Способ получения производных пиррола или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола ф-лы I @ где А - вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро

Гет - нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена

R -C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-алкил, незамещенный или замещенный алкилкарбониламино-,алкилкарбамоильным или (4-метил-1-пиперидино)-карбонильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы I, где R - H, а А и Гет - указаны выше, с соединением ф-лы R -CL, где R указано выше, в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при 0 - 20°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1612997 (gI)g С 07 D 209/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTY

0 (21) 4613006/23-04 (62) 4203789/04 (22) 15. 12.88 (23) 01. 12. 87 (31) 86 16794 (32) 02. 12.86 (33) FR (46) 07,12.90. Бюл. № 45 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) N-Гев

О-R (56) Патент СССР ¹ 673173,, кл. С 07 D 519/00, 1979. где

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабординьер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.759.4.07 (088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИEMJIEMbK СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям, -в частности

; к получению производных пиррола, ф-лы I

Изобретение относится к получению новых производных пиррола общей формулы

0 R

А — вместе с пирропьным циклом образует изоиндолиновое ядро; где А — вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; Геннафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена; R-C -СТ-алкил, незамещенный или замещенный алкилкарбониламино-, алкилкарбамоильным или (4-метил-1-пиперидино)-карбонильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель вЂ, разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы I, где R-H, а А и

Ген указаны вьппе, с соединением ф-лы R-C1, где R указано вьппе, в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при 0-200С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1 табл.

Геш — нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена;

R — С -С4-алкил, незамещенный или замещенный алкилкарбонил-амино-,, алкилкарбомоильным или (4 метил-1-пипериднно)-карбонильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

161 299 7

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых производных пиррола, обладающих фармакологическими преимуществами перед их ближайшими структурными аналогами подобного действия, Пример 1. К раствору 12 r

З-окси-2-(7-бром-1,8-нафтиридин-2ил)-1-изоиндолинона в 300 см без- 10 водного диметилформамида, поддерживаемому в атмосфере аргона, добавляют при температуре около -5 С маленькими о порциями 2,4 г масляной суспензии (50 вес.Ж) гидрида натрия и получен- 15 ную с ус п ен зию и ер ем ешивают в т еч ени е

30 мин при температуре около 0 С.

Затем, поддерживая температуру при

0 С, прибавляют 6,9 r N-пропил-хлора ацетамида и продолжают перемешивать 20 .еще в течение 1 ч при 0 С, затем в о течение 4 ч при температуре, близкой .к 20 С, Реакционную смесь после этоо Iro выливают в смесь 150 r льда и . 350 см воды, нейтрализуют водным 25

1 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют 3 раза 250 см дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают 4 раза 75 см воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при, 40 С. Полученный остаток обрабатыва ют 25 см этилацетата и нераствори мый продукт отфильтровывают, промывают последовательно 10 см этилацетата, 10 см диизопропилового эфира„ затем его удаляют, фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток очищают путем хроматографии на

120 г диоксида кремния, содержащихся в колонке диаметром 3 см (элюирующее средство: дихлорметан-метанол 98,51,5 по объему). Элюируют сначала с по-45 мощью 170 см растворителя: соответствующий элюат удаляют; затем элюируют .с помощью 800 см растворителя и соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2;7 кПа) . После перекристаллизации

50 остатка из этилацетата получают

2,1 г 2-(7-бром-1,8-нафтиридин-2ил) -3-окс о-1-и з ои нд олинил) -N-пр опилгликольамида, плавящегося при 174 С.

Пример 2. По примеру 1 полу чают 2- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)3-(4-метил-пентилокси) -1-изоиндоли-, о нон, плавящийся при 104 С.

Пример 3, По примеру 1 полу чают 2- (7-хлор-1, 8-найтиридин-2-ил)

3-(5-метил-гексилокси) -1-изоиндолинон, плавящийся при 96оС.

Пример 4. По примеру 1 получают 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

3-оксо-1-изоиндолинил)-N-N-пентаметиленоксиацетамид, плавящийся при 185 С.

Пример 5. По примеру 1 получают 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

3-(2-(4-метилпиперидино) -2-оксо-этокси1-1-изоиндолинон, плавящийся при

1?0oC.

Пример 6. По примеру 1 получают (2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-оксо-1-изоиндолинил1-N-изопропилоксиацетамид, плавящийся при 188 С.

Пример 7. По примеру 1 получают (2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-оксо-1-иэоиндолинил -М-пропилоксиацетамид, плавящийся при 167 С °

Пример 8. По примеру 1 получают ((7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

3-оксо-1-изоиндолил -М-(2-метил-пропил)-оксиацетамид, плавящийся при

146оС.

Пример 9. По примеру 1 получают З-бутокси-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинон, плавящийся при 128 С.

Соединения общей формулы обладают интересными фармакологическими свойствами, проявляющимися в анксполитической, гипнотической, антиконвуль-. сивной, антиэпилептической и миорелаксантной активности.

Кроме того, предлагаемое соединение и его соли обладают слабой токсич нос тью. LD ур обычно Bblol0 3 00 мг/ кг перорально у мыши.

Описание используемых тестов.

Тест на сродство к центральным рецепторным участкам бензодиазепинов.

Методика разработана на основе способа, описанного Nature 266, 732743 (1977) и заключается в измерении в присутствии изучаемого продукта специфической фиксации лиганда рецепторов бензодиазепинов, третированного флунитразепама.

Если продукт обладает сродством к рецепторным участкам бензодиазепинов, то специфическая фиксация лиганда будет уменьшена.

Эксперимент заключается в следующем.

Промытый rомогенат (2 центрифугирования при 50000) всей коры голов1612997 ного мозга самцы крысы в буфере трисНС1, 50 мМ, рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на 1 мп) смешивают с изучаемым продуктом в различ-.

5 ных концентрациях и с тритированным флунитразепамом (концентрация конечная 1,5 нМ) . Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии диазепама (10 мМ). После инкубации в тече- 10 ние 120 мин при 0 С каждый образец фильтруют через фильтр из стекловолокон и удержанную на фильтре радиоактивность измеряют в сцинтиллирующей жидкости, . 15

Таким образом определяют СТ, т.е. концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 507 специфической фиксации диганда.

Тест на хчмические конвульсии, вызванные пентетразолом.

Используют мышей весом по 18-22 г.

Все мьппи получают подкожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола (единичная дозы, содержащаяся в 25мп 25 раствора на 1 кг мыши) . Изучаемые продукты вводят перорально за 45 мин или за 1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в объеме

25 мл на 1 кг веса мыши. 30

Используют по 5 мышей на дозу и по 3 дозы на продукт.

После инъекции пентетразола мьппей помещают в ящик, разделенный на 15 отделений со стороной 13 см так, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всего эксперимента.

Эти ящики накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыши, получившие дозу 150 мг/кг подкожно пентетразо- 40 ла, по истечении менее 15 мин проявляют более или менее сильные конвульсии, которые быстро заканчиваются смертью животного. Мышей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентет- 45 разола. Считают защищенной от конвульсий любую мышь, которая в этот интервал — 30 мин не проявляет никакой конвульсии. KD p продукта - это доза, которая в кульминацию своего эф- 50 фекта, ликвидирует конвульсии, вызванные пентетразолом, у 50Х животных.

Тест на прицепление.

Этот способ заключается в подвешивании мыши передними лапами к металлической проволоке, натянутой горизонтально: считают, что животное подвергалось депрессивному нервно-мы-. шечному воздействию, если оно ;после

3 попыток не сумело прицепиться или . если оно зацепилось за проволоку, нд упало за время 5 с или менее 5 с; все контрольные животные легко прицепляются к проволоке и держатся на ней прицепленными, и даже за время 5 с или менее 5 с осуществляют подтягивание, которое приводит одну из их задних лап к соприкасанию с проволокой.

Используют по б мышей на дозу и по 4-5 доз на продукт, ED<> продукта— это доза, которая в кульминацию эффекта, развивает депрессивную нервномышечную активность у 507. животных, Результаты сравнительных испытаний предлагаемых соединений с двумя наиболее активными известными соединениями приведены в таблице.

Как следует из полученных результатов, соединения согласно изобретению в тесте на сродство к рецепторHbM участкам бензодиазепинов и в тесте на конвульсии, вызванные пентетразолом, проявляют активность, близкую к активности известных продуктов (иногда большую, иногда меньшую). Однако существенное отличие новых соединений от известных заклю- чается в их слабой седативной актив- ности. Эта активность проявляется в тесте на прицепление. Так чем выше

ED о прицепления

ED пентетразопа менее продукт седативен. Таким образом, предлагаемые соединения более интересны, чем известные, так как, будучи транквилизаторами, они практически не оказывают депрессивного нервно-мьппечного действия, которое нежелательно для такого рода соединений.

Формула изобретения;

Способ получения производных пиррола общей формулы

О-R

1 i где А — вместе с пиррольным циклом образует иэоиндоли-, новое ядро;

1612997

Геш — нафтиридильньп радикал, замещенный атомом гало. . гена;

R — С1-С7»алкил, незамещенный нли замещенный алкилкарбониламино-, алкилкарбамоильным или (4-Meson-1-пиперидино)-карбонильным радикалом, 10 ю и их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

0 где А и Гев имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R-Cl

1, где R имеет указанные значения, в среде диметилформамида в присутст » вии гидрида щелочного металла при

0-20 С с последующим выделением цео левого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемпемой соли.

А N-Âù.

Соотношение прицепление

Тест на прицепление (мышь)

ED5о мг/кг орально

Токсичность LD>, П и- мг/кг орально, м р (мьппь) Тест на конвульсии к пентетразолу (мьппь)

ЕР оь мг/кг орально п ент етра зол

4,5

6,5

8,25

18,5

12,2

4,5

5,5

Атоксично, 900 10, 5

2,25

0,15

Составитель И. Бочарова

Редактор С. Патрушева Техред M.Äèäûê, Корректор Н. Ренская

Заказ 3836 Тираж 320 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

2

4:.

6

8

9 . Известн1ай

tt

1т»

11

ll

ll

11

lI

Сродство к рецепторным участкам б ензодиазепина, нМ

900 0,7

900 200

900 22

900 3

900 4,6, 900 3,2

900 1,1

900 1,4

900 84

>900.

900

> 300.

Близко к 300 900

Ь900

Близко к 600

Близко к 80 900

О225 200

45,45

36,4 48,6

72

Близко к 133

Близко к 17 2

-"27 1