Хиноновые производные

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт - хиноновые производные, имеющие R¹ и R² - одинаковые метил, метокси или вместе образуют -CH= CH - CH=CH-, R⁴ - фенил, который может быть замещен галогеном, C₁ - C₄ алкилом, триметиленом, или нафтил, или тиенил, который может быть замещен C₁ - C₃ алкилом, R⁵ - карбокси, метил, гидроксиметил, низший алкоксикарбонил. 16 табл.

Изобретение касается новых хиноновых производных, которые обладают терапевтическим и профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных типов воспалительных процессов, артериосклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, и т. д. Эти соединения могут быть использованы в медицине.

До сих пор считалось затруднительным лечение и предупреждение бронхиальной астмы. За последние годы было установлено, что SRS (медленно реагирующее вещество анафилаксии), которое давно было известно как один из наиболее важных химических посредников сверхвысокой чувствительности и астмы немедленного типа, состоит из 5-лиопоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты, а именно лейкотриенов, которые привлекли большое внимание. Лейкотриены являются сильно действующим химическим посредником аллергической или воспалительной реакции и вызывает главным образом сушение периферических дыхательных путей в легких, что связано с расстройством дыхательных путей, сопровождаемым бронхиальной астмой. Кроме того, лейкотриены обладают способностью повышать проницаемость капилляров и сильно увеличивать хемотактическую активность лейкоцитов, они непосредственно связаны с эдемой и клеточной инфильтрацией, которые являются типичными симптомами воспаления. Кроме того, они вызывают в определенных случаях сердечную недостаточность и грудную жабу ввиду их сильного сосудосуживающего действия.

В качестве соединений, ингибирующих действие 5-липоксигоназы, известны флавоновые, хипоновые, катехиновые, фенольные, флавоновые, ацетиленовые соединения и т. д. но все они не отвечают требованиям в отношении метаболизма лекарственных препаратов и динамики биодоступности.

Изобретение предусматривает новые хиноновые соединения, которые в меньшей степени претерпевают инактивацию за счет метаболической системы и имеют более длительный срок эффективности действия, чем известные соединения, которые проявляют активирующее действие на 5-липоксигеназу.

Предлагается хиноновое производное общей формулы I (I) где R¹ и R² имеют одинаковые или различные значения и представляют собой независимо друг от друга атом водорода или группу метила или метокси, или же R¹ и R² связаны друг с другом, представляют собой -СН=СН-СН=СН-; R³ представляет собой атом водорода или группу метила; R⁴ представляет собой алифатическую, ароматическую или гетероциклическую группу, которая может быть замещена; R⁵ представляет собой метил или метокси, гидроксиметил, который может быть замещен, или группу карбоксила, которая может быть этерифицирована в сложный эфир или амидирована; Z представляет собой группу формулы: -C≡ C- O или n представляет собой целое число от 0 до 10; m представляет собой целое число от 0 до 3; K представляет собой целое число от 0 до 5, однако при условии, что в случае, когда m равно 2 или 3, то Z и K могут произвольно изменяться в пределах повторяющихся молекулярных звеньев, или его гидрохиноновую форму; Хиноновые производные общей формулы (I) могут быть получены с помощью способа, который включает химическое взаимодействие соединения общей формулы II (II) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Z, K, m и n определены выше; R⁶ представляет собой атом водорода, группу метила, метоксиметила, бензила или 2-тетрагидропиранила; R⁷ представляет собой атом водорода, группу гидроксила, метокси, метоксиметизокси, бензилокси или L-тетрагидропиранилокси) с окисляющим реагентом.

В указанной общей формуле (I) алифатическая группа, представленная как R⁴ включает, например, группу алкила с содержанием 1-4 атома С, например группу метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, трет-бутила, алкенила с содержанием 2-4 атома С, например винила и аллила, и группы циклоалкила с содержанием 3-7 атомов С, например циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; ароматическая группа включает, например, группы арила, такие как группы фенила и нафтила; гетероциклические группы включают 5- или 6-членное кольцо с содержанием не менее одного атома кислорода или не менее одного атома серы, в качестве атом или атомов, составляющих кольцо, и в качестве примера гетероциклической группы можно назвать группы тиенила (2-тиенил, 3-тиенил) и фурила (2-фурил, 3-фурил). Эти ароматические и гетероциклические группы могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в произвольных положениях кольца, и к числу таких заместителей относятся, например, гидроксильная группа, атома галогена, например, фтора, хлора и брома, алкильные группы с содержанием 1-3 атома углерода, например метил и этил, группы алкокси с содержанием 1-3 атома углерода, такие как метокси и этокси группы, группы ацетила, фенила, пара-толила, мета-толила, пиридила (2-пиридил, 3-пиридил), 3-пиридилметила, бензоила, метилендиокси, триметилена, 1-имидазолила и 1-имидазолилметила N-CH₂-. Когда алифатическая группа представляет собой циклоалкил, она может содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в любом положении кольца, и такие заместители включают алкильные группы с содержанием 1-3 атома углерода, например метил и этил.

Гидроксиметильная группа, представленная как R⁵, может быть замещена и включает, например, незамещенную гидроксиметильную группу, а также метоксиметил, оксиметил, ацетоксиметил, нитрокси, аминокарбонилоксиметил, замещенный аминокарбонилоксиметил (например, метиламинокарбонилоксиметил, этиламинокарбонилоксиметил, диметиламинокарбонилоксиметил, фениламинокарбонилоксиметил), и циклический аминокарбонилоксиметил (например, морфолинокарбоксилоксиметил, пиперизинокарбонилоксиметил и т.д.) и этерифицированную карбоксильную группу, например алкоксикарбонилы с содержанием от 2 до 5 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил, и арилоксикарбонилы с содержанием от 7 до 8 атомов углерода, такие как феноксикарбонил. Амидированная карбоксильная группа, представленная как R⁵, может быть замещенным аминокарбонилом, имеющим замещенную аминогруппу, а также циклическим аминокарбонилом. Заместители аминогруппы таких замещенных аминокарбонилов включают, например, алкилы с содержанием 1-4 атома С, такие как метил, этил, пропил и бутил; арилы с содержанием 6-10 атомов С (которые могут включать дополнительно заместитель или заместители, такие как гидрокси, амино, нитро, галоген, метил и метокси в произвольных положениях в кольце), такие как фенил и нафтил; и гидроксил. Примерами амидированных карбоксильных групп являются аминокарбонил моно- или диалкиламинокарбонил с содержанием 2-4 атома С (например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил), фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил (пара-гидроксифениламинокарбонил, пара-метоксифениламинокарбонил, мета-хлорфениламинокарбонил), дифениламинокарбонил, гидроксиаминокарбонил, N-гидрокси-N-метиламинокарбонил и N-гидрокси-N-фениламинокарбонил. Циклический аминокарбонил включает, например, морфолинокарбонил и пиперизинокарбонил. Когда m равно 2 или 3, группа Z CH может быть следующей: Z CH Z CH (когда m=2); Z CH Z CH Z CH (когда m=3) (где Z₁, Z₂, и Z₃ одинаковые или различные и каждый обозначает Z и К₁, К₂ и К₃ являются одинаковыми или различными.

В случаях, когда R² в соединении (I) представляет собой карбоксильную группу, соединение (I) и его гидрохиноновая форма могут представлять собой физиологически пригодную соль, такую как соль щелочного металла (например, натриевую соль, калиевую соль) или соль щелочно-земельного металла (например, кальциевую соль, магниевую соль).

Соединение общей формулы (I), соответствующее изобретению, может быть получено путем химического взаимодействия соединения общей формулы (II) с окисляющим реагентом.

При окислении соединения формулы (II) используемый тип окисляющего реагента и условия реакции изменяются в зависимости от значений R⁶ и R⁷в формуле (II).

Соединение общей формулы (II),где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, а именно фенольное соединение, может быть легко превращено в хиноновое соединение (I) путем использования соли Фреми в качестве окисляющего реагента. В таком случае количество соли Фреми, которое должно использоваться в реакции, составляет от 2 до 4 моль на 1 моль соединения (II), и в качестве растворителя используется преимущественно метанол, ацетонитрил, этанол, диоксан, 1,2-диметоксиметан и их водные растворы. Температура реакции составляет от 10 до 80^оС, продолжительность реакции обычно составляет от 2 до 10 ч.

Соединение общей формулы (II), где R⁶ представляет собой атом водорода и R⁷ представляет собой гидроксигруппу, а именно гидрохиноновое соединение, может быть легко превращено в хиноновое соединение формулы (I) за счет использования слабо окисляющего реагента, такого как воздух, кислород, соль Фреми, хлорид железа (3-вал), сульфат железа (3-вал) перекись водорода и надкислоты. Эти реакции обычно протекают в присутствии растворителя, в качестве такого растворителя могут использоваться, например, метанол, ацетонитрил, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и системы водных растворителей, состоящих из указанных органических растворителей и воды. При использовании воздуха или кислорода в качестве окисляющего реагента реакция протекает при поддержании величин рН реакционного раствора в пределах от нейтрального до слабо щелочного значения рН (то есть от 7,0 до 9,0). Для поддержания указанной величины рН используется подходящий буферный раствор (например фосфатный буферный раствор). Температура реакции находится в пределах от -10 до 30^оС, время реакции обычно составляет вплоть до 24 ч. В случаях, когда в качестве окисляющего реагента используется хлорид железа (3-вал), сульфат железа (3-вал), соль Фреми, перекись водорода или надкислота (например, надуксусная кислота, метахлорнадбензойная кислота) количество таких окисляющих реагентов находится предпочтительно в пределах от 1 до 4 моль на моль соединения формулы (II). Температура реакции обычно находится в пределах от -10 до 30^оС, время реакции обычно составляет вплоть до 1 ч.

Соединения общей формулы (II), в которых R⁶ представляет собой метил, метоксиметил, бензил или 2-тетрагидропиранил, и R⁷ представляет собой метокси, бензилокси или 2-тетрагидропиранилокси группу, а именно гидрохиноновые простые эфиры двухосновной кислоты, могут быть легко превращены в хиноновые соединения (I) при использовании окисла серебра (AgO) или нитрата аммония церия (далее будет кратко называться CAN) в качестве окисляющего реагента. В случае использования окисла серебра (AgO), реакция протекает при температуре в пределах от -10 до 30^оС в воде или водном органическом растворителе (например, диоксане, ацетонитриле) в присутствии азотной кислоты. В случае использования CAN в качестве окисляющего реагента реакция протекает в водном органическом растворителе (например в ацетонитриле, метаноле), в частности в водном растворе ацетонитрила, в присутствии CAN, либо как такового, либо в смеси с N-оксидом пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты, с пиридин-2,4,6-трикарбоновой кислотой или пиридин-2,6-дикарбоновой кислотой и т.д. Соотношение в смеси CAN и указанных пиридинекарбоновых кислот обычно составляет примерно 1: 1 (из расчета молярного эквивалента). Температура реакции находится в пределах от -3 до 30^оС.

Соединения общей формулы (I), в которых Z представляет собой -СН=СН-, также могут быть получены путем восстановления соединений общей формулы (I), в которых Z представляет собой -СН≡СН-. Эта реакция обычно протекает путем частичного восстановления в растворителе, таком как метанол, этанол или этилацетат, с использованием хинолина и катализатора Риндлера. Количество используемого катализатора находится в пределах от 1/3 0 до 1/5 (по массе) на моль исходного соединения, в то время как количество используемого хинолина составляет от 1/10 до 2 (по массе) от массового количества катализатора. Температура реакции составляет от 10 до 30^оС, и время реакции составляет от 1 до 4 ч.

Соединения общей формулы (I), где R⁵ представляет собой карбамоилоксиметил, N-замещенный карбамоилоксиметил, гидроксиаминокарбонил, N-замещенный гидроксиаминокарбонил, гидроксиметил, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или замещенный аминокарбонил, могут быть получены из соединений общей формулы (I), в которых R⁵ представляет собой гидроксиметил, карбоксил, алкоксикарбонил или ацилоксиметил, с помощью известных реакций:
где А представляет собой
где R¹, R², R³, R⁴, n, m, K и Z и имеют значения, определенные выше) R⁸и R⁹ независимо друг от друга представляют собой группу алкила с содержанием 1-3 атома С (например, группу метила, этила, пропила, и т.д.) или группу арила (например, фенила, нафтила и т.д.), R¹¹ и R¹²независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу, представленную символом R¹⁰.

Хиноновое соединение (I), полученное как указано выше, может быть извлечено известным способом разделения и очистки (например, способом хроматографии, кристаллизации и т.д.).

Хиноновое соединение формулы (I), отвечающее настоящему изобретению, может легко подвергаться реакции обмена с гидрохиноновым соединением общей формулы IIa
(IIa) (где каждый из символов определен выше) относительно хиноновых и гидрохиноновых ядер за счет реакции химического или биохимического окисления и восстановления. Поскольку гидрохиноновое производное (IIa) обычно чувствительно к окислению кислородом, воздухом и т.д. с гидрохиноновым производным (IIa) обычно обращаются в виде хинонового соединения (I), как стойкого соединения. Ввиду того, что легко протекает химический и биохимический обмен между гидрохиноновым соединением (IIa) и хиноновым соединением, когда они проявляют фармакологические активности при физиологических условиях, могут рассматриваться как соединения, обладающие биологически равноценными свойствами.

Хиноновое соединение (I) может быть легко превращено в гидрохиноновое соединение (IIa) путем восстановления уже известным способом с использованием мягкого восстанавливающего реагента, такого как гидросульфит натрия, кислый сульфит натрия и боргидрид натрия.

Хиноновые соединения (I) и (IIa) с точки зрения структуры имеют асимметричный центр альфа (α ) углерода в боковой цепи хинонового ядра, что допускает наличие оптически активных соединений. Следовательно, соединения (I) и (IIa), соответствующие изобретению, могут включать их любые оптически активные соединения и рацемические соединения.

Соединения формулы (I), отвечающие изобретению, проявляют улучшающую метаболизм активность в отношении полиненасыщенных жирных кислот (линолевая кислота, γ -линоленовая кислота, α -линоленовая кислота, арахидоновая кислота, дигомо- γ -линоленовая кислота, эйкозапентановая кислота), особенно ингибирующую активность надокисления жирных кислот (противоокисляющее действие) или ингибирующее действие метаболитов 5-липоксигеназы (например, лейкотриенов, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, липоксинов и т.д.), а также проявляют низкую токсичность для животных. Следовательно, соединения (I) и (IIa), соответствующие изобретению, могут проявлять терапевтическое и профилактическое действия на организм млекопитающих животных (мышей, крыс, кроликов, обезьян, людей и т.д.) против различных заболеваний, таких как бронхиальная астма, псориаз, воспаление, аллергия, артериосклероз, атеросклероз, имунная недостаточность и пониженная сопротивляемость к бактериальным заражениям, и могут быть полезны в качестве лекарственных препаратов, например, в качестве противоастматических, противоаллергических, терапевтических средств для лечения псориаза, в качестве средства, улучшающего мозговой обмен веществ, в качестве средства, предотвращающего коронарный артериосклероз, жировое перерождение печени, гепатит, гепатоцитроз, сверхчувствительную пневмонию, в качестве имунного регулирующего препарата, в качестве средства, усиливающего защиту от бактериальной инфекций и в качестве средства, улучшающего метаболизм простагландина тромбоксана. Соединения (I) и (IIa), в которых R⁴ представляет собой группу, содержащую имидазольную группу, обладают действием, ингибирующим тромбоксинтетазу в дополнение к указанным выше действиям, и могут использоваться в качестве противотромбозного препарата с целью предупреждения и лечения, например, тромбоза, сердечного инфаркта, мозгового инфаркта, сердечной недостаточности, аритмии и т.д.

Соединение, отвечающее изобретению, имеет низкую токсичность и может безопасно для здоровья вводиться орально или парэнтерально в организм как таковое или в виде фармацевтических композиций (например, в виде таблеток, капсул, включая мягкие капсулы и микрокапсулы, растворов, инжектируемых растворов, свечей), приготавливаемых путем смешивания их с уже известными фармацевтически пригодными носителями, эксципиентами и т.д. Хотя доза препарата различна в зависимости от состояния пациента, способа ввода препарата и характера заболевания и т.д. данное соединение в случае, например, орального ввода в организм взрослого человека, страдающего астмой, составляет обычно от 0,1 до 20 мг/кг массы больного, предпочтительно примерно 0,2-10 мг/кг массы, и такая единичная доза вводится примерно один-два раза.

Соединения (I) и (IIa), отвечающие настоящему изобретению, содержат объемную группу с углеродным атомом в α-положении боковой цепи хинонового или гидрохинонового ядра, и ввиду такой характерной структуры они менее чувствительны к реакции инактивации вследствие метаболизма в условиях "ин виво". Следовательно, данное соединение может сохранять уровень эффективной концентрации крови и таким образом демонстрирует повышенную эффективность при пониженном дозированном количестве и повышенный срок действия по сравнению с уже известными хиноновыми соединениями. Соединение общей формулы (I), в котором представляет собой функциональную группу, содержащую имидазольную группу, обладает специфическим двойным ингибирующим действием на 5-липоксигеназу и тромбоксан синтетазу одновременно, и оно благоприятно в качестве сосудорасширяющего лекарственного препарата.

Соединение (II) может быть получено любым из описанных выше способов. Соединение (IIa) может быть получено с помощью известного гидролиза или каталитического восстановления, соединения общей формулы IIb
(IIb) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Z, m и n определены выше; R¹³ представляет собой метоксиметил, бензил или 2-тетрагидропираниловую группу; R¹⁴представляет собой атом водорода или группу метоксиметилокси, бензилокси, или 2-тетрагидропиранилокси), для удаления защитной группы.

Из соединений формулы (II) соединение общей формулы IIc
(IIc)
где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, K, m и n определены выше, R¹⁵ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу; Z₁ представляет собой
может быть получено путем конденсации соединения общей формулы III
(III) (где каждый из символов определен выше) с соединением общей формулы IV
Xʹ- (CH₂) [Z CHR⁵ (IV) (где K, m, n, R⁵ и Z₁ определены выше, Х^' представляет собой гидроксил, группу ацетокси или группу низшего алкокси или атом галогена, R¹⁶представляет собой группу R⁴ или метоксигруппу) в присутствии кислотного катализатора.

Из соединений (IIc) соединение формулы (IIc), в котором R⁵представляет собой группу карбоксила, также может быть получено путем конденсации соединения (III) c соединением общей формулы V
R⁴-CHC=O (V) (где R⁴ определен выше, n² равно 2 или 3) в присутствии кислотного катализатора. Эта реакция конденсации протекает в неполярном растворителе (например, в хлористом метилене, хлороформе, бензоле, толуоле, простом изопропиловом эфире, 1,1-дихлорэтане, 1,1,2,2-тетрахлорэтане) в присутствии кислотного катализатора (например, этилэфирата трехфтористого бора, хлористый алюминий, четыреххлористое олово, пара-толуолсульфокислота, D-камфоросульфокислота и т.д.) при температуре в пределах от 10 до 100^оС.

Поскольку данная реакция конденсации зависит от растворимости соединения (III) в растворителе и химической активности кислотного катализатора по отношению к соединению (IV) или (V), катализатор реакции должен соответствующим образом меняться в зависимости от сочетания соединений (III) и (IV) или (V). Количество кислотного катализатора, которое должно использоваться в реакции, находится в пределах примерно от 1/20 до 3,0 моль по отношению к соединению (III). Данная реакция протекает преимущественно в условиях отсутствия кислорода. Реакция, протекающая в условиях отсутствия кислорода, приводит к образованию фенольного или гидрохинонового соединения (IIc).

Cоединение (IIb) может быть получено путем галоидирования соединения общей формулы IId
(IId) (где R¹, R², R³, R⁴ и n определены выше, R¹⁷ представляет собой группу метила, бензила, 2-тетрагидропиранила или метоксиметила; R¹⁸представляет собой атом водорода или группу метокси, бензилокси, 2-тетрагидропиранилокси или метоксиметилокси), в результате чего получается соединение общей формулы VI
(VI) (где R¹, R², R³, R⁴, R¹⁷, R¹⁸ и n определены выше; Х² представляет собой атом галогена), с последующей конденсацией с соединением общей формулы VII
H Z₂- (CH₂) y¹ (VII) (где k и m определены выше; представляет собой атом водорода или группу гидроксила, карбоксила, алкоксикарбонила или 2-тетрагидропиранилокси; Z₂представляет собой -C≡C- и -O в присутствии основания. При протекании такой реакции конденсации принятые условия реакции изменяются с изменением в соединении (VII). В случае, когда Z представляет собой группу -C≡C- в качестве основного реагента используются, например, н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, амид натрия и т.д. С другой стороны, в случае, когда Z пред ставляет собой группу используются карбонат калия, гидрат окиси натрия, гидрид натрия и т.д.

Соединение указанной общей формулы (II), где Z представляет собой и k равно 0, и где R⁵ представляет собой группу карбоксила или алкоксикарбонила, также может быть получено путем конденсации соединения (VI) и изобутирата в присутствии основания. В таком случае в качестве основания используется предпочтительно изопропиламид лития. Данная реакция протекает в безводном растворителе (например, в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) в атмосфере инертного газа (например, аргона, гелия, азота) при температуре в пределах от -40 до 30^оС.

Соединение (IId) может быть получено путем любой из реакций метилирования, бензилирования, 2-тетрагидропиранилирования или метоксиметилирования фенольной или гидрохиноновой гидроксильной группы соединения (IIc), с последующей известной и общепринятой реакцией восстановительного алкоголиза гидридом лития-алюминия.

Кроме того, соединение (IId) может быть получено путем реакции соединения общей формулы VIII
(VIII) (где R¹, R², R³, R¹⁷ и R¹⁸ определены выше) с соединением общей формулы IX
X²-(CH₂)_n-Y² (IX) (где Х² и n определены выше; Y² представляет собой атом водорода, группу гидроксила, 2-тетрагидропиранилокси или карбоксила или группу, представленную формулой -С(СН₃)₂СООН).

Реакция соединения (VIII) с соединением (IX), которая заключается в химическом превращении метиленовой группы бензильной группы в анион в присутствии сильного основания (например, н-бутиллития, метиллития, диизопропиламида лития и т.д.) с последующей реакцией с ω -галоидалкильным производным (IX) дает соединение (IId). Данная реакция протекает в безводном тетрагидрофуране, простом диэтиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане в присутствии тетраметиленэтилендиамина при температуре в пределах от 0 до 70^оС. Предпочтительные температурные условия данной реакции находятся в пределах от комнатной температуры до 65^оС.

Соединение (IIb-1), которое состоит из соединения (IIb), в котором R⁴ представляет собой группу метила и равно 0, может быть получено посредством известной реакции.

(где R¹, R², R³, R¹³, R¹⁴, m, n, Y² и R⁵ определены выше), n₁ является целым числом от 1 до 5).

П р и м е р 1 (соединение I). D-камфора-10-сульфокислоту (0,1 г) вводят в толуольный раствор (50 мл) 2,3,5-триметилгидрохинона (3,1 г, 0,02 моль) и этил-6-ацетокси-6-(2-тиенил) гексаноата (5,6 г, 0,02 моль), и смесь нагревается при 60^оС в течение 6,5 ч при одновременном перемешивании. После охлаждения в реакционный раствор вводится этанол (100 мл) и 10%-ный водный раствор трихлорида железа, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. Продукт реакции экстрагируется простым изопропиловым эфиром, и органический слой промывается водой, высушивается (над сульфатом магния) и концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропилового простого эфира с гексаном (1:1), в результате получается этил-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-(2-тиенил) гексаноат (5,6 г, 76%). Типичные физические свойства и спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) приведены в табл.1 и 2. Осуществляя процедуру, описанную в данном примере, получают соединения 2-8.

П р и м е р 2 (соединение 9). 2,3,5-Триметилгидрохинон (3,1 г, 0,02 моль) и 8-ацетоксифенилоктановую кислоту (6,0 г, 0,021 моль (вводят в толуол (80 мл), в реакционную смесь вводят по каплям простой трифторидэтилэфират (0,3 мл) при комнатной температуре с одновременным перемешиванием. Реакционный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение четырех дней, затем растворитель отгоняется при пониженном давлении. Остаточный продукт отгонки растворяется в тетрагидрофуране (50 мл), в раствор вводится 10%-ный водный раствор трихлорида железа с целью окисления хинонового производного. Продукт реакции двукратно экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергается хроматографическому разделению на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, и хиноновое производное перекристаллизовывается из простого изопропилового эфира, в результате чего получается 8-фенил-8-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) октановая кислота (5,8 г, 73%). Типичные свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.1. Осуществляя процедуру, описанную в данном примере, получаются соединения 10-19, 50 и 51.

П р и м е р 3 (соединение 2D). D-камфоро-10-сульфокислоту (0,1 г) вводят в толуольный раствор (50 мл) 2-метил-1,4-нафтогидрохинона (3,6 г, 0,02 моль) и 6-этокси-6-(4-метоксифенил) гексановой кислоты (5,6 г, 0,021 моль), смесь нагревается при температуре 60^оС в течение 18 ч при одновременном перемешивании. После охлаждения растворитель отгоняется при пониженном давлении, и затем в остаточный продукт вводится тетрагидрофуран (20 мл). К раствору добавляется 10%-ный водный раствор трихлорида железа, после чего он перемешивается в течение 10 мин, продукт реакции экстрагируется этилацетатом. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате чего получается 6-(3-метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-6-(4-метоксифенил) гексановая кислота (3,5 г, 45%). Этот продукт подвергается перекристаллизации из простого изопропилового эфира. Типичные свойства и спектр ЯМР этого продукта представлены в табл.1. Осуществляя процесс согласно описанию данного примера, получается соединение 21.

П р и м е р 4 (соединение 22). D-камфор-10-сульфокислоту (0,1 г) вводят в толуольный раствор (60 мл) 2,3,5-триметилгидрохинона (3,1 г, 0,02 моль) и 6-гидрокси-6-(4-метоксифенил) гексановой кислоты (5,0 г, 0,021 моль), смесь нагревается при температуре 70^оС в течение 20 ч при перемешивании. Реакционный раствор выпаривается при пониженном давлении, вводятся тетрагидрофуран (50 мл) с целью растворения остаточного продукта выпаривания, после чего вводится дополнительно 10%-ный водный раствор трихлорида железа и перемешивание продолжается в течение 10 мин при комнатной температуре. Продукт реакции экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и затем концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется разделению на колонке с силикагелем, элюирование осуществляется простым изопропиловым эфиром, в результате чего получается 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-(4-метоксифенил) гексановая кислота (5,1 г, 76%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл. 1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединения 23-34 и 68.

П р и м е р 5. Хлористый алюминий (0,7 г, 5,2 ммоль) добавляют к 1,2-дихлорэтановому раствору (20 мл) гидрохинола (0,5 г, 4,5 ммоль) и 4-фенилбутиллактона (0,8 г, 4, 9 ммоль), смесь нагревается при температуре 60^оС в течение 3 ч при перемешивании. После охлаждения к реакционному раствору добавляют 2 н. соляную кислоту (40 мл), после чего осуществляется перемешивание в течение 10 мин. Реакционный раствор экстрагируется этилацетатом, и органический слой промывается водой, сушится и выпаривается. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании смесью простой изопропиловый эфир этилацетат 1:1, в результате чего получается 4-фенил-4-(1,4-дигидрокси-2-фенил)масляная кислота (0,6 г, 45%), представляющая собой маслянистое вещество. Спектр ЯМР: δ 2-43 (4H), 4,24 (1H), 6,60 (3H), 7,30 (5H).

П р и м е р 6 (соединение 35). Хлористый алюминий (1,4 г, 0,01 моль) вводят в 1,2-дихлорэтановый (20 мл) раствор 2,3,5-триметилгидрохинона (1,5 г, 0,01 моля), и смесь нагревается при температуре 80^оС. К смешанному раствору в течение 2 ч добавляется по каплям 1,2-дихлорэтановый раствор (10 мл) 4-фенилбутиролактона (1,6 г, 0,01 моль), и реакция осуществляется в указанных условиях в течение еще 18 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляется 2 н. соляная кислота (40 мл), после чего осуществляется перемешивание в течение 10 мин, и продукт реакции экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Органический слой промывается водой, сушится и выпаривается, и остаточный продукт выпаривания растворяется в тетрагидрофуране (30 мл). К раствору добавляется 10%-ный водный раствор (5 мл) трихлорида железа, после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин, и продукт экстрагируется двукратно этилацетатом. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, а остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получается 4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-4-фенил-масляная кислота (1,2 г, 38%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера получают соединение 36-38.

П р и м е р 7 (соединение 40). Бортрифториддиэтилэфират (0,25 мл) добавляется по каплям в толуольный раствор (80 мл) 2,3-диметокси-6-метил-1,4-гидрохинона (5,5 г, 0,03 моль) и 5-фенил-5-валеролактона (5,3 г, 0,03 моль) при комнатной температуре, реакционный раствор перемешивается при температуре 50^оС в течение 20 ч, затем концентрируется при пониженном давлении. Остаток растворяется в тетрагидрофуране (20 мл), в раствор вводится 10% -ный водный раствор (10 мл) трихлорида железа, после чего осуществляется перемешивание в течение 10 мин. Продукт реакции экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получается 5-(5,6-диметокси-3-ацетил-1,4-бензохинон-2-ил)-5-фенил масляная кислота (6,5 г, 57%). Продукт перекристаллизовывался из изопропилового простого эфира этилацетата. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл. 1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединение 39.

П р и м е р 8 (соединение 41). 4-Фенил-4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-масляная кислота (1,2 г) растворяется в этаноле (50 мл) и к реакционному раствору добавляется хлористый тиенил (0,4 мл), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении, остаток растворяется в простом изопропиловом эфире, и органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем, желаемое соединение элюируется простым изопропиловым эфиром, в результате получается этил-4-(фенил-4(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутаноат (1,1 г, 84%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединение 42.

П р и м е р 9 (соединение 43). Бортрифториддиэтиловый простой эфир (0,5 мл) вводят в толуольный раствор (100 мл) 2-метил-10,4-гидронафтохинона (3,5 г, 20 ммоль) и 1,6-диацетоксигенсилбензола (6,0 г, 21 ммоль), смесь перемешивается при температуре 60^оС в течение 20 ч. После отгонки растворители остаток растворяется в тетрагидрофуране (50 мл), в раствор вводится 10%-ный водный раствор трихлорида железа, и реакция осуществляется при комнатной температуре в течение 10 мин. Продукт реакции экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем, при элюировании смесью простой изопропиловый эфир этилацетат в соотношении 1:1, в результате чего получается 6-ацетокси-1-(3-метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-1-фенилгексан (3,0 г) 38% Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединение 44.

П р и м е р 10 (соединение 45). 7-(2,5-Диметокси-3,4,5-триметилгептил)-7-фенилгептанол (1,85 г, 5,0 ммоль) растворяют в смешанном растворе ацетонитрила (12 мл) и воды (6 мл), в раствор вводится по каплям при охлаждении льдом в течение 20 мин охлажденный раствор нитроатаммония церия (8,22 г, 5х3 ммоль) в 50%-ном водном растворе ацетонитрила (16 мл). После дополнительного перемешивания в течение 20 мин при охлаждении льдом ацетонитрил отгоняется при пониженном давлении, в остаточный продукт отгонки вводится простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Слой изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получается 7-(3,5,6-триметил-1,4-бензолинон-2-ил)-7-фенилпентанол (1,53 г, 90% ). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию этого примера, получают соединения 9, 10, 35, 46-55 и 64-67.

П р и м е р 11 (соединение 56). Используемая в качестве растворителя смесь ацетонитрила (12 мл) и воды (6 мл) вводится в 2,01 г (5,0 ммоль) 7-(2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил)-7-фенилгептанола и 2,51 г (5х3 ммоль) 2,6-пиридинокарбоновой кислоты, в смесь вводится по каплям при охлаждении льдом в течение 25 мин охлажденный раствор 8,22 г (5х3 ммоль) нитрат аммония-церия в 50%-ном водном ацетонитриле (16 мл). После перемешивания еще дополнительно в течение 20 мин нерастворимое вещество отфильтровывается и ацетонитрил отгоняется при пониженном давлении. К остатку добавляется простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Слой простого изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропиловый простой эфир этилацетат, в результате получается 1,56 г (84%) 7-(5,6-диметокси-3-метил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилгептанола. Физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединение 57.

П р и м е р 12 (соединение 58). Толуол (10 мл) вводится в 1,20 г (3,68 ммоль) 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-фенилгексанола и 0,90 г (3,68х3 ммоль) цианата калия, после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре, в реакционную смесь вводится в течение 5 мин 1,38 г (3,68х3,3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Спустя 5 мин после ввода температура реакционной смеси повышается до 40^оС, перемешивание осуществляется при температуре 35-40^оС в течение 3 ч. Затем вводится вода, нерастворимое вещество отфильтровывается, в фильтрат вводится простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Органический слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получается 0,79 г (58%) перекристаллизованного из простого изопропилового эфира 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-фенилгексилкарбамата. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл. 1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединение 59.

П р и м е р 13 (соединение 60). 35 мкл (3х1/10 ммоль) порцию четыреххлористого олова вводят в раствор 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-фенилгексанола (0,98 г, 3,0 ммоль) и метилизоцианата (0,17 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивается в течение 30 мин. Реакционная смесь суспендируется при вводе охлажденной льдом воды, и осуществляется экстракция. Дихлорметановый слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, давая 1,09 г (95% перекристаллизация из простого изопропилового эфира) N-метил-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-фенилгексилкарбама. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединение 61.

П р и м е р 14 (соединение 62). Катализатор Риндлера (90 мг) и хинолин (15 мкл) вводят в раствор 7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенил-2-гептил-1-ола (1,01 г, 3,0 ммоль) в этилацетате (20 мл), осуществляется реакция каталитического восстановления при комнатной температуре. Спустя 3 ч, после того как адсорбция водорода (73 мл) почти полностью прекращается, реакционная смесь суспендируется и катализатор отфильтровывается. Этилацетат отгоняется при пониженном давлении, остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, давая получение (Z)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенил-2-гептен-1-ол (0,95 г, 94%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1.

П р и м е р 15 (соединение 52). Реактив Джонса (2,25 мл) вводится по каплям в раствор 7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенил-2-гептин-1-ола (1,01 г, 3,0 ммоль) в ацетоне (15 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре дополнительно в течение 30 мин и ацетон отгоняется при пониженном давлении. К остатку добавляется простой изопропиловый эфир и вода и осуществляется экстракция. Слой простого изопропиловогоэфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаток перекристаллизовывается из простого изопропилового эфира, в результате получается 7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенил-2-гептиновая кислота (0,71 г, 68% ). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1.

П р и м е р 16 (соединение 63). В раствор 0,92 г (2,0 ммоль) 4-[7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилгептокси] бензойной кислоты в дихлорметане (10 мл) вводят 44 мл (2х3 ммоль) хлористого тионила и диметилформамида (8 мкл), и смесь перемешивается при 40^оС в течение одного часа. Растворитель отгоняется, и остаток растворяется в тетрагидрофуране (10 мл), и охлаждается льдом. После ввода 0,21г (2х1,5 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина в реакционную смесь добавляется раствор 0,34 г (2х2 ммоль) бикарбоната натрия в воде (5 мл), а затем осуществляется перемешивание в течение 15 мин при охлаждении льдом. Тетрагидрофуран отгоняется при пониженном давлении и к остатку добавляется этилацетат с целью экстракции. Этилацетатный слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом и в результате получается 4-[7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил-7-фенилгептокси]бензогидроксаминова я кислота (0,86 г, 91%).

Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1.

П р и м е р 17 (соединение 68). 6 н. соляная кислота (10 мл) вводится в раствор этил-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-(2-тиенил) гексаноата (1,7 г, 4,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), после чего осуществляется перемешивание в течение 17 ч при нагревании при 70^оС. После охлаждения в смесь вводится простой изопропиловый эфир, и органический слой двукратно промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем, и элюированиe осуществляется смесью простой изопропиловый эфир этилацетат (в соотношении 1:1), после чего осуществляется перекристаллизация из простого изопропилового эфира и получается 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-(2-тиенил) гексановая кислота (1,1 г, 70%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1.

П р и м е р 18 (соединение 73). Гидрид лития-алюминия (1,0 г, 27 ммоль) вводится в раствор тетрагидрофуране (50 мл), содержащий метил-Z-0-(3,5,6-триметитил-1,4-бензохинон-2-ил)-10-фенилдеканоат, (2,4 г, 6 ммоль), после чего осуществляется перемешивание в течение 3 ч при температуре 60^оС. Затем реакционный раствор охлаждается, вводится вода с целью суспендирования реакционной среды и вводится 2 н. соляная кислота, в результате чего величина рН достигает 4,0. В реакционную смесь вводится 10%-ный водный раствор трихлорида железа (5 мл), и реакция протекает при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционный раствор вводится этилацетат и осуществляется экстракция. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем, после чего осуществляется элюирование смесью простой изопропиловый эфир этилацетат (1:1), в результате получается 10-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-10-фенилдекан-1-ол (2,0 г). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера получают соединения 74-84.

П р и м е р 19 (соединение 69). Хлористый тионил (2 мл) вводится в раствор 1,2-дихлорэтана (10 мл), содержащий 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-фенилгексановую кислоту (0,7 г, 2 ммоль), после чего осуществляется перемешивание при температуре 60^оС в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении и остаточный продукт концентрирования растворяется в 1,2-дихлорэтане (20 мл). В раствор вводят хлоргидрат гидроксиламина (0,5 г) а затем насыщенный водный раствор (20 мл) бикарбоната натрия, после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор вводится этилацетат с целью экстракции продукта реакции, и органический слой промывается водой, высушивается и выпаривается. Полученный остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью простой изопропиловый эфир этилацетат (в соотношении 1: 1), после чего осуществляется перекристаллизация желаемого продукта из смеси простой изопропиловый эфир этилацетат (1:1), в результате получается 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензозинон-2-ил)-6-фенилгексангидроксаминовая кислота (0,7 г, 96%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера получают соединения 70-72.

П р и м е р 20 (соединение 77). 6 н. соляная кислота (20 мл) вводится в тетрагидрофурановый раствор (20 мл), содержащий 1-ацетокси-6-(3-метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-6-фенилгексан (2,8 г 7,2 ммоль), после чего осуществляется перемешивание в течение 5 ч при температуре 70^оС. После охлаждения в реакционный раствор добавляется этилацетат, органический слой отделяется, промывается водой, высушивается и выпаривается при пониженном давлении. Остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем, и элюирование осуществляется смесью изопропиловый простой эфир этилацетат (в соотношении 1:1), после чего осуществляется перекристаллизация конечного соединения из простого изопропилового эфира, в результате получается 1-окси-6-(3-метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-6-фенилгексан (2,1 г). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединения 75, 79 и 81.

В табл. 1 представлены типичные физические свойства, а в табл.2 данные спектра ЯМР соединений, полученных согласно описанию указанных примеров. Точки плавления не откорректированы. В таблицах Ме обозначает метил.

П р и м е р 21 (соединение 90). Толуол (15 мл) вводится в 0,76 (5,0 ммоль) 2,5,6-триметил-гидрохинона и 1,28 г (5,0 ммоль) 7-(4-хлорфенил)-7-оксигептановой кислоты, смесь нагревается при 60^оС и перемешивается. В смесь вводится 0,19 мл (5,0х0,3 ммоль) бортрифтордиэтилэфирата, после чего осуществляется перемешивание при температуре 60^оС в течение 15 ч. После прекращения реакции отгоняется большое количество толуола, остаток растворяется в тетрагидрофуране (20 мл). В раствор вводится водный раствор (10 трихлорида железа (2,7 г, 20,0 ммоль), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетрагидрофуран отгоняется и к остатку добавляется этилацетат с целью экстракции продукта реакции. Органический слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия и высушивается (сульфатом магния). Этилацетатный раствор хроматографируется на короткой колонке с силикагелем (10 г), и элюирование осуществляется этилацетатом. Фракции, содержащие желаемое соединение, извлекаются и концентрируются при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывается из смеси этилацетат-изопропиловый простой эфир, в результате получается 1,52 г (78%) 7-(4-хлорфенил)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) гептановой кислоты.

П р и м е р 22 (соединение 98). Триметилгидрохинон (1,5 г, 10 ммоль) и 5-(1-оксиэтил)-2-тиенилуксусная кислота (2,5 г, 8,5 ммоль) вводятся в 50 мл толуола, в смесь вводится D-камфорсульфокислота (0,2 г), после чего осуществляется нагревание при 50^оС в течение 6 ч при перемешивании. После охлаждения реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении, остаток растворяется в тетрагидрофуране. К раствору добавляются водный раствор трихлорида железа с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор экстрагируется простым изопропиловым эфиром, органический слой промывается водой и выпаривается при пониженном давлении.

Сырой продукт очищается на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании смесью IPE гексан 1:1, давая этил-5-[1-(3,5,6-триметил-4-бензохинон-2-ил)этил] -2-тиенилацетат (2,4 г, 72%). Гидролиз этого соединения 6 н. соляной кислотой в тетрагидрофуране дает 5-[1-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этил]-2-тиенилуксусную кислоту (2,1 г, 90%).

δ 6,69 (2Н, м.), 4,61 (1Н, м.), 3,73 (2Н, с.0), 1,98 (9Н, с.), 1,61 (3Н, д. 7 Гц).

П р и м е р 23 (соединение 99). В 100 мл толуола вводят 2,2 г (2 ммоль) триметилгидрохинона и 3 г (1,5 ммоль) этил-4-(1-оксиэтил)фенилацетата, после этого вводят 0,2 г D-камфоросульфокислоты, реакционный раствор перемешивается в течение 18 ч с нагреванием при 60^оС, охлаждается и выпаривается при пониженном давлении. Остаток растворяется в тетрагидрофуране, в раствор вводится водный раствор трихлорида железа, в результате чего происходит окисление. В реакционный раствор вводится простой изопропиловый эфир (IPK), cмешанный раствор промывается водой, высушивается и затем выпаривается при пониженном давлении. Сырой продукт очищается на хроматографической колонке с силикагелем с использованием для элюирования раствора IPE, в результате получается этил-4-[1-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этил]фенилацетат. После гидролиза этого соединения 6 н. соляной кислотой в тетрагидрофуране получается 4-[1-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этил]фенилуксусная кислота (1 г, выход 31%). Данное соединение перекристаллизовывается из IPE, получается конечный продукт с температурой плавления 142-143^оС.

δ 8,70 (1Н, СООН), 7,19 (4Н, с.), 4,52 (1Н, м.), 3,58 (2Н, с. 1,98 (2Н, с.), 1,57 (2Н, д. 7 Гц).

П р и м е р 24 (соединение 100). В 80 мл толуола вводятся триметилгидрохинон (1,5 г, 10 ммоль) и 4,4-диметоксибензогидрол (2,4 г, 10 ммоль), в реакционную смесь вводится D-камфоросульфокислота (0,1 г), после чего осуществляется нагревание при температуре 60^оС в течение 6 ч при перемешивании. После охлаждения реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении. Остаток растворяется в тетрагидрофуране, в раствор вводится водный раствор трихлорида железа, после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционный раствор экстрагируется простым изопропиловым эфиром, органический слой промывается водой, высушивается и затем выпаривается при пониженном давлении. Сырой продукт очищается с помощью хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании IPE: гексаном в соотношении 1: 2, в результате получается бис-(4-метоксифенил)-3,5,6-триметил-1,4-бензохинолилметан (2,9 г, 81%).

δ 7,04 (4Н, д. 8 Гц), 6,77 (4Н, д. 8 Гц), 5,83 (1Н, о.), 3,76 (6Н, с.), 1,98 (6Н, с.), 1,82 (3Н, с.).

П р и м е р 25 (соединение 101).

________→
В 100 мл толуола вводят триметилгидрохинон (4,4 г, 4 ммоль) и бензолхлорид (2,3 г, 1,4 ммоль), после ввода бортрифториддиэтилэфирата (0,5 мл) реакционный раствор нагревается при температуре 50^оС в течение 18 ч при перемешивании, охлаждается и выпаривается при пониженном давлении. Остаток растворяется в тетрагидрофуране, в раствор вводится водный раствор трихлорида железа, после чего осуществляется перемешивании при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционный раствор вводится изопропиловый простой эфир (IPE), органический слой промывается водой, высушивается и выпаривается при пониженном давлении. Сырой продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем при элюировании IPE, в результате получается фенил-бис-3,5,6-триметил-1,4-бензохинонилметан (4 г, выход 74%).

δ 7,17 (5Н, м.), 3,71 (1Н, с.), 2,00 (12Н, с.), 1,78 (6Н, с.).

П р и м е р 26 (соединение 102). Охлажденный раствор нитрата аммония церия (1,37 г, 25 ммоль) в 50%-ном водном ацетонитриле (20 мл) вводят по каплям в раствор 7-(1,4-диметокси-3,5,6-триметилфенил) октановой кислоты (2 г, 6,2 ммоль) в 30%-ном водном ацетонитриле (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивается в течение 20 мин и экстрагируется IPE. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищается на хроматографической колонке с силикагелем при элюировании IPE, в результате получается 7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) октановая кислота (1,6 г, 72%).

δ 2,92 (1Н, м.), 2,30 (3Н, т. 6 Гц), 2,02 (3Н, с.), 1,99 (6Н, с.), 1,59 (6Н, м.), 1,21 (3Н, д. 7 Гц).

П р и м е р 27 (соединение 119). 1,2-Дихлорэтан (15 мл) вводится в 0,76 г (5,0 ммоль) триметилгидрохинона и 1,45 г (5,0 ммоль) 7-(3-трифторметилфенил)-7-оксигептановой кислоты, смесь нагревается до 80^оС при перемешивании и смешивается с 0,19 мл (5,0х0,3 ммоль) бортрифторидэтилэфирата, после чего осуществляется перемешивание в течение 2 ч при температуре 80^оС. Затем реакционный раствор охлаждается при отстаивании при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняется, остаток растворяется в тетрагидрофуране (15 мл). В данный раствор вводится раствор 2,7 г (10,0 ммоль) трихлорида железа в воде (10 мл), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетрагидрофуран отгоняется, к остатку добавляется этилацетат с целью экстракции. Органический слой отделяется, промывается водным раствором хлорида натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается, остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром. Фракции, содержащие желаемое соединение, собираются и концентрируются при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывается из смеси изопропиловый простой эфир гексан, в результате чего получается 0,50 г (24%) 7-(3-трифторметилфенил)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-гептановой кислоты.

П р и м е р 28 (соединение 126). 1,2-Дихлорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5,0 ммоль) триметилгидрохинона и 1,51 г (5,0 ммоль) метил-7-окси-7-[4-(1-имидазолил)фенил]гептаноата, после чего смесь нагревают при 80^оС с перемешиванием 1,42 мл (5,0х2,3 ммоль) бортрифторидэтилэфирата вводят по каплям в данную смесь, после чего осуществляют перемешивание этой смеси при 80^оС в течение 2 ч. Затем в реакционный раствор вводят метанол (15 мл) и осуществляют дополнительное перемешивание при 80^оС в течение 2 ч. После охлаждения при отстаивании при комнатной температуре растворитель отгоняется, остаток растворяется в тетрагидрофуране (20 мл). В раствор вводится 2,7 г (10,0 ммоль) трихлорида железа в воде (10 мл), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетрагидрофуран отгоняется, в остаток вводится хлороформ с целью экстракции. Органический слой отделяется, промывается водным раствором бикарбоната натрия, затем промывается водным раствором хлорида натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом. Фракции, содержащие желаемое соединение, собираются и растворитель отгоняется при пониженном давлении, в результате получается 1,70 г (78%) метил-7-[4-(1-имидазолил)фенил]-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)гептан оата
П р и м е р 29 (соединение 127). В уксусной кислоте (17 мл) растворяется 1,70 г (3,92 ммоль) метил-7-[4-(1-имидазолил)фенил]-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)гептан оата, в раствор вводится концентрированная соляная кислота (7,8 мл), после чего осуществляется перемешивание при температуре 100^оС в течение 1 ч. Растворитель отгоняется, в остаток вводится ацетон, после чего осуществляется концентрирование при пониженном давлении. Выделяющиеся кристаллы собираются путем фильтрации и перекристаллизовываются из смеси этанол простой этиловый эфир, в результате чего получается 1,30 г (73% ) хлоргидрата 7-[4-(1-имидазолил)фенил]-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-3-ил)гептановой кислоты.

П р и м е р 30 (соединение 133). В уксусной кислоте (35 мл) растворяется 3,50 г (8,06 ммоль) метил-6-[4-(1-имидазолил)бензил]-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)гекса ноатв раствор вводится концентрированная соляная кислота (16,1 мл), после чего осуществляется перемешивание при температуре 100^оС в течение 1 ч. Растворитель отгоняется, в остаток вводится ацетон, после чего осуществляется концентрирование при пониженном давлении. Остаток подвергается хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ-метанол в соотношении 6:1. Фракции, содержащие желаемое соединение, собираются и концентрируются при пониженном давлении, остаточный продукт перекристаллизовывается, в результате чего получается 2,94 г (87%) 6-[4-(1-имидазолил)-бензил] -6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)гексановой кислоты.

П р и м е р 31. Осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 8, получают метил-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилгептаноат (масло) путем этерификации (в сложный эфир) соединения 50 метанолом.

Спектр ЯМР δ 1,1-1,8 (6Н), 1,9-2,3 (2Н), 1,97 (6Н), 2,04 (3Н), 2,28 (2Н), 3,63 (3Н), 4,29 (1Н), 7,25 (5Н).

П р и м е р 32. Осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 8, получают метил-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-(4-метилфенил)гептаноат (масло) (путем этерификации в сложный эфир) соединения 93 метанолом.

Спектр ЯМР δ 1,1-1,8 (6H), 1,9-2,4 (4H), 1,96 (6H), 2,04 (3H), 2,27 (3H), 3,63 (3H), 4,23 (1H), 7,04 (2H), 7,17 (2H).

П р и м е р 33. Соединение 50 (0,35 г, 1,0 ммоль) растворяется в этилацетате (7 мл), в раствор вводится 6% Pd-C (35 мг). Смесь подвергается каталитическому восстановлению при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывается, и растворитель отгоняется. Остаток подвергается перекристаллизации из смеси этилацетат-изопропиловый эфир, в результате получается 2,0 г 7-(3,5,6-триметил-1,4-гидробензохинон-2-ил)-7-фенилгептановой кислоты. Т.пл. 169-172^оС.

П р и м е р 34. Осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 33, получают 7-(3,5,6-триметил-1,4-оксибензохинон-2-ил)-7-(4-фторфенил)-гептановую кислоту из соединения 87. Т.пл. 167-169^оС.

П р и м е р 35. Осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 33, получают 7-(3,5,6-триметил-1,4-оксибензохинон-2-ил)-7-(4-метилфенил)гептановую кислоту из соединения 93. Т.пл. 172-176^оС.

П р и м е р 36. Соединение 50 (7,08 г, 20 ммоль) растворяется в этилацетате (142 мл), в раствор вводят по каплям α-(-)-α -фенилэтиламин (2,57 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь тщательно перемешивается в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы собираются путем фильтрации и суспендируются в этилацетате (100 мл). В суспензию вводится 1 н. соляная кислота (30 мл), смесь перемешивается в течение 15 мин. Этилацетатный слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия и высушивается (сульфатом магния). Растворитель отгоняется и в результате получается соединение, обогащенное правовращающимся изомером.

Соединение, полученное как описано выше, подвергается такой же обработке четыре раза, в результате получается оптически активное соединение правовращающейся формы, [ α]_D²²=23,6^o (c=1, хлороформ).

Полученное таким образом соединение подвергается перекристаллизации из этанола (6,8 мл), полученные осадки отфильтровываются, и растворитель отгоняется. Полученное вещество подвергается кристаллизации из простого изопропилового эфира, в результате получается (+)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенил-гептановая кислота (1,10 г), с выходом 16%), [ α] _D²²=+24,4^o (c=1, хлороформ), т.пл. 79-82^оС.

Осуществляя процесс описанным выше образом получают (-)-7-(3,5,6-бромметил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилгептановую кислоту (1,20 г) из соединения 50 (7,08 г) при использовании D-(+) αфенилэтиламина.

Выход 17% [α_D²²=-24,4^o (c=1, хлороформ). Т.пл. 79-82^оС.

П р и м е р 37.

Фармацевтическая композиция, мг:
A) Капсула (1) Соединение 93 50
(2) Тонкий целлюлоз- ный порошок 30 (3) Лактоза 37 (4) Стеарат магния 3
Всего: 120
Все эти материалы перемешиваются и вводятся в желатиновую капсулу.

В) Мягкая капсула (1) Соединение 22 50
(2) Масло кукурузного крахмала 100
Всего: 150
Приготавливается смешанный раствор (1) и (2) и вводится в мягкую капсулу обычным образом.

С) Таблетки (1) Соединение 50 50
(2) Лактоза 34 (3) Кукурузный крахмал 10,6 (4) Кукурузный крахмал (желатинизированный) 5 (5) Стеарат магния 0,4
(6) Кальцийкарбоксиметил-
целлюлоза 20
Всего: 120
Все эти материалы перемешиваются и уплотняются в машине для получения таблеток, и таблетки получаются общепринятым способом.

Экспериментальный пример 1. Ингибирующее действие на 5-липоксигеназу. 10⁷ клеток RbL (базофильных клеток лейкемии кролика) суспендируют в 0,5 мл МСМ (среда тучных клеток) и предварительно приготовленные растворы для испытания (приготовленные из 0,5 мл МСМ, 50 мкг арахидоновой кислоты, 10 мкг А-23187 (кальцевый ионофор, Eli Lilly) и 1 мкмоль, 0,01 мкмоль, и 0,001 мкмоль, как конечной концентрации хинонового соединения соответственно вводятся в суспензию, после чего реакция протекает при температуре 37^оС в течение 20 мин. После прекращения реакции в реакционный раствор вводят 4 мл этанола и 1,4-диметокси-2-метил-3-(3-метоксипропил)нафталина в качестве лекарства как внутреннего эталона, и смесь тщательно взбалтывается и отстаивается при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем она центрифугируется (2000 об/мин) в течение 10 мин, поверхностный жидкостной слой отделяется и концентрируется досуха при пониженном давлении. В продукт вводят 0,5 мл 60%-ного водного раствора метанола, получают 100 мкл раствора, который подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения и определяют количество 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты). Количество 5-НЕТЕ определяют путем замера линии поглощения 237 нм с помощью прибора, регистрирующего поглощение ультрафиолетовых лучей.

Эффект ингибирования получения 5-НЕТЕ (1Е) выражается посредством формулы (1- )x100, где а высота пика или площадь пика, откорректирования на пик внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение отсутствует; b высота пика или площадь пика, откорректированная на пик внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение присутствует.

Результаты эксперимента, представленные в табл.3, показывают, что хиноновые соединения обладают сильным ингибирующим действием на образование 5-НЕТЕ.

Экспериментальный пример 2. Действие на реакцию бронхосужения, вызванную иммуноглобулином G в организме морских свинок.

Согласно способу Orange u Moore (Orange R.P. u Moore E.G. J. Smmunol, 116, 392-397, 1976) самцы и самки морских свинок Hartley массой примерно 350 г сенсибилизируют путем внутрибрюшинной инъекции эмульсии (1 мл), состоящей из яичного альбумина (1 мг) и стимулятора Freund (производимого фирмой Wako Pure-Chemical Industries Ltd. Япония). Через три недели после такого раздражения (сенсибилизации) измеряют содержание антитела сыворотки в организме морских свинок путем определения реакции на трехчасовую пассивную кожную анафилаксию (РСА) у морских свинок. Морские свинки, показывающие положительную РСА при 1000-кратном разведении сыворотки, используются как сенсибилизированные животные. Реакция бронхосужения, являющаяся результатом реакции антиген/антитело, измеряется согласно методу Kon zett-Rossler (Konzett H. u Rossler R. Haunyn-Schmiediberg's s Arch. exp. Path. pharmak, 195, 71-74, 1940 г). Морских свинок фиксируют неподвижно в лежачем положении на спине при анестезии уретаном (1,5 г/уг при внутрибрюшинной инъекции). Делают разрез через трахею, которую соединяют с аппаратом искусственного дыхания (фирмы Harvard Co. ) через эндотрахейную трубку, боковой отвод которой (эндотрахейной трубки) соединен с датчиком бронхосужения (типа 7020, производимым Ugobasile Co.). Объем воздуха на каждое вентилирование доводился до 5-7 мл, и скорость вентилирования доводится до 70 раз/мин, при нагрузке на легкие 10 см Н₂О, при этом регистрируется избыточный объем воздуха, проходящего через датчик, с помощью прибора Rectigraphy -8s (изготавливаемого Sami Sokki Inc. Япония). После ввода в организм животного 1 мг/кг галламинтриэтиодида путем внутривенной инъекции вводят 1 мг/кг антигена, яичного альбумина, растворенного в физиологическом солевом растворе путем внутривенной инъекции, вызывая реакцию бронхосужения. Эта реакция регистрируется в течение 15-минутного периода. Лекарство суспендируется в 5%-ном растворе аравийской камеди и вводится в организм орально за час до ввода антигена. Процент ингибирования реакции бронхосужения, вызванного иммуноглобулином в организме морских свинок, приведен в табл.4.

Экспериментальный пример 3. Испытание на острую токсичность в организме мышей.

1000 мг на 1 кг каждой серии испытательных образцов вводят орально мышам пятинедельного возраста вида ICR и подсчитывают число животных, погибших в течение семи дней. Типичные примеры результатов данного испытания приведены в табл.4.

Экспериментальный пример 4. Ингибирующее действие на образование перекисей липида в мозговых гомогенатах крыс.

Используется мозговая ткань самцов крыс SD в виде 5%-ного гомогената в фосфатно-буферном растворе. После инкубации гомогената в течение 1 ч при температуре 37^оС определяется количество образующихся перекисей липидов по методу, использующему тиобарбитуровую кислоту согласно описанию Onkawa и др. (Analytical Biochemistry 95, 551, 1979 г).

Испытываемые соединения используются в виде раствора диметилсульфоксида. Ингибирующее действие на образование перекиси липида выражается как процент ингибирования по сравнению с количеством, образующимся в контрольной группе. Результаты представлены в табл.5.

Число экспериментов, n=4-6.

Экспериментальный пример 5. Противоэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольской песчанки.

В экспериментах используются самцы Монгольских песчанок (возраста 8-10 недель). С использованием анестезии простым эфиром правая общая сонная артерия перевязывается на 1 ч, чтобы вызвать экспериментальный инфаркт мозга, а затем реперфузируется при удалении лигатуры. Через час после реперфузии животное обезглавливается, мозг извлекается и делится на левую и правую мозговые полусферы. Определяется вес каждой полусферы в невысушенном состоянии, затем определяется вес сухой полусферы после сушки в течение 24 ч при 96^оС. Содержание воды в каждой полусфере определяется согласно следующему уравнению:
Содержание воды × 100
Кроме того, в периоды связывания и реперфузии наблюдаются симптомы нейрологической недостаточности.

Подвергаемые испытанию лекарственные препараты вводятся в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за 1 ч до связывания общей сонной артерии в неанестезированном состоянии.

Результаты представлены в табл.6.

Экспериментальный пример 6. Ингибирующее действие на приступы конвульсии при экспериментальном мозговом инфаркте у крыс с самопроизвольно вызванной гипертонией.

Мозговая ишемия вызывается путем одновременного перевязывания двусторонних общих сонных артерий у самцов крыс (SnR) 22-недельного возраста с самопроизвольно вызванной гипертонией при незначительной анестезии пентобарбиталем. После этого примерно в течение 4 ч наблюдается поведение крыс, находящихся в сознательном состоянии. Испытываемые лекарственные препараты вводятся в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до перевязывания двусторонних общих сонных артерий в неанестезированном состоянии. Результаты приведены в табл.7.

Экспериментальный пример 7. Влияние данных препаратов на вызванное LTD₄ бронхосужение у морских свинок.

Бронхосужение у морских свинок измеряется по способу Konzett-Rossler (Hannyn-Sohnniedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak, 195, 71-74, 1940 г). Животные анестезируются уретаном (1,5 г/кг, внутрибрюшинный ввод), в трахею вводится канюля. Животным создают искусственное дыхание посредством респиратора (респиратор искусственного дыхания аппаратуры Харверда) при скорости 70 подводов в 1 мин при постоянном объеме 5-7 мл. Давление раздува поддерживается постоянно равным 10 см Н₂О. Изменение потока воздуха от бокового отвода канюли регистрируется на Rutigraрh-8s через датчик бронхоспазмы в течение 15 мин. LTD₄ (10 мкг/кг) вводится в сонную артерию через постоянную канюлю. Каждый образец, суспендированный в 5%-ном растворе аравийской камеди, также вводится через ту же канюлю за 1 ч или 24 ч до ввода LTD₄. Результаты приведены в табл.8.

Экспериментальный пример 8. Бронхосужение у морских свинок, вызванное фактором, активирующим кровяные пластинки (PAF).

В данном эксперименте осуществляется та же процедура, что и в эксперименте с бронхосужением, вызванным LTD₄, описанные в экспериментальном примере 7. Используется PAF при внутривенной дозе 1 мкг/кг. Каждый образец, суспендированный в 5%-ном растворе аравийской камеди, вводится в организм орально за час до ввода PAF. Результаты приведены в табл.9.

Экспериментальный пример 9. Повреждение почек у крысы, вызванное нитрилтриацетатом железа (Fe³⁺-NTA).

В данном испытании используются самцы крыс Wistar четырехнедельного возраста массой примерно 80 г. Повреждение почки осуществляется по способу, описанному Awai и др. Amer. J. Pathol. 95, 663-674, 1979. Смесь нитрата трехвалентного железа и NTA в соотношении 1:4 вводится путем внутрибрюшинной инъекции, железо вводится в количестве 5 мг/кг в течение трех дней, а затем в количестве 10 мг/кг в течение девяти дней. Спустя 12 дней животные умерщвляются. Измеряют привес животных, объем мочи, белок мочи и мокрый и сухой вес почки. Лекарства суспендируются в 5%-ном растворе аравийской камеди и вводятся орально один раз в день в дозе 20 мг/кг. Результаты приведены в табл.10.

Экспериментальный пример 10. Влияние препарата на повышенную проницаемость сосудов и медленно реагирующее вещество генерации анафилаксии (SRS-A) у крыс с обратным пассивным плевритом Arthecs.

Обратный пассивный плеврит Arthecs у крыс вызывается способом Jamamoto и др. Ageuts Achions 5, 374-377, 1975 г. Крысам вводят внутривенно 1 мл солевого раствора, содержащего 5 мг яичного альбумина, после чего вводят в плевральную полость 0,2 мл антисыворотки противояичного альбумина кролика. Сразу же после этого в организм крыс вводят путем внутривенной инъекции 0,5 мл солевого раствора, содержащего 1% красителя Эванс синего. Спустя 30 мин животных умерщвляют путем кровопускания и плевральную полость промывают 2 мл солевого раствора. Измеряют концентрацию красителя в плевральном эксудате и в крови периферических сосудов, на основании чего рассчитывают объем сыворотки, который просочился в плевральную полость. Проницаемость сосудов (концентрация красителя в плевральной полости концентрации красителя в крови периферических сосудов) выражается через мкл сыворотки/30 мин. С другой стороны, определяется количество SRS-A, образующейся в плевральной полости согласно следующим процедурам. Через 30 мин после индуцирования плеврита животные умерщвляются путем кровопускания и плевральная полость промывается 2 мл солевого раствора. В промывочный раствор сразу же вводится 9 мл холодного абсолютного этанола. Смесь выдерживается при температуре 4^оС в течение 30 мин. Затем смесь центрифугируется со скоростью центрифуги 3000 об/мин в течение 10 мин, после чего поверхностный слой концентрируется путем выпаривания. Полученный остаток растворяется в 0,5 мл солевого раствора. Образующаяся SRS-A подвергается биоанализу с использованием подвздошной кишки морской свинки. Результаты приведены в табл.11.

Влияние препарата на генерацию SRS-A в плевральном эксудате крыс в ходе ранней реакции крыс с обратным пассивным плевритом приведено в табл.12.

Экспериментальный пример 11. Образование перекиси (О₂^-) в брюшинных макрофагах морских свинок.

В организм самцов морских свинок массой 400-450 г вводят путем внутрибрюшинной инъекции 5 мл жидкого парафина. Спустя четыре дня в брюшинную полость вводят 15 мл буферного раствора для сбора брюшинных клеток. Макрофаги в брюшинных клетках очищаются по способу Wood P.R. (J, Immunol Methods, 28, 117-124, 1979 г.). Чистота макрофагов составляет более 95% Реакционная смесь содержит 75 мкл макрофагов (1х10⁷клеток/мл) 5 мкл люминола, 10 мкл ацетата форболмиристата и 10 мкл лекарства в общем объеме 100 мкл. Продукт О₂ подвергается анализу методом хемиламинесценции. Лекарства растворяются в 10%-ном диметилсульфоксиде. Данные приведены в табл. 13.

Число экспериментов 3.

Экспериментальный пример 12. Медленно реагирующее вещество генерации анафилаксии (SRS-A) в брюшинной полости крыс.

Генерация SRS-A в брюшинной полости крыс определяется по способу Orange и др. (J. Immunol. (-) 105, 1087-1095, 1970 г). Антисыворотка противояичного альбумина крыс разбавляется в два раза солевым раствором, и 2 мл этой антисыворотки вводится в организм крыс путем внутрибрюшинной инъекции. Спустя 2 ч, вводится путем внутрибрюшинной инъекции яичный альбумин 2 мг в 5 мл раствора Тирода, содержащего гепарин (50 мкл мл) и желатин (0,1%). Через 15 мин животные умерщвляются путем кровопускания при анестезии простым эфиром, указанный раствор, введенный в брюшинную полость, извлекается. Этот раствор центрифугируется при вращении центрифуги 900 г в течение 5 мин. Два миллилитра поверхностного слоя смешивается с 7 мл холодного абсолютного этанола, смесь отстаивается в течение 30 мин при температуре 4^оС. После центрифугирования 1500 г в течение 10 мин поверхностный слой выпаривается. Остаток растворяется в 1 мл солевого раствора. SRS-A подвергается биоанализу с использованием подвздошной кишки морской свинки. Лекарство, растворенное в 1% диметилсульфоксиде, вводится путем внутрибрюшинной инъекции за 1 мин до появления антигена Challenge. Результаты приведены в табл.14
Ссылочный пример 1. Хлористый тионил (40 мл) вводят в моноэтилсуберат (40 г, 0,2 моль), смесь нагревается при температуре 40^оС в течение 2 ч. После охлаждения избыток хлористого тионила удаляется при пониженном давлении, полученный маслянистый материал растворяется в бензоле (300 мл), а затем охлаждается льдом. В смесь медленно вводится хлористый алюминий (80 г, 0,6 моль). Реакционный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч и вливается в смесь лед-вода (500 мл), в который добавляется концентрированная соляная кислота (100 мл) с последующим перемешиванием. Органический слой отделяется, промывается водой, высушивается и затем концентрируется. Полученный этиловый сложный эфир карбоновой кислоты растворяется в этаноле (200 мл), раствор охлаждается льдом. В раствор вводится порциями боргидрид натрия (5 г), реакционный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем избыточный реагент разлагается ацетоном, вводится вода (400 мл), продукт экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования растворяется в смеси растворителей метанола (200 мл) и воды (100 мл). В раствор вводится гидрат окиси натрия (15 г), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре. Спустя 2 ч реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении, в остаточный продукт концентрирования вводится 2 н. соляная кислота так, что величина рН доводится до 4,0, после чего осуществляется экстракция продукта этилацетатом. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается 8-гидрокси-8-фенилоктановая кислота (25 г). Типичные свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.15.

Ссылочный пример 2. 8-Гидрокси-8-фенилоктановая кислота (25 г) растворяется в дихлорметане (100 мл) и в этот раствор вводится ангидрид уксусной кислоты (12 мл), пиридин (25 мл) и диметиламинопиридин (0,1 г), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор промывается водой и затем двукратно 2 н. раствором соляной кислоты, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается 8-ацетокси-8-фенилоктановая кислота (21 г). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта приведены в табл.15.

Ссылочный пример 3. Раствор этил-5-(4-метоксибензоил)пентаноата (50 г, 0,19 моль) в этаноле (500 мл) охлаждается льдом, в раствор медленно вводится боргидрид натрия (10 г). После протекания реакции в течение 1 ч в реакционный раствор вводится вода (200 мл) и 2 н. соляная кислота (50 мл), после чего осуществляется концентрирование при пониженном давлении. Полученный остаточный продукт растворяется в этилацетате, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. В полученный остаточный продукт концентрирования вводится метанол (300 мл), вода (100 мл) и гидрата окиси натрия (40 г), после чего осуществляется перемешивание в течение 2 ч, метанол удаляется при пониженном давлении. Водный слой промывается простым изопропиловым эфиром, затем величина рН доводится до 4,0 посредством соляной кислоты, после чего осуществляется экстракция этилацетатом. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, остаточный продукт подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании смесью простой изопропиловый эфир этилацетат (1: 1), в результате сначала выделяется 6-этокси-6-(4-метоксифени) гексановая кислота (21 г), а затем 6-гидрокси-6-(4-метоксифенил) гексановая кислота (20 г).

Ссылочный пример 4. Раствор 3-бензоилпропионовой кислоты (35 г, 0,18 моль) в этаноле (200 мл) охлаждается льдом, в этот раствор постепенно добавляется боргидрид натрия (10 г, 0,26 моль). После перемешивания в течение 2 ч вводится вода (200 мл) и 2 н. соляная кислота (100 мл). Реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении, продукт экстрагируется этилацетатом. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования растворяется в толуоле (300 мл), после чего вводится D-камфоро-10-сульфокислота (0,1 г) и осуществляется нагревание с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционный раствор промывается водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой в последовательном порядке, органический слой высушивается и концентрируется при пониженном давлении, в результате получается 4-фенил-4-бутенолид (30 г) в виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР: δ 2,00-2,80 (4Н), 5,42 (1Н), 7,32 (5Н).

Осуществляя процесс таким же образом, из 4-бензоил-бутановой кислоты получают 5-фенил-5-пентанолид в виде маслянистого вещества. Спектр ЯМР: 1,30-2,20 (4H), 2,40-2,70 (2H), 5,40 (1H), 7,30 (5H).

Ccылочный пример 5. Магний (1,2 г, 0,05 моль) вводят в тетрагидрофуран (50 мл), раствор бромбензола (8 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) вводится по каплям в данную смесь при одновременном перемешивании. После нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждения при температуре -70^оС в данный раствор вводится по каплям раствор δ -валеролактона (6 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционный раствор перемешивается при температуре -60^оС в течение 30 мин, затем температура повышается до комнатной в течение 1 ч. В реакционный раствор вводится 2 н. соляная кислота с целью экстракции продукта. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем, после чего осуществляется элюирование изопропиловым спиртом-этилацетатом (1: 1), в результате получается 5-бензоилпентан-1-ол (5,5 г). Это соединение растворяется в этаноле (50 мл) и после охлаждения льдом в раствор вводится боргидрид натрия (1,0 г), а затем осуществляется перемешивание в течение 1 ч. В реакционный раствор вводится вода (50 мл), этанол удаляется при пониженном давлении. Полученный продукт экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяется в дихлорметане (50 мл) и в раствор вводится пиридин (20 мл) и ангидрид уксусной кислоты (8 мл), после чего смесь отстаивается при комнатной температуре в течение 18 ч. В реакционный раствор вводится простой эфир (100 мл), смешанный раствор промывается водой, 2 н. соляной кислотой и снова водой в указанной последовательности. Эфирный слой высушивается и концентрируется при пониженном давлении, в результате чего получается 1-фенил-1,6-диацетоксигексан (6 г). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 15.

Ссылочный пример 6. 24,1 мл (38,6 ммоль) раствора н-бутиллития гексана вводят по каплям в 10,0 г (38,6 ммоль) 1-бром-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола, растворенного в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере аргона при температуре -40^оС в течение 10 мин, после чего осуществляется перемешивание в течение еще 20 мин. Затем вводят 3,32 г (38,6х0,6ммоль) бромистой меди (I), после чего осуществляется перемешивание при (-40^оС) (20^оС) в течение 1 ч. После ввода раствора 0,60 г (38,6 ммоль) бензилбромида в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждающая баня удаляется, реакционный раствор перемешивается при температуре 70^оС в течение 1 ч и охлаждается льдом, а затем вводится 1 н. соляная кислота (50 мл) и осуществляется перемешивание. Тетрагидрофуран отгоняется при пониженном давлении, а в остаточный продукт отгонки вводится простой изопропиловый эфир. Нерастворимое вещество фильтруется через слой Huflo Supercell и слой изопропилового простого эфира отделяется, промывается водой и водным раствором хлористого натрия в последовательном порядке, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор отгоняется при пониженном давлении, в результате получается 8,62 г (85%) 1-бензил-2,5-диметокси-3,4,5-триметилбензола с температурой кипения 140-142^оС (при 0,3 мм рт.ст.) и с температурой плавления 70-71^оС.

Осуществляя процедуру указанным образом, получают 1-(4-метоксибензил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол с температурой плавления 53-54^оС и 1-бензил-2-метил-3,4,5,6-тетраметоксибензол с температурой кипения 148-150^оС (при 0,3 мм рт.ст.).

Ссылочный пример 7. Раствор 16,3 мл (26 ммоль) н-бутиллития, гексана вводят по каплям в 7,02 г (26,0 ммоль) 1-бензил-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола и 4,32 мл (26х1,1 ммоль) 1,1,2,2-тетраметилэтилендиамина, растворенного в безводном тетрагидрофуране (70 мл) в атмосфере аргона при температуре 50^оС в течение 10 мин периода, после чего осуществляется перемешивание при температуре 50-56^оС в течение 20 мин. Затем в данную реакционную смесь вводится по каплям в течение 10 мин раствор 5,80 г (26 ммоль) 3-бромпропанола тетрагидрофуранилового простого эфира в тетрагидрофуране (30 мл), после чего осуществляется перемешивание при температуре 50^оС дополнительно в течение 10 мин. После охлаждения льдом вводится 10%-ный водный раствор фосфорной кислоты, так что раствор становится кислым, и вводится простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Органический слой отделяется, промывается водным насыщенным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания растворяется в метаноле (70 мл) и в раствор вводится 0,25 г (26х1/20 ммоль) пара-толуолсульфокислоты, после чего осуществляется перемешивание при 70^оС в течение 15 мин. После охлаждения при выстаивании при комнатной температуре вводится водный раствор бикарбоната натрия с целью нейтрализации, и растворитель выпаривается. В остаток вводится простой изопропиловый эфир с целью экстракции, слой простого изопропилового эфира промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (элюирование простым изопропиловым эфиром), в результате получается 7,00 г (82%) 4-(2,5-диметокси-3,4,5-триметилфенил)-4-фенилбутанола. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 16.

Ссылочный пример 8. 3,1 мл (5,0 ммоль) раствора н-бутиллития гексана вводят по каплям в 1,35 г (5,0 ммоль) 1-бензил-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола и 0,83 мл (5х1,1 ммоль) 1,1,2,2-тетраметилэтилидендиамина, растворенного в безводном тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере аргона при температуре 50^оС в течение 5 мин, после чего осуществляется перемешивание при температуре от 50 до 55^оС в течение 25 мин.

Затем в данный смешанный раствор вводят по каплям в течение 5 мин раствор 0,83 г (0,5 ммоль) н-гексилбромида в тетрагидрофуране (5 мл), затем осуществляется перемешивание при 50^оС еще в течение 10 мин. Реакционный раствор охлаждается льдом и превращается в кислый путем добавления 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты, продукт экстрагируется изопропиловым эфиром. Органический слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор пропускается через хроматографическую колонку с силикагелем с целью очистки (элюирование гексаном-изопропиловым эфиром) и получается 1,37 г (77% ) 7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгептана. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл. 16.

Ссылочный пример 9. 9,4 мл (5,0 ммоль) раствора н-бутиллития гексана вводится по каплям в 4,05 г (15 ммоль) 1-бензил-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензолан 2,49 мл (15х1,1 ммоль) 1,1,2,2-тетраметилэтилодиамина, растворенного в безводном тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере аргона при 50^оС в течение 5 мин, после чего осуществляется перемешивание при температуре 50-55^оС в течение 25 мин. Затем в данный смешанный раствор вводится по каплям в течение 5 мин раствор 0,98 г (5,0 ммоль) 6-бромгексановой кислоты и 0,76 мл (5,0 ммоль) 1,1,2,2-тетраметилэтилендиамина в тетрагидрофуране (10 мл), после чего осуществляется перемешивание при 50^оС в течение еще 10 мин. Реакционный раствор охлаждается льдом и превращается в кислый раствор путем добавления 10% -ного водного раствора фосфорной кислоты, продукт экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Органический слой отделяется, промывается насыщенным водным раствором хлористого натрия и экстрагируется 0,5 н. гидратом окиси натрия (водным раствором) (50 мл). Водный слой отделяется, превращается в кислый путем добавления 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты, и экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Слой изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается, в результате получается сырой продукт.

С другой стороны, метанол (10 мл) охлаждается до -10^оС, в него вводится по каплям в течение 10 мин 1,08 мл (15 ммоль) хлористого тионила. Спустя 10 мин в данный смешанный раствор вводят по каплям раствор указанного сырого продукта в метаноле (20 мл). Спустя 20 мин охлаждающая баня удаляется, перемешивание осуществляется при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгоняется и в остаточный продукт отгонки вводятся простой изопропиловый эфир и вода с целью экстракции. Слой простого изопропилового эфира промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (элюирование простым изопропиловым эфиром-гексаном), в результате получается 1,00 г метил-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгептаноата. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.16.

Ссылочный пример 10. 3,1 мл (5,0 ммоль) раствора н-бутиллития, гексана вводится по каплям в 1,51 г (5,0 ммоль) 1-бензил-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилбензола и 0,83 мл (5х1,1 ммоля) 1,1,2,2-тетраметилэтилендиамина, растворенного в безводном тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере аргона при температуре -5^оС в течение 5 мин, после чего осуществляется перемешивание при температуре -5^оС в течение 5 мин, после чего осуществляется перемешивание при температуре от -5 до 0^оС в течение 25 мин. Затем в данный смешанный раствор вводится в течение 5 мин 0,96 г (5,0 ммоль) 4-хлорбутанола тетрагидропиранилового простого эфира в тетрагидрофуране (5 мл), после чего осуществляется перемешивание еще в течение 15 мин при охлаждении льдом. Далее охлаждающая баня удаляется и перемешивание осуществляется при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционный раствор охлаждается льдом и становится кислым в результате ввода 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты, и продукт экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Органический слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния). Растворитель отгоняется и остаточный продукт отгонки растворяется в метаноле (15 мл), после чего вводят 48 мг (5х1/20 ммоль) пара-толуолсульфокислоты и осуществляется перемешивание при 70^оС в течение 15 мин. После охлаждения при выстаивании при комнатной температуре смешанный раствор нейтрализуется путем добавления водного раствора бикарбоната натрия, растворитель отгоняется. В остаточный продукт вводится простой изопропиловый эфир и вода с целью экстракции. Слой простого изопропилового эфира промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (элюирование простым изопропиловым эфиром), в результате получается 1,29 г (69%) 5-(2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил)-5-фенилцентан-1-ола. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР приведены в табл.16.

Ссылочный пример 11. Раствор 1,37 г (10х1,2 ммоль) метансульфонилхлорида в дихлорметане (10 мл) вводится по каплям в 3,28 г (10,0 ммоль) 4-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-4-фенилбутан-1-ола и 2,10 мл (10х1,5 ммоль) триэтиламина, растворенного в дихлорметане (30 мл) при температуре -5^оС в течение 30 мин, реакция продолжается в течение 20 мин с одновременным перемешиванием при охлаждении льдом. Реакция прекращается путем добавления холодной воды в реакционный раствор, дихлорметановый слой отделяется, промывается холодной разбавленной соляной кислотой и водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания растворяется в ацетоне (50 мл) и в данный раствор вводится 4,5 г (20х3 ммоль) иодида натрия, после чего осуществляется перемешивание при температуре 50^оС в течение 2 ч. Ацетон отгоняется и в остаточный продукт отгонки вводится простой изопропиловый эфир и вода с целью экстракции продукта. Слой простого изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия и выпаривается, остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки при элюировании смесью гексана с изопропиловым эфиром, в результате получается 4,07 г (93% ) 1-иодо-4-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-4-фенилбутана. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 16.

Ссылочный пример 12. В раствор 4,19 г (5,0 ммоль) 1-иодо-14-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-4-фенилбутана в диметилсульфоксиде (30 мл) вводят 0,74 г (5х3 ммоль) цианида натрия, смесь перемешивается при температуре 50^оС в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждается льдом, в него вводятся простой изопропиловый эфир и вода, после чего осуществляется перемешивание. Слой простого изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (при элюировании смесью изопропиловый простой эфир-гексан), в результате получается 1,65 г (98%) 5-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-фенилвалеронитрила. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл.16.

Ссылочный пример 13. В этаноле (20 мл) растворяют 1,01 г (3,0 ммоль) 5-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-фенилвалеронитрила, в раствор вводят 3 н. гидрат окиси натрия (10 мл), после чего осуществляется перемешивание при 90^оС в течение ночи (15 ч). После охлаждения при выстаивании при комнатной температуре этанол отгоняется при пониженном давлении, простой изопропиловый эфир вводится в остаточный продукт отгонки. Смесь превращается в кислый раствор путем ввода 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты, после чего осуществляется экстракция. Органический слой промывается водным раствором хлорида натрия, высушивается (над сульфатом магния) и выпаривается, полученное соединение кристаллизуется, в результате чего получается 1,06 г (99%) 5-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-фенилвалериановой кислоты с температурой плавления 142-143^оС. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл.16.

Ссылочный пример 14. 2,40 г (4,0х6 ммоль) хорошо высушенной трехокиси хрома осторожно по каплям вводят в безводный пиридин при 15-20^оС с одновременным перемешиванием, получается раствор в форме кашицы цветом от оранжевого до желтого. В этот раствор вводится раствор 1,42 г (4,0 ммоль) 6-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-6-фенилгексан-1-ола в пиридине (10 мл), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). Реакционный раствор вливается в охлажденную льдом воду, продукт экстрагируется дихлорметаном. Дихлорметановый слой отделяется и выпаривается. В остаточный продукт выпаривания вводится простой изопропиловый эфир и 1 н. соляная кислота с целью экстракции, слой изопропилового простого эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия и затем смешивается с 0,5 н. NaOH (50 мл), так что продукт переходит в водную фазу. Водная фаза отделяется и превращается в кислотную путем добавления 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты, и карбоновая кислота экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Слой изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (элирование простым изопропиловым эфиром), в результате получается 1,07 г (72%) 6-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-6-фенилгексановой кислоты. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 16.

Ссылочный пример 15. В метаноле (20 мл) растворяют 1,99 г (5,0 ммоль) 7-(2,5-диметокси-3,4,5-триметилгептил)-7-фенилгептановой кислоты, в данный раствор вводят 1 н. раствор гидрата окиси натрия (10 мл), после чего осуществляется перемешивание при температуре 50^оС в течение 2 ч. После охлаждения при отстаивании при комнатной температуре метанол отгоняется при пониженном давлении, и остаточный продукт отгонки превращается в кислый путем ввода 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты, после чего осуществляется экстракция продукта простым изопропиловым эфиром. Слой изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается, в результате получается 1,92 г (100%) 7-(2,5-диметокси-3,4,6-6-триметилфенил)-7-фенилгептановой кислоты. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 16.

Ссылочный пример 16. Раствор 2,24 г 12,8х1,25 ммоль) пропаргилового спирта тетрагидропиранилового простого эфира в тетрагидрофуране (15 мл) вводится по каплям в суспензию 0,87 г (12,8х1,25х1,4 ммоль) амида натрия в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфеpе аргона при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем температура реакции повышается до 50^оС, после чего осуществляется перемешивание в течение 1 ч. Затем температура понижается до -5^оС, вводится гексаметилфосфорамид (6 мл), в этот реакционный раствор в течение 10 мин вводится по каплям 5,60 г (12,8 ммоль) 1-йод-4-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-4-фенилбутана в тетрагидрофуране (23 мл). После этого перемешивание продолжается еще в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем охлаждающая баня удаляется и перемешивание осуществляется при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждается льдом, реакционная смесь суспендируется путем ввода насыщенного водного раствора хлористого натрия, после чего осуществляется экстракция продукта простым изопропиловым эфиром. Органический слой отделяется, промывается насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом натрия) и выпаривается. Остаточный продукт выпаривания растворяется в метаноле (15 мл), после чего вводится 0,12 г (12,8х1/20 ммоль) паратолуолсульфокислоты при перемешивании при 70^оC, раствор нейтрализуется путем ввода водного раствора бикарбоната натрия, и растворитель отгоняется. В остаточный продукт отгонки вводятся простой изопропиловый эфир и вода, он промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (элюирование простым изопропиловым эфиром-гексаном), в результате получается 4,31 г (92%) 7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенил-2-гептил-1-ол. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл.16.

Ссылочный пример 17. 5%-ный палладий-углерод (0,2 г) вводится в раствор 1,970 г (5,0 ммоль) 9-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-9-фенил-3-нонил-1-ола в этаноле (20 мл) и осуществляется каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывается, и этанол отгоняется при пониженном давлении. Остаточный продукт отгонки подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (элюирование простым изопропиловым эфиром), в результате получается 1,97 г (99% ) 9-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-9-фенилнонанола. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл. 16.

Ссылочный пример 18. 0,42 г (10х1,05 ммоль) гидрида натрия (60% маслянистый продукт) вводится в раствор 1,52 г (10,0 ммоль) метилпараоксибензоата в диметилформамиде (15 мл) при охлаждении льдом, после чего осуществляется перемешивание в течение 5 мин. Охлаждающая баня удаляется, в данную реакционную смесь вводится раствор 4,80 г (10,0 ммоль) 1-иод-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгептана в диметилформамиде (15 мл). Затем температура повышается до 50^оС и осуществляется перемешивание в течение 1 ч. После охлаждения льдом в реакционную смесь вводится разбавленная соляная кислота с целью суспензирования, и продукт экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Слой изопропилового эфира отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-изопропиловый простой эфир), в результате получается 4,9 г (98%) метил-4-[7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгептокси] бензоата. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.16. Ссылочный пример 19. 2,1 мл (3,0х1,1 ммоль) раствора н-бутиллития, гексана вводится по каплям в раствор 0,50 мл (3,0/1,2 ммоль) диизопропиламина в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона при температуре -20^оС в течение 5 мин, после чего осуществляется перемешивание при температуре от -20 до -5^оС в течение 10мин. Смешанный раствор охлаждается при температуре -20^оС, в него в течение 5 мин вводится по каплям раствор 0,38 г (3,0х1,1 ммоль) этилизобутирата в тетрагидрофуране (4 мл), после чего осуществляется перемешивание при (-20^оС) (5^оС) в течение 20 мин. В этот смешанный раствор вводится по каплям в течение 5 мин раствор 1,36 г (3,0 ммоль) 1-иод-5-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-фенилпентана в тетрагидрофуране (14 мл), после чего осуществляется перемешивание при от -20 до -10^оС в течение полутора часов. После охлаждения льдом реакционный раствор суспензируется при вводе 1 н. соляной кислоты, и вводится простой изопропиловый эфир и хлористый натрий с целью экстракции продукта. Органический слой отделяется, промывается водным насыщенным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается. Остаточный раствор подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем с целью очистки (элюирование смесью гексан-изопропиловый простой эфир), в результате получается 1,20 г (91%) этил-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-2,2-диметил-7-фенил-гептаноата. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.16.

Ссылочный пример 20. 3 н. раствор гидрата окиси натрия (9 мл) вводится в раствор 1,20 г (2,73 ммоль) этил-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-2,2-диметил-7-фенилгептаноата в этаноле (12 мл), после чего осуществляется перемешивание при 90^оС в течение ночи (15 ч). После охлаждения при комнатной температуре этанол отгоняется при пониженном давлении, и остаточный продукт отгонки превращается в кислый путем ввода в него 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты, а затем осуществляется экстракция продукта простым изопропиловым эфиром. Слой простого изопропилового эфира промывается водным раствором гидрата окиси натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается, в результате чего получается 1,11 г (99%) 7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-2,2-диметил-7-фенилгептановой кислоты. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл.16.

Ссылочный пример 21. 9,00 г (30 ммоль) метил-6-[4-(1-имидазолил)бензоил] гексаноата растворяется в метаноле (90 мл), раствор перемешивается при охлаждении льдом. После ввода ацетона раствор отгоняется, в остаточный продукт отгонки вводятся хлороформ и вода с целью экстракции. Хлороформный слой отделяется, промывается водным раствором хлористого натрия, высушивается (сульфатом магния) и выпаривается, в результате получается 9,10 г (100%) метил-7-окси-7-[4-(1-имидазолил)фенил] гептаноата (часть соединения перекристаллизовывается из смеси этилацетат-изопропиловый простой эфир). Точка плавления продукта 77-78^оС.

Ссылочный пример 22. Тетрагидрофурановый раствор (50 мл) 2-бром-3,5,6-триметил-1,4-диметоксибензола (10 г, 40 ммоль) охлаждается до -70^оС в атмосфере аргона, в этот раствор вводится по каплям н-бутиллитий (20% гексановый раствор) с последующим перемешиванием при -70^оС в течение 10 мин. После этого в смешанный раствор вводится бромистая медь (I) (5,70 г, 40 ммоль), температура реакционного раствора повышается до 0^оС. Реакционный раствор снова охлаждается до -70^оС, вводится бромистый бутилен (5,4 г, 40 ммоль). Осуществляется перемешивание до тех пор, пока реакционный раствор не достигает комнатной температуры, реакционная смесь суспензируется путем ввода 100 мл воды. Реакционный раствор экстрагируется IPE (простым изопропиловым эфиром), органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяется в тетрагидрофуране (50 мл), в раствор вводится боргидрид натрия (1 г). В реакционный раствор вводится по каплям бортрифторидэтерат (1,5 мл), после перемешивания в течение 1 ч и добавления 50 мл воды в этот смешанный раствор вводится по каплям 3 н. раствор гидрата окиси калия (50 мл). В реакционный раствор вводится 30% -ный водный раствор перекиси водорода при охлаждении, после чего осуществляется перемешивание при тех же условиях в течение 18 ч. Реакционный раствор экстрагируется IPE, и органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании раствором (IPE)), в результате получается 3-(3,5,6-триметил-1,4-диметоксифенил)-бутан-1-ол (3,0 г, 30%)
δ 3,67 (3Н, с); 3,62 (3Н, с), 3,49 (2Н, м.), 2,27 (3Н, с.), 2,17 (3Н, с. ), 2,02 (2Н, м.), 1,37 (3Н, д. 7 Гц).

Ссылочный пример 23. Дихлорметановый раствор (25 мл) оксалилхлорида (1 мл, 11 ммоль) охлаждается до -70^оС в атмосфере аргона, смесь растворителей диметилсульфоксида (1,7 мл, 22 ммоль) и дихлорметана (5 мл) вводится по каплям в данный раствор, при этом температура поддерживается не выше чем -60^оС. Затем в этот смешанный раствор вводится по каплям дихлорметановый раствор (10 мл) 3-(3,5,6-триметил-1,4-диметоксибензил)-бутан-1-ола (3 г, 11 ммоль), после чего осуществляется перемешивание при температуре -70^оС в течение 15 мин и вводится по каплям триэтиламин (7 мл, 50 ммоль). Перемешивание продолжается до тех пор, пока температура реакционного раствора не достигнет комнатной, в реакционный раствор вводится вода (50 мл), после чего осуществляется концентрирование при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования экстрагируется IPE, органический слой промывается IPE, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Сырой продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем и в результате получается 3-(3,5,6-триметил-1,4-диметоксибензил)бутанол (2,7 г, 90%).

δ 9,68 (1Н, т), 3,83 (1Н, м.), 2,67 (3Н, с.), 3,60 (3Н, с.), 2,89 (2Н, дд. 2 Гц, 6 Гц), 2,27 (3Н, с.), 2,16 (6Н, с.), 1,33 (3Н, с.).

Ссылочный пример 24. Диметилсульфоксид (30 мл) вводят в гидрат окиси натрия (1 г, 24 ммоль), 60%-ную суспензию в масле промывают гексаном и высушивают при пониженном давлении в атмосфере аргона, после чего осуществляется нагрев при 80^оС в течение 1 ч с перемешиванием. После охлаждения в раствор вводят 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромид (4,6 г, 11 ммоль), затем осуществляется перемешивание при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин в этот смешанный раствор вводится по каплям тетрагидрофурановый раствор (5 мл) 3-(3,5,6-триметил-1,4-диметоксифенил)бутанола (2,7 г, 11 ммоль). Реакционный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч и в него вводится вода (50 мл). Органический слой промывается толуолом (100 мл), величина рН водного слоя доводится до 4 посредством 2 н. соляной кислоты, после чего осуществляется экстракция простым изопропиловым эфиром. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, и сырой продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем (элюирующий раствор: простой изопропиловый эфир), в результате получается 7-(1,4-диметокси-3,5,6-триметилфенил)-4-октановая кислота (2,2 г, 68%).

δ 8,80 (1Н, СООН), 5,38 (2Н, м.), 3,63 (3Н, с.), 3,60 (3Н, с.), 3,25 (1Н, с.), 2,40 (6Н, м.), 2,25 (3Н, с.), 2,15 (6Н, с.), 1,30 (3Н, д. 7 Гц).

Это соединение растворяется в этилацетате (20 мл), в раствор вводится 5% Pd-C (0,2 г), после чего осуществляется каталитическое восстановление при комнатной температуре. Спустя 6 ч катализатор отфильтровывается и фильтрат концентрируется при пониженном давлении, в результате получается 7-(1,4-диметокси-3,5,6-триметил)-фенилоктановая кислота (2 г, 90%).

δ 9,20 (1Н, СООН), 3,65 (6Н, с.), 3,23 (1Н, м.), 2,30 (2Н, м.), 2,24 (3Н, с.), 1,66 (6Н, м.), 1,29 (3Н, д. 7 Гц).

Эти новые хиноновые производные, отвечающие настоящему изобретению, обладают улучшающим метаболизм действием для полиненасыщенных жирных кислот, особенно ингибирующим действием для перекисей лицида, антиокислительным действием или ингибирующим действием образования 5-липоксигеназных продуктов в арахидонатном каскаде и находят полезное использование в качестве лекарств, например противоастматических противоаллергических лекарств и средств, улучшающих мозго-циркуляторный метаболизм.

Формула изобретения

ХИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ общей формулы 1

где R¹ и R² - одинаковые метил, метоксигруппа или вместе образуют группу - CH = CH - CH = CH -;
R⁴ - фенил, который может быть замещен галогеном, C₁ - C₄-алкоксигруппой, (C₁ - C₄)алкилом, триметиленом, или нафтил или тиенил, который может быть замещен C₁ - C₃-алкилом;
R⁵ - карбокси, метил, гидроксиметил, низший алкоксикарбонил; n = 2 - 8.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64