Способ получения омепразола

 

Использование: в медицине в качестве лекарственного средства. Сущность изобретения: продукт-омепразол. Реагент 1: 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-метил-2-пиридинил)] -метилтио-1Н-бензимидазол. Реагент 2: м-хлорпероксибензойная кислота. Условия реакции:метиленхлорида рН 8,0-8,6, водная натриевая щелочь. 6 з.п. ф-лы.

Изобретение относится и усовершенствованному способу синтеза 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил] -метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола.

В патенте США N 4255431 описан способ получения омепразола, включающий стадии взаимодействия 5-метокси-2 [(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил]-метилтио] -1Н-бензимидазола в растворе метиленхлорида с м-хлорпероксибензойной кислотой, в результате чего образуется омепразол и м-хлорбензойная кислота. Омепразол является высоко чувствительным и кислотам и реакционную смесь выдерживают при низкой температуре, чтобы предотвратить избыточное разложение в реакционной смеси.

Продукт выделяют, отфильтровывая м-хлорбензойную кислоту, образовавшуюся во время реакции. Фильтрат разбавляет метиленхлоридом, экстрагируют раствором карбоната натрия, сушат и выпаривают. Полученный в результате омепразол загрязнен исходными материалами и побочными продуктами.

Целью изобретения является разработка усовершенствованного способа синтеза омепразола, который устраняет недостатки ранее известных способов.

Эта цель достигается в соответствии о настоящим изобретением, которое отличается том, что стадии взаимодействия 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) -метилтио] -1H-бензимидазола /обозначенного ниже, над соединение 1/ с хлорпероксибензойной кислотой в paстворе метиленхлорида проводят при практически постоянном рН около 8,0-8,6, реакционную смесь экстрагируют водным едким натром, водную фазу отделяют от органической фазы и добавляют к водной фазе алкилформат, в результате чего кристаллизуется омепразол.

Обычно м-хлорпероксибензойную кислоту используют в количестве 0,7-1,4 молярных эквивалента к соединению 1, а предпочтительно в количестве 0,9-1,2 мольных эквивалента.

В соответствии с одним вариантом изобретения алкилформат является метилформатом или этилформатом, предпочтительным является метилформат.

Алкилформат обычно используют в количество 1,2-2,0 молярных эквивалента к соединению 1, а предпочтительно в количестве 1,5-1,8 молярных эквивалента.

Одним существенным признаком способа согласно изобретению является то, что непрореагировавший сульфид не переходит в водную фазу при экстракции водным едким натром. Другим существенным признаком является то, что м-хлорбензойная кислота не кристаллизуется при добавлении метилформата к водной фазе, в результате чего устраняется необходимость отфильтровывать м-хлорбензойную кислоту в предыдущей стадии.

рН реакционной смеси можно поддерживать в интервале 8,0- 8,6 с помощью рН статического титрования NaOH или при использовании буфера. Предпочтительными буферами являются бикарбонат натрия и бикарбонат калия.

Значительным преимуществом способа согласно изобретению является то, что реакция происходит в органической фазе метиленхлорида, тогда как образовавшаяся во время реакции м-хлорбензинная кислота находится в водной фазе, содержащей буфер, в случае использования буфера. Благодаря этому образующийся омепразол не находится в контакте с кислотой и реакцию можно проводить при температуре выше 0^oС.

В соответствии с одним вариантом изобретения рН водной фазы едкого натри сохраняется выше примерно 12. В соответствии с другим вариантом изобретения кристаллизацию омепразола проводят при рН выше 9.

Пример. Вводят в реакцию 16,2 г /0,0492 моля/ 5-метокси-2-[(4- метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилтио] -1Н-бензимидазола с 13,7 г /0,0537 моля/ м-хлорпероксибензойной кислоты в метиленхлориде, работающем как растворитель, при рН 8,6, который поддерживают за счет наличия бикарбоната калия /5,6 г/ 0,056 моля/, действующего как буфер. Во время добавления температуру поддерживают около 0^oС.

Прибавляют разбавленный едкий натр до рН около 12 и отделяют метиленхлоридную фазу.

Загружают 4,7 г метилформата в водную фазу и поддерживают рН около 9, в результате чего кристаллизуется омепразол. Отфильтровывают кристаллы и промывают их водой и метанолом при температуре около 0^oС. Промытые кристаллы сушат в вакууме. Выход 15,6 г /92%/.

Формула изобретения

1. Способ получения омепразола путем взаимодействия 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)] -метилтио-1Н-бензимидазола с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворе метиленхлорида и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при постоянной величине рН в интервале 8,0-8,6 с использованием буфера, осуществляют экстракцию реакционной смеси водной натриевой щелочью, отделяют водную фазу от органической фазы, добавляют алкилформиат к водной фазе с получением кристаллического омепразола.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что м-хлорпероксибензойную кислоту используют в количестве 1 1,1 моль на 1 моль указанного бензимидазола.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкилформиата используют метилформиат.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве буфера используют бикарбонат натрия или калия.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рН водной фазы натриевой щелочи поддерживают выше 12.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкилформиат используют в количестве 1,47-1,5 моль на 1 моль указанного бензимидазола.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при рН выше 9.