4-арилокси или 4-арилтио-пиперидиновые производные, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения

 

4-Арилокси или 4-арилтио-пиперидиновые производные формулы I, где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначают одно- или двукратно замещенные с помощью А, ОН, ОА, фенилметокси, -О- (СН₂)_n-O-, NH₂, NHAc, NAAc NHSO₂A, фтор или хлор, фенильные остатки; Х-О, S или SO₂; m=1; n=2; A - С_1-6атомами; Ac - С_1-4алканоил; а также их физиологически приемлемые соли, обладают влияющим на ЦНС, предпочтительно демпфирующими действиями. 7 с. и 4 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к 4-арилокси- или 4-арилтио-пиперидиновым производным формулы (I): где R¹ и R² каждый, независимо друг от друга, обозначают незамещенные или одно- или двукратно замещенные с помощью A, OH, OA, арилокси с 6-10- C-атомами, аралкилокси с 7-11 C-атомами, -O-(CH₂)_n-O-, Гал, CF₃, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NHAc, NAAc, NHSO₂A и/или NASO₂A фенильные остатки; X обозначает O, S, SO или SO₂; "m" обозначает 1, 2 или 3; "n" обозначает 1 или 2; A обозначает алкильный остаток с 1-6 C-атомами; Гал обозначает F, Cl, Br или иод; и Ac обозначает алканоил с 1-8 C-атомами, аралканоил с 1-10 C-атомами или ароил с 7-11 C-атомами, а также к их физиологически приемлемым солям.

В основу изобретения положена задача получения новых соединений, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств.

Найдено, что указанные вещества при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствам. Так, например, они обладают влияющими на центральную нервную систему, предпочтительно демпфирующими (например, успокаивающими, транквиллизирующими, нейролептическими и/или антидепрессивными) действиями. В частности, соединения оказывают демпфирующее действие на поведение мышей (методику см. , Irwin, Psychopharmacologica, 13 (1968), 222-257). Они подавляют у мышей индуцированное апоморфином состояние ползучести (методику см. Costall и др., European J. Pharmacol., 50 /1968/, 39-50), или индуцируют контралатеральное состояние вращения у Hemiparkison-крыс (устанавливается по методу Ungerstedt и др., Brain Res, 24 /1970/, 485-493), без появления достойных упоминания каталептических побочных действий (методику см. Dolini-Stola, Pharmakopsychiat, 6, /1973/, 189-197). Далее, вещества подавляют образование тритиированных агонистов и антагонистов допамина в отношении стриарных рецепторов (устанавливается по методу Schwaroz и др., J. Neurochemistry, 34 /1980/, 772-778; и Creese и др., European J. Pharmacol, 46 /1977/, 377-381). Дополнительно, соединения ингибируют языковочелюстной рефлекс у наркотизированных крыс (устанавливается, руководствуясь методом Barnett и др., European J. Pharmacol, 21, /1973/, 178-182; и Ilhan и др., European J. Pharmacol, 33 /1975/, 61-64). Далее, наступают анальгетические и снижающие кровяное давление действия; так, артериальное давление, измеренное непосредственно у бодрствующих, со вставленным катетером, спонтанно гипертонических крыс (штамм SHR /NIH-MO/ CHB-EMD; метод см. Weeks и Jones, Proc, Soc. Exptl. Brol. Med. 104 /1960/, 646-648), снижается после внутрижелудочного введения соединений.

Соединение формулы (I) и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот поэтому могут применяться в качестве лекарственных биологически активных веществ и также в качестве промежуточных продуктов для приготовления других лекарственных биологически активных веществ.

Предметом изобретения являются производные пиперидина формулы (I), а также их соли.

Предметом изобретения, далее, является способ получения производных пиперидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II):

где R¹ и "m" имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения; и
Z¹ обозначает Z или NH₂;
Z обозначает хлор, бром, иод, OH, SO₃CH₃ или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную OH-группу;
если Z¹=Z, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III):

где R² и X имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения;
или, если Z¹=NH₂, вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIa):

где R² и X имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения и
Z² и Z³ являются одинаковыми или разными и, смотря по обстоятельствам, обозначают хлор, бром, иод, OH, SO₃CH₃ или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную OH-группу;
соответствующее обычно формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных -SO₂- и/или -SO- групп, обрабатывают восстановителем;
или для получения соединения формулы (I) по п. 1 формулы изобретения остаток R¹ и/или остаток R² превращают в другой остаток R¹ и/или остаток R²;
или соединение формулы (IV):

где R¹, R², X и "m" имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с пригодным реакционноспособным производным угольной кислоты;
или соединение формулы (V):

где R¹ и "m" имеют указанные значения и
L обозначает хлор, бром или другую пригодную удаляемую группу, вводят во взаимодействие с соединением формулы (VI):
X¹ - R²,
где R² имеет указанное значение и
X¹ обозначает OH, SO₂H, SH или представляет собой производимый от него, пригодный солеобразный остаток;
и/или в случае необходимости соединение формулы (I) высвобождают от одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства; или соединение формулы (I) путем восстановления или окисления превращают в другое соединение формулы (I); и/или основание формулы (I) по п.1 формулы изобретения путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

Указанные ниже и выше остатки R¹, R², A, Ac, X и Гал, а также параметры "m" и "n" имеют указанные для формулы (I) значения, если не указано ничего другого.

В формулах или частичных формулах "A" обозначает алкильный остаток с 1-6, предпочтительно 1,2,3 или 4 C-атомами. "A" предпочтительно обозначает метил, далее, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет. -бутил; далее, также пентил, 1,2- или 3-метил-бутил; 1,1-, 1,2- или 2,2-диметил-пропил; гексил; 1-, 2- или 3-метил-пентил.

Остатки R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными. R¹ и R² предпочтительно обозначают, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или замещенный фенил, причем, смотря по обстоятельствам, заместители могут находиться в орто- или мета-, особенно предпочтительно, однако, в пара-положении фенильного остатка.

В частности, R¹ и R² предпочтительно обозначают фенил; п-фтор-, п-хлор, п-гидрокси-, п-метокси-, п-нитро, п-метил, п-трет.-бутил-, п-фенилметокси- или п-ацетамидофенил, соответственно, п-N-метил-ацетамидофенил.

Далее, R¹ и R² также предпочтительно обозначают 3,4-метилендиокси-, п-пропиониламидо- или п-метилсульфонамидо-фенил.

"Ас" предпочтительно обозначает ацетил или пропионил; далее, однако, также формил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил (триметилацетил); далее, предпочтительно, в случае необходимости замещенный ароил с 7-11 C-атомами, причем в качестве заместителей предпочтительно принимают во внимание следующие группы: алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонил, каждая с 1-3, предпочтительно 1 или 2-мя C-атомами; метилендиокси; далее, OH, фтор, хлор, бром, иод, NO₂, NH₂; алкиламидо или диалкиламино, каждая с 1-3, предпочтительно одним или двумя C-атомами в алкильной группе. Отдельными предпочтительными ароильными остатками являются бензоил; о-, м- или п-толуил; о-, м- или п-метокси-бензоил; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксибензоил; 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксибензоил; о-, м-, или п-метилсульфонилбензоил; 2,3- или 3,4-метилендиоксибензоил; 1- или 2-нафтоил. "Ас", далее, может обозначать аралканоил с 1-10 C-атомами, как, например, фенилацетил; 2- или 3-фенилпропионил или 2-, 3- или 4-фенилбутирил или 2- или 3-фенилизобутирил.

"X" обозначает предпочтительно кислород или серу; далее, однако, также предпочтительно SO₂, в то время как Гал обозначает предпочтительно фтор или хлор.

Соответственно этому, предметом изобретения являются в особенности те соединения формулы (I), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из указанных, в особенности одно из указанных предпочтительных значений.

Некоторые предпочтительные группы соединений могут выражаться следующими частичными формулами (1a) - (1f), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не указанные остатки и параметры имеют указанное для формулы (I) значение, где, однако;
в 1a: R¹ обозначает п-метоксифенил или фенил и
R² обозначает п-ацетамидофенил;
в 1b: R¹ обозначает п-метоксифенил и R² обозначает фенил; м-метокси-, п-метокси-, п-гидрокси-, п-хлор-, п-фтор-, п-фенилметокси-, 3,4-метилендиокси-, п-метил- или п-трет.-бутил-фенил;
в 1c: R¹ обозначает п-метоксифенил; X = кислород и "m" = 1;
в 1d: R² обозначает п-ацетамидофенил, X = кислород и "m" = 1;
в 1e: R¹ обозначает п-метоксифенил; R² обозначает п-ацетамидо-, п-метокси-, п-хлор-, п-метил-, п-трет.-бутил- или п-метилсульфонамидо-фенил и X = сера;
в 1f: R¹ обозначает п-метоксифенил; R² обозначает п-ацетамидо-, п-метокси- или п-метилсульфонамидо-фенил и X = -SO₂-.

Получение соединений формулы (I) осуществляют, впрочем, само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Thieme; J. March Advanced Organic Chemistry, 3-е изд. /1985/; или Organic Reactions, причем оба изд. John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Исходные вещества для заявляемого способа в желательном случае можно получить также in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят по взаимодействие далее до получения соединений формулы (I).

В соединениях формулы (II) Z¹ обозначает предпочтительно Z; соответственно этому, соединения формулы (II) в особенности вводят во взаимодействие с производными пиперидина формулы (III), чтобы получить соединения формулы (I). Остаток Z предпочтительно представляет собой хлор или бром; однако, он может также обозначать иод, OH или реакционноспособную, функционально модифицированную OH-группу, в особенности алкилсульфонилокси-группу с 1 - 6 C-атомами (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилокси-группу с 6 - 10 C-атомами (например, бензолсульфоилокси, п-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталинсульфонилокси).

Однако также возможно, что Z¹ в соединениях формулы (II) обозначает NH₂. Такого рода соединения тогда вводят во взаимодействие с соединениями формулы (IIIa), в которых Z² и Z³ могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно обозначают хлор или бром; далее, однако, также иод, OH или реакционноспособную, функционально модифицированную OH-группу, предпочтительно, как вышеуказанные.

Соединения формул (II), (III) и (IIIa) отчасти известны; неизвестные соединения формул (II), (III) и (IIIa) можно легко получить аналогично известным соединениям. Первичные спирты формулы (II) получают, например, путем восстановления соответствующих карбоновых кислот или их сложных эфиров. Обработка тионилхлоридом, бромоводородом, трибромидом фосфора или подобными галоидными соединениями дает соответствующие галогениды формулы (II).

Сульфонилокси-соединения формулы (II) получают из соответствующих спиртов путем введения их во взаимодействие с соответствующими хлорангидридами сульфокислот. Иодсодержание соединения формулы (II) получают, например, путем воздействия иодида калия на соответствующий сложный эфир п-толуолсульфокислоты. Амины формулы (II) получают, например, из галогенидов с помощью фталимида калия или путем восстановления соответствующих нитрилов.

Пиперидины формулы (III) отчасти известны или получаются по аналогии с известными соединениями. Их получают, например, путем введения во взаимодействие 4-галоген-пиперидинов с пригодными фенолятами или, например, путем реакции 4-гидрокси-пиперидинов, причем гидроксильная группа также может быть функционально модифицирована до реакционноспособной группы, с соответствующими тиофенолами или тиофенолятами и в случае необходимости последующего окисления S-группы до -SO- или -SO₂-группировок. Соединения формулы (IIIa) получают, например, путем восстановления соответствующих сложных диэфиров до диолов и в случае необходимости последующего взаимодействия с SOCl₂, соответственно, PBr₃.

Превращение соединений (II) и (III) протекает по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов. Можно, без присутствия растворителя, компоненты сплавлять друг с другом, в случае необходимости в закрытой трубке или в автоклаве. Однако, также можно соединения превращать в присутствии индифферентного растворителя. В качестве растворителей пригодны, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол; кетоны, как ацетон, бутанон; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол; простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон; нитрилы, как ацетонитрил, в случае необходимости также смеси этих растворителей друг с другом или смеси с водой. Может быть благоприятной добавка кислотосвязующего средства, например, гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия или кальция; или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка амино-компоненты, соответственно, соединения формулы (III) или (IIIa). Температура реакции, в зависимости от используемых условий, составляет примерно 0 - 150^oC, обычно 20 - 130^oC.

Далее, соединение формулы (I) можно получать тем, что форпродукт, который вместо атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C- и/или C-N-связей, обрабатывают восстановителем, предпочтительно при температурах от -80^oC до +250^oC, в присутствии по меньшей мере одного инертного растворителя.

Восстанавливаемыми (заменяемыми водородом) группами являются в особенности кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, п-толуолсульфонилокси), N-бензолсульфонил, N-бензил или O-бензил.

Принципиально возможно соединения, которые содержат только одну, или соединения, которые содержат наряду друг с другом две или более из этих групп, соответственно, дополнительных связей, восстановительно переводить в соединение формулы (I). Предпочтительно для этой цели используется каталитическое гидрирование, атомарный водород или определенные комплексные гидриды металлов, как NaBH₄ или LiAlH₄.

Для каталитического гидрирования в качестве катализаторов пригодны, например, катализаторы на основе благородных металлов, никеля и кобальта. Катализаторы на основе благородных металлов могут находиться на носителях (например, платина или палладий на угле; палладий на карбонате кальция или карбонате стронция), могут быть в виде оксидных катализаторов (например, оксид платины) или в виде высокодисперсных металлических катализаторов. Никелевые и кобальтовые катализаторы целесообразно используются в виде металла Ренея, никель также на кизельгуре или пемзе в качестве носителя. Гидрирование можно осуществлять при комнатной температуре и нормальном давлении или также при повышенной температуре и/или повышенном давлении. Предпочтительно работают при давлениях 1 - 100 атм и при температурах от -80^oC до +150^oC, в первую очередь при температуре от комнатной до +100^oC. Взаимодействие целесообразно осуществлять в кислой, нейтральной или щелочной области и в присутствии растворителя, как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, этилацетат, диоксан, уксусная кислота или ТГФ; можно применять также смеси этих растворителей друг с другом.

Если в качестве восстановителя применяют атомарный водород, то его можно получать, например, путем обработки металлов с помощью слабых кислот или оснований. Так, например, можно применять смесь цинка с раствором гидроксида щелочного металла или железа с уксусной кислотой. Также пригодно применение натрия или другого щелочного металла в спирте, как этанол, изопропанол, бутанол, амиловый или изоамиловый спирт или фенол. Далее, можно использовать никель-алюминиевый сплав в водно-щелочном растворе, в случае необходимости при добавке этанола. Также для получения атомарного водорода пригодна натриевая или алюминиевая амальгама в водно-спиртовом или водном растворе. Превращение также можно осуществлять в гетерогенной фазе, причем целесообразно применяют водную и бензольную или толуольную фазу.

В качестве восстановителей, далее, можно использовать комплексные гидриды металлов, как NaBH₄, диизобутилалюминийгидрид или NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂, а также диборан, если желательно, при добавке катализатора, как BF₃, AlCl₃ или LiBr. В качестве растворителей для этой цели пригодны в особенности простые эфиры, как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, ТГФ, диоксан, диглимы или 1,2-диметоксиэтан, а также углеводороды, как бензол. Для восстановления с помощью NaBH₄ в первую очередь пригодны спирты, как метанол или этанол; далее, вода, а также водные спирты, в качестве растворителя. Согласно этим методам, восстанавливают предпочтительно при температурах от -80^oC до +150^oC, в особенности при 0 - 100^oC.

Соединения формулы (I), далее, получают тем, что ароматический остаток R¹ и/или R², например, путем электрофильного замещения, превращают в другой остаток R¹ и/или R².

Соединения формулы (I), далее, получают путем взаимодействия аминоспиртов формулы (IV) с реакционноспособными производными угольной кислоты. В качестве таковых предпочтительно пригодны диалкилкарбонаты, как диметил- или диэтилкарбонат; сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, как метиловый или этиловый эфир хлормуравьиной кислоты; N,N'-карбонил-диимидазол или фосген. Взаимодействие целесообразно проводится в присутствии инертного растворителя, предпочтительно галогенированного углеводорода, как хлороформ; углеводорода, как толуол, или амида, как ДМФ, при температурах примерно 20 - 200^oC, предпочтительно при 100 - 150^oC. Производное угольной кислоты используется целесообразно в избытке.

Кроме того, соединения формулы (I) можно получать тем, что производные оксазолидинона формулы (V), которые со своей стороны можно получать, например, путем взаимодействия соединений формулы (II) (Z¹ = Z) с соответствующими производными пиперидина, вводят во взаимодействие с соединениями формулы (VI), в условиях, которые известны для образования простых эфиров и простых тиоэфиров.

Соединения формулы (I) также можно получать тем, что их высвобождают из их функциональных производных путем сольволиза, в особенности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, являются такие, которые обычно соответствуют формуле (I), однако, вместо одной или нескольких амино- и/или гидроксильных групп содержат защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, который связан с N-атомом, содержит защитную для амино-группы группу, в особенности такие, которые вместо HN-группы содержат R'-N-группу, где R' обозначает защитную для амино-группы группу, и/или которые вместо H-атома гидроксильной группы содержат защитную для гидроксильной группы группу, например, такие, которые соответствуют формуле (I), однако, вместо группы -COOH содержат -COOR'', где R'' обозначает защитную для гидроксильной группы группу.

В молекуле исходного вещества также могут быть несколько - одинаковых или разных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях их можно отщеплять селективно.

Выражение "защитная для амино-группы группа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) амино-группы перед химическими взаимодействиями, которые, однако, легко удаляются, после того, как прошла желательная химическая реакция в другом месте молекулы. Типичными из таких групп являются в особенности замещенные или незамещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил (DNР)), аралкоксиметильные (например, бензилоксиметил (BOM)) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитные для амино-группы группы после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляются, то их род и размер, впрочем, не критические; однако, предпочтительны группы с 1 - 20, в особенности 1 - 8 C-атомами. Выражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смысле. Оно охватывает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в особенности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные или прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами такого рода ацильных групп являются алканоильные группы, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоильные группы, как фенилацетил; ароильные группы, как бензоил или толуолил; арилоксиалканоильные группы, как феноксиацетил; алкоксикарбонильные группы, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (BOC), 2-иодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, как бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительными защитными для амино-групп группами являются BOC, DNP и BOM, далее, CBZ, бензил и ацетил.

Выражение "защитная для гидроксильной группы группа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильных групп перед химическими взаимодействиями, которые, однако, легко удаляются, после того, как прошла желательная химическая реакция в другом месте молекулы. Типичными из таких групп являются вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы; далее, также алкильные группы. Природа и размер защитных для гидроксильных групп групп не критические, так как они, после желательной химической реакции или последовательности реакций, снова удаляются. Предпочтительны группы с 1 - 20, в особенности 1 - 10 C-атомами. Примерами защитных для гидроксильных групп групп являются, между прочим, трет.-бутил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и ацетил.

Высвобождение соединений формулы (I) из их функциональных производных осуществляется - в зависимости от используемой защитной группы - например, с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, однако, также с помощью других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота; сильных карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота. Наличие дополнительного инертного растворителя возможно, однако, не всегда необходимо.

В качестве инертных растворителей предпочтительно пригодны органические, например, карбоновые кислоты, как уксусная кислота; простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ); галогенированные углеводороды, как дихлорметан; далее, также спирты, как метанол, этанол или изопропанол; а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вышеуказанных растворителей.

Трифторуксусная кислота предпочтительно используется в избытке без добавки другого растворителя; хлорная кислота используется в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в соотношении 9 : 1. Температуры реакции отщепления составляют целесообразно примерно 0 - 50^oC, предпочтительно работают при 15 - 30^oC (комнатная температура).

BOC-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3 - 5 н. HCl в диоксане при 15 - 60^oC; FMOC-группу можно отщеплять с помощью примерно 5 - 20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15 - 50^oC. Отношение DNP-группы осуществляется, например, также с помощью примерно 3 - 10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в ДМФ/вода при 15 - 30^oC.

Гидрогенолитически удаляемые защитные группы (например, BOM, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей при этом пригодны вышеуказанные, в особенности, например, спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ. Гидрогенолиз, как правило, проводится при температурах 0 - 100^oC и давлениях 1 - 200 бар, предпочтительно при 20 - 30^oC и 1 - 10 бар. Гидрогенолиз CBZ-группы осуществляется хорошо, например, на 5 - 10%-ном палладии-на-угле в метаноле при 20 - 30^oC.

Далее, в случае необходимости соединение формулы (I) само по себе известными способами можно превращать в другое соединение формулы (I).

Так, можно расщеплять простые эфиры (O-алкильные производные), причем образуются соответствующие гидрокси-производные. Например, простые эфиры можно расщеплять путем обработки с помощью комплекса диметилсульфид-трибромид бора, например, в толуоле, 1,2-дихлорэтане, ТГФ или диметилсульфоксиде; путем сплавления с гидрогалогенидами пиридина или анилина, предпочтительно пиридингидрохлоридом, примерно при 150 - 250^oC; с HBr/уксусной кислоты или с тригалогенидами алюминия, в хлорированных углеводородах, как 1,2-дихлорэтан.

Соединения общей формулы (I) могут содержать асимметрический центр. Поэтому при их получении они могут образовываться в виде рацематов или, в случае, если применяются оптически активные исходные вещества, также в оптически активной форме. Полученные рацематы, если желательно, само по себе известными методами, механически или химически, можно разделять на их оптические антиподы. Предпочтительно, из рацемата путем введения во взаимодействие с оптически активным разделителем образуются диастереомеры. В качестве разделителя пригодны, например, оптические активные кислоты, как D- и L-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфорсульфокислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или молочной кислоты. Различные формы диастереомеров можно разделять само по себе известным образом, например, путем фракционной кристаллизации, и оптически активные соединения формулы (I) само по себе известным образом можно высвобождать из их диастереомеров.

Полученное основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения предпочтительно пригодны кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, как серная кислота; галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; азотная кислота; сульфаминовая кислота; далее, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин- моно и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли присоединения кислот, которые не являются физиологически приемлемыми (например, пикраты), могут быть пригодными для выделения и очистки оснований формулы (I).

Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки с помощью сильных оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы.

Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей. Эти композиции могут использоваться в качестве лекарственного средства в медицине человека и ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для кишечного применения служат в особенности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки, капли или свечи; для парентерального введения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения служат мази, кремы или порошки. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций.

Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как смазки, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, улучшающие вкус и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять при терапевтическом лечении человеческого или животного организма и при борьбе с заболеваниями, в особенности с шизофренией и психореактивными нарушениями и психопатиями, депрессиями, тяжелыми хроническими болями и заболеваниями, протекающими с повышенным кровяным давлением. Далее, соединения могут найти применение при лечении экстрапирамидальных нарушений. Соединения представляют собой хорошие атипические нейролептические средства и при их применении не вызывают никаких, достойных упоминания, каталептических побочных действий.

При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с известными, имеющимися в продаже препаратами (Тиоридазин, Галоперидол), предпочтительно в дозах примерно 0,2 - 500 мг, в особенности 0,2 - 50 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза составляет предпочтительно примерно 0,003 - 10 мг/кг веса тела.

Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента введения и пути введения, скорости выделения, комбинации лекарственных веществ и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.

В нижеследующих примерах "обычная обработка" обозначает: если необходимо, добавляют воду, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Температуры указаны в ^oC. (α)_D - Значения измеряются при 20^oC в диметилсульфоксиде (ДМСО).

Пример 1
Раствор 3,01 г 5-(метансульфонилоксиметил)-3-п-метоксифенил- оксазолидин-2-она ("А") /получается путем реакции 2,3-эпокси-1-пропанола с N-бензил-п-метоксианилином с образованием 1-N-бензил-п-метоксианилинпропан-2,3-диола, гидрогенолиза до п-метоксианилино-пропан-2,3-диола, введения во взаимодействие с диэтилкарбонатом с образованием 5-(гидроксиметил)-3-п-метоксифенил- оксазолидин-2-она и реакции с метансульфонилхлоридом/, 1,58 г 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидина, 1,8 г иодида калия и 1,4 г карбоната калия в 100 мл ацетонитрила кипятят в течение 12 часов, после охлаждения обрабатывают как обычно и получают 3-п-метоксифекнид-5-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем взаимодействия "A":
с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-метоксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-хлорфенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-фторфенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-фенилметоксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2 -он (гидрохлорид);
с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-гидроксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-он;
с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-м-метоксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
с 4-фенокси-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-фенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-нитрофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
Пример 2
Аналогично примеру 1, исходя из 5 (R)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она, путем взаимодействия
его с 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т.пл. 195-196^oC; [α]_D = -28,8^o (ДМСО).

Аналогичным образом, путем взаимодействия 5 (R)-(метан-сульфонил-оксиметил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она
с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метоксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т.пл. 249-250^oC; [α]_D = -27,8^o (ДМСО);
с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-хлорфенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т.пл. 249-251^oC; [α]_D = -29,9^o (ДМСО);
с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-фторфенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т.пл. 246-247^oC; [α]_D = -28,9^o (ДМСО);
с 4-(п-фенолметоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-фенилметоксифенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т.пл. 260-261^oC; [α]_D = -26,0^o (ДМСО);
с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-гидроксифекнокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т.пл. 190-191^oC; [α]_D = -30,3^o (ДМСО);
с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-(3,4-фенилметоксифенокси-пиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 227-229^oC; [α]_D = -28,0^o (ДМСО);
с 4-(м-метиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-м-метоксифенокси-пиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т. пл. 208-209^oC; [α]_D = -29,1^o (ДМСО);
с 4-(п-метансульфониламидофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-(S)-/(4-п-метансульфониламидофенокси-пиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т.пл. 184^oC (разложение); [α]_D = -26,5^o (ДМСО);
с 4-фенокси-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-фенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид); т.пл. 227-229^oC; [α]_D = -31,6^o (ДМСО);
с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-нитрофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид) т.пл. 250-253^oC; [α]_D = -32,7^o (ДМСО);
Пример 3
Аналогично примеру 1, исходя из 5(R)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4-(п-ацетамидофенилтио)-пиперидином получают 3-п-метокси-фенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенолтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он; т. пл. 178-179^oC; [α]_D = -27,6^o (ДМСО).

Аналогичным образом, путем взаимодействия 5 (R)-(метансульфонил-окси-метил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она
с 4-(п-метоксифенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метоксифенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид) т. пл. 223-225^oC; [α]_D = -31,3^o (ДМСО);
с 4-(п-хлорфенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-хлорфенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид) т.пл. 233-236^oC; [α]_D = -30,8^o (ДМСО);
с 4-(п-метилфенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метилфенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид) т. пл. 226-229^oC; [α]_D = -33,6^o (ДМСО);
с 4-(п-трет. -бутилфенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-(п-трет. -бутилфенилтио)-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 231-234^oC; [α]_D/ = - 30,9^o (ДМСО);
с 4-(п-метансульфониламидофенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метансульфониламидофенилтио-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он; т.пл. 152-154^oC; [α]_D = - 27,1^o (ДМСО).

Пример 4
Раствор 1,2 г 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-нитрофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2она (т.пл. 250-253^oC; получают согласно примеру 2) в 40 мл метанола гидрируют в присутствии 0,6г никеля Ренея при комнатной температуре вплоть до прекращения поглощения водорода /p(H₂) = 1 бар/. После отфильтровывания и после обычной обработки получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-аминофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он. т. пл. 236-240^oC; [α]_D - 27,2^o (ДМСО).

Пример 5
Раствор 1,4 г 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-аминофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она и 2 мл пиридина в 60 мл ТГФ смешивают по каплям с 1 мл пропионилхлорида и перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре. После обычной обработки получают 3-п-метокси-фенил-5(S)-/(4-п-пропиониламинофенокси-пиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-он. Т. пл. 170-172^oC; [α]_D - 29,4^o (ДМСО).

Аналогичным образом, путем ацилирования 3-п-метоксифенил-5-(S)-/(4-аминофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она с помощью ацетилхлорида получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид). Т.пл. 195-196^oC; [α]_D = - 28,8^o (ДМСО).

Пример 6
Раствор 2,8 г 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2 -она (т.пл. 195-196^oC) в 40 мл диметилформамида при охлаждении льдом смешивают с 0,5 г NaH и 1,7 мл этилиодида и перемешивают в течение 1 часа. Затем перемешивают следующие 2 часа при комнатной температуре и, после обычной обработки, получают 3-п-метоксифенил-5-/(4(п-N-эти-ацетамидо-фенокси)-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он.

Аналогичным образом, путем алкилирования вторичного N-атома соответствующего соединения формулы (I), из 3-п-метоксифенил-5-(S)-/(4-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2 -она с помощью метилиодида получают 3-п-метоксифенил-5(S)-(4-(п-N-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 254-257^oC; [α]_D = - 28,4^o (ДМСО).

Пример 7
Аналогично примеру 1, исходя из 5(R)-(метансульфонилоксиметил)-3-фенил-оксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4-(п-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-фенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолитдин-2-он (гидрохлорид). Т.пл. > 260^oC; [α]_D = - 27,1^o (ДМСО).

Аналогичным образом, путем взаимодействия 4-(п-ацетамидофенокси)- пиперидина:
с 5(S)-(метансульфонилоксиметил)-3-фенил-оксазолидин-2-оном получают 3-фенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. > 260^oC;
с 5(S)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-хлорфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-хлорфенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 264 - 266^oC;
c 5(R)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-хлорфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-хлорфенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2- он (гидрохлорид). Т.пл. 264 - 266^oC; [α]_D = - 31,7^o (ДМСО);
c 5(S)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-(фенилметокси)-фенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 189 - 191^oC;
c 5(R)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-(фенилметокси)-фенил- оксазолидин-2-оном получают 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-он (гидрохлорид-гидрат); т. пл. 189 - 191^oC; [α]_D = - 22,7^o (ДМСО);
c 5(S)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-гидроксифенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-гидроксифенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2- он (гидрохлорид); т.пл. 282 - 284^oC;
c 5(R)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-гидроксифенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-гидроксифенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2- он (гидрохлорид); т.пл. 282 - 284^oC; [α]_D = - 25,5^o (ДМСО);
c 5(S)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-фторфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-фторфенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2- он (гидрохлорид); т.пл. 267 - 268^oC;
c 5(R)-(метансульфонилоксиметил)-3-п-фторфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-фторфенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2- он (гидрохлорид). Т.пл. 267 - 268^oC; [α]_D = - 25,5^o (ДМСО);
с 5(S)-(метансулонилоксиметил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-метоксифенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид). Т.пл. 206 - 208^oC; [α]_D = +29,9^o (ДМСО).

Пример 8
Аналогично примеру 1, исходя из 5-(2-метансульфонилокси-этил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин -2-он; т.пл. 226-229^oC.

Аналогичным образом, путем взаимодействия 5-(2-метансульфонилоксиэтил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она
с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-метоксифенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-хлорфенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-фторфенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-фенилметоксифенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин -2-он;
с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-гидроксифенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидино)-этил/ -оксазолидин-2-он;
с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-м-метоксифенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он;
с 4-фенокси-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-фенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он;
с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-нитрофенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он;
Аналогичным образом, путем взаимодействия 5-(3-метансульфонилоксипропил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она
с 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-пропил/-оксазолидин -2-он (дигидрохлорид); т.пл. 166-168^oC;
с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-метоксифенокси-пиперидино)-пропил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид);
с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-хлорфенокси-пиперидино)-пропил/-оксазолидин -2-он;
с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-фторфенокси-пиперидино)-пропил/-оксазолидин -2-он;
с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-фенилметоксифенокси-пиперидино)-пропил/ -оксазолидин-2-он;
с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-гидроксифенокси-пиперидино)-пропил/-оксазолидин -2-он;
с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидино)-пропил/ -оксазолидин-2-он;
с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-м-метоксифенокси-пиперидино)-пропил/ -оксазолидин-2-он;
с 4-фенокси-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-фенокси-пиперидино)-пропил/ -оксазолидин-2-он;
с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-нитрофенокси-пиперидино)-пропил/ -оксазолидин-2-он;
Пример 9
Аналогично примеру 6, путем алкилирования вторичного N - атома следующих соединений формулы (I):
из 3-фенил-5-(R)-/(4-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают 3-фенил-5-(R)-/(4-п-(N-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-он;
из 3-п-хлорфенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-она получают 3-п-хлорфенил-5-(R)-/(4-п-(N-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он;
из 3-п-хлорфенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-она получают 3-п-хлорфенил-5-(S)-/(4-п-(N-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он;
из 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-она получают 3-п-(фенилметокси)-фенил-5-(R)-/(4-п-(N-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-она получают 3-п-(фенилметокси)-фенил-5-(S)-/(4-п-(N-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-гидроксифенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п-метоксифенил-5(R)-/(4-п-(N- метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-гидроксифенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-(N- метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-фторфенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п-фторфенил-5(R)-/(4-п-(N- метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-фторфенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п-фторфенил-5(S)-/(4-п-(N- метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-метоксифенил-5(R)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она получают 3-п-метоксифенил-5(R)-/(4-п-(N- метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он.

Пример 10
Раствор 1,2 г
3-п-метоксифенил-5(S)-/4-п-ацетамидофенил-тиопиперидино)-метил/ -оксазолидин-2-она (т.пл. 178 - 179^oC) и 10 эквивалентов раствора пероксида водорода (30%-ного) в 100 мл метанола нагревают 3 часа при 60^oC. После выпаривания и обычной обработки получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-ацетамидофенилсульфонил-пиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 174 - 176^oC; [α]_D = - 24,0^o(ДМСО).

Аналогичным образом, путем окисления соответствующих тиопиперидиновых производных:
из 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метоксифенилтио-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т.пл. 223 - 225^oC) получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метоксифенилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 254 - 256^oC; [α]_D=-31,6^o(ДМСО);
из 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-хлорфенилтио-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т. пл. 233 - 236^oC) получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-хлорфенилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метилфенилтио-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т. пл. 226 - 229^oC) получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метиленилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-трет. -бутилфенилтио-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид; т.пл. 231 - 234^oC) получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-трет. -бутилфенилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он;
из 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метансульфониламидофенилтио- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (т. пл. 152 - 154^oC) получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-метансульфониламидофенилсульфонил- пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 187 - 189^oC; [α]_D =-23,2^o(ДМСО).

Пример 11
Раствор 1,6 г 3-п-метоксифенил-5(S)= /(4-п- аминофеноксипиперидино)метил/-оксазолидин-2-она (получают согласно примеру 4) и 0,9 г метансульфонилхлорида (растворенного в 5 мл ТГФ) в 100 мл ТГФ перемешивают 3 часа при комнатной температуре. После выпаривания и обычной обработки получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4- п- -метансульфонил-амино-фенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т. пл. 184^oC (разложение); [α]_D =-26,5^o (ДМСО).

Аналогичным образом, исходя из 3-п-метоксифенил-5-/2-(4- п-аминофенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-она получают 3-п-метокси-фенил-5-/2-(4-п-метансульфониламинофенокси- пиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он.

Пример 12
Аналогично примеру I, исходя из 5(R)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4-(3,4-этилендиокси-фенокси)-пиперидином, получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/4(3,4-этилендиокси-феноксипиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 219 - 221^oC; [α]_D =-28,5^o (ДМСО).

Аналогичным образом, путем взаимодействия 5(R)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она;
с 4-(о-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-о-ацетамидо-фенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он; т. пл. 98 - 102^oC [α]_D =-22,5^o (ДМСО).

с 4-(м-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-м-ацетамидо-фенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он; Т. пл. 164 - 165^oC [α]_D =-30,5^o (ДМСО);
с 4-(п-формамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-фомармидо-фенокси-пиперидино)-метил/- оксазолидин-2-он; т. пл. 102 - 103^oC [α]_D =-31,2^o (ДМСО);
с 4-(п-валериламино-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(S)-/(4-п-валериламино-фенокси-пиперидино)-метил/- 2-оксазолидинон (гидрохлорид); т.пл. 224 - 226^oC [α]_D= -26,7° =-26,7^o (ДМСО);
с 4-(п-изобутириламино-фенокси)-пиперидином получают 3-п- метоксифенил-5(S)-/(4-п-изобутирил-амино-фенокси-пиперидино)- метил)-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 235 - 236^oC; [α]_D =-28,6^o (ДМСО).

Пример 13
Аналогично примеру 1, исходя из 5(R)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-гидроксифенил-оксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4-(п-гидрокси-фенокси)-пиперидином получают 3-п-гидроксифенил-5(S)-/(4-п-гидрокси-фенокси-пиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид); т.пл. 241 - 245^oC; [α]_D =-28,0^o (ДМСО).

Аналогичным образом, путем взаимодействия 5(R)-(метансульфонилокси-метил)-3-п-гидроксифенил-оксазолидин-2-она
с 4-(пропиониламино-фенокси)-пиперидином получают 3-п-гидрокси-фенил-5(S)-/(4-п-пропиониламинофеноксипиперидино)- метил/-оксазолидин-2-он; т.пл. 122 - 125^oC; [α]_D =-25,0^o (ДМСО).

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А: Стеклянные емкости с препаратом для инъекции
В растворе из 100 г биологически активного вещества формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды с помощью 2н. соляной кислоты устанавливают pH=6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют стеклянные емкости для препарата для инъекции, лиофилизируют и стерильно закрывают. Каждая стеклянная емкость с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества.

Пример Б: Свечи
Расплавляют смесь 20 мг биологически активного вещества формулы (I) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.

Пример В: Раствор
Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы (I), 9,38 г NaH₂PO·2H₂O; 28,48 г Na₂HPO₄ ·12H₂O и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH=6,8, доливают до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

Пример Г: Мазь
Смешивают 500 мг биологически активного вещества формулы (I) с 99,5 г вазелина при асептических условиях.

Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг биологически активного вещества формулы (I), 4 кг лактозы, 1, 2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.

Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, которые затем обычным образом покрывают покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример Ж: Капсулы
2 мг биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в твердые желатиновые капсулы, так, что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества.

Пример З: Ампулы
Раствор 1 кг биологически активного вещества формулы (I) в 60 л дважды перегнанной воды разливают в ампулы, в асептических условиях лиофилизируют и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества.

Фармакологические данные
Ингибирование, извивания мышей, вызванное апоморфином, определяли аналогично методике, описанной Косталлом и др. European J.Pharmacol., 50, 1968, 39 - 50. Определяли значение ЕД₅₀ в мг/кг при подкожном введении (п.к.) соединения общей формулы I:

Полученные данные представлены в нижеследующей таблице.

Формула изобретения

1. 4-арилокси или 4-арилтио-пиперидиновые производные формулы I

где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначают одно- или двукратно замещенные с помощью A, OH, OA, фенилметокси, -O-(CH₂)_n-O-, Hal, NH₂, NHAC, NAAc и/или NHSO₂A, фенильные остатки;
X обозначает O, S или SO₂;
m обозначает 1;
n обозначает 2;
A обозначает алкильный остаток с 1 - 6 С-атомами;
Hal обозначает фтор или хлор;
Ac обозначает алканоил с 1 - 4 С-атомами;
а также их физиологически приемлемые соли.

2. Энантиомер соединения формулы I по п.1.

3. 4-арилокси или 4-арилтио-пиперидиновые производные по п.1, представляющие собой:
(а) 3-п-хлорфенил-5-[(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил] -оксазолидин-2-он;
(б) 3-п-гидроксифенил-5-[(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил]-оксазолидин-2-он;
(в) 3-п-метоксифенил-5-[(4-п-хлорфеноксипиперидино)-метил] -оксазолидин-2-он;
(г) 3-п-метоксифенил-5-[(4-п-гидроксифеноксипиперидино)-метил]-оксазолидин-2-он;
(д) 3-п-метоксифенил-5-[(4-п-нитрофеноксипиперидино)-метил] -оксазолидин-2-он;
(е) 3-п-метоксифенил-5-[(4-п-хлорфенилтиопиперидино)-метил] -оксазолидин-2-он;
(ж) 3-п-метоксифенил-5-[(4-п-метилфенилтипиперидино)-метил] -оксазолидин-2-он;
(з) 3-п-метоксифенил-5-[(4-п-метоксифенилсульфонилпиперидино)-метил]-оксазолидин-2-он.

4. 4-Арилокси или 4-арилтио-пиперидиновые производные формулы I по п.1, которые обладают нейролептическим действием.

5. Способ получения 4-арилокси или 4-арилтио-пиперидиновых производных формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R¹ и m имеют указанные в п.1 значения;
Z¹ обозначает Z или NH₂;
Z обозначает хлор, бром, иод, ОН, SO₃CH₃ или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную ОН-группу, если Z¹ обозначает Z,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III

где R₂ и X имеют указанные в п.1 значения,
или, если Z¹ обозначает NH₂, вводят во взаимодействие с соединением формулы IIIa

где R₂ и X имеют указанные в п.1 значения,
Z² и Z³ являются одинаковыми или разными и каждый обозначает хлор, бром, иод, ОН, SO₃CH₃ или другую, реакционноспособную, функционально модифицированную ОН-группу.

6. Способ получения 4-арилокси или 4-арилтио-пиперидиновых производных формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение, обычно соответствующее формуле I, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных SO₂- и/или SO-групп, обрабатывают восстановителем.

7. Способ получения 4-арилокси- или 4-арилтио-пиперидиновых производных формулы I по п.1, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I остаток R₁ и/или R₂ превращают в другой остаток R₁ и/или R₂.

8. Способ получения 4-арилокси- или 4-арилтио-пиперидиновых производных формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I по п.1 высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства, или соединение формулы I путем восстановления или окисления превращают в другое соединение формулы I.

9. Способ по пп.5 - 8, отличающийся тем, что основание формулы I по п.1 путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая нейролептическим действием, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы I по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители.

11. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом доводят до пригодности дозировочной формы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2