Способ получения 17-гидрокси-11-[4-(диметиламино)фенил]- 17-(проп-1-инил)-эстра-4,9 -диен-3-она

 

Изобретение касается усовершенствования способа получения 17β-гидрокси-11β-[4-(диметиламино)фенил] -17α -(проп-1-инил)-эстра- 4,9-диен-3-она формулы I Способ осуществляют взаимодействием производного стероида с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом в присутствии катализатора в среде тетрагидрофурана с последующим выделением арилкеталя стероида с использованием насыщенного раствора хлористого аммония, дегидратацией и гидролизом в присутствии кислотного агента в среде растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта, при этом окисление производного стероида общей формулы III где а) R = H; б) R = трет -BuMe₂Si-, проводят комплексом перекись водорода - гексафторацетон в органическом растворителе в присутствии хирального межфазного катализатора (N-бензилхинийбромида) в мольном отношении 1 : 2 : (0,03 - 0,10) соответственно, и в присутствии пиридина. После отделения органического слоя выделяют с выходами 91 - 96,5 %, в зависимости от R, соединение общей формулы lV: где R имеет вышеуказанные значения и содержащее 5,10α- и 5,10β-изомеры в соотношении (7,5 - 14,2): 1 соответственно, в зависимости от R, которое подвергают взаимодействию с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом, полученным реакцией 4-диметиламинофенилбромида с активной пирофорной формой магния, в мольном соотношении 1 : 1,9 соответственно, в присутствии хлористой меди при 0 - 5^oC. После отделения органического слоя выделяют образующийся арилкеталь стероида общей формулы II: где R имеет вышеуказанные значения. Очищенный кристаллизацией II подвергают дегидратации 25%-ным раствором серной кислоты в ацетоне при мольном соотношении 1 : 1,67 : 8, соответственно, с последующим выделением целевого продукта путем обработки реакционного раствора водным раствором основания и фильтрацией выпавшего в осадок целевого продукта. Достигается высокий выход I (73,6%), считая на III. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение касается усовершенствования способа получения 17-гидрокси-11α--[4-(диметиламино)фенил] -17β--(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она формулы I α-
Впервые соединение I получено фирмой Руссель-Уклаф [1]. Соединение I применяется в медицинской практике как средство для прерывания беременности на ранних сроках [2] и известно под международным названием мифепристон, RU-486 [3].

Способ получения I [5] предусматривает кислотный гидролиз соединения IIа или его триметилсилилового эфира и дегидратацию их под действием разбавленной (15-25%) водной серной кислоты в ацетоне или другом низшем кетоне, с выходом целевого продукта 96-97%. Соединение IIа или его триметилсилиловый эфир (IIа) получают взаимодействием соединения IVa, или, соответственно, его триметилсилилового эфира (IVв) (содержащих 5,10α/β и 5,10α/βэпоксиизомеры в соотношении (3,4-3,9): 1) с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом при мольном соотношении 1: (2,5-3,5) в присутствии хлористой меди в среде тетрагидрофурана при 0 - 10^oC. Образующийся арилкеталь стероида формулы II (а, в) выделяют путем обработки полученной реакционной массы насыщенным водным раствором аммония хлористого, отделения органического слоя с последующим концентрированием его и фильтрацией кристаллического осадка, который промывают водным тетрагидрофураном, сушат и получают II (а, в) с выходами 81,5 и 75% теор. считая на 5,1α/βэпоксиизомер, соответственно. Соединение IV (a, в) получают окислением стероида формулы IIIa или его триметилсилилового эфира (IIIв) комплексом гексахлорацетон-перекись водорода - в присутствии фосфатного буфера с pH 7 (окислительная система А) или комплексом гексафторацетон-перекись водорода в присутствии пиридина (окислительная система Б) в хлористом метилене и при комнатной температуре. После обычного выделения технический продукт перекристаллизовывают из эфира и получают: IVa с выходом 72% теор. и соотношением β-изомеров 3,4:1 (способ А) и 3,76:1 (способ Б); IVв с выходом 95,8% от теор. и соотношением β-изомеров 3,76:1 (способ А) и 3,9:1 (способ Б).

Недостатком описанных методов получения соединения I является относительно невысокий выход целевого продукта в расчете на исходное соединение IIIа. Так, при синтезе через промежуточное соединение IVa (с указанным выше соотношением α-изомеров) выход I составляет 44,1%, считая на IIIа, а при синтезе через IVв - 53%, соответственно.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, его качества и повышение рентабельности (экономичности) процесса.

Поставленная цель достигается усовершенствованным способом получения 17-гидрокси-11α/β-[4-(диметиламино)фенил] -17α--(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она формулы I, заключающимся в том, что производное стероида общей формулы III:
α
где а) R=H;
б) R-трет.-BuMe₂Si-,
окисляют комплексом перекись водорода-гексафторацетон в двухфазной системе вода-хлороформ с применением хирального межфазного катализатора, N-бензилхинийбромида, в присутствии основания (например, пиридин или триэтиламин), при мольном соотношении стероид/катализатор 1:(0,03-0,1) и комнатной температуре. Органический слой отделяют и после обычной обработки выделяют технический продукт IV(a, б), с содержанием α--эпоксиизомеров 7,5:1 для IVa, и 14,2:1 для IVб, соответственно. После перекристаллизации технического продукта из эфира получают кристаллический IV с выходом 91% от теор. для IVa и 96,5% от теор. для IVб, соответственно. Полученное таким образом соединение IV(a, б) подвергают действию 4-диметиламинофенилмагнийбромида, полученному взаимодействием 4-диметиламинофенилбромида с активной пирофорной формой магния (получена известным способом [6] разложением комплекса магния с антраценом - Mg·C₁₄·H₁₀·3ТГФ) в тетрагидрофуране, при мольном соотношении стероид/ArMgBr 1:1,9 в присутствии хлорида меди в среде тетрагидрофурана при 0-5^oC. Образующийся арилкеталь II(а, б) с вышеуказанными R, выделяют обычным способом с выходом 97% от теор. для IIа и 79% от теор. для IIб, считая на β-изомеры IV(a, б). Гидролизом соединений II(а, б) известным способом [5] 25%-ной водной серной кислотой в среде ацетона получают целевой продукт I в виде кристаллического порошка с выходом 73,6% (IIа, R = H) и 65,6% (IIб, R = BuMe₂Si-) от теор., считая на исходное соединение IIIа, т.пл. 191,5-192,5^oC, [α-]D = +139^o.

Схема заявляемого способа получения целевого продукта I представлена в конце описания.

Промежуточное соединение IIIб в литературе не описано, строение установлено на основании данных масс и ПМР-спектров, физико-химические характеристики приведены в примере 5.

Заявляемый способ окисления соединений III(а, б), позволивший получить соединения IV(a, б) с содержанием 5,10α- и 5,10β-эпокси-изомеров в соотношении 7,5: 1 и 14,2:1, соответственно впервые применен нами. Соответственно соединения IV(a, б) со столь высоким содержанием α/βизомеров впервые получены нами.

Способ получения вышеуказанных стероидных соединений IV(a, б) основан на присоединении пропина по 17-карбонильной группе стероида по известной в химии реакции Йоцича и последующей реакции эпоксидирования 5,10-двойной связи стероида [4].

Соединение формулы IIIa - исходное для синтеза I - получают взаимодействием 3,3-этилендиокси-эстра-5(10), 9(11)-диен-17-она (V) с пропинилмагнийбромидом по стандартной методике [5] с выделением 102 - 104% от теор. технического маслообразного продукта и содержанием основного вещества 95 - 97% и стероидных примесей не более 3 - 5%. Для получения IIIб соединение IIIa подвергают силилированию трет-бутилдиметилхлорсиланом в смеси диметилформамид-этилацетат (3: 2) в присутствии кислотосвязывающего средства, например, пиридина, при комнатной температуре. Образующийся 17α/β--(проп-1-инил)-17α-трет- бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-эстра-5(10), 9(11)-диен (IIIб) выделяют фильтрацией после отмывки водой, получая с выходом 96% (считая на содержание IIIа в техническом продукте). Соединения III(а, б) подвергают действию комплекса перекись водорода-гексафторацетон в присутствии пиридина с применением хирального межфазного катализатора в хлороформе при комнатной температуре, с последующим выделением по обычной схеме соединений общей формулы IV.

Получают соединения общей формулы IV(a,б) с соотношением α- не менее чем 7,5: 1 для IVa и 14,2:1 для IVб, в виде бесцветных кристаллических веществ. Указанные соотношения определялись с помощью ПМР-спектроскопии по интенсивности сигналов винильных протонов при C₁₁.

Выход IVa (в расчете на IIIа) 91% от теор. (после перекристаллизации) и IVб - 96,5% (в расчете на IIIб) от теор.

Предпочтительней вести синтез I через соединение IVa несмотря на то, что соотношение αизомеров в нем ниже, а именно 7,5:1, чем для соединения IVб, для которого это соотношение 14,2:1. Повышенный выход соединения IIа при взаимодействии IVa с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом, по сравнению с выходом IIб при аналогичной обработке IVб, в целом компенсирует относительно пониженное содержание α-изомера и обеспечивает более высокий выход целевого соединения I, в расчете на общее исходное соединение IIIa, на 8%.

Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ.

Пример 1.

Получение 17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5α/β--10δ-эпокси-эстра-9(11)-ен-17α-ола (с добавлением 5% мольных межфазного катализатора).

Раствор 14,67 г технического IIIa (содержание основного вещества 98,5% по данным ТСХ, 40 ммоль) в 55 мл хлороформа охлаждают до 0^oC. При эффективном перемешивании, поддерживая температуру 0±1,5^oC, добавляют 0,75 мл пиридина, 0,92 мл гексафторацетона тригидрата, 8,1 мл (80,5 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 0,98 г (2 ммоль) N-бензилхинийбромида. Смесь перемешивают при данной температуре 15 минут и затем 8 часов при комнатной температуре. Органический слой отделяют, водный экстрагируют 45 мл хлороформа. Объединенную органическую фазу промывают 50 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия, 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 2 х 35 мл дистиллированной воды. Хлороформ упаривают в вакууме и получают 15,48 г (104,5% от теор. в расчете на IIIа) парафинообразного продукта IVa с соотношением ≡изомеров, как 7,73:1 (по ПМР-спектру). Перекристаллизацией из эфира получают 13,47 г кристаллической окиси IVa (91% от теор. в расчете на IIIа) с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте.

ПМР-спектр (CDCl₃, δ, м.д.) для 5,10β окиси: 0,78 (с., H метила в 18 позиции); 1,80 (с., H метила в -C ≡ C-CH₃); 3,88 (м., этиленакеталя), 6,07 (м. , H при C в 11 позиции).

ПМР-спектр (CDCl₃, α, м.д.) для 5,10α окиси: 0,74 (с., H метила в 18 позиции); 1,81 (с., H метила в -C α C-CH₃); 3,91 (м., H этиленакеталя); 5,76 (м., H при C в 11 позиции).

Пример 2.

Получение 17β-(пpoп-1-инил)-3,3-этилендиoкcи-5α/β/ -10α-эпoкcи-эcтpa-9(11)-ен-17α-oлa (с добавлением 3% мольных межфазного катализатора).

В условиях примера 1 из 4,89 г техн. IIIа [содержание основного вещества 4,72 г (13,3 ммоля)] в 18 мл хлороформа в присутствии 0,25 мл пиридина 0,31 мл гексафторацетона тригидрата, 2,7 мл (26,8 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 0,20 г N-бензилхинийбромида (0,4 ммоля) за 10,5 часов получают 5,17 г (105% от теор. в расчете на IIIа) технического IVa в виде густого масла с соотношением α-изомеров, как 7,52:1 (по ПМР-спектру). Перекристаллизацией из эфира получают 4,18 г кристаллической окиси IVa (88,6% от теор. в расчете на IIIа) с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте.

Пример 3.

Получение17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5α/β-10α-эпокси-эстра-9(11)-ен-17α-ола (с добавлением 7,5% мольных межфазного катализатора).

В условиях примера 1 из 20,0 г техн. IIIa [содержание основного вещества 19,3 г (54,5 ммоля)] в 75 мл хлороформа в присутствии 1,0 мл пиридина 1,25 мл гексафторацетона тригидрата, 11,0 мл (109 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 1,34 г (2,73 ммоль) N-бензилхинийбромида за 6,5 часа получают 21,07 г (104,5% от теор. в расчете на IIIа) технического IVa в виде парафинообразного вещества с соотношением α-изомеров, как 7,75:1 (по ПМР-спектру). Перекристаллизацией из эфира получают 18,44 г кристаллической окиси IVa (91,4% от теор. в расчете на IIIа) с тем же соотношением изомеров, что и в техническом продукте.

Пример 4.

Получение17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5α-10α-эпокси-эстра-9(11)-ен-17α-ола (с добавлением 10% мольных межфазного катализатора).

В условиях примера 1 из 2,5 г техн. IIIа [содержание основного вещества 2,41 г (6,8 ммоль)] в 9 мл хлороформа в присутствии 0,15 мл пиридина, 0,16 мл гексафторацетона тригидрата, 1,38 мл (13,7 ммоль) 30%-ной перекиси водорода, 1 мл воды и 0,33 г N-бензилхинийбромида (0,68 ммоль) за 4,5 часа получают 2,69 г (107% от теор. в расчете на IIIa) технического IVa в виде густого масла. Технический IVa разделяют хроматографированием (элюент гексан-этилацетат - 9:1) и получают 2,19 г кристаллического IVa (87% от теор. в расчете на IIIа). Также выделяют 210 мг 17β-(проп-1-инил)-3,3-этилендиокси-5δ, 10α/β--9,11-диэпокси-эстра-17α-ола (8% от теор. в расчете на IIIа). (V) в виде бледно-желтого масла.

ПМР-спектр (CDCl₃, β, м.д.) 0,75 (1,5H, с., H метила) 0,80 (1,5H, с., H метила), 1,30 (1,5H, с., H метила) и 3,86 (4H, м, H этиленакеталя). Соотношение δ-изомеров в IVa 7,68:1 (по данным ПМР-спектра).

Пример 5.

Получение 17≡-(проп-1-инил)-17α-трет-бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-эстра-5(10)-9(11)-диен (IIIб).

К 10,5 г техн. IIIа [содержание основного вещества 10,13 г (26,8 ммоль)] в 30 мл смеси диметилформамид-этилацетат-пиридин (4:1:1) при перемешивании прибавляют 8,07 г (53,6 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана при температуре 10±2^oC. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 1 час, затем при комнатной еще 5 часов. Выливают в 380 мл холодной воды и полученную суспензию перемешивают в течение 2,5 часов. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 12,05 г (96,1% теор., считая на IIIа) IIIб. Т.пл. 117-120^oC, сумма примесей менее 2% (по ТСХ).

ПМР-спектр (CDCl₃, β, м.д.): 0,07 (9H, с., H в трет-Bu-); 0,11 (6H, с., H метила в (CH₃)₂-Si-); 0,75 (с., H метила в 18 позиции); 1,80 (с., H метила в -C α C-CH₃); 3,89 (м., H этиленакеталя); 5,72 (H при C в 11 позиции). Масс-спектр, m/z: М^- 468, М^-·-тpет-Bu 411.

Пример 6.

Получение 17α-(пpoп-1-инил)-17α/β--трет-бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-5β-10β-эпокси-эстра-9(11)-ена (IVб).

В условиях примера 1 из 12,05 г (25,7 ммоль) IIIб (полученного в примере 5) в 37 мл хлороформа в присутствии 0,48 мл пиридина, 0,59 мл гексафторацетона тригидрата, 5,2 мл (51,7 ммоль) 30%-ной перекиси водорода и 0,76 г N-бензилхинийбромида (1,5 ммоль, 6% мольных к стероиду) за 3,5 часа получают твердый остаток, который промывают на фильтре 10 мл холодного (0^oC) диизопропилового эфира и сушат в вакууме. Получают 12,08 г IVб (97,3% от теор. в расчете на IIIб, или 93,5% от теор. в расчете на IIIа) в виде кристаллического порошка с соотношением, αизомеров, как 14,2:1 (по ПМР-спектру).

ПМР-спектр (CDCl₃, δ, м.д.) для 5α, 10α-окиси: 0,07 (9H, с., H метила в трет-Bu-); 0,10 (6H, H метила в (CH₃)₂-Si'-); 0,752 (с., H метила в 18 позиции); 1,80 (H в -C ≡ C-CH₃); 3,89 (м., H этиленакеталя);. 6,10 (м., H при C в 11 позиции).

ПМР-спектр (CDCl₃, δ, м.д.) для 5β, 10β-окиси: 0,07 (9H, с., H метила в трет-Bu-); 0,11 (6H, H метила в (CH₃)₂-Si'-); 0,750 (с., H метила в 18 позиции); 1,81 (H в -C ≡ -C-CH₃); 3,89 (м., H этиленакеталя); 5,77 (H при C в 11 позиции). Масс-спектр, m/z: М^- 483, М^- - (CH₃)₃C(CH₃)₂SiOH 352.

Пример 7.

Получение 11β-[4-(диметилaминo)фенил] -17α-(пpoп-1-инил)-3,3-этилендиoкcи-эстpa-9(10)-ен-5α, 17β-диола (IIа), (IVa, соотношение α/β-изомеров 7,7: 1; соотношение IVa /реактив Гриньяра 1:1,9).

К суспезии 4,24 г (174,6 ммоль) свежеприготовленной активной формы магния (полученной по [6]) в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании в токе сухого аргона прибавляют раствор 35,6 г (178 ммоль) 4-бромдиметиламина в 85 мл абс. ТГФ при температуре 10-15^oC. Перемешивают при этой температуре 30 минут, затем постепенно поднимают температуру реакционной смеси до 50^oC и перемешивают до полного растворения магния. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC, загружают 0,42 г (4,2 ммоль) хлористой меди, перемешивают 15 минут, прибавляют раствор 34 г (91,9 ммоль) IVa в 190 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая температуру не выше 5^oC. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 30 минут, после чего обрабатывают реакционную массу насыщенным раствором хлорида аммония, отделяют органический слой, промывают его насыщенным раствором хлорида натрия и упаривают в вакууме до начала кристаллизации. Остаток охлаждают до 15^oC и выдерживают при этой температуре один час. Выкристаллизовавшийся осадок отфильтровывают, промывают смесью ТГФ-вода (1:1), сушат в вакууме. Получают 38,81 г (97,2% от теор. в расчете 5,10α-эпокси-изомер IVa, или 78,6% от теор. в расчете на исходный IIIа) кристаллического IIа с содержанием посторонних стероидных примесей менее 1% (по ТСХ). Температура плавления 211-212,5^oC, что соответствует литературным данным [4, 5].

Пример 8.

Получение 11β-[4-(диметиламино)фенил] -17α-(проп-1-инил)-17β трет-бутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-экстра-9-ен-5α-ола (IIб), (IVб, соотношение α/β-изомеров в 14,2:1; соотношение IVб /реактив Гриньяра 1:1,9).

В условиях примера 7 к реактиву Гриньяра [из 1,1 г активной формы магния (45,2 ммоль) и 9,22 г (46,1 ммоль) 4-бромдиметиланилина] в 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют 0,11 г (1,1 ммоль) хлористой меди и затем раствор 11,5 г (23,8 ммоль) эпоксида IVб в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После обработки в условиях примера 7 получают 10,60 г IIб в виде кристаллического порошка (79% от теор. в расчете на α-изомер IVб, или 69,0; в расчете на IIIa. Температура плавления 229-231^oC (из этилацетета), содержание стероидных примесей 2% (по ТСХ).

ПМР-спектр (CDCl₃, δ, м.д.): 0,07 (9H, с., H трет-бутила); 0,10 (6H, с., метила в трет-BuMe₂Si-); 0,47 (с., H метила в 18 позиции); 1,86 (с., в -C ≡ -C-CH₃); 2,29 (с., H в (CH₃)₂N-); 3,98 (м., H этиленакеталя); 4,40 (с., OH); 6,10 и 7,05 (AA'BB' 4H фенила). Масс-спектр, m/z: М^- 604.

Пример 9.

Получение 17β-гидрокси-11β -[4-диметиламино)фенил]-17α-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она (I), (IIа: H₂SO₄: ацетон, как 1:1,67:8).

К суспензии 35 г (71,3 ммоль) 11β-[4-диметилaминo)фенил]-17α-(пpoп-1-инил)-3,3-этилендиокси-эстра-9-ен-5α, 17β-диола (IIа) в 420 мл ацетона прибавляют 40 мл (119,2 ммоль) 25%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают ледяной водой и прибавляют по каплям около 210 мл 25%-ного водного раствора аммиака до pH 8. К полученной смеси приливают 200 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, сушат. Получают 29,73 г (97,2% от теор., или 76,4% от теор. в расчете на IIIa) целевого продукта I с т.пл. 189,5-191,5^oC, [α]_D = +139^o. Т.пл. 191,5-192,5^oC (из этилацетата-пентана).

ПМР-спектр (CDCl₃, δ, м.д.): 0,54 (с., H метила в 18 позиции); 1,91 (с., H в -C ≡ -C-CH₃); 2,92 (с., H в (CH₃)₂ N-); 4,50 (д., H при C в 11 позиции); 5,70 (с., H при C в 4 позиции); 6,65 и 7,03 (AA'BB', 4H фенила).

Пример 10.

Получение 17β-гидрокси-11β-[4-диметиламино)фенил] -17α-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она (I). (IIб: H₂SO₄: ацетон, как 1:1,67:8).

К суспензии 8 г (13,2 ммоль) IIб в 60 мл ацетона прибавляют 7,3 мл (22 ммоль) 25%-ной водной серной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После обработки в условиях, описанных в примере 9, получают 5,45 г (96,3% от теор. или 66,4% в расчете на исходный IIIа) целевого продукта I. Температура плавления 187-189^oC.

ЛИТЕРАТУРА
[1] Журнал "Drugs of the Future", 1984, V.9, N 10, p.755.

[2] To же, 1988, V. 13, N 10, p, 980.

[3] Справочник "Arganic-chemical drugs and their synonyms", под ред. M. Negwer, Akademic-Verlag Berlin, 1994, p.2569.

[4] Патент СССР, 1447289, кл. C 07 J 1/00, публ. 1988.

[5] Евроазиатский патент EP-A-0104387, C 01 J 1/00, A 61 K 31/565, публ. 1997 г., прототип.

[6] Журнал "Chem.Ber.", 1990, V. 123, N 7, p. 1517-1528.

Формула изобретения

Способполучения17β-гидрокси-11β-[4-(диметиламино)фенил]-17α(проп-1-инил)эстра-4,9-диен-3-она формулы I

взаимодействием производного стероида с 4-диметиламинофенилмагнийбромидом в присутствии катализатора в среде тетрагидрофурана с последующим выделением арилкеталя стероида с использованием насыщенного раствора хлористого аммония, дегидратацией и гидролизом в присутствии кислотного агента в среде растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что окисление производного стероида общей формулы III

где а) R = H;
б) R = трет-Bu Me₂Si-,
проводится комплексом перекись водорода - гексафторацетон в органическом растворителе в присутствии хирального межфазного катализатора (N-бензилхинийбромида) в мольном соотношении 1 : 2 : (0,03 - 0,10) соответственно, и в присутствии пиридина; после отделения органического слоя выделяют соединение общей формулы IV

где R имеет вышеуказанные значения,
и содержащее 5,10α- и 5,10β-изомеры в соотношении (7,5 - 14,2) : 1 соответственно, в зависимости от R, которое подвергают взаимодействию с диметиламинофенилмагнийбромидом, полученным реакцией 4-диметиламинофенилбромида с активной пирофорной формой магния, в мольном соотношении 1 : 1,9, соответственно, в присутствии хлористой меди при 0 - 5^oС, после отделения органического слоя выделяют образующийся арилкеталь стероида общей формулы II

где R имеет вышеуказанные значения,
очищенный кристаллизацией II подвергают дегидратации 25%-ным раствором серной кислоты в ацетоне при мольном соотношении 1 : 1 : 8, соответственно, с последующим выделением целевого продукта путем обработки реакционного раствора водным раствором основания и фильтрацией выпавшего в осадок целевого продукта.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что за счет использования специальной активной формы магния конденсация стероида с арилмагнийбромидом проводится при более низком мольном соотношении - 1 : 1,9 соответственно.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют17α-(проп-1-инил)-17β-третбутилдиметилсилилокси-3,3-этилендиокси-эстра-5(10)-9(11)-диен(IIIб).

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 24.06.2006

Извещение опубликовано: 10.05.2007        БИ: 13/2007

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
Насыбуллин Радик Равильевич,
Исмагилов Искандар Халиуллович

(73) Патентообладатель:
Закрытое акционерное общество "Мир-Фарм"

Договор № РД0024361 зарегистрирован 19.07.2007

Извещение опубликовано: 27.08.2007        БИ: 24/2007

PC4A Государственная регистрация договора об отчуждении исключительного права

Дата и номер государственной регистрации договора: 29.12.2010 № РД0075008

Лицо(а), передающее(ие) исключительное право:
Дипака Трейдинг ЛИМИТЕД (CY)

(73) Патентообладатель(и):
Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" (ОАО "Нижфарм")

Адрес для переписки:
В.В.Коваленко, Фрунзенская наб., 38/1-136, Москва, 119270

Дата публикации: 10.02.2011

---