Способ получения моноэфира янтарной кислоты из 17- оксистероида и янтарного ангидрида



 

Изобретение относится к области органической химии, к способу получения моноэфира из 17-оксистероида и янтарного ангидрида. Способ включает ацилирование 17-оксистероида с использованием янтарного ангидрида в среде апротонного биполярного растворителя при 20-110oC в присутствии каталитического количества или избытка основания. В качестве реакционной среды используют диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и другие аналогичные растворители. В качестве катализатора используют различные основания: прокаленный поташ, тиэтиламин. Избыток основания отрицательно не сказывается на выходе целевого продукта, выход целевого продукта достигает 91%. Процесс проводят в мягких условиях.

Изобретение относится к области органической химии - способу получения моноэфира янтарной кислоты и 17-оксистероида.

Известен способ получения моноэфира янтарной кислоты путем ацилирования 17-оксистероида, например тренболона (эстра-4,9,11-триен-17-гидрокси-3-он) (I), основанный на нагревании его с янтарным ангидридом в среде пиридина: Однако условия проведения реакции, нагревание в пиридине при 75oС в течение 3 ч, для высоко лабильного сопряженного триенона, каковым является тренболон (I), весьма жестки, и выход целевого продукта-моноэфира янтарной кислоты (II) не превышает 56,6% [1].

Следует отметить, что пиридин относится к числу высоко токсичных соединений и обладает недостаточно высокой растворяющей способностью.

Помимо этого, при выделении целевого продукта, в случае использования пиридина возникает необходимость нейтрализации его сильной минеральной кислотой, что создает дополнительное неудобство.

Целью изобретения является разработка нового способа получения моноэфира янтарной кислоты из 17-оксистероида и янтарного ангидрида в более мягких и экологичных условиях, упрощение выделения и повышение выхода целевого продукта, расширение ассортимента применяемых растворителей. Указанная цель достигается тем, что ацилирование 17-оксистероида с янтарным ангидридом осуществляют в среде апротонного биполярного растворителя при 20-110oС в присутствии каталитического количества или избытка основания.

Предлагаемый способ ацилирования тренболона (I) имеет общий характер и может быть применен при ацилировании других 17-оксистероидов, например, 19-нортестостерона (III).

В качестве реакционной среды в предлагаемом способе можно использовать диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид и аналогичные растворители.

Реакция 17-оксистероидов с янтарным ангидридом при нагревании в среде апротонных биполярных растворителей идет и без применения катализатора, однако выход соответствующих моноэфиров янтарной кислоты (II, IV) невелик (2-3%).

В качестве катализатора можно использовать различные основания (прокаленный поташ, триэтиламин). Органические основания лучше применять при более низких температурах проведения реакции (20-60oС), неорганические - повышенных температурах (60-100oС).

Ацилирование успешно идет с применением каталитического количества основания. Избыток основания отрицательно не сказывается на выходе целевого продукта.

Моноэфиры янтарной кислоты (II, IV), синтезированные ацилированием соответствующих 17-оксистероидов (I, III) янтарным ангидридом, имеют важное значение для получения антигенов, широко применяемых для определения следовых количеств этих стероидов, обладающих анаболическим действием [2, 3].

Ход реакции и чистоту получаемых продуктов контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем "Силуфол UV-254". В качестве подвижной фазы при хроматографировании используют смесь хлороформа и ацетона в соотношении 10: 1. Пластины просматривают в УФ-свете или опрыскивают 0,1%-ным спиртовым раствором бромфенолового синего.

При проведении реакции применяют свежепрокаленный углекислый калий и сухие растворители, перегнанные в вакууме.

УФ-спектры снимают на приборе СФ-16 в этаноле, ИК-спектр - на приборе UR-20 в вазелиновом масле.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь 135 мг (0,5 ммоль) тренболона (эстра-4,9,11-триен-17-гидрокси-3-он) (I), 200 мг (2 ммоль) янтарного ангидрида, 1,2 см3 диметилсульфоксида и 20 мг (0,15 ммоль) углекислого калия нагревают 4 ч при 80oС. Реакционную смесь охлаждают до 20oС и обрабатывают при охлаждении льдом 10 см3 2%-ной соляной кислоты. Выпавший осадок отделяют фильтрованием и растирают на стеклянном фильтре трижды с 3 см3 воды. Осадок сушат на воздухе. Выход моноэфира янтарной кислоты (II) 170 мг (92%), Т.пл. 152-153oС, Rf эфира (II) - 0,23, Rf тренболона (I)- 0,3, max 320 нм ( 20 500).

После перекристаллизации из метанола Т.пл.155-156oС. По литературным данным температура плавления моноэфира янтарной кислоты (II)- 155-157oС [I].

Целевой продукт в примерах 2-6 выделяют так же, как и в примере 1.

Пример 2. Смесь 13,5 мг (0,05 ммоль) тренболона (эстра-4,9,11-триен-17-гидрокси-3-он) (I), 20 мг (0,2 ммоль) янтарного ангидрида, 0,12 см3 диметилацетамида и 2 мг (0,015 ммоль) углекислого калия нагревают 3 ч при 75oС. Выход эфира (II)- 89%.

Пример 3. Смесь 13,5 мг (0,05 ммоль) тренболона (эстра-4,9,11-триен-17-гидрокси-3-он) (I), 20 мг (0,2 ммоль) янтарного ангидрида, 0,12 см3 диметилсульфоксида и 8 мг (0,07 ммоль) углекислого калия размешивают при 20oС трое суток. Выход эфира (II)- 32%.

Пример 4. Смесь 13,5 мг (0,05 ммоль) тренболона (эстра-4,9,11-триен-17-гидрокси-3-он) (I), 20 мг (0,2 ммоль) янтарного ангидрида, 0,06 см3 диметилацетамида и 0,06 см3 триэтиламина выдерживают одну неделю при комнатной температуре. Выход эфира (II)- 91%.

Пример 5. Смесь 13,5 мг (0,05 ммоль) тренболона (эстра-4,9,11-триен-17-гидрокси-3-он) (I), 20 мг (0,2 ммоль) янтарного ангидрида, 0,06 см3 диметилацетамида и 0,003 см3 (0,02 ммоль) триэтиламина нагревают в закрытой пробирке при 60oС четыре часа. Выход эфира (II)- 65%.

Пример 6. Смесь 27,4 (0,1 ммоль) 19-нортестостерона (III), 15 мг (0,15 ммоль) янтарного ангидрида, 0,1 см3 диметилацетамида и 8 мг (0,07 ммоль) углекислого калия нагревают 10-15 мин при 110oС. Выход эфира (IV)- 90%, max 239 нм (16,5). ИК-спектр: 1728 (C=O-OR), 1645 (-СОСН=С), 1605 (C=С).

Формула изобретения

Способ получения моноэфира янтарной кислоты из 17-оксистероида и янтарного ангидрида, отличающийся тем, что ацилирование осуществляют в среде апротонного биполярного растворителя при 20-110oС в присутствии каталитического или избыточного количества основания.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диена, соответствующим формуле I, где R1 - C1-6 - алкил, трифлат или фенил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из циано, галогена и С1-4-алкила, R2 - водород, или карбокси -1-оксо-С1-6-алкил; R3 - водород, галоген или С1-6- алкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6-алкокси, R4 - водород, или С1-6-алкил, и Х, О или NOH; или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату; описаны способы их получения и содержащая их фармацевтическая композиция, предназначенная для использования в медицинской терапии, в особенности при лечении или профилактике глюкокортикоидзависимых заболеваний или симптомов
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения технического дигоксина

Изобретение относится к синтезу биологически активных веществ, в частности к синтезу экдистероидов, конкретно к синтезу шидастерона, встречающегося в очень малых количествах в некоторых видах растений, например Blehnum niponicum и Vitex canescens

Изобретение относится к области химии искусственных невидоспецифичных половых феромонов - аналогов 5-андрост-16-ен-3-она, а именно к 2-метил-5-андрост-16-ен-3-ону формулы I, который может использоваться на животноводческих фермах, включая промышленные, как стимуляторы воспроизводительных функций самок

Изобретение относится к способу получения D-эстра-1,3,5(10)-триен-3-ол-17-она (эстрона)

Изобретение относится к новым стероидам, а именно стероиду с 17-спирометиленлактоновой группой, имеющему общую формулу I, где R1 является О, (Н, Н), (Н, OR) или NOR, причем R выбран из Н, (1-6С) алкила и (1-6С) ацила; R2 является Н, (1-6С)акилом, произвольно замещенным галогеном, (2-6С)алкенилом, произвольно замещенным галогеном, (2-6С)алкинилом, произвольно замещенным галогеном, или галогеном; R2 является Н; или R'2 вместе c R2 является (1-6С)алкилиденовой группой или (2-6С)алкенилиденовой группой; или R'2 вместе с R3 являются связью; R3 является Н, если вместе R'2 не является связью; R4 является (1-6С)алкилом; один из R5 и R6 является водородом, а другой является водородом или (1-6С) алкилом; Х является (СН2)n или (СnН2n-2), где n равно 2 или 3, который произвольно замещается гидроксилом, галогеном, (1-6С)алкилом, (1-6С)ацилом, (7-9С)фенилалкилом, фенильная группа которого может быть замещенной (1-6С)алкилом, (1-6С)алкоксилом, гидроксилом или галогеном; У является О или (Н, ОН) и прерывистые линии показывают произвольные связи, причем по крайней мере одна из связей 4-5, 5-10 и 9-10 является двойной связью

Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов в синтезе стероидов с прогестагенной активностью, а именно: кеталя стероидного производного общей формулы I где R1 является СН3 или C2C5; R2 является ОН; R3 является Н, CH3 или CH2CN, или R2 и R3 вместе являются O; R4 является (2-5С) алкиленом, заключающийся в том, что соединение формулы II где R1, и R2, и R3 имеют ранее приведенные значения, обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III где R4 является (2-5С) алкиленом, или ортоэфира формулы IV где R4 имеет ранее указанное значение, или их смеси спиртом, соответствующим общей формуле HOR4OH, где R4 имеет ранее приведенное значение

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к улучшенному способу получения калийсберегающего диуретика, а именно спиронолактона (верошпирона, альдактона) из доступного сырья - стеаринов растительного и животного происхождения

Изобретение относится к новым стероидным производным рядов андростана и прегнана, а также к фармацевтическим препаратам и способам модуляции возбудимости головного мозга

Изобретение относится к улучшенному способу получения известного противовоспалительного вещества - фуроата мометазона (I)

Изобретение относится к улучшенному способу получения о-арилгликолевых кислот формулы ArOCH2СООН

Изобретение относится к способу получения композиции (7,17)-17-гидрокси-7-метил-19-нор-17-прегн-5(10)-ен-20-ин-3-она с высокой степенью чистоты

Изобретение относится к меченым стероидам, конкретно к высокомеченному тритием3-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-онуили17-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17 -диолу общей формулы I, где R = 0, или R = -ОН

Изобретение относится к новым стероидом общей формулы I, которые проявляют себя, как эффективные антагонисты прогестинов и как смешанные или неполные агонисты прогестина гдеR1 - (R2R3N(O)r)-, где r=0, 1, каждый из R2 и R3 независимо - Н, C1-6алкил; или R1 - где q=0, - 1, Y-(CH2)m-, где m=1, 2, 3, 4, 5; илиR1 - C1-6алкил-СО-; R12 - Н; Х - О или ,где -(СН2)m-, где m=2; R6=Н; R7=Н, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, возможно замещенный ОН или ОСНО; S=0, 1; каждый из 8 и R9 независимо - Н, ОН, C1-6алкил, R10CO, где R10’ - Н, C1-6алкил
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-24T04:35:33
Наверх