Способ получения нетилмицина

 

Изобретение касается антибиотиков , в частности получения натилмицина. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. Для этого ведут синтез из сизомицина ф-лы I ОХ1 NHY СНо-Ч НУ где X - триметилсилильная группа, Х - Н или Si(CH3)3; Y и У ацетильная группа, которое образуется при реакции соединения (Ь-лы IT с гексаметилазаном в безводном органическом растворителе при кипении реакционной смеси в присутствии катализатора - сульфатной соли соединения ф-лы II. ЪНУ CH2-M- Y Hj-N -Nin Полученный таким образом сизомицин обрабатывают ацеiальдегидом в среде апротонного органического растворителя с последующим разрулением непрореагировавшего ацетапьдегида дейс-гвием избытка гидрида металла, доведением рК среды до 9,75 (для обеспечения восстановления продукта реакции ) , делочным гидролизом (для снятия ацетильных групп) и выделением целевого продукта хроматографическим методом. При этом разрушение непрореагировавшего ацетальдегида ведут в 4безводной среде с помощью боргидрида натрия. Выход в этом случае повышается с 49 до 83-83,5%. с (Л оэ со о О5 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

COUHAЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 Н 15/236

В6Ш

ЩИВП В- f

Ь. Б " :1-1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

О}(CH о(0

/ СН2-Х)-(Y

H 1V N }I I

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202675/04 (86) РСТ/US 86/02122 от 14.10,86 (?2) 12.06.87 (31) 787193 ..(32) 15.10.85 (33) US (46) 23. 02. 91, Бюл, Р 7 (71) 1(1ерннг Корпорейшн (US) (72) Шу-Хонг Таин (И1), Тируветтипурам Каннаппан Триувенгадам (IN), Джон

1((в-Гунг 1((иц (GR) и Цеэар Колон (US) (53) 547.455.623.07(088.8) .(56) Патент С(НА Р 4230847, кл. С 07 Н 15/22, 1980, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕТИЛМИЦИНА (57) Изобретение касается антибиотиков, в частности получения натилмицина. Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта. Для этого ведут синтез из сизомицина ф-лы I ох

СН NH .гс

1(У ОХ

„Г1 сн

1lÄN N}l Y где X — - триметилсилильная группа, Х(= }1 или Si(CH ) >, Y u 71-ацeтильИзобретение относится к усовершенствованному способу получения анОН

0 ./

С}(3

С}1 С}(„

Целью изобретения является повы-„Л11„„1630614 A Ъ

2 ная группа, которое образуется при

1 реакцйи соединения ф-лы II с гексаметилазаном в безводном органическом

:,растворителе при кипении реакционной смеси в присутствии катализатора— сульфатной соли соединения ф-лы II..

Полученный таким образом сиэомицин обрабатывают ацетальдегидом в среде апротонного органического растворителя с последующим разрушением непрореагировавшего ацетальдегида действием избытка гидрида металла, доведением рН среды до 9,75 (для обеспечения восстановления продукта реакции), Щелочным гидролизом (для снятия ацетильных .групп) и выделением целевого продукта хроматографическим } методом. При этом разрушение непроре" р} .агировавшего ацетальдегида ведут в безводной среде с помощью боргидрида р натрия. Выход в этом случае повьппается с 49 до 83-83,57..,тибиотиков, а именно нетилмицина формулы / шение выхода целевого продукта - ан. 1630614 тибио тик а не тилмицина, которое до с тигается тем, что осуществляют взаимо-

:действие сизомицина с защищенными . амино -группами с ацетальдегидом в

5 среде апротонного органического растворителя, разрушение содержащегося в реакционной смеси непрореагировавше: го ацетальдегида, восстановление получаемого при этом продукта и последующее снятие защитных групп и выделение целевого продукта в свободном виде или в Фиде кислотно-аддитивной соли, причем перед взаимоцействием с ацетальдегидом сизоми- 15 цин с защищенными амино-группами подвергают силилированию в безводной среде при температуре кипения реакционной смеси, а взаимодействие силилированного сизомицина с ацет- gp альдегидом проводят в безводной среде.

Пример 1, А. В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой„ обратным холо- 25 дильником, снабженным сушильной трубкой, и термометром, подают 15,0 r и (26,2 ммоль) 3,2,6 -три-N-ацетилсизомицина, 0,750 г (1,1 2 ммоль)

3,2,6 -три- I-ацетилсизомицина.в виде сульфатной соли, 150 мл 1,2-ди метоксиэтана и 25 мл (118,5 ммоль) гексаметилдисилазана. Реакционную . смесь нагревают до кипения на масляной бане с температурой 105 С1 в те- 35 чение 5 ч, За ходом реакции силилирования следят при помощи Н-ЯМР. После удаления растворителя получают

И и

18 r 3, 2, 6 -три-N-ацетил-5, 2, 4— триметилсилилсизомицина. 40

Б, К продукту стадии А добавляют

150 мл 1,2-диметоксиэ-ана и 150 мл хлористого метилена при комнатной температуре, После охлаждения реакционной смеси до 15 С добавляют 45

3,0 мл (53,6 ммоль) холодного ацетальдегида, Продол. ают размешивать в течение 30 мин, после чего добавляют

1,9 r (50,2 ммоль) порошкового борана натрия. Реакционную смесь нагрева ют до комнатной температуры и размешивают в течение 15 мин с тем, чтобы полностью разрушить избыток ацетальдегида, Затем к реакционной смеси каплями быстро добавляют 30 мл 0,5 М водного боратного буфера (pH 9,75), 55 после чего размешивают при комнатной температуре в течение 2 ч с тем чтоf

Э бы восстановить имино-группы до соответствующей этиламино-группы, К реакционной смеси добавляют 30 мл 10Хной водной гидроокиси натрия, служащей для дезактивации борана натрия.

Растворители, ),2-диметоксиэтан и хлористый метилен, удаляют под пониженным давлением. Затем добавляют 200 мл

107,-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником на масляной бане (103 С) в атмосфере азота в течение 20 ч, За ходом реакции следят при помощи тонкослойной хроматографии с использованием в качестве растворителя смеси хлороформа, метанола и концентрированной гидроокиси аммония в соотношении I:1:1. Продукт гидролиза охлаждают при помощи ледяной бани, подкисляют до рН 6 добавлением, 257.-ной водной серной кислоты и оса- .

/ док фильтруют. После очистки путем хроматографии на силикагеле с ис-! пользованием в качестве элюента смеси хлороформа, метанола и гидроокиси аммония получают 9,66 г (887. теории} нетилмицина.

Гс .(+ 164 (О,ЗХ, Н О).

ЯХР (5 0) д, (ч. /млн) 1, 05 (ЗН, т, J=7 Гц, -СНъСН ф „1, 19 (ЗН, с, -С-Ch j); 2,.5 (ЗН, с, N-CHg); 4,85 (I Н, м, =СН-); 4,95 (IН, д, 3=4 Гц, Н ); 5,33 (IН, д, 3=2,5 Гц, Н1 ).

Н-ЯХР-спектры промежуточных про- дуктов по примеру 1.

Трисилилированный три-N-ацетилсизомицин.

Н-ЯМР (CDgC1 ) У ч/млн: 0 118

1с ю 9H, Si.-(СНз)э 1 Ов 124 1.с ° 9Hэ

Si- (СНз) Д; О, 165 с, 9Н, Бх- (СH g) sg;

1,38 с, ЗН, СН при С-4" ; 1,93 с, ЗН, СН -С-N f -, 1, 96 Рс, ЗН, СН -g-М);

1;98 (с, ЗН, СН >-С-N); 2,45 (с, ЗН, II

CHg-N при С-3/ }; 4, 69 (дд, I Н, J=

=3,29 и 4,02 Гц, CH при С-4 ); 5,01 (д,. IH, J=2,19 Гц, CH при С-1 );

5,08 (д, IН, J=i,82 Гц, CH при С-1 );

6,03 (д, IН, 1=6,99 Гц, NH-С-); 6,47. ,(дд, IН, 1=5,11 и 6,96 Гц, СН -NH-g-)>

7,1 (д,. 1Н, 3=9,13 Гц, NH-С-), О

5 1 63 ю

Силилированный !-этилиден-3, 2, 6, три-N-аце тилсиз омицин . Н-ЯМР (CD CN) Ю, /млн: 0,08 1с

9н, Hi-(сн )д; 0,102 Сс, 9н, si-(нД

0,140: 1с, 9H, Si-(CH )Ä; 1,5 Гс, ЗН СН при С-4" ); 1,83 (с, ЗН, СН -С-N); 1,86 (с, ÇH, СН>-С-N) 1,89 !! . !!

0 О (д, ÇH, J=4,76 Гц, QlyCH =N); 1,93 (с, ЗН, CHg С N) -,36 (с, ÇH, С!1 N

11

0614 б и реакцию прекращают на этой стадии, Согласно данным Н-ЯМР смесь содер-! жит ?,5-диметилсилированный 3,2

6 три-И-апетилсизомицинр

Образование имино-производного, восстановление и гидролиз проводят описанным на стадии Б примера 1 образом.

Получают 2,36 г (837..теории) нетилмицина указанной в примере 1 ха рактеристики.

Пример 3. Повторяют стадию

А примера 1 с той разницей, что 4 r тетра-N-ацетилсизомицина суспендируют в 40 мл 1,2-диметоксиэтана, после чего добавляют 4,4 мл гексаметилдисилазана. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 7 ч.

20 Согласно данным Н-ЯМР-реакция силилирования закончена и смесь содержит ?,5-диметилсилилированный

М

3,2 .,6,Зн -тетра-N-ацетилсизомиl цин, Образование имино=производно25 го, восстановление и гидролиз проводят описанным на стадии Б примера 1 образом. Получают 2,58 r (83,5Х теории) нетилмицина с указанной в примере 1 характеристикой.

30 Таким образом, с помощью предлагаемого способа можно получить нетилмицин с выходом 83-83„57 по сравнению с 497 по известному способу, при С-3 ); 4,71 (шм, 2Н, СН, при СС-41 и С-!»); 5,19 (д, 1Н, J=1,46Гц . СН при С-11); 6,37 (д, 1Р, J=8,04Гц

NH Ñ-); 6,77 (д, 1Н, 3=8,4 Гц, NH Ñ-);

ll

6, 99 (т, 1Н, J=5,48 Гц, СНg-N-С-);

7,69 (к, 1Н, J=4, 6 Гц, CHgCH=N).

С-ЯМР (CD@CN) d, ч,/млн: 162, 04 (N=CHCHg); 22,46 (N=CH-СН ).

Пример 2. Повторяют стадиюА примера 1 с той разницей, что к перемешиваемой суспензии 4,0 г (6,04 ммоль) 3,2,6 -три-N-ацетилсизомицина и 0,04 г (0,06 моль)

3,2,6"-три-N-ацетилсизомицина в виде сульфатной соли в 40 мл 1,2-ди,метоксиэтана добавляют 4,4 мл гексаметилдисилазана и смесь нагревают до кипения на масляной бане в течение 3 ч. Реакционная смесь превращается в прозрачный гомогенный раствор

0Н

Формула изобретения

Способ получения нетилмицина формулы Т

СН

Clg5

3 путем взаимодействия производного сизомицина с ацетальдегидом в среде апротонного органического растворителя, разрушения содержащегося в реакционной смеси непрореагировавшего ацетальдегида действием избытка гидрида металла, доведения рН среды до щелочного значения для восстановления продукта реакции с последующим снятием ацетильных групп путем делочного гидролиза и выделения целевого продукта хроматографическими ме годами, отличающийся тем, А что, е целью повышения выхода целево/

M сн, — О " Д

КУ ОХ

/ 0 С1-(„-хк1" ск к.х ХНУ

55 де Х вЂ” Органосщ ""ьная группа CH5

С| 3

СН3

С!!!! И Ж 12 го продукта, в качестве производного сизомицина используют соединение общей-формулы

ОХ,1630614

Х вЂ” водород или указанная органосилильная группа;

7 и Y — ацетильная группа, ! полученное взаимодействием соединения формулы он апротонном растворителе при температуре кипения реакционной смеси в присутствии сульфатной соли соединения формулы III в качестве катализатора, а взаимодействие производного формулы

II с ацетальдегидом и разрушение содержащегося в реакционной среде непрореагировавшего ацетальдегида проводят в безводной среде, в качестве гидрида металла используют боргидрид натрия, а доведение рН среды осуществляют до рН 9,75.

/

СИЗ

1У 111 где Y u Y имеют указанные значения, / с гексаметилдисилазаном в безводном

Составитель Г.Коннова

Техред М.Дидик Корректор М.Пожо

Редактор Г,Гербер

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðoä, ул. Гагарина, 1 01

Заказ 445 Тираж 225 Подписное

ВЯИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР, 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5