Способ получения адриабластина на магнитном носителе

 

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов, содержащих реактивный ингредиент, в частности ферромагнетик, и может быть использовано в медицине для транспорта и иммобилизации лекарственного препарата, в частности в онкологии для селективной терапии опухолей. Способ осуществляют нанесением адриабластина на ферромагнетик в водном растворе с использованием в качестве ферромагнетика свежеприготовленного магнетита (Fe₃O₄) или карбонильного железа, предварительно активированного в 0,05 н. растворе минеральной кислоты. Получают готовую к употреблению водную магниточувствительную суспензию терапевтического средства, содержащую, мас.:% ферромагнетик 9,8 - 65.1; адриабластин 0,28 - 2,33; вода до 100. Полученная лекформа характеризуется тонкой дисперсностью магнитного носителя 0,02 - 0,50 мкм, его высокой намагниченностью насыщения - до 928 ка/м и высоким содержанием адриабластина - до 86,7 мг/г. 1 табл.

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов, содержащих неактивный ингредиент, в частности ферромагнетик, и может быть использовано в медицине для транспорта и иммобилизации лекарственного препарата. Магнитные носители для терапевтических средств должны, как минимум, удовлетворять трем требованиям: - иметь высокую дисперсность порошка ферромагнетика порядка микрона, обеспечивающую свободное перемещение в сосудах носителя с лекарственным препаратом при введении его in vitro; - обеспечить максимальное наполнение носителя лекарственным препаратом; - обладать намагниченностью насыщения, достаточной для управления перемещением носителя с лекарственным препаратом - источником внешнего магнитного поля с относительно невысокой напряженностью.

Известен способ получения материала, представляющего собой альбуминовые микросферы, содержащие частицы магнетика и химиотерапевтическое средство.

Препарат готов, диспергируя ультразвуком водную суспензию альбумина, адриамицина и магнетита в хлопковом масле при температуре 4^оС. Полученную эмульсию вводят по каплям при постоянном перемешивании в нагретое до 100-140^оС растительное масло и выдерживают до полной денатурации белка. Готовые микросферы отделяют центрифугированием, промывают и сушат. Содержание адриамицина в препарате составляет 50-60 мг на 1 г альбумин-магнетитового носителя.

Недостатком описанного способа является сложность технологии приготовления микросфер заданной дисперсности (0,2 мкм), включающих ферромагнитный и терапевтический компонент. Кроме того, введение в организм микросферического носителя осуществляется в виде его дисперсии в воде или физиологическом растворе, что резко снижает (до 4-5 мас.% содержание Fe₂O₄ и обусловливает низкие значения намагниченности насыщения композиции. Поэтому такой магнитный носитель терапевтического средства требует для своего управления использования источников внешнего магнитного поля высокой напряженности.

Для повышения магнитной восприимчивости, увеличения содержания в нем терапевтического средства и уменьшения размера частиц носителя, а также упрощения технологии осуществляют нанесение адриабластина на ферромагнетик в водном растворе с использованием в качестве ферромагнетика свежеприготовленного магнетита, Fe₃O₄ или порошка восстановленного железа (готовая лекарственная форма), предварительно активированного в 0,05 н. растворе минеральной кислоты. Таким образом, получают готовую к употреблению водную магниточувствительную суспензию терапевтического средства, содержащую мас.%: Ферромагнетик 9,8-65,1 Лекарственный препарат 0,28-2,33 Вода до 100 Получение магнетита.

Магнетит получают осаждением из растворов солей двух- и трехвалентного железа раствором гидроксида аммония. Для этого, готовят в разных емкостях растворы сульфата железа (1,4 г FeSO₄˙7H₂O в 40 мл дистиллированной воды) и хлорида железа (2,3 г FeCl₃˙6Н₂O в 40 мл воды). Растворы отфильтровывают, сливают и при постоянном перемешивании порциями прибавляют эту смесь к раствору аммиака, взятому в полуторакратном избытке (7,7 мл 25%-ного раствора аммиака в 120 мл дистиллированной воды). Перемешивание продолжают в течение 10 мин. Полученный осадок магнетита в количестве 1 г сухого вещества отмывают декантацией от избытка щелочи и солей до нейтральной реакции промывных вод.

Активирование порошка восстановленного железа.

К 1 г восстановленного железа прибавляют 5 мл 0,005 н. раствора соляной кислоты и перемешивают в течение 10 мин при температуре 40^оС. Порошок отмывают декантацией до нейтральной реакции промывных вод. Вместо соляной кислоты может быть использована серная или азотная кислоты.

Приготовление водного раствора терапевтического средства.

Для нанесения на ферромагнитные порошки использовали водные растворы готового лекарственного препарата адриабластина с концентрацией (1-5).10^-4 моль/л.

Нанесение на порошки ферромагнетиков лекарственного препарата осуществляли следующим образом.

Определенный объем водной суспензии синтетического магнетита или активированного порошка восстановленного железа, содержащий 1 г сухого ферромагнетика, помещают в реакционный сосуд, снабженный мешалкой. К реакционной смеси прибавляют водный раствор адриабластина с концентрацией (1-5). 10^-4моль/л и перемешивают при 20 в течение 0,5-4 ч. Полученный продукт отделяют от избытка водной среды декантацией. Магнитный носитель терапевтического средства содержит, мас.%: Ферромагнетик (Fe₃O₄ или восстановленное железо) 9,8-65,1 Адриабластин 0,28-2,33 Вода до 100 Применение магнетита в качестве магнитного носителя терапевтического средства хотя и известно, однако простое смешение адриабластина и неактивированных порошков ферромагнетика (восстановленного железа) не приводит к достижению цели. Кроме того, заявленный способ получения магнитного носителя является весьма специфическим и зависит от природы терапевтического средства. Попытка использовать описанные ферромегнетики в качестве магнитных носителей для циклофосфана не удалась.

Результаты экспериментальной проверки заявляемого способа приведены в таблице.

Содержание адриабластина на носителе определяли из разности концентраций лекарственного препарата в растворе до начала его нанесения на 1 г ферромагнетика и после окончания процесса. Намагниченность насыщения образцов оценивали магнитометрическим методом (Антонов В.Г., Петров Л.М. и Мелкин А. П. Средства измерений магнитных параметров материалов. Л., 1986). Дисперсность носителя оценивали седиментационным (Баранова В.И. и др. Практикум по коллоидной химии. М. , 1983) и турбидиметрическим (Практикум по коллоидной химии и электронной микроскопии. Под ред. Воюцкого С.С. и Панина Р.М., М., 1974) методами.

Адриамицин (отечественный аналог импортного адриабластина - фармиталия) и циклофосфан - готовые лекарственные формы, разрешенные к употреблению Минздравом.

Как видно из таблицы, предлагаемый способ позволяет получать высокодисперсный магнитный носитель (0,02-0,5 мкм) с содержанием адриабластина до 86,7 мг/г и намагниченностью насыщения до 928 кА/м. Использование предлагаемого способа обеспечивает следующие преимущества: - магнитный носитель для адриабластина характеризуется дисперсностью (0,02-0,5 мкм по сравнению 0,2-2 мкм в известном способе) и имеет намагниченность насыщения (до 928 кА/м); - содержание адриабластина (до 86,7 мг/г);
- упрощение технологии получения за счет сокращения стадий процесса и замены пожароопасной среды (растительное масло) водными растворами.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДРИАБЛАСТИНА НА МАГНИТНОМ НОСИТЕЛЕ путем нанесения раствора терапевтического средства на порошок ферромагнитика, отличающийся тем, что, с целью повышения магнитной восприимчивости, увеличения содержания терапевтического средства на носителе, уменьшения его частиц и упрощения технологии, водный раствор адриабластина перемешивают с свежеприготовленным магнетитом или с восстановленным железом, предварительно активированным 0,05 N водным раствором минеральной кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2