Замещенные производные пиперидина и фармацевтическая композиция

 

Описываются новые замещенные производные пиперидина общей формулы I, где R₁ - бензотиенил или тиенил, замещенный С_1-6-алкилом; R₂ - фенил, замещенный галогеном; R₃ - -(СН₂)_mХСОNR₄R₅ или -(СН₂)_mNR₆COR₇, где R₄ и R₅ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную гетероциклическую группу; Х - связь или фенил; R₆ - водород или С_1-6-алкил; R₇ - С_3-6-циклоалкил или фенил, возможно замещенный С_1-6-алкилом; m - целое число 1, 2, 3 или 4, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и фармацевтическая композиция, их содержащая. Описываемые соединения обладают нейролептическим действием и могут применяться при лечении психотических расстройств. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым замещенным производным пиперидина, к способам их получения, к фармацевтическим композициям на их основе и к их применению в лекарственной терапии, в частности в лечении психотических расстройств.

В патенте США 2739968 описаны замещенные производные пиперидина, имеющие антигистаминную, антиацетилхолиновую и аналгетическую активность. В патентах США 4666905 и 4540789 описаны производные дифенилметилена, которые применимы в качестве противорвотного, антигистаминного, легочного антиспазматического агентов.

Эффективные антипсихотические (нейролептические) агенты включают в себя фенотиазины, тиоксантены и дибензепины, а также бензамиды и бутирофеноны. Эти соединения блокируют рецепторы допамина D2 и инактивируют передачу допамина. В результате этого эти соединения индуцируют характерные неврологические эффекты у людей, такие как экстрапирамидальные побочные эффекты, например дистонию и дискинезию (R.J. Baldessarini, 1996, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th ed., eds J.G. Hardman et al. ). В тестах на животных такие побочные эффекты проявляются в виде каталепсии. Следовательно, было необходимо создание ряда антипсихотичееких агентов, которые не обладают этими ослабляющими побочными действиями.

Настоящее изобретение относится к определенным замещенным производным пиперидина, которые обладают сильной антипсихотической активностью, но проявляют минимальные каталептические эффекты или не проявляют каталептических эффектов и, следовательно, не вызывают экстрапирамидальных побочных эффектов в диапазоне терапевтических доз.

Таким образом, объектом изобретения являются соединение формулы (I) где R₁ обозначает бензотиенил, бензофуранил, нафтил (где эта бензотиенильная, бензофуранильная или нафтильная часть молекулы может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, C_1-6-алкокси и С_2-6-алкенила), замещенный тиенил или замещенный фуранил (где эта тиенильная или фуранильная часть молекулы замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, С_3-6-алкила, C_1-6-алкокси и С_2-6-алкенила); R₂ обозначает замещенный фенил или замещенный тиенил (где эта фенильная или тиенильная часть молекулы замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-6-алкила и галогена); R₃ обозначает -(CH₂)_mXCONR₄R₅ или -(CH₂)_mNR₆ОR₇, где R₄ обозначает водород или C_1-6-алкил и R₅ обозначает водород, C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_6-12-арил, С_6-12-арил-С_1-6-алкил или С_3-9-гетероциклическую группу (где эта алкильная, арильная или гетероарильная часть молекулы может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, C_1-6-алкокси и С_2-6-алкенила) или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-10-членную гетероциклическую группу (необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, C_1-6-алкокси и С_2-6-алкенила), R₆ обозначает водород или C_1-6-алкил, R₇ обозначает С_3-6-циклоалкил, С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, С_6-12-арил, С_6-12-арил-С_1-6-алкил или С_3-9-гетероциклическую группу (где эта алкильная, арильная гетероциклическая часть молекулы может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, C_1-6-алкокси и С_2-6-алкенила), Х обозначает связь, С_6-12-арил или 5- или 6-членный гетероарил (где эта арильная или гетероарильная часть молекулы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, C_1-6-алкокси и С_2-6-алкенила); m обозначает целое число 1, 2, 3 или 4, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Применительно к данному описанию термин алкил обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью. Такие алкильные группы включают в себя метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. Такие алкильные группы предпочтительно представляют собой C_1-4-алкил. Примерами циклоалкила являются циклопропил и циклопентил.

Ссылка на алкенильные группы включает в себя группы, которые могут быть в Е- или Z-форме или в виде их смеси и которые, когда они содержат по меньшей мере три атома углерода, могут быть разветвленными. Такие алкенильные группы предпочтительно представляют собой С_2-4-алкенил. Примеры конкретных алкенильных групп включают в себя винил, аллил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил и неогексенил.

Термин галоген включает в себя хлор, бром, фтор и иод. В данном описании термин арил в виде группы или части группы обозначает С_6-12-арильные ароматические группы и включает в себя один или два С₆-ароматических кольца. Примеры таких групп включают в себя фенил, нафтил и бифенил, в частности фенил.

Термин С_3-9-гетероциклическая группа обозначает ароматические, насыщенные и частично насыщенные С_3-9-гетероциклические группы. Он включает в себя одно или два С_3-5-ароматических, насыщенных или частично насыщенных колец, содержащих один или несколько (например, один-три) гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры таких ароматических групп включают в себя тиенил, пиридил, пиррил, тиазолил, фуранил, хинолил и изохинолил. Примеры ненасыщенных групп включают в себя пиперидинил, пирролидинил и азетидинил.

Термин 5- или 6-членный гетероарил обозначает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько (например, один-три, предпочтительно один) гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, например тиенил, пиридил, пиррил, тиазолил и фуранил.

Термин 4-10-членное гетероциклическое кольцо обозначает ароматическое, насыщенное или частично насыщенное 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное кольцо, содержащее один или несколько (например, один-три, предпочтительно один) гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры таких ароматических групп включают в себя тиенил, пиридил, пиррил, тиазолил, фуранил, хинолил и изохинолил. Примеры ненасыщенных групп включают в себя пиперидинил, пирролидинил и азетидинил.

Бензотиенильная, бензофуранильная, нафтильная, замещенная тиенильная и замещенная фуранильная части молекул включают в себя 2- и 3-бензотиенильную, 2- и 3-бензофуранильную, 2- и 3-нафтильную, замещенную 2-тиенильную, замещенную 3-тиенильную, замещенную 2-фуранильную и замещенную 3-фуранильную группы. Заместитель (заместители) бензотиенильного, бензофуранильного, нафтильного, тиенильного и фуранильного кольца могут быть в любом из доступных положений. Характерные примеры заместителей кольца включают в себя фтор, хлор и метокси.

Данное изобретение включает в себя также соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в которых (i) R₁ обозначает бензотиенил или замещенный тиенил (где заместитель тиенильной части молекулы представляет собой C_1-6-алкил, например метил и этил); (ii) R₂ обозначает замещенный фенил (где заместитель фенильной части молекулы представляет собой галоген, например фтор); (iii) R₃ обозначает -(CH₂)_mXCONR₄R₅, где R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, например пиперидин, пирролидин и азетидин, Х обозначает связь или C₆-арил, например фенил, и m обозначает целое число 1, 2, 3 или 4, в частности 1 или 4; (iv) R₃ обозначает -(СН₂)_mNR₆COR₇, где R₆ обозначает водород, R₇ обозначает С_3-6-циклоалкил, например циклопропил, С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, например циклопентилметил, С₆-арил, необязательно замещенный одной или несколькими C_1-6-алкильными группами, например фенил, необязательно замещенный метилом, m обозначает целое число 1, 2, 3 или 4, в частности 2, 3 или 4;
(v) R₁, R₂ и R₃ имеют значения, определенные в пунктах (i)-(iv) выше.

Дополнительные примеры соединений формулы (I), приведенной выше, включают в себя соединения, описанные в примерах 2 и 3.

Предпочтительные соединения согласно изобретению включают в себя соединения формулы (I), в которых Х обозначает С_6-12-арил или 5- или 6-членный гетероарил (где эта арильная или гетероарильная часть молекулы необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, C_1-6-алкокси и С_2-6-алкенила), или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются:
1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]-пиперидин (1:1) этандикарбоксилат;
1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]-пирролидин, дигидрохлорид;
1-[4-[4-[(3-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]-пиперидин, гидрохлорид;
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил]бензоил]пиперидин;
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил]бензоил]пирролидин, гидрохлорид;
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил]бензоил]пиперидин, малеат;
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил]бензоил]пирролидин, малеат;
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил]бензоил]пиперидин, фумарат;
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил]бензоил]пирролидин, бис-гидрохлорид;
4,4-диметил-1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил]бензоил]азетидин, малеат,
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Приемлемыми для терапевтического применения солями соединений формулы (I) являются соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако могут найти применение также соли кислот, которые не являются фармацевтически приемлемыми, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, включены в объем данного изобретения.

Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя соли, произведенные из минеральных кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и органических кислот, таких как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, малеиновая, малоновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, пропионовая, гликолевая, глюконовая, янтарная и метансульфоновая и арилсульфоновая, например бензол- или толуолсульфоновая кислоты.

Предпочтительные соли согласно изобретению включают в себя кислотно-аддитивные соли хлористоводородной, малеиновой, янтарной и фумаровой кислот.

Сольваты в соответствии с данным изобретением включают в себя гидраты.

Объектом изобретения являются и соединения формулы (I), и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты для применения в терапии, более конкретно в лечении или профилактике психотических расстройств, таких как шизофрения, мания, гиперактивность, злоупотребление веществами, рвота и расстройства типа шизофрении.

Далее, данное изобретение включают в себя способ лечения животного, например млекопитающего, в том числе человека, страдающего или, возможно, страдающего от психотического расстройства, в том числе от любого из вышеупомянутых расстройств, предусматривающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Еще в одном аспекте данное изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики любого из вышеупомянутых расстройств.

Количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли или сольвата, также называемых здесь активными ингредиентами, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, варьироваться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и конкретного подлежащего лечению расстройства или заболевания.

Подходящая суточная доза для любого из вышеупомянутых расстройств будет находиться в диапазоне 0,001-25 мг на килограмм веса тела реципиента (например, человека) в день, предпочтительно в диапазоне 0,1-10 мг на килограмм веса тела в день и наиболее предпочтительно в диапазоне 0,25-5 мг на килограмм веса тела в день. Желательная доза может быть представлена в виде одной, двух, трех, четырех, пяти или более субдоз, вводимых при подходящих интервалах в течение дня.

Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно, предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции. Таким образом, данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с его фармацевтически приемлемым носителем и необязательно другими терапевтическими агентами. Носитель должен быть "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным (ядовитым) для его реципиентов.

Композиции включают в себя композиции, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (в том числе чрескожного, щечного (трансбуккального) и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрикожного и внутривенного)) введения. Композиции могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики, например при помощи способов, таких как описанные в Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing company, 1990, см., в частности, Part 8: Pharmaceutical and their Manufacture). Такие способы включают в себя стадию связывания активного ингредиента с носителем, который включает в себя один или несколько вспомогательных ингредиентов. Такие вспомогательные ингредиенты включают в себя ингредиенты, общепринятые в этой области, такие как наполнители, связывающие агенты, разбавители, дезинтеграторы, смазывающие вещества, красители, улучшающие запах и вкус агенты и увлажняющие агенты.

Композиции, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, таблетки или капсулы, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент может быть также представлен в виде шарика или пасты или может содержаться внутри липосом.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория или клизмы.

Для парентерального введения подходящие композиции включают в себя водный или неводный стерильный инъекционный раствор. Композиции могут быть представлены в содержащих одну дозу или многодозовых контейнерах, например герметично закрытых флаконах и запаянных ампулах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, перед использованием.

Композиции, пригодные для введения ингаляцией через нос, включают в себя мелкоизмельченные порошки или аэрозоли, которые могут генерироваться при помощи находящихся под давлением аэрозолей, ингаляторов или инсуффляторов с отмеренными дозами.

Данное изобретение включает в себя также следующие способы получения соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) могут быть получены различными способами, известными в области органической химии в общих чертах. Исходные материалы либо являются известными и легко доступными из химических источников, либо могут быть получены общепринятыми способами. Например, эти соединения могут быть синтезированы при помощи способов, описанных в The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 44, "Thiophene and its derivatives", parts 1-5, Ed. S. Gronowitz, J. Wiley and Sons, и A.R. Katritsky and C.W. Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Part 4, Ed. C.W. Bird and G.H. Cheesman, Pergamon Press.

Например, соединения формулы (I) могут быть получены способами, аналогичными описанным в патенте США 4540780.

В нижеследующем описании символы R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, Х и m имеют описанные для них в формуле (I) значения, если нет иных указаний.

Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией соединения формулы (II)

с соединением формулы R₃-L, где L является подходящей отщепляемой (уходящей) группой, такой как галоген, например хлор, бром или иод, или метансульфонил (мезил) или толуолсульфонил (тозил). Реакцию удобно проводить в присутствии растворителя, такого как толуол или этанол, при температуре в диапазоне 60-110^oС.

В типичном случае соединение формулы (II) взаимодействует с агентом, таким как 1-(3-галогенметилбензоил)пиперидин, 1-(3-галогенметилбензоил)пирролидин, (4-галоген-1-оксобутил)пиперидин (где галоген включает в себя хлор, бром или иод), или соответствующими мезил- или тозилпроизводными, такими как (4-мезилокси-1-оксобутил)пиперидин, в толуоле или этаноле в присутствии поглотителя кислоты, такого как триэтиламин или карбонат калия, предпочтительно при комнатной температуре или при более высокой температуре вплоть до температуры дефлегмации.

Альтернативно соединения формулы (I) могут быть получены из амина формулы (III)

ацилированием, например реакцией соединения формулы (III) с подходящим хлорангидридом формулы R₇COC1.

Амины формулы (III), где R₆ является алкильной группой, могут быть получены алкилированием соответствующего соединения формулы (III), где R₆ является водородом, с использованием способов, известных в химической литературе, например этилиодидом или метилированной пиролизом солью муравьиной кислоты перед ацилированием, или с использованием восстановительных способов алкилирования.

В случае необходимости или по желанию, после одного из вышеупомянутых способов, могут быть выполнены любая одна или любые несколько из следующих дополнительных стадий в любом порядке:
(i) превращение фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (I) в соединение формулы (I);
(ii) превращение фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (I) в другие фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения формулы (I);
(iii) превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I).

Соединения формулы (II) могут быть легко получены дегидратацией соединения формулы (IV)

где R₈ обозначает водород или защитную группу азота, такую как тритил.

Дегидратацию обычно проводят с использованием минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, или с использованием оксихлорида фосфора. Реакцию удобно проводить с использованием стандартных условий для дегидратации спирта. Например, с использованием оксихлорида фосфора в присутствии подходящего растворителя, такого как пиридин, при температуре в диапазоне 80-120^oС.

Другие способы, хорошо известные специалисту в данной области или описанные в химической литература, могут быть использованы для дегидратации, в том числе с использованием серной кислоты, 4-метилбензолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, тионилхлорида, или с использованием дегидратирующего агента, сульфурана Мартина, с применением в случае необходимости подходящего растворителя.

Соединения формулы (IV) supra, в которых R₈ является защитной группой азота, например тритилом, могут быть, с использованием способов, хорошо известных квалифицированному специалисту или легко доступных из химической литературы, либо одновременно, либо последовательно дегидратированы и освобождены от защитных групп с образованием соединения формулы (II).

Соединения формулы (IV) могут быть получены обработкой соединений формулы (V)

где R₈ обозначает водород или защитную группу азота,
подходящим металлоорганическим реагентом, таким как реагент Гриньяра или литиевый реагент, произведенный из R₂-L, в котором L обозначает подходящий галоген, такой как бром или хлор, или литиореагент, произведенный из активированного атома водорода арила. Например, соединения формулы (IV), в которых R₂ является фенильной группой, замещенной атомом галогена, могут быть получены обработкой соединения формулы (V) подходящим галогензамещенным фенилгалогенидом магния с применением стандартных условий реакции.

Соединения формулы (IV) могут быть также получены обработкой соединений формулы (VI)

где R₈ обозначает водород или защитную группу азота,
подходящим металлоорганическим реагентом, таким как реагент Гриньяра или литиевый реагент, произведенный из R₂-L, в котором L обозначает подходящий галоген, такой как бром или хлор, или литиевый реагент, произведенный из активированного атома водорода арила. Эту реакцию обычно проводят в присутствии аполярного апротонного растворителя, такого как эфир или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне -60-67^oС.

Соединения формулы (V) могут быть получены способами, известными в химической литературе. Например, соединения, в которых R₁ является 4-хлор- или 2,3-дихлортиенилом, могут быть получены, например, как описано в примере 1, хлорированием подходящим образом замещенного галогенбензоилтиофена. Эти соединения являются коммерчески доступными или их получают при помощи способов, известных в данной области, например бензоилированием по Фриделю-Крафтсу тиофена или других групп, представленных R₁.

Соединения формул (V) и (VI) могут быть, например, получены добавлением подходящего реагента Гриньяра к этил-N-метил- или N-тритилизоникотинату. Последние соединения являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных соединений с использованием способов, известных в данной области.

Альтернативно соединения формулы (VI), в которых R₈ является ацилом или водородом и R₂ является 4-фторфенилом, могут быть получены при помощи способов, описанных в J. Med. Chem., 1070, 13, 1. Соединения формулы (V), в которых R₈ является тритилом, могут быть получены из соединений формулы (V), в которых R₈ является водородом, например, реакцией с тритилбромидом по способу, описанному в примере 4 infra. Соединения формулы R₃-L supra могут быть, например, получены реакцией подходящего карбонилхлорида с подходящим амином при помощи способов, известных квалифицированному специалисту.

Соединения формулы (III) supra могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II) с подходящими галогеналкилфталимидами, с последующей обработкой промежуточного продукта N-алкилфталимида гидразином при помощи способов, известных в данной области.

Альтернативно соединения формулы (III), а которых m равно 2 и R₆ представляет собой водород, могут быть получены, например, взаимодействием соединений формулы (II) с бромацетонитрилом в присутствии карбоната калия и ацетонитрила или ДМФ. Этот промежуточный продукт затем восстанавливают с использованием реагентов, пригодных для восстановления нитрилов в амины. Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя гидриды, такие как литийалюминийгидрид.

Соли согласно изобретению могут быть получены обработкой соединения формулы (I) подходящим основанием, например гидроксидом щелочного металла, щелочноземельного металла или аммония, или подходящей органической или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная, фумаровая или малеиновая кислота.

Данное изобретение включает в себя также все новые промежуточные продукты, описанные здесь и в конкретных соединениях формулы (II).

Нижеследующие примеры предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объема изобретения.

Пример 1
4-[(4-Фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидина гидрохлорид
К перемешиваемому раствору 4-(1-ацетилпиперидинил)карбонилхлорида (50 г) в дихлорметане (690 мл) в атмосфере азота при -25^oС последовательно добавляли порошкообразный хлорид алюминия (71 г) с последующим добавлением раствора 2-бром-3-метилтиофена (50 г) в дихлорметане (300 мл) на протяжении 17 минут. После 30 минут к реакции добавляли по каплям воду (240 мл), давая температуре реакции подняться до приблизительно 20^oС. После перемешивания в течение дополнительных 30 минут неорганические компоненты удаляли фильтрованием через подушку дикалита. Слои разделяли, органический слой промывали дважды водой, сушили (Nа₂SО₄) и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт (73 г) очищали хроматографией с получением 2-(5-бром-4-метилтиенил)-4-(1-ацетилпиперидин)метанона (62,2 г), т. пл. 105-108,5^oС (разлож.).

Суспензию порошка цинка (22 г), иодида натрия (11 г), трифенилфосфина (16,5 г) и гексагидрата хлорида никеля (2,56 г) в деоксигенированном метаноле (340 мл) (полученном кипячением метанола в потоке азота в течение 2 часов) перемешивали в атмосфере азота при 60^oС в течение 15 минут. К этой смеси добавляли раствор вышеупомянутого соединения брома (62,2 г) в деоксигенированном метаноле (150 мл) и кипятили при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждали и неорганические компоненты удаляли фильтрованием через подушку дикалита. Фильтрат упаривали и остаток растворяли в дихлорметане. Этот раствор промывали разбавленной минеральной кислотой, затем водой до нейтральной реакции, сушили (Na₂SО₄) и упаривали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт (61,3 г) очищали флэш-хроматографией и кристаллизовали из смеси дихлорметан/эфир с получением, в двух порциях, 2-(4-метилтиенил)-4-(1-ацетилпиперидин)метанона (41,2 г), т. пл. 120-125^oС. Раствор этого метанона (41,2 г) в 5 н. водной хлористоводородной кислоте (140 мл) кипятили при температуре дефлегмации в течение 16 часов и затем упаривали при пониженном давлении с азеотропной перегонкой оставшейся воды с толуолом. Растирание остатка с диэтиловым эфиром давало сырой продукт (38,8 г), который выделяли фильтрованием. Перекристаллизация из смеси метанола и диэтилового эфира давала гидрохлорид 2-(4-метилтиенил)-4-пиперидинметанона в двух порциях (29,5 г), т. пл. 217,5-218,5^oС (изменение в форме кристаллов выше 200^oС).

Раствор вышеупомянутого гидрохлорида (28 г) в воде подщелачивали и его (24,1 г) раствор в дихлорметане (240 мл) и триэтиламине (48 мл) перемешивали при 0^oС в атмосфере азота. Трифенилметилхлорид (33,7 г) добавляли порциями при такой скорости, чтобы поддерживать температуру реакции при 0±2^oС. После 30 минут смесь осторожно разбавляли водой (240 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали, сушили (Na₂SО₄) и упаривали при пониженном давлении, частично заменяя дихлорметан гептаном, и давали кристаллизоваться. Кристаллы отфильтровывали и промывали смесью 4:1 гептана и дихлорметана с получением 2-(4-метилтиенил)-4-(1-трифенилметилпиперидин)метанона (46,9 г), т. пл. 219-221^oС (разлож.).

Бромэтан (1,5 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии магниевых стружек (6,4 г) в сухом диэтиловом эфире (100 мл), содержащем кристалл иода. Экзотермическую реакцию поддерживали при 32-36^oС на протяжении всего периода осторожного добавления раствора 4-бромфторбензола (29 мл) в сухом диэтиловом эфире (170 мл). Полученную смесь осторожно кипятили при дефлегмации в течение 30 минут и затем охлаждали до 0^oС. К этой смеси добавляли по каплям на протяжении 15 минут раствор вышеупомянутого метанона (23,5 г) в сухом диэтиловом эфире (280 мл) с поддержанием температуры между 0 и 5^oС. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры на протяжении 30 минут и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой, сушили (Na₂SО₄) и упаривали при пониженном давлении с получением смолы (32,4 г), которую растворяли в смеси уксусной кислоты (261 мл) и воды (130 мл) и этот раствор кипятили при дефлегмации в течение 18 часов. Добавляли воду (130 мл) и реакционную смесь охлаждали до <5С. Твердый материал (трифенилметиловый спирт) отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении до небольшого объема. Остаток подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, сушили (Na₂SO₄) и упаривали досуха при пониженном давлении с получением смолистого остатка (15,0 г). К раствору этого материала в диэтиловом эфире добавляли раствор хлористого водорода в метаноле и этому раствору давали кристаллизоваться с получением гидрохлорида 4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] пиперидина (9,0 г); т. пл. 191-206^oС (разлож.).

Пример 2
1-[3-[4-[(4-Фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил] бензоил]пиперидин (2а)
3-Хлорметилбензоилхлорид (1,45 мл) добавляли к раствору пиперидина (1 мл) в триэтиламине (2 мл) и эту смесь перемешивали в атмосфере азота при 5^oС в течение 45 минут. Добавляли воду, продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 1-(3-хлорметилбензоил)пиперидина (2,32 г) в виде масла.

Раствор этого бензоилпиперидина (2,3 г), вышеупомянутого 4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] пиперидина (3 г) и триэтиламина (3 мл) в толуоле кипятили при дефлегмации в течение 5 часов. К охлажденной смеси добавляли воду, слои разделяли и толуольный слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученное масло (5,6 г) растворяли в дихлорметане и хроматографировали на диоксиде кремния. Элюирование смесью дихлорметан/гидроксид аммония (1%), содержащей увеличивающиеся количества метанола, давала фракции, которые при выпаривании давали указанное в заголовке соединение (4,36 г). Раствор этого соединения в эфире обрабатывали эфирным раствором хлористого водорода. Осадок собирали и сушили с получением гидрохлоридной соли (3,6 г), т. пл. 118-142^oС.

Следующие соединения получали сходным образом с использованием подходящего хлоралкилхлорангидрида:
2b: 1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил] бензоил]пирролидин, гидрохлорид, т. пл. 118-127^oС;
2с: 1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пиперидин, дигидрохлорид, m/е, 454;
2d: 1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пирролидин, бис-гидрохлорид, т. пл. 167,4^oС;
2е: 1-[4-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пиперидин, дигидрохлорид, т. пл. 117-121^oС;
2f: 1-[4-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пирролидин, малеат, m/е, 462;
2g: 1-[3-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил] бензоил]пиперидин, малеат, т. пл. 179-183^oС;
2h: 1-[3-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил] бензоил]пирролидин, малеат, т. пл. 157-163^oС;
2i: 1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил] бензоил]пиперидин, фумарат, т. пл. 173,4^oС;
2j: 1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил] бензоил]пирролидин, дигидрохлорид, т. пл. 167,4^oС;
2k: 4,4-диметил-1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илметил]бензоил]азетидин, малеат, т. пл. 173,7^oС;
2l: 1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пиперидин (1:1) этандикарбоксилат, т. пл. 172-174^oС;
2m: 1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пирролидин, дигидрохлорид, т. пл. 144-146^oС;
2n: 1-[4-[4-[(3-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пиперидин, гидрохлорид, т. пл. 148-154^oС.

Пример 3
Получение N-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-илбутил]бензамида, оксалата (3а)
Раствор 4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидина (2 г), 4-бромбутилфталимида (1,76 г) и триэтиламина (2 мл) в толуоле (20 мл) кипятили при дефлегмации в течение 4 часов. Раствор охлаждали, разбавляли водой и слой толуола отделяли и упаривали с получением фталимида в виде темного масла (3 г), которое очищали в виде соли оксалата. Раствор вышеупомянутого фталимида (1,88 г) и гидрата гидразина (0,37 мл) в этаноле (20 мл) кипятили при дефлегмации в течение 2 часов. Этанол удаляли упариванием при пониженном давлении и добавляли воду и карбонат натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали водой, сушили и упаривали с получением 1-(4-аминобутил)-4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидина в виде масла (1,16 г). Бензоилхлорид добавляли к раствору предыдущего амина в дихлорметане, содержащем триэтиламин (1 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К этому раствору добавляли воду и дополнительное количество дихлорметана, слои разделяли и дихлорметановый слой сушили и упаривали с получением темной смолы (1,56 г). Этот материал хроматографировали на диоксиде кремния с элюированием дихлорметаном, содержащим увеличивающиеся количества метанола, и превращали в оксалатную соль, которую кристаллизовали из смеси метанол/эфир с получением указанного в заголовке соединения, т. пл. 95-98^oС.

Подобным образом получали следующие соединения:
3b: N-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]пропил]бензамид, гидрохлорид, т. пл. 95-97^oС;
3с: 4-метил-N-[2-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]этил]бензамид, оксалат, т. пл. 189-191^oС;
3d: 4-метил-N-[2-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]этил]-N-метилбензамид, т. пл. 114-116^oС;
3е: N-[2-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]этил] циклопропилкарбоксамид, оксалат, т. пл. 98-101^oС;
3f: N-[2-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]пиперидин-1-ил]этил] циклопентилкарбоксамид, оксалат, т. пл. 145-148^oС.

Пример 4
Апоморфиновый тест взбирания на мышах
Способность антагонистов рецепторов допамина ингибировать поведенческие (бихевиористические) эффекты у грызунов, вызываемые агонистами допамина, такими как апоморфин, является хорошо установленным критерием для предсказания антипсихотической эффективности этих лекарственных средств у людей (см., например, W.C. Bowman and M.J. Rand, Textbook of Pharmacology, 2nd ed., 1980, 15, 6). Конкретным используемым в этой связи тестом является апоморфиновый тест взбирания (ACT), который измеряет способность антагониста допамина подавлять поведение взбирания у мышей, индуцированное подкожным или пероральным введением апоморфина. Активность в этом тесте, после системного и перорального введения, широко использовалась в качестве предсказания антипсихотической активности, т.е. антишизофренической активности (см., например, J.T. Strupczewski et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1119). Мыши, обработанные апоморфином-HCl, стремятся принять вертикальное положение вдоль стенки цилиндра из проволочной сетки, стоя или взбираясь на стенку. Считается, что это поведение взбирания на стенку индуцируется опосредованной апоморфином стимуляцией рецепторов допамина. Многие лекарственные средства действуют на поведение взбирания, но антагонисты допамина обычно подавляют его в дозах, не препятствующих произвольной двигательной деятельности (моторной активности) и/или координации движений у мышей. Тест-соединения, которые модулируют это поведение взбирания, могут обладать антипсихотической активностью.

Различные обработки случайно распределяли среди этих мышей. Каждый эксперимент состоит из 1+n групп обработки (вариантов), при этом 1 является контрольной группой из 12 мышей, получающих апоморфин и носитель подкожно, или контрольной группой из 12 мышей, получающих апоморфин подкожно и носитель перорально; n (обычно 4 группы) являются группами соединения из 12 мышей, получающих апоморфин и тест-соединение подкожно, или группами соединения из 12 мышей, получающих апоморфин подкожно и тест-соединение перорально.

Эксперименты проводили в 3 повторностях из 20 мышей каждая. Мышей метили и взвешивали, тест-соединение или носитель вводили подкожно и мышей помещали в небольшие клетки из Макролона 17 х 11 х 13 см, 5 мышей на клетку, или тест-соединение, или носитель вводили перорально и мышей помещали в клетки из Макролона 29 х 11 х 13 см, 5 мышей на клетку. После 30 минут 0,75 мг/кг апоморфина-НС1 вводили подкожно в мышей, обработанных подкожно носителем или тест-соединением, или 0,75 мг/кг апоморфина-НСl вводили подкожно в мышей, обработанным перорально носителем или тест-соединением, и мышей помещали индивидуально в цилиндр из проволочной сетки (диаметр 12 см, высота 14 см).

При 10 минутах после обработки апоморфином наблюдают поведение взбирания каждой мыши и выражают в виде балла в соответствии со следующей градацией, балл:
4 лапки на полу - 0
1 или 2 лапки, держащиеся за стенку - 1
3 или 4 лапки, держащиеся за стенку - 2
При 20 минутах после обработки апоморфином опять наблюдают и оценивают поведение взбирания. Для каждой группы обработки определяют средний балл на мышь. Балл контрольной группы должен быть по меньшей мере 1,0; если это не так, испытание отбрасывается. Конечный результат на группу выражают в виде процента над контрольной группой.

Результаты этого теста для данных тест-соединений представлены в табл. 1 (подкожное введение тест-соединения).

Пример 5
Каталепсия у крыс
Самцов крыс Wistar (100-125 г, Olac UK) использовали для экспериментов по каталепсии. Каталепсию оценивали, как описано ранее (Broekkamp et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 338, 191, 1988). Вкратце, крыс испытывали в 6 различных испытаниях с наблюдением, в которых животных помещали в неправильное положение и оценивали положительно одним баллом в случае удерживания этого положения в течение 10 секунд. Такими неправильными положениями были: вертикальное сцепление с решеткой, вертикальное стояние с высокой подставкой для передних лапок, вытягивание задних лапок, помещение на спину, помещение шпателя в рот и вращение в цилиндре из проволочной сетки.

Теоретически мог быть достигнут максимальный балл 6. Каталепсию оценивали при 60 и 120 минутах после введения лекарственного средства. Эти результаты оценивали двухфакторным ANOVAR с последующим post hoc-тестом Newman Kools и рассчитывали величины ED₅₀. Результаты приведены в табл. 2.

Формула изобретения

1. Замещенные производные пиперидина общей формулы (I)

где R₁ обозначает бензотиенил или тиенил, замещенный C_1-6-алкилом;
R₂ обозначает фенил, замещенный галогеном;
R₃ обозначает -(CH₂)_mXCONR₄R₅, где R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную гетероциклическую группу;
Х обозначает связь или фенил; m обозначает целое число 1, 2, 3 или 4; либо
R₃ обозначает -(CH₂)_mNR₆COR₇, где R₆ обозначает водород или C_1-6-алкил; R₇ обозначает С_3-6-циклоалкил или фенил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом; а m обозначает целое число 1, 2, 3 или 4, в частности 2, 3 или 4,
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

2. Соединение по п.1, выбранное из:
1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]-пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пиперидин (1:1) этандикарбоксилата,
1-[4-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]-пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пирролидина, дигидрохлорида,
1-[4-[4-[(3-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен]-пиперидин-1-ил]-1-оксобутил]пиперидина, гидрохлорида,
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] -пиперидин-1-илметил] бензоил]пиперидина,
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] -пиперидин-1-илметил] бензоил]пирролидина, гидрохлорида,
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил] бензоил]пиперидина, малеата,
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(бензотиен-2-ил)метилен] -пиперидин-1-илметил] бензоил]пирролидина, малеата,
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен] -пиперидин-1-илметил] бензоил]пиперидина, фумарата,
1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-этилтиен-2-ил)метилен] -пиперидин-1-илметил] бензоил]пирролидина, дигидрохлорида,
4,4-диметил-1-[3-[4-[(4-фторфенил)(4-метилтиен-2-ил)метилен] пиперидин-1-илметил]бензоил]азетидина, малеата,
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль и сольват по любому из пп.1 и 2 в качестве нейролептически активного агента.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая нейролептическим действием, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2