Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли

 

Сущность изобретения: карбонилсодержащее производное акридина общей формулы (I), где R - атом водорода, R' - атом водорода или бензил; или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль подвергают восстановлению в присутствии катализатора на основе благородного металла под давлением водорода. Процесс проводят в среде низшего алканола, при 50-100^oС в присутствии гидрата окиси лития с получением соответствующего производного акридин-1-ола общей формулы (II), где R и R' имеют те же значения, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Структура формул I и II 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к способу восстановления содержащего карбонил акридина формулы: в которой n равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо являются водородом или низшим алкилом; R является водородом или низшим алкилом, а R₁ является водородом, низшим алкилом, низший диалкиламинонизшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенил низшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарил низшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком или тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком.

Восстановление этих соединений является существенным фактором при получении соединений, которые, как было установлено, являются полезными для улучшения памяти. К ним относятся соединения формулы: в которой p равно 0 или 1, m равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо представляют водород или низший алкил; R является водородом или низшим алкилом; R₁ является водородом, низшим алкилом, низший диалкил амино низшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенилнизшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарилнизшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком, тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком; их оптические антиподы или их приемлемые с фармацевтической точки зрения присоединенные соли кислот.

Особый интерес представляет восстановление соединения Ia формулы: в (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол формулы:
Содержащие карбонил акридины и спирты, получаемые из их восстановления, известны и описаны в патентах США NN 4631286, 4695573, 4754050, 4835275 и 4839364. Преимущество предлагаемого способа получения производных акридина состоит в том, что он является менее дорогостоящим и обеспечивает высокие выходы и высокую чистоту при отсутствии нежелательных побочных продуктов. Ввиду этого настоящее изобретение отвечает необходимости в способе, использующем более дешевые, безопасные для окружающей среды, реагенты, которые более приспособлены для производства в больших масштабах. Целевые акридины могут быть получены с высоким выходом и более высокой чистотой.

Заместители R, R₁, R₃, R₄, X, m n и p уже определены выше.

Эти соединения получают в соответствии со следующей последовательностью реакции.

Соединение III формулы:

взаимодействует с соединением IV, циклическим кетоном формулы:

где p равно 0 или 1 с той оговоркой, что если p 1, вторая карбонильная группа находится в 2 или 3-позиции кольца, чтобы получить известное промежуточное соединение V формулы:

Эту реакцию в общем случае осуществляют с использованием катализатора в подходящем растворителе при температуре от 80 до 180^oС (или довести до дефлегмации) в течение от 1 до 24 ч. Предпочтительная температура изменяется в области 110-160^oС в течение от 1 до 6 ч.

Катализатор в общем случае выбирают из моногидрата паратолуол(моно)сульфокислоты, метан(моно)сульфокислоты, серной кислоты и т.п. предпочтительным катализатором является моногидрат пара-толуол(моно)сульфокислоты. Необходимое количество катализатора в общем случае изменяется в области от 0,005 до 0,05 эквивалентов, в предпочтительном варианте от 0,008 до 0,035 эквивалентов. К растворителям, которые используют в конденсации, относятся толуол, ксилол, бензол или галогениароматические растворители, такие как хлорбензол или дихлорбензол. Предпочтительным растворителем является толуол.

Отношение объема к массе (о/м) растворителя к нитриловому исходному материалу в общем случае изменяется в области от 1:3 до 1:10, в предпочтительном варианте от 1:4 до 1:6.

Реакция соединения IV, где n 2 и p 0, с соединением III дает продукт конденсации (Va) формулы:

который является полезным промежуточным соединением при получении такрина (9-амино-1,2,3,4-тетрангидроакридин хлоргидрат гидрата).

Промежуточное соединение (V), в котором p 1, затем взаимодействует с катализатором в присутствии основной неорганической соли в амидовом растворителе, чтобы получить соединение I.

Эта реакция циклизации в общем случае использует такой катализатор, как FeCl₂·4H₂O, FeCl₂, FeCl₃ и т. д. предпочтительным катализатором является FeCl₂·4H₂O. Имеются важные преимущества в использовании железного катализатора, а не ранее известных медных или цинковых катализаторов на этой стадии циклизации. Тяжелые металлы, такие как медь и цинк, являются высокотоксичными и несовместимы с микробиологическими системами обработки сточных вод. Если медь и цинк высвобождаются, они могут привести к серьезным проблемам с точки зрения охраны окружающей среды. Напротив, железо является по существу не токсичным и его даже используют для обработки сточных вод. Используемое количество катализатора изменяется в области 5,0-13 мэквив.

Основные неорганические соли, которые в общем случае используют, включают карбонат калия и натрия, и бикарбонат калия и натрия. Предпочтительными солями являются карбонат калия и бикарбонат калия. Количество используемой соли изменяется в общем случае в области от 5, до 30 мэквив.

Растворители, которые могут быть использованы при циклизации, включают амидные растворители, такие как диметилформамид (ДМФ) и 1-метил-2-пирролидинон; ДМФ является более предпочтительным. Отношение о/м растворителя к соединению V в общем случае изменяется в области от 3:1 до 5:1.

Такую циклизацию в общем случае осуществляют при температуре в области 130-180^oС в течение от 1 до 24 ч; предпочтительные условия включают область 140-160^oС в течение от 1 до 8 ч.

Там, где используют соединение Va, при общих условиях, описанных выше, получают соединение IIb (Такрин) формулы:

Целевые акридины получают при помощи восстановления либо свободного основания, либо соли соединения Ia при помощи двух различных способов. При получении в больших масштабах было установлено, что каталитическая гидрогенизация свободного основания является наиболее предпочтительным способом.

Соединение формулы I в форме свободного основания:

восстанавливают в реакторе гидрогенизации под давлением водорода с катализатором, основанием щелочного металла и растворителем, чтобы получить соединение II.

В общем случае используют катализатор из благородного металла, такого как платина. Платина может находиться в форме металла, нанесенного на инертную поверхность, например, на углерод или в форме окиси или соли. Содержание платины в качестве катализатора в общем случае изменяется в области примерно 1-10% в предпочтительном варианте в области 2-5% Массовое отношение благородного металла, содержащегося в катализаторе, к исходному кетону в общем случае изменяется в области от 0,05 до 0,25% предпочтительное массовое отношение содержится в области от 0,1 до 0,15%
Основания щелочных металлов, которые можно использовать, в реакции восстановления, в общем случае, включают гидрат окиси натрия или гидрат окиси лития · Н₂O, или низшие алкоголяты натрия или лития. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют гидрат окиси лития · H₂O в молярном отношении от 0,1 до 0,5 эквивалентов, в предпочтительном варианте 0,2 эквивалента, относительно исходного кетона.

В общем случае используют низшие спирты с 2-8 атомами и углерода в качестве растворителей. Предпочтительными растворителями являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и 1-бутанол. Наиболее предпочтительным из этих растворителей является 1-бутанол. Можно также использовать водные смеси низших спиртов. Например, в растворитель можно добавить небольшой объем воды для того, чтобы увеличить растворимость основания щелочного металла. Количество добавляемой воды в общем случае изменяется в области от 2 до 10% в предпочтительном варианте от 5 до 7 м/м В общем случае отношение объема к массе растворителя к кетону изменяется в области от 3:1 до 10:1, в предпочтительном варианте от 4:1 до 8:1.

Используемое давление водорода изменяется в области от 50 до 1000 фунтов на кв.дюйм (от 3,5 до 70,3 кг/см²); в общем случае это давление изменяется в области от 70 до 225 фунтов на кв.дюйм (от 5 до 15,7 кг/см²).

Восстановление в общем случае осуществляют в области температур от 40 до 1000^oС в течение 4-20 ч; в предпочтительном варианте в области от 60 до 80^oС в течение 6-10 ч.

Отношение катализатора к основанию в общем случае изменяется в области о 1:0,5 до 1:3, в предпочтительном варианте от 1:1 до 1:2.

Решающим фактором в предлагаемом способе является присутствие основания щелочного металла. Заявитель установил, что без включения основания восстановление имеет место в отношении, которое намного меньше, чем то отношение, когда основание присутствует. Например, было установлено, что это отношение может увеличиваться в 9 раз при использовании моногидрата гидрата окиси лития в качестве основания (см. например, 5).

Соединение I может быть, кроме того, восстановлено в его насыщенную форму (соединение VI) формулы:

при помощи увеличения температуры до 120-150^oС на 1-4 ч.

В качестве альтернативы целевые спирты могут быть получены с использованием безопасного, легко реализуемого способа восстановления при применении борогидрида натрия.

Использование борогидрида натрия обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с ранее известными способами восстановления акридинонов. Во-первых, стабилизированный водный раствор борогидрида натрия намного безопаснее при использовании, чем другие гидриды металлов, например, алюминий гидрид линия, который является высоко пироформным. Во-вторых, использование водного растворителя безопаснее и более экономнее, чем использование эфирных растворителей, таких как простой эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или амидных растворителей, таких как диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон. Например, использование 5-25% о/о спирта в качестве совместного растворителя эффективно подавляет пенообразование, трудности с которым всегда возникают, когда используют воду или водную кислоту в качестве растворителя.

В этом альтернативном способе присоединенная соль кислоты соединения I взаимодействует с борогидридом натрия в смеси растворителей при температуре от 20 до 60^oС в течение от 1 до 5 ч, в предпочтительном варианте реакция имеет место в области температур от 20 до 30^oС в течение от 2 до 4 ч.

В общем случае, такое восстановление использует от 0,8 до 1,3 эквивалента борогидрида натрия, в предпочтительном варианте используют 0,9-1,0 эквивалент. Смесь растворителей содержит низший алканол и воду. Низшим алканолом является в общем случае C₂-C₈ алканол; 2-пропанол является предпочтительным. Система растворителей содержит 5-23% алканола/воды; предпочтительные условия используют 4-8% раствор.

В таком восстановлении важным является сохранить pН реакционной смеси в необходимой области. Этого достигают при помощи периодического добавления кислоты в течение реакции.

Пример 1.

Синтез N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила.

Смесь аминобензонитрила (50,0 г), 1,3-циклогександиона (52,14 г) и моногидрата пара-толуол(моно)сульфокислоты (2,57 г) в толуоле (250 мл) подвергали дефлегмации в течение нескольких часов с одновременным удалением воды при помощи азеотропной дистилляции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (100 мл). После перемешивания в течение 1-2 ч сырой продукт фильтровали и промывали толуолом и водой. Сырой продукт промывали при помощи образования шлама с водой (350 мл) при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Промытый продукт, N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрил после фильтрации, промывки водой и сушки получали с высоким выходом.

Пример 2.

а. Синтез хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона
Смесь N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила (20 г), бикарбоната калия (0,122 г) и тетрагидрата хлорида двухвалентного железа (0,121 г) в диметилформамиде (ДМФ) (80 мл) перемешивали при дефлегмации в течение 2-6 ч.

После охлаждения реакционной смеси до 80-85^oС добавляли 30% водную хлористоводородную кислоту (12,1 мл), чтобы подкислить смесь до pН 2,2-2,4, одновременно поддерживая температуру в области 80-90^oС. Суспензию сырого продукта охлаждали и выдерживали при 0-5^oС в течение 1-2 ч. Сырой продукт фильтровали, промывали ДМФ (40 мл) и сушили под вакуумом, чтобы получить в результате 22,7 г хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона.

в. Очистка хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона.

Раствор хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (24,8 г) в воде (175 мл) при температуре 70-80^oС обрабатывают древесным углем (2-2,1 г), выдерживают при температуре 90-100^oС в течение 0,5 ч, фильтровали и фильтровальную лепешку промывали горячей водой (24,8 мл). Соединенный фильтрат при 85^oС обрабатывали 24% м/м водным хлоридом натрия (17 г) и выдерживали при 0-5^oС в течение 1 ч. Очищенный хлоргидрат 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (21,4 г) получали после фильтрации, промывки водой (24,8 мл) при температуре 0-5^oС и сушили под вакуумом.

с. Превращение хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона в его свободное основание.

Раствор хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (100 г) в воде (800 мл) при температуре 80-85^oС подщелачивали при помощи добавления 50% гидрата окиси натрия (33,8 г) до тех пор, пока pН раствора не превысит 11. Полученный в результате шлам продукта свободного основания выдерживали при температуре 60^oС в течение 0,5 ч, фильтровали и сушили под вакуумом, чтобы получить 85,4 г 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона.

Пример 3.

Синтез (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ола через каталитическую гидрогенизацию.

В 300 мл реактор при продувке азотом загружали 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинон (15,9 г), моногидрат гидрата окиси лития (0,63 г), 3% Pt (C) 1,26 г, содержащих 58% воды и н-бутанол (111 мл). Перемешиваемую смесь в атмосфере водорода (125 фунтов на кв.дюйм, 8,8 кг/см²) нагревали до 70^oС. Через 10 ч смесь содержала 98,5% продукта, что устанавливали при помощи ЖУВД. Смесь охлаждали до 25^oС, вентилировали и продували азотом. Продукт растворяли в форме его ацетатной соли при помощи добавления воды (27,8 мл), уксусной кислоты (6,5 г) и "переваривали" при 25^oС в течение 30 мин.

Растворенный продукт отделяли от катализатора Pt/С при помощи фильтрации, затем промывали 80% водным раствором н-бутанола (15,9 мл). Соединенный фильтрат подщелачивали до pН, превышающего 10,5, при помощи добавления 50% гидрата окиси натрия (10,8 г) при температуре 25-30^oС, и полученный в результате однородный шлам выдерживали при 25^oС в течение 1 ч.

Продукт (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол изолировали с 90,6% выходом после фильтрации, промывали 80% водным раствором н-бутанола (15,9 мл), промывали водой (50 мл) и сушили в вакуумной печи.

В приводимой табл. 1 показано влияние на 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол изменения некоторых параметров в примере 3.

Пример 4.

Синтез (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ола при помощи процедуры восстановления борогидрида натрия.

В суспензию хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (75 г) в смеси растворителей 2-пропанола (18,8 мл) и воды (356 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре раствор борогидрида натрия (12,84 г) в 137,5 мл 0,5% водного раствора гидрата окиси натрия.

pН реакционной смеси поддерживали ниже 8,2 при помощи периодического добавления 6N HCl. После того, как добавление раствора борогидрида натрия завершали, pН реакционной смеси регулировали на уровне 9,5-11 при помощи добавления 50% водной гидроокиси натрия. Сырой продукт в форме свободного основания фильтровали и промывали водой.

Влажный неочищенный продукт суспендировали в смесь растворителей 2-пропанола и воды при комнатной температуре. Добавляли водную уксусную кислоту (50-60% ), чтобы обеспечить pН реакционной смеси на уровне 6-7. Смесь перемешивали в течение нескольких минут до получения однородного раствора. Очищенный продукт свободное основание, (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол может быть получен при помощи повторного подщелачивания с использованием 50% раствора NaCl, фильтрации, промывки водным 2-пропанолом и водой и сушки в вакуумной печи.

Пример 5.

Каталитическая гидрогенизация 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона в 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол и 9-амино-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроакридин-1-ол без использования гидрата окиси лития.

В 150 мл сосуд гидрогенизации Парра загружали 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинон (6,0 г), 3% Pt (C) c 65% воды (0,86 г) и 1-бутанол (42 мл). Смесь подвергали воздействию давления и продували три раза азотом (70 фунтов на кв. дюйм, 4,9 кг/см²) при температуре 23-25^oC. После финальной продувки водородом в колбу снова нагнетали давление водородом до 70 фунтов на кв. дюйм, 4,9 кг/см² и нагревали до 70^oС при встряхивании. Через 2,4 и 12 ч отбирали образцы для ЖХВД-анализа. Результаты приведены ниже в табл. 2.

Пример 6.

Синтез N-(циклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила.

В 300 мл 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную расположенной сверху мешалкой, ловушкой Дина-Старка и термометром, загружали 13,3 г 2-аминобензонитрила, 133,5 мл ксилола, 16,64 г циклогексанона и 0,905 г моногидрата пара-толуол(моно)сульфокислоты. Перемешиваемый раствор нагревали до дефлегмации при одновременном удалении воды при помощи азеотропной дистилляции в течение 9 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и ее сливали в 150 мл воды. После перемешивания в течение 15 мин разделяли. Водную фазу экстрагировали 25 мл ксилола и соединенную органическую фазу перемешивали с 100 мл воды в течение 10 мин после того, как pН обеспечивали на уровне 8 или 9 при помощи 10% водного раствора гидрата окиси натрия. Фазы разделяли; органическую фазу промывали 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе, чтобы получить 20,87 г масла. Неочищенную смесь использовали на следующей стадии без очистки.

Пример 7.

Синтез 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина.

В 250 мл 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную мешалкой, расположенной сверху, холодильником и термометром, загружали 20,8 г N-(циклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила, 90 мл диметилформамида, 2,26 г тетрагидрата хлорида двухвалентного железа и 1,13 г бикарбоната калия. Перемешиваемую смесь подвергали дефлегмации 2-4 ч, затем давали возможность остыть. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, чтобы получить 21,72 г масла.

Масло разделяли между толуолом и 3 N HCl; и водную фазу подщелачивали, чтобы экстрагировать продукт в дихлорметане. Органическую фазу сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе, чтобы получить 10,1 г твердого вещества. Кроме того, выделяли также второй "урожай" в 3,28 г. Два твердых материала соединяли и подвергали очистке с использованием хроматографии, применяя силикагель, чтобы получить 8,3 г 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина.

Пример 8.

Синтез 9-бензиламино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ола при помощи каталитической гидрогенизации.

В 300 мл реактор, продутый азотом, помещали 9-бензиламино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинон (22,7 г), моногидрат гидрата окиси лития (0,63 г), 3% Pt (С) 5,42 г, содержащих 65% воды и н-пропанол (159 мл). Перемешиваемую смесь (500 об/мин) в атмосфере водорода (400-1000 фунтов на кв.дюйм, 29,12-70,3 кг/см²) нагревали до 70^oС. Спустя 23 ч, смесь содержала >99,5% продукта, что устанавливали при помощи ЖХВД. Смесь охлаждали до 25^oС, вентилировали и продували азотом. Растворенный продукт отделяли от Pt (С-катализатора) при помощи фильтрации, а затем промывали н-пропанолом (22,7 мл). Соединенный фильтрат концентрировали при температуре ниже 30^oС, и полученный в результате однородный шлам выдерживали при 5^oС в течение 1 ч. Продукт, 9-бензиламино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол, изолировали с 70% выходом (99,0% чистота, ЖХВД), фильтровали, промывали н-пропанолом и сушили в вакуумной печи.

Формула изобретения

1. Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина общей формулы

где R водород;
R₁ водород или бензил,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в присутствии катализатора на основе благородного металла под давлением водорода в среде растворителя при повышенной температуре с получением соответствующего производного акридин-1-ола общей формулы

где R и R₁ имеют указанные значения,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низший алканол и процесс проводят при 50 100^oC в присутствии гидрата окиси лития.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в растворитель добавляют 2 10 мас. воды.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора на основе благородного металла используют платину, нанесенную на уголь.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидрата окиси лития используют моногидрат окиси лития.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низшего алканола используют 1-пропанол, 2-пропанол или 1-бутанол.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве низшего алканола используют 1-бутанол.

РИСУНКИ

Рисунок 1