Способ получения производных пиперидина

 

Использование изобретения: в качестве анальгезирующих препаратов в медицине. Сущность изобретения: продукт - производные пиперидина общей формулы HO-CR3Rtf-CR2CH2CH2NR1CH2CH2 , где RI - Ci-Сз-алкил; Rj-тиенил, бензотиенил, 1-нафтил или фенил, замещенный бромом; RS С1-С4-алкил; R4-H или СНз. Реагент 1: альдегид общей формулы R3COchr2CH2CH2NR1CH2CHZ , где значения Ri-Rs указаны выше. Реагент 2: №ВН4. Условия реакции: с получением соединения HOCR3R CR2CH2CH2NR1CH2CH2 , где R4-H, которое, при желании подвергают| взаимодействию с CHsLi или смесью СНзЫл и CsCl. 6 табл.S Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК . (я)ю С 07 0 211/22

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ля (21) 4613736/04 (22) 27.03.89 (46) 23.08.93. Бюл. М 31

° (31) 174356 (32) 28.03.88 (33) US (71) E,È.Äþïîí де Немур энд Компани (US) (72) Энгелберт Циганек и Ленард Кук (US) (56) А.G.Gltman et al: Goodman and Gllmans

The Pharmacological Ваз!з of Therapeutlcks, Seventh Edition, Macmillan Publishing Со,, New York, 1983.

S. Butler, Adv. Rain Res, Ther. Z.: 173—

197, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА (57) Использование. изобретения: в качестве анальгезирующих препаратов в медицине.

Изобретение относится к химии производных гетероциклических соединений, в частности способу получения новых производных пиперидина общей формулы 1: 3

Но+ 1 . где R1 — С1-Сз-алкил;

Rz — тиенил, бензотиенил, 1-нафтил или фенил, замещенный бромом;

Вз —. С1-С4-алкил:

R4-Í или СНз, обладающих анальгезирующим действием, которые могут найти применение в медицине.

Лечение хронических умеренных и сильных болей является трудной и подчас

„„. Ж,, 1836346 АЗ

Сущность изобретения: продукт — производные пиперидина общей формулы

HO-CRyRq-СЙ2СН,С,й й,СН,СН где R1 — С1 — Сз-алкил; Rg-тиенил, бензотиенил, 1-нафтил или фенил, замещенный бромом; Яз — C1-С4-алкил; R4-H или СНЗ. Реагент

1: альдегид общей формулы

RyCOCHR2CH2CH2NR1 СН2СР2, где значения В1-Rз указаны выше. Реагент 2:

NaBH4, Условия реакции: с получением соединения. НОСЯ РцСЯ СН2СН2й Й1СН2СН ъ, где К4-Н, которое, при желании подвергают взаимодействию с CksLi или смесью СНЗЫ и CsCl. 6 табл., невыполнимой задачей в медицинской практике, При лечении сильных отраслей болей часто применяются морфин и другие опиатные анальгетики, однако развитие устойчивости к ним организма, их психиче- Р ская и соматическая обусловленность и С Э потенциально. опасные побочные эффекты .ф наркотического свойства ограничивают их () применение в лечении хронических болевых состояний. Противовоспалителвные оо- 1яв леутоляющие средства не обладают столь сильным болеутоляющим действием, как опиатные анальгетики, и также имеют серьезные побочные эффекты, включающий желудочно-кишечные кровотечения и эрозию желудка, что ограничивает их применение в лечении хронических сильных болей.

1836346

Трициклические антидепрессивные средства используются иногда в качестве вспомогательных средств при лечении хронических болей, связанных с депрессивными состояниями, но они не обладают болеутоляющим действием более сильных анальгетиков, подобных морфину, и также имеют потенциально опасные побочные действия.

Хотя трициклические антидепрессанты не считаются основйыми болеутоляющими средствами, они способствуют модулированию болевых посылок по средствам альтерации в потреблении серотонина и норэфинефрина в головном мозге.

Целью изобретения является синтез. на основе известных методов, новых производных пиридина общей формулы I, обладающих болеутоляющим Действием и, в отличие от известных анальгетиков. не обладающих действием на мю-, каппа-; дельта- или сигма-клеточные рецепторы головного мозга. Исследования на животных показывают, что соединения I не обладают свойствами, вызывающими привыкание и респираторную депрессию. которыми обладают анальгетики, связанные с наркотиками. В отличие от противовоспалительных анальгетиков они не ингибируют простагландинсинтезирующую активность и показывают противовоспалительное действие In vivo. Подобно трициклическим антидепрессантам, они ингибируют потребление серотонина, норэпинефрина и/или допамина в головном мозге крысы. Однако анальгезирующие дозы соединений настоящего изобретения не сопровождаются антихоленергетическими побочными эффектами, седативными эффектами или другими признаками двигател ьной недостаточности, наблюдаемыми при применении трициклических антидепрессантов, Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения, заключающийся в том. что соединение общей формулы !!;

О й2 я где значение R<-Вз указаны выше, подвергаloT взаимодействию с ЙаВН! с получением соединения общей формулы ill: ! R

N-Р, где Р,4-Н, или при желании, соединение общей формулы, соединение общей формулы !!! подвергают взаимодействию с метиллитием или смесью метиллития и хлорида церия с получением соединения общей формулы I, где R4-СНЗ.

Предложенный способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-(3 -Хлорфенил)-а,1-диметил-4-пиперидинметанол-(!,m = 2; R), Rs =

Ме, Rz, Из, Ва Вт, R4 = 3-С!СоН4), В охлажденную смесь 23,9 г (95 ммоль)

1-(4-(3 -хлорфенил)-1-метил-4-пиперидинил)этанона и 100 мл этанола медленно

"5 добавляют борогидрид натрия (3,5 r, 92 ммоль). После перемешивания при комнаной температуре в течение 2 ч добавляю; воду и смесь экстрагируют метиленхлоридом, в результате чего получают 24,1 г сырого продукта. Образец, кристаллизованный из этилацетата, имеет т,пл. 125-126 C.

ЯМР (СОС!з): д 7,2 — 7,4 (м, 4Н), 3,6 (квартет, J = 7 Гц, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 1,5 — 2,5 (м, 10H) и 1,0 (д, J = 7 Гц, ЗН).

25 После кристаллизации из изопропилового спирта гидрохлорид имеет т.пл. 202—

205 С.

Вычислено для С14Н ЗС!2МО, :

С 57,93; Н 7,29; N 4,83.

Найдено, : С 57,92; Н 7,14; N 5,11.

Исходное вещество 1-(4-3 -хлорфенил)1-метил-4-пиперидинил)этанон получают при помощи любого из следующих способов; а) К 400 мл толуола добавляют 117 мл (0,35 моль) 3 M хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, Затем, используя колонку

Vigreux, 300 мл растворителя отгоняют в

40 течение 1 ч. К охлажденному остатку добавляют 47 г (0,20 моль) 4-(3-хлорфенил)-1-метил-пиперилин-4-карбонитрила и смесь подогревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем к смеси добавля45 ют 10ф соляной кислоты (400 мл), поддерживая при этом температуру ниже

25 С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч слои отделяют, а толуол экстрагируют 50 мл воды. Комбини50 рованные водные слои делают сильно основными концентрированным раствором гидроокиси аммония. Затем после экстрагирования метиленхлоридом, удаления растворителя из высушенного экстракта и быстрой молекулярной перегонки осадка (температура бани 160 С, 0,1 мм) получают

44,2 г (выход 88 ) 1-(4-.(3 -хлорфенил)-1-метил-4-пеперидинил)-этанола в виде масла, которое быстро кристаллизуется.

1836346

25 следующим образом: смесь 100 г (0,52 моль)

N,N-бис(хлорэтил)метиламингидрохлорида, 30

35 из осушенного раствора и быстрой молекулярной перегонки остатка (температура ба- 40

55

ЯМР (СОС!з): д 7,2 — 7,4 (м, 4Н), 2,7(м. 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,0 — 2,3 (м, 4Н) и 2,0 (с.

ЗН).

ИК (чистый) 1708 см !.

Ь) К 12,37 г (52 ммоль) 4-(3-хлорфенил)1-метилпиперидин-4-карбонитрила, растворенного в 75 мл толуола, добавляют 75 мл

1,4 M метиллития в эфире (105 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже 0 С.

Смесь перемешивают при 0 С в течение

30 мин и при 25 С в течение 3 ч. Затем добавляют 10 соляную кислоту (100 мп) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Слои отделяют, а слой толуол/эфира экстрагируют 20 мл воды.

Объединенные водные фазы делают сильно основными при помощи водной гидроокиси натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. После удаления растворителя из раствора получают 12,7 неочищенного 1(4(3 -хлорфенил)-1-метил-4-пиперидинип)этанона), который идентифицируют при помощи ЯМР и ИК-спектроскопии с продуктом, полученным согласно процедуре (a), Исходное соединение 4-(3-хлорфенил)1-метилпиперидин-4-карбонитрила получают при помощи метода Т.Cammack, Р, С.Reeves, !.Hetегоcycl Chem., 23. 73 (1986) 80 r(0,,53 моль) 3-хлорбензилцианида, 13 г бромида гексадецилтрибутилфосфония и

750 мл 50% водного гидроксида натрия перемешивают при внутренней температуре

100 С в течение 1 ч. К охлажденной смеси добавляют воду (750 мл), затем зту смесь экстрагируют 500 мл и тремя 100-мл частями толуола. После удаления растворителя ни 160О С, 0,1 мм) получают 107,2 г (выход

88 ) соединения 4-(3-хлорфенил)-1-метилпинеридин-4-карбонитрила в виде бесцветной маслянистой жидкости, которая медленно кристаллизуется.

ЯМР (СОС!3): д 7,5 (с, 1Н), 2,3 (м, 3Н), 3,0 (д,2Н), 2,5(м, 2Н), 2,4(с, ЗН) и 2,1(м,4Н).

После кристаллизации из изопропилового спирта гидрохлорид имеет т.пл. 235—

236 С, Пример !А. 4-(3 -Хлорфенил)- а, а

-1-триметил-4-пиперидинметанол (l, m=2, R>, К5, Я6- Ме В2 Вз Й7 = H, R4 = 3-С!С6Н4).

Это соединение получают путем модификации основного метода, описанного Т.lmamoto, Y.Sagiura, N.Takiyama, Tetrahedron Lett,25, 4233 (1984) для присоединения реагентов органоцерия к кетонам: гептагидрат хлористого церия (3.39 г, 9,1 моль) высушивают при 140/О, 1 мм в течение

2 ч, Затем добавляют тетрагидрофуран (20 мл) с охлаждением льдом и смесь перемешивают в присутствии азота в течение 2 ч.

Потом добавляют при -70 С метиплитий (6,5

1,4 М раствора в эфире) 9 ° 1 моль) и полученную смесь перемешивают при температуре

-70 С в течение 30 мин, Затем при -70 С добавляют раствор 0,72 г (2,7 ммоль) 1-(4-(3

-хло рфен ил)-1-метил-4-пи пер иди н ил)эта но на (пример 1) в 2 мл тетрагидрофурана и температуру смеси доводят до комнатной.

После этого добавляют раствор метиленхлорида и водного раствора гидроксида аммо5 ния, поддерживая при этом температуру ниже 0 С, Смесь отфильтровывают, а твердый осадок неоднократно промывают. Слои в комбинированном фильтрате отделяют, а слой метиленхпорида высушивают. После удаления растворителя получают 0,76 г целевого соединения, которое при помощи ЯМР и

ИК-спектроскопии идентифицируют с продуктом, полученным способом, описанным ранее. После кристаллизации из этанола гидрохлорид имеет т.пл. 276 С (разложение), Аналитически вычислено для

С!5НрзС12МО, %:

С 59, 21; Н 7,62; N 4,60.

Найдено, %: C 59,08; Н 7,70; N 4,37.

4-(3 -Хлорфенил)- а, а-1-триметил-4-пиперидинметанол получают с использованием вышеописанной процедуры, но с исходным соединением атил 4-(3-хлорфенил)-!-метил пиперидин-4-карбоксилата.

Последний получен способом, описанным

J.0iarnond et al Org, Chem., 399 (1957): 4-(3хл о р фе н ил)-1-метил и и пе р иди н-4-ка рб он ит рил (пример 1) добавляют к 15 мл 80 серной кислоты, затем смесь перемешивают в масляной бане при 125 С в течение 4 ч.

Охлаждая, добавляют этанол (60 мл); полученную смесь подогревают в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего смесь вливают в лед, Эту водную смесь экстрагируют метиленхлоридом, а экстракт отмывают водным карбонатом натрия, После удаления растворителя из высушенного раствора метиленхлорида и молекулярной отгонки остатка (температура бани 180 С, мкм) получают 9,23 г (67%) этил 4-(3-хлорфенип)-1-метилпиперидинкарбоксилата.

ЯМР (СОС!з): д 7,4 (с, 1Н), 7,3 {м. 3H), 4, (кв., J = 7 Гц, 2Н), 2,8 (д, 2Н), 2,6 {д, 2Н). 2,3 (с. ЗН), 2,2 {т. 2 Н), 2,0 (т. 2 Н), и 1,2 (т. J =- 7 Гц, ЗН).

Пример 2, 4-{3 -хлорфенил)-1-зтил-а

-метил-4-пиперидинметаноп (1, m = 2, R > = Е t.

R4 = З-CiC6Н4, R5 = Ме, R, Вз, В6, R7 == Н).

1836346

К раствору 5,0 г 1-(4-(3 -хлорфенил) 1метил-4-пиперидинил)этанона (пример 1) в

25 мл добавляют этилхлорформат (6,5 r), Смесь подогревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат отмывают 10 водным карбонатом натрия, высушивают и концентрируют, в результате чего получают

5,71 г атил-4-ацетил-4-(3 -хлорфенил)-1-пиперидинкарбоксилата (II, Rg, Вз - Н, Й4 =

3-С1С6Н4)

Смесь из 4,69 r вышеуказанного продукта, 25 мл концентрированной соляной кислоты и 10 мл воды нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч.

Охлажденную смесь делают основной при помощи 15 водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом; s результате чего получали 3,35 r.

1-(4-(3 -Хлор фен ил)-4-и и и ериди н ил)этанона (10, R1, Rz, Вз = Н. R4 = 3-С1С6Нл). Гидрохлорид имеет т.пл. 254 (раэл,), Аналитически вычислено для C1gH17ClzNO, :

С 56,94; Н 6,25; N 5,11, Найдено, j: С 56,89; Н 6,38; N 5,51.

К смеси и з 1,0 г указанного выше свободного основания, 10 мл метиленхлорида и 20 мл 15/ водного гидроксида. натрия добавляют с охлаждением 1 мл ацетилхлорида, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические фазы высушивают и концентрируют, в результате чего получают 1,15 r 1,4-диацетил-4-(3 -хлорфенил)-1-пиперидина (12, Rg,йз =- Н, R4 = 3С!С6Н4, йв,Rg = Ме).

Упомянутый выше амид растворяют в

10 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют 1 мл комплекса боранметилсульфида.

Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. охлаждают и обрабатывают 5 мл концентрированной соляной кислоты. Затем удаляют растворители под вакуумом, а остаток нагревают с 20 мл 10 соляной кислоты в масляной бане при 100

С в течение 2 ч. Охлажденную смесь делают основной при помощи водного гидроксида натрия, а затем экстрагируют метиленхлоридом, в результате чего получают 0,90 r неочищенного целевого соединения, Это соединение очищают молекулярной отгонкой (температура бани до 200 С, 1 мкм) с последующей кристаллизацией из этилацетата. Т. пл. 89-94 С.

ЯМР (СОС1з): д.7,2-7,4 (м, 4Н), 3,7 (кв.

J - 7 Гц, 1Н), 2,8 (д, 2Н), 1,2 — 2,5 (м, 9Н), 1,0 (т.J=7Гц,ЗН)и09(д, J =7Гц,ЗН).

Аналитически вычислено для

С15Нг2С1ИО, :

С 67,27; Н 8,28; N 5,23.

Найдено, /: С 67,18; Н 8,14; N 5.21.

В табл.1 представлены новые арил пиперидинкарбинолы, которые были получены или могли бы быть получены способами, указан н ыми вы ше.

Пример 33. 4-(3 -Хлорфенил)-а,1-диметил-4-пиперидинметанолацетат (1, m = 2, R<, Яв=Ме, R4=3-С1СбНл, R2, Яз, Ro=H,Я7СНзСО).

Смесь 1,00 г 4-(3 -хлорфенил)-а,1-диметил-4-пиперидинметанола (пример 1) и 5 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником в течение

90 мин. После удаления избыточного количества ангидрида уксусной кислоты и молекулярной отгонки осадка (температура бани

170 С, 1 мкм) получают 1,05 г целевого соединения в виде масла.

ЯМ Р (СО С! з): д 7,1-7,4 (м, 4Н), 4,9 (кв., J

= 7 Гц, 1 Н), 2 8 (м, 2 Н), 2,2 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН).

1,9-2,4 (м, 6Н), и 0,9 (д, J = 7 Гц, ЗН), Соль фумаровой кислоты имеет т.пл.

194 С (разл,) после кристаллизации из изопропилового спирта. Аналитически вычислено для CzoHzoCINOa. :

С 58,23; Н 6,36. . Найдено, 0/: С 58,32; Н 6,41.

Пример 34.4-(3 -Хлорфенил)-а, а,1-триметил-4-пиперидинметанолацетат (1, m = 2, Й1, В5, Rg= Me, Rz, Вз= Н, R4=3-С1СвНл

R7 = СНзСО), Смесь 1,04 г 4-.(3 -хлорфенил)-а, а -1триметил-4-пиперидинметанола (пример 2) и 10 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избыточногр количества ангидрида уксусной кислоты с последующей молекулярной перегонкой остатка (температура бани 170 С, 1 мкм) получают 1,07 г целевого соединения в виде масла, которое медленно кристаллизуется.

ЯМР (СОС1з); а7,3 (с, 1Н), 7,2 (M, ЗН), 2,7 (а, 2 Н), 2,2 (с, 3 Н), 2.0 (с, ЗН), 1,8-2,5 (м, 6Н) и 1,4 (с, 6Н).

При помощи высокоразрешающей масс-спектроскопии вычислено m/е для

C)7H24CINOz: 309,1495, измерено 309 1486.

Пример 35. 4-(3 -Хлорфенил)-4(1 -метоксиметил)-1-метлпиперидин (1, m=2, R1, Яь, Ич = Ме, Яг, Вз, Вв = Н, R4 = З-С1СвНл).

Масляную суспензию гидрида калия (3,80 r 35, 33 ммоль) отмывают гексаном, добавляют 15 мл тетрагидрофурана и обрабатывают суспензию 4,25 г 4-(3 -хлорфенил) а,1-диметил-4-пиперидинметанола (пример

1). растворенного в 15 мл тетрагИдрофурана, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют мети1836346

55 лиодид (9,1 г, 64 ммоль), поднимая при этом температуру до 50 С. Затем после перемешивания в течение 2,75 ч добавляют метанол (5 мл), поддерживая при этом температуру ниже 25 С. После этого добавляют хлороформ и полученную смесь отфильтровывают с целью получения 4,70 г метиодида целевого соединения. Полученное твердое вещество объединяют с продуктами, полученными после удаления растворителя из слоя хлороформа, и смесь нагревают 80 С масляной бане с 7,0 r метилмеркаптида калия в 30 мл диметилформамида в течение 2,5 ч. После этого растворитель удаляют, к остатку добавляют воду, а смесь экстрагируют метиленхлоридом. После удаления растворителя из осушенных экстрактов и молекулярной перегонки остатка )температура бани 130

С, 1 мкм) получают (с выходом 88%) 3,94 г целевого соединения в виде масла.

Я MP (CD С!з): д 7,2-7,4 (м, 4 Н), 3,3 (с, 3 Н), 3;2 (кв.. J = 7 Гц, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,2 (с, ÇH), 1,8 — 2,4 (м, 6Н), 0,9 (д, J = 7 Гц, ÇH).

Высокоразрешающая МС: m/е вычислено для CIsH22CINO: 267,1390, измерено:

267,1339.

Пример 36. 4-(3 -Хлорфенил)-4-(1"

-бе на илокси метил)-1-метил пи периди í (I, m=2. Rt, В5- Ме, Вг, Вз, R6 = Н, R4 = 3-С!С6Н4, Й7 = Сбнбснг), В соответствии с методикой, описанной в примере 35, но используя вместо метилиодида бензилбромид, получают целевое соединение в виде масла с перегонкой в бане с температурой до 210 С, 1 мкм.

ЯМР (СОС!з): д 7,2 — 7,4 (м, 9Н), 3,4 (кв.. J

7 Гц, 1 Н), 2,7 (ми, 2 H), 2,4 (м, 1 Н), 2,2 (с, 3 Н), 2,0 (м, 5Н) и 0,9 (д, J = 7 Гц, ÇH).

Высокоразрешающая масс-спектроскопия: вычислено для С21Н26С!МО: m/e 343, 1703, измерено: 343. 1693.

Пример 37. 3-(3 -Хлорфенил)- а, а, 1-триметил-3-пи ррол иди н мета ноп (I, m=1, R>, Rs, R6= Ме, Вз, R7 = H, R4 = З-CIC6H4).

Раствор 2,83 г этил 3-(З -хлорфенил)-1метил-3-пирролиди н кар бо ксилата в 5 мл

"гетрагдрофурана добавляют к 8 мл 3М хлорида метилмагния в тетрагидрофуране и полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем добавляют 10% соляную кислоту и смесь промывали эфиром. Водную фазу делают основной при помощи раствора гидроокиси аммония и экстрагируют метиленхлоридом.

После удаления растворителя из осушенно10

ro экстракта получают 1,94 неочищенного целевого соединения. Это соединение очищают при помощи хроматографии на двуокиси кремния (элюируя смесью метиленхлорид — метанол 3:1) с последующей кристаллизацией иэ ацетонитрила, т пл, 98 — 99 С.

ЯМ Р (С ОС!3): д 7 0 — 7 3 (м, 4Н), 3,7 (д, J7 Гц, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,4 (д, J - 10

Гц, 1Н) 2,4(с,ЗН),2.2 (м,2Н), 1,2(с, ÇH) и 1,1 (с, ÇH).

Масс-сектроскопия высокого разрешения: m/е вычислено для С14НгоС!!чО: 253, 1233, измерено: 243, 1235.

Исходный материал атил 3-(З -хпорфенил)-1-метил-3-пирролидинкарбоксилат получают из 3-хлорбензилцианида при помощи методики, описанной R.L.Jacoby, К.А.Nieforth et ai. J.Med, Chem.. 17, 453 (1974).

ЯМР (СОС!з): д 7, — 7,4 (м, 4Н), 4,1,(кв. J

= 7 Гц, 2Н), 3,6 (д. J = 8 Гц, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 2,7 (д. J = 8 Гц, 1 Н), 2,0 — 2,5 (м+с, 5Н) и 1,2 (т,,3 = 7Гц, ÇH), Пример 38. 4-(3 -Хлорфенил)- а,1-диметил-2,3,4,5.6,7-гексагидро-1 Н-ацепин-4метанол (!, m= 3, Ri, Rs = Ме, R4 = 3-С!С6Н4, R2 R3, R6 R7 = H).

К раствору 1,0 г 1-(4-(3-хлорфенил)-1-метил-4-(2,3,4,5,6.7-гексан гидро-1 Н-азепинил

)этанона в 2 мл этанола добавляют, охлаждая, борогидрид натрия (0,22 r). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляют воду и полученную смесь неоднократно экстрагируют метиленхлоридом. После удаления растворителя и кристаллизации осадка из ацетонитрила получают 0,54 г целевого соединения, т.пл. 124-124 С.

ЯМР (СОС!з): д 7,2 — 7,4 (м, 4Н), 3,6 (квартет, J = 7 Гц, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,4 (м, 1 Н), 2,2 (с, ÇH), 1,6 — 2,0(м, 8Н) и 1,0(д, J =7 Гц, ÇH), Масс-спектроскопия высокого разрешения; m/е вычислено для C)sH22CINO: 267, 1390, измерено: 267, 1388, Исходный материал 1/4-(3-хлорфенил)1-метил-4-(2.3,4,5,6.7-гексагидро-1 Н-азепи нил)этанон получают в соответствии с описанием в примере 1 при добавлении хлорида метилмагния к 4-(З -хлор-фенил)-а,1-диметил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-азепин-4-карбонитрилу, Последнее соединение получают из 3-хпоробензилцианида при помощи методики, описанной J.Diamond.

W.F. Druce et aI. J.Org.Chem. 399 (1957).

В табл.2 приведены результаты Bbluleописанных примеров, 1836346

Лекарственные формы, болеутоляющие средства, рассматриваемые в настоящем изобретении, могут быть введены любым способом, который обеспе- чивает взаимодействие активного агента с местом действия агента в организме млекопитающего. Эти лекарственные средства могут быть введены любым стандартным способом, приемлемым для использования в препаратах, как отдельные терапевтиче- "0 ские средства, так и в сочетании с другими терапевтическими средствами. Они могут быть введены в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным в зависимости от способа введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Вводимые дозы варьируются в зависимости от общеизвестных факторов, таких как фармакодинамические свойства- конк- 20 ретного агента и способ его введения, возраст, состояние здоровья и вес пациента, природа и степень выраженности симптомов, вид конкурентного лечения, курс лечения и желаемый эффект, Обычно дневная 25 доза активного ингредиента составляет около 0,001-50 мл на 1 кг веса тела. В целях получения желаемых терапевтических результатов рекомендуется вводить его общее количество 0,01-20, предпочтительно 0,1 — 30

10 мг на 1 кг веса тела, в разделенных дозах от 2 до 4 раз в день или в виде средства пролонгированного действия.

Лекарственные формы (композиции), предназначенные для введения внутрь, мо- 35 гут содержать около 0,25-400 мг активного ингредиента на единичную дозу. В таких . фармацевтических композициях активный ингредиент может присутствовать в количестве около 0,01 — 90 Д от общей массы компо- 40 зиции.

Активный ингредиент может быть введен перорально в виде твердых лекарственных форм, таких как капсуль1, таблетки и порошки, или жидких лекарственных форм, 45 таких как эликсиры, сиропы и суспензии, этот ингредиент может быть также введен парентерально в виде стерильных жидких лекарственных форм или ректально в виде суппозиториев. .50

Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и носители в виде порошка, такие как лактаза, сахароза, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния и стеариновая кислота. Аналогичные 55 злюенты могут быть использованы при изготовлении прессованных таблеток, Эти таблетки и капсулы могут быть изготовлены в качестве медленно высвобождающегося лекарственного средства, действующего в течение нескольких часов. Спрессованные таблетки могут быть с сахарным покрытием или с оболочкой для маскировки неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферных влияний, эти таблетки могут быть также изготовлены с энтеросолюбильны покрытием для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя окрашивающие и ароматизирующие агенты для лучшей переносимости пациентом лекарственного средства, Для парентеральных растворов обычно в качестве подходящих носителей используются, например, вода, соответствующее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и соответствующие сахарные растворы и гликоли, такие кэк пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активногоингредиента и соответствующие стабилизаторы, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия и аскорбиновая кислота, которые могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании друг с другом, Можно использовать также лимонную кислоту и ее соли и натрий-ЭДТА (зтилендиаминтетрауксусная кислота). Кроме того, растворы для парентерального введения могут содержать предохраняющие агенты, такие как хлорид бензалкония,. метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Суппозитории могут содержать активные ингредиенты в виде подходящих маслянисть1х или водорастворимых оснований..

Маслянистыми веществами могут быть, например, какао-масло и другие жиры с аналогичными свойствами, водорастворимйми веществами могут быть полиэтиленгликоли.

Подходящие фармацевтические носители описаны Е.W.Martin в Remington s

Pharmaceutical Sciences, эта работа известна специалистам.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют лекарственные формы, используемые в настоящем изобретении, Капсулы (твердые). Твердые капсулы могут быть изготовлены путем наполнения стандартных, состоящих из двух частей желэтиновых капсул с использованием обычной техники наполнения капсул смесью следующего состава, мг:

Активный ингредиент 1

Лактоза 125

Тальк 12

Стеарат магния 3

Капсулы (мягкие). Смесь активного ингредиента в соевом масле может быть изго13

1836346

1 10

1мг

35 товлена и введена при помощи нагнетательного поршневого насоса в желатин для образования мягкой желатиновой капсулы, содержащей 5 мг активного ингредиента.

Эти капсулы могут быть промыты в петро- 5 лейном эфире и высушены.

Таблеткй. Таблетки могут быть изготовлены по стандартной методике так, чтобы разовая доза содержала. мг:

Активный ингредиент

Высушенная распылением лактоза 150 . Микрокристаллическая целлюлоза 35

Стеарат магния . 3 15

Парентеральные препараты. Парентеральные композиции, подходящие для внутримышечного введения; могут быть

: приготовлены так, чтобы каждый 1 мл содержал, мас.%: ..: - 20

Активный ийгредиент

Натри@карбоксиметилцеллюлоза . 0,75

Пол исорбат-80 0,04

Бензиловый спирт . 0,9 25

Хлорид натрия 0,9

Вода для инъекций 1мл

Суспензия. Водная суспензия для перорального введения может быть приготовлена так,. чтобы каждая 5 мл содержали, 30 мас. :

Активный ингредиент 5 мг

Метил целлюлоза 5

Карбоксиметилцеллюлоза 5

Сироп 30

Полисорбат-80 0,2

Натриевый сахарин 2 мг

Вишневый аромат 0.1

Бенэоат натрия 5мг 40

Вода 5мл

Антифенилхиноновый сократительный тест(РОМ!) на мышах. Антифенилхиноновый сокрагительный тест (РОВ/), являющийся модификацией метода Selgmund et al (Proc., 45

Зос. Ехр.Biol.Med., 95, 729-731, 1957) и

Biumberg et а1, (Proc. Ехр. Blot, Med., 118, 763-767, 1965) использовали в испытаниях на анальгезию у мышей. Самцов мышей CFt (Charles River Breeding Laboratories, 50

Wllmlngton, МА) подвергали голоданию в течение 16-22 ч, взвешивали (18-23 r) и затем вводили путем инъекции произвольные и. заранее определенные дозы испытуемых соединений, а эа 5 мин, до определенного 55 времени наблюдения вводили провокационную дозу 1,25 мг/кг t,р. фенил-р-бензохинова (фенилхинона). Раствор фенилхинона (0,1 мг/мл в 5 водном этаноле) готовили ежедневно и хранили в сосудах. обернутых фольгой, для ограничения разложения. Мышей наблюдали 10 мин на присутствии или отсутствие признаков сокращения брюшины и продолжительного ответа, наступающего через 30 мин после введения тестируемого соединения. Аналгезирующую. активность оценивали как процент снижения ответа мыши к введенной провокационной дозе фенилхинона. Более 957ь контрольных мышей (обработанных наполнителем) показали сократительный ответ.

Средние эффективные дозы (ED 50) 95 доверительных пределов численно определяли методом Thompson (Bacteriological Rev, 11: 115-145, 1947) и Litchfield et а1. (J.

Pharmacol Exp. Ther., 96, 99-113, 1949).

Эти данные, представленные в табл.3, показывают значения PQW EO6p для соединений, рассматриваемых в вышеописанных примерах.

Табл.4 иллюстрирует, что 3 карбинолы в объеме па ента N- 4485109, США используются в качестве болеутоляющих средств.

Протокол детектирования антидепрессивной активности. Предотвращение тетрабеназин-индуцируемого седативного эффекта и депрессии у мышей являе1ся стандартной процедурой, используемой для обнаружения и сравнения соединений, при менгемых в качестве антидепрессантое. Антидспрессивная активность соединг ний, тестируемых в этой процедуре, хорошо кор реагирует с их активностью у челг:века (Barnett et а1, Int.J. Neuropharmac, 8: 73 — 74, 1969 Vernier et at. The Pharmacodymarntcs о

Am triptyllne, Psychosomatic Medicln (Nodine S. Moyer, editors), р. 683-690, 1962), Самцов мышей CF (Charles River

Breeding Laboratoriås, Wllmington, МА) подвергали голоданию 16-22 ч, взвеши .али (18-25 г) и вводили путем инъекции произвольные и заранее определенные дозы испытуемых соединений, а затем за 30 мин до определенного времени наблюдения вводили провокационную дозу 52 мг/кг i.р. тетрабеназинметансульфоната. Раствор тетрабенаэинметансульфоната (5,2 r мг/мл в дистиллированной воде) приготавливали ежедневно и хранили в сосудах, обернутых фольгой, для предохранения от разложения.

Мышей наблюдали на присутствие или отсутствие птоза (опущения верхнего века) и на исследуемое снижение сократительной способности, вызываемое тетрабеназином, Это снижение определялось как падение двигательной фунеции по периметру 5 дюймов (12, 7 см) окружности за 15 с, если наблюдать из центра этой окружности. Птоз определяли как опущение обоих век на 50% и более по сравнению с нормальным поло15

1836346 HO й2

N-я

Таблица 1

Н0 жением. Антидепрессивную активность оценивали как процент снижения ответа мыши на введенную прокационную дозу тетрабеназина. Более 95% контрольных мышей (обработанных наполнитеаем) показали эффект сокращения и птоз. Средние эффективные дозы (EDM) были оценены при помощи метода Thompson (BacterlologicaI

Rev, 11:115-145, 1947).

Эти данные, представленные в табл.5, показывают значения EDso для соединений, рассматриваемых в вышеприведенных примерах.

Протокол данных теста на анорексию.

Самцы мыши весом 18-25 г, предназначенные для использования в описываемым эксперименте. подвергались голоданию в течение ночи: 17- 21 ч. Через 0,5 ч после перорального введения возрастаюших доз соединения, приготовленного в жидкости

Methocel (метил целлюлоза. скорость 100 б/с. марка А15С, Dow Chemical Со.) и доэиованного в количестве 0,1 мл на 10 r веса тела. каждую мышь пересаживали в отдельное, светлое помещение Lucite (13,3 х 12,7 х х12,7 см) с полом из проволочной сетки, имеющей отверстия размером 0,64 х 0,64 см. B каждой клетке было установлено параллельно друг другу пять таких отделений, В каждом отделении находилась часть черной перекладины Lucite (13 х 1,2 х 1,2 см), на которой имелось десять лунок (диаметром 0,8 см), каждая из которых содержала

0,05 мл 50% сгущенного молока. Через 10 мин после удалений мышей из этих отделений было подсчитано число лунок, в которых молоко было съедено, для каждой мыши. Были также оценены и подсчитаны лунки, в которых молоко было съедено неполностью. Данные выражались как % снижения по сравнению с контрольными. Значения ED оценивались при помощи анализа линейной регрессии.

Данные, представленные втабл,,6,,йоказывают, что некоторые соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве средства для снижения аппетита, и таким образом, могут применяться для лечения ожирения.

5 Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

10 Формула. изобретения

Способ получения производных пиперидина общей формулы I:

15 КО

Р -R1 где Rt — С -Сз-алкил:

Rz — тиенил, бензотиенил, 1-нафтил или

20 фенил, замещенный бромом;

Вз — С1-C4-алкил;

R4 — Н или СНЗ, отличающийся тем, что соединение общей формулы II;

25 О "з

30 где значения Ri-Вз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с

NaBH4 с получением соединения общей формулы II I:

Где R4 водород, 40 или, при желании, соединение общей формулы III подвергают взаимодействию с метиллитием или смесью метиллития и хлорида церия с получением соединения общей формулы I, где R4 — СНз.

1836346 и-Pr

Ме

Ме

Ме

Ме аллил

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

" . Хлористоводородная соль.

"" Фумарат (соль).

Таблица 2

5 Ц„з 5 з.2

NR

Для ЯллР и ВРллС-данных см. экспериментальную часть.

"" Фумарат (соль).

4

6

8

11

12 13

14

16

17

18

19

20.

21

22

23

24

26

27

28

29

31

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н.

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

С6Н6

2-F C6H4

3-F C6H4

4-FC6H4

3,4-02С6Нз

4-С! С6Н4

3,4-С12С6Нз

3-ВГС6Н4

4-В rC6H4

2-МеС6Н4

3-МеС6Н4

4-МеС6Н4

3-СРзС6На

4-СРЗС6Н4

4-МеО С6Н4

2-нафтил

2-тиенил

3-тиенил

3-бензотиенил

3-С!СБН7

3-С!С6На

3-С! С6Н4

3-CI C6H4

3-ВГС6Н4

3-С!С6Н4

2-тиенил

3-тиенил

3-бензотиенил

2-пиридил

1-нд тил

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Е1

n-Pr и-Ви

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Продолжение табл.1

119-120

181-184 (разл.)""

12?-128

142-143

135-136

171-172

175-177

179 (разл.)""

186

102-106

97-99

161-163 (разл.)""

111-112.188-189

114-115

191-192

104-105

126-127

1.84-188 (разл.)""

108-110

123,5-125

150-153""

95-96

285 (разл.)".

131-132""

133-134

157-158

134-135

91-92

131-132

1836346

20

S.С

Р,О

>81,0

19,0

16,0

47,0

> 81,0

30,0

> 81,0

> 81,0

24,0

54,0

36,0

24,0

54,0

N примера

1а

3

5

7

9

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37

8,1

16,1

62,0

19,0

> 81,0

24,0

54,0

38,0

30,0

>81,0

6,5

> 81,0

>81,0

4,7

54,0

19,0

> 81,0

> 81,0

16;О

13,0

13,0

6,8

38.0

16;0

67,0

48,0

19.0

27,0

13.0

6,5

4.2

>81,0

24,0

13,0

1,8

6,5

62,0

10,0

8,1

Таблица 3

PQW ЕОцо, мг/кг

19,0

10,0

>81,0

38,0 неактивен

>81,0

>81,0

>81,0

>81,0

>81,0

32,0

16.0

> 81,0 нективен

> 81,0 неактивен

47,0

> 81,0

30,0

> 81,0 неактивен

>81,0 неактивен

> 81,0 неактивен

67,0

19,0

5,2

19,0

81,0

13,0

16,0

1836346

R4

R5

P.O.

М приме а

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ет и-Pr и-Ви

10,0

16,0

38.0

> 81,0

16,0

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Е п-Pr

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

3-СЕЗС6Н4

CHzCHMeCHzCHz -NT

Ме

25,0

Ме

Ме

Ет

Е1

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

А

В

С

О

Е

G

Н

J

К

М

О

0

S

Т

Ч

Х

АА

ВВ

СС

DD

ЕЕ

FF

GG

НН

It

JJ

КК

LL

ММ

ММ

" Гидрохлорид.

3-С (сбн4

3-ОС6Н4

2-FC6H4

3,4-Е2С6Нз

3-С!сбн4

3-Осбн4

3-С(сбн4

3 ОС6Н4

3-С!сбН4

3,5-CIzС6Нз

3-С! С6Н4

3-CIC6H4

4-Me2N С6Н4

3-СЕЗС6Н4

С6Н5

3-ЕС6Н4

4-ЕС6Н4

3-С!сбн4

2-MeC6H4

3-МеСбН4

3,5-Mez С6Нз

3-CFaC6H4

3-СЕЗС6Н4

3-F C6H4

3-НОС6Н4

3-МеосбН4

3-MeOC6Н4

3-Ме О С6Н4

3-MeOC6H4

3-МеОС6Н4

3-МеОС6Н4

3-EtOC6H4

4-MeS C6H4

3-Phenyt

4-Phenyl

4-PhO

2-нафтил

5-Ме-2-тиенил 5 Н NR) Ме

Me"

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

-(СНг)4-(CH2)5Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Е!

Ме

Ме

Ме

Ме (СН2)4

Ме

Ме.

Ме

Ме

Ет

-(С Н2)3

-(С Н2)4-(С Н2)5

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ме

Ет

Ме

Ме

Ме

24,0

13,0

47.0

16,0

47,0

49,0

Т

19,0

18,0

10,0

27,0

8.1

6,8

Т

4,5

Т

16,0

10,0

62,0

12,0

23.0

NT

22,0

16,0

NT

9,0

NT

NT

NT

68,0

27,0

9,0

Таблица 4

16,0

10,0

> 81,0

> 81,0 неактивен

47,0

67,0

16,0

> 81,0

16,0

> 81,0

> 81,0

< 108,0

47,0

47,0

> 81,0

12.0

38,0

23,0

78,0

47,0

23,0

12,0

> 81.0

> 81,0

19,0

68,0

12,0

> 54.0

47,0

108,0

32,0

59,0

89,0

37,0

> 81,0

47,0

36,0

1836346

24

Таблица 5

Антагонизм к тетрабеназин-индуцированной депрессии у мышей через 1 ч после перорального введения лекарственного средства

Таблица 6

Составитель Н.Нарышкова

Техред М.Моргентал, Корректор С.Лисина

Редактор Г.Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3004 : Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5