Противоопухолевое средство

Авторы патента:

A61K31/205 - соли органических кислот с аминами; внутренние четвертичные аммониевые соли, например бетаины, карнитины

Владельцы патента RU 2253446:

Лимонов Виктор Львович (RU)

Предложено: применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты, ранее известной как стимулятор жизнедеятельности микроорганизмов, в качестве противоопухолевого средства, а также средства, тормозящего метастазирование. Изобретение позволит создавать на ее основе новые фармакологические препараты для лечения онкологических заболеваний, в частности, гепатомы, мастоциномы, меланомы и лимфомы благодаря выраженному цитотоксическому действию соединения. 2 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса арилгетероалканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.

В настоящее время в клинической онкологии используется нескольких десятков противоопухолевых фармакологических препаратов, эффективность большинства из которых недостаточна, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен.

Одним из широко используемых в клинической онкологии противоопухолевых препаратов является 5-фторурацил, который применяется для лечения рака яичников, рака молочной железы, рака печени (гапатомы), меланомы и др. (Safit J.N., Bonavida В.// Cancer Res. - 1992. - Vol.52. - Р.6630). К сожалению, как и все известные цитостатики, 5-фторурацил очень токсичен - при его применении возникают тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, токсическое поражение почек и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г., стр.425).

Целью изобретения является создание синтетического средства, обладающего высокой противоопухолевой активностью. Для достижения этой цели предлагается использовать гетероциклическое соединение трис-(2-оксиэтил) аммониевую соль 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты в качестве противоопухолевого средства.

Трис-(2-оксиэтил) аммониевая соль 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты обладает антиоксидантными свойствами (“Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства ООО “АБОЛмед” - сб. трудов НИИКИ, АГМУ и МКБ. - Новосибирск, 2002, стр.179).

Сущность изобретения заключается в том, что была изучена противоопухолевая активность трис-(2-оксиэтил) аммониевой соли 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты in vitro на клетках опухолевых линий (мастоцитома Р815, меланома В16, лимфома L1210 и гепатома Г27), а также влияние соединения in vivo на процесс метастазирования клеток гепатомы Г27 в легкие.

В результате проведенных исследований у трис-(2-оксиэтил) аммониевой соли 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты установлены выраженные противоопухолевые свойства.

В работе использовали здоровых половозрелых животных мышей - СВА обоего пола, 8-10 недельного возраста, массой тела 18-20 г. Разброс в группах по исходной массе тела не превышал ±10%. Контрольные и опытные животные одного возраста и получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г.Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).

Пример 1. Оценка противоопухолевых свойств in vitro.

Оценка противоопухолевых свойств соединения проводилась ³H тимидиновым методом на клетках мастоцитомы Р815, меланомы В16, лимфомы L1210 и гепатомы Г27. Клетки засевали в концентрации 10×10³/лунку, инкубировали с соединением в течение 24 часов, за 6 часов до конца инкубации вносили 1 мкКи Н³-тимидина. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester ('Titertek'). Результаты выражали в имп./мин включенного тимидина на 10×10³ клеток (средние данные по триплету). Степень подавления роста опухолевых клеток под влиянием тестируемых соединений вычисляли по формуле: N=(опыт/контроль)×100%. В таблицах представлены данные по ингибиции пролиферативной активности опухолевых клеток под действием тестируемых соединений относительно контрольных значений пролиферативной активности этих клеток.

Соединение испытывалось в дозах 5, 25, 50, 75, 100, 150 и 300 мкг/мл. В качестве контрольных противоопухолевых препаратов использовали 5-фторурацил в дозе 5, 25 и 50 мкг/мл. В таблице 1 и 2 представлены данные по цитотоксическому (ингибирующему) эффекту соединения in vitro на опухолевые клетки различного генеза.

Таблица 1
Цитотоксический эффект соединения in vitro на опухолевые клетки меланомы В16 и гепатомы Г27.
Препарат	Дозы (мкг/мл)	В16 (% ингибиции)	Г27 (% ингибиции)
Соединение	5	43%	12%
	25	41%	28%
	50	79%	31%
	300	94%	93%
	5	12%	1%
	25	36%	6%
5-ФУ	50	59%	13%
Таблица 2
Цитотоксический эффект соединения in vitro на опухолевые клетки лимфомы L1210 и мастоцитомы Р815.
Группы	Дозы (мкг/мл)	L1210 (% ингибиции)	Р815 (% ингибиции)
	30	23%	27%
	60	23%	18%
Соединение	75	31%	31%
	100	47%	41%
	150	64%	44%

Как видно из представленных в табл.1 и 2 данных, соединение проявляет выраженные дозозависимые противоопухолевые свойства в системе in vitro, причем его противоопухолевый (ингибирующий рост раковых клеток) эффект заметно превышает аналогичный эффект известного препарата 5-фторурацила.

Пример 2. Влияние соединения на метастазирование клеток гепатомы Г27 in vivo.

Мышам линии СВА внутривенно вводили клетки гепатомы Г27 в дозе 100×10³/мл.

Учет метастазов в легких проводили на 14 день после перевивки опухоли. Соединение в дозе 100 мг/кг вводили внутрибрюшинно ежедневно 5 дней подряд (начиная с первого дня после перевивки гепатомы). В контроле и опыте использовали по 15 мышей. Установлено, что в контроле в среднем в обоих легких определяется 9,2 метастаза, в опыте - 5,8, т.е. соединение на 37% тормозит процесс метастазирования клеток гепатомы Г27 в легкие.

Таким образом, проведенные нами в системах in vitro и in vivo исследования позволяют констатировать наличие у трис-(2-оксиэтил) аммониевой соли 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты выраженной противоопухолевой активности.

Применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метил-4-хлорфеноксиуксусной кислоты в качестве противоопухолевого средства.

Изобретение относится к новым соединениям халконамформулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, где:Ar представляет собой замещенную или незамещенную карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре атом серы, причем заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F, CN, SCH3 и OR 10, где R10 представляет собой углеводородный радикал С1-С6 нормального или разветвленного строения;R представляет собой ОН или OR10, где R10 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низшийуглеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; и(A) R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп:(i) фенил;(ii) насыщенный углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; илинормального или разветвленного строения; иили(B) R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членную карбоциклическую группу; при условии, что в соединениях, где R-OH и оба R2 и R3 - метилы, группа Ar не может представлять собой фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-хлорфенил, 3,4-диметоксифенил или 4-метоксифенил.

Состав для лечения рака и способ применения натуральных растительных масел // 2252772

Изобретение относится к области создания средства растительного происхождения и к способу лечения рака. .

Способ комплексного лечения лимфогранулематоза // 2252764

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения лимфогранулематоза. .

Лечение случайной транссудации антрациклинов // 2252761

Изобретение относится к лечению онкологических заболеваний. .

Гомологи (atr) полипептида rad3, полинуклеотиды и связанные с ними способы и материалы // 2252256

Изобретение относится к генной инженерии, конкретно, к генам точки контроля клеточного цикла и может быть использовано in vitro или in vivo в системах клеточной культуры для изучения роли ATR в качестве гена точки контроля.

Производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе // 2252221

Изобретение относится к новым производным флавонов, ксантонов и кумаринов формулы 1: или их фармацевтически приемлемым солям либо сольватам, гдеR и R1 одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C1-C6 алкил или же R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом; Z представляет собой(A) ,где R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C1-C4 алкила и OR10 , где R10 представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C1-C6 алкил или и (iii) углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения; или R2 и R3 в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов; и R4 представляет собой водород или место присоединения группы –OCH2-CCCH 2NRR1, либо(В) ,где R5 представляет собой водород или низший углеводородный радикал C1-C6 нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой ,то оба заместителя R и R1 не могут быть метилами или R и R1 в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы , или .

Стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения // 2252022

Изобретение относится к медицине. .

Способ трансэтерификации для получения синтетического производного хлорофилла или бактериохлорофилла // 2250905

Изобретение относится к способу получения синтетического производного хлорофилла (Chl) или бактериохлорофилла (BChl) общей формулы I: где X=0путем взаимодействия в анаэробных условиях производных Chl, BChl, имеющих в положении С-132 группу СООСН3, а в положении С-172 - группу COOR 2, в присутствии тетраэтилортотитаната, при этом для получения соединений I, где R1 R2, процесс ведут в апротонном растворителе, таком как свободный от пероксида тетрагидрофуран и диметилформамид, а при получении соединений I, где R1=R2 , в качестве растворителя используют R1 OH.

Модуляторы а3 -рецепторов аденозина // 2250904

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых производных имидазола формулы I, используемых в качестве модуляторов А3-рецепторов аденозина, а также способа лечения рака и определения наличия опухолевых клеток с помощью указанных соединений.

Средство, усиливающее противоопухолевую активность химиопрепаратов, и способ лечения онкологических заболеваний // 2250775

Изобретение относится к фармакологии, а именно касается использования биологически активных веществ, получаемых путем микробиологического синтеза, в медицине и ветеринарии в качестве средства, усиливающего противоопухолевую активность химиопрепаратов.

Иммуномодулятор // 2253445

Иммуномодулятор // 2253444

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса гетероалканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов.

Способ спинальной анестезии с продлённой адреноганглиоплегией // 2252758

Изобретение относится к медицине, анестезиологии и хирургии и может быть использовано в качестве спинальной анестезии с продленной адреноганглиоплегией. .

Иммуномодулятор // 2252757

Средство нормализации агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов и морфоденситометрических характеристик эритроцитов // 2245145

Способ профилактики старения организма человека // 2239404

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики старения организма. .

Иммуностимулятор // 2228175

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса производных алканкарбоновых кислот. .

Янтарнокислый бис(2-гидрокси-n,n,n-триметилэтанаминий) для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии // 2228174

Изобретение относится к области медицины и касается средства для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии, содержащего новую соль холина янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий), а также способа его получения.

Иммуномодулятор // 2224513

Иммуномодулятор // 2224512

Иммуномодулятор // 2253447

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратовВ последние годы иммунофармакология уделяет много внимания разработке и изучению специфических средств, стимулирующих или подавляющих иммунные реакции организма