Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления
Владельцы патента RU 2260431:
Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" (RU)
Лекарственная форма состоит из ядра и растворяющейся в желудке оболочки. Ядро содержит в качестве активного действующего начала триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ крахал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу. Оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный. Также описан способ изготовления лекарственной формы триметазидина. Таблетки триметазидина имеют высокую механическую прочность при невысоком (3,5-5 кН) усилии прессования. Состав лекарственной формы обеспечивает высвобождение в течение 30 минут более 80% триметазидина. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие и может быть использовано для длительной терапии ИБС: профилактики приступов стенокардии (монотерапия или в составе комбинированной терапии); лечения кохлео-вестибулярных нарушений ишемической природы (таких как головокружение, шум в ушах, нарушения слуха); хориоретинальных сосудистых нарушений с ишемическим компонентом.
Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, которая представляет собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра производное пиперазина, а также вспомогательные вещества: крахмал, лактозу, кальция кальций стеарат.
Способ получения данной формы предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение водой полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают стеаратом кальция и таблетируют (патент США №4370329, опубл. 25.01.1983).
Задачей изобретения является создание отечественного препарата, обладающего высокой биодоступностью при высокой механической прочности.
Технический результат изобретения заключается в ускорении распадаемости таблеток и высвобождения триметазидина, в обеспечении высокой прочности таблеток при невысоком усилии прессования, а также в обеспечении минимального разброса таблеток по массе, прочности и скорости растворения триметазидина.
Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей антиангинальным действием, состоящей из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала триметадизидина дигидрохлорид и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов в мас.%:
| Триметазидина дигидрохлорид | 5,0-42,0 |
| Крахмал кукурузный | 16,0-29,0 |
| Маннит | 12,0-17,0 |
| Повидон | 5,0-9,5 |
| Магний стеариновокислый | 0,5-1,5 |
| Кроскармелоза | 1,5-5,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 23,0-33,0, |
а оболочка содержит следующие компоненты, в мас.%:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 57,0-82,0 |
| Полиэтиленгликоль | 5,0-10,0 |
| Двуокись титана | 10,0-25,0 |
| Магний стеариновокислый | 1,0-3,0 |
| Краситель кислотный красный | 2,0-5,0 |
В частных воплощениях изобретения, поставленная задача решается тем, что форма в качестве крахмала содержит кукурузный крахмал.
Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают триметадизидина дигидрохлорид, маннит, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, полученную смесь увлажняют раствором повидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель.
Сущность изобретения состоит в следующем.
Использование триметазидина в качестве активного вещества нормализует энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.
Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и к восстановлению сопряжения между гликолизом и окислительным декарбоксилированием и, как было показано, обуславливает защиту миокарда от ишемии. Переключение окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.
Состав вспомогательных компонентов, в качестве которых используются маннит, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармелоза и магний стеариновокислый в заявленных соотношениях подобран таким образом, чтобы обеспечить высокую механическую прочность таблетки при небольшом усилии прессования в процессе изготовления лекарственной формы, стабильность действующего вещества при хранении и быстрое высвобождение триметазидина в организме.
Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как оксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и кислотный краситель, каждый в заявленном соотношении позволяет получить прочную защитную оболочку, обеспечивающую защиту таблетки в течение срока годности при незначительном увеличении массы таблетки.
Изобретение осуществляется следующим образом.
Триметазидин, маннит, крахмал кукурузный и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешивают и увлажняют раствором повидона, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги 2,0%.
Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Затем массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,03 мм) и массой 0,1 г.
Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный.
Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,104 г.
В таблице приведены рецептуры заявленного состава.
| Таблица | ||||
| Компоненты | Рецептуры | |||
| 1 | 2 | 3 | ||
| г | % | % | % | |
| Состав ядра | ||||
| Триметазидина дигидрохлорид | 0,02 | 20,0 | 12,0 | 40,0 |
| Крахмал кукурузный | 0,024 | 24,0 | 28,0 | 18,0 |
| Маннит | 0,015 | 15,0 | 17,0 | 12,0 |
| Повидон | 0,008 | 8,0 | 9,0 | 6,0 |
| Магний стеариновокислый | 0,001 | 1,0 | 1,5 | 0,5 |
| Кроскармелоза | 0,003 | 3,0 | 5,0 | 1,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0,029 | 29,0 | 27,5 | 33,0 |
| Масса ядра таблетки | 0,1 | 100 | 100 | 100 |
| Состав оболочки | ||||
| Оксипропилметилцеллюлоза | 0,0028 | 70,0 | 57,0 | 82,0 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,00032 | 8,75 | 10,0 | 5,0 |
| Двуокись титана пигментная | 0,00067 | 16,75 | 25,0 | 10,0 |
| Магний стеариновокислый | 0,00006 | 1,5 | 3,0 | 1,0 |
| Краситель кислотный красный | 0,00015 | 3,75 | 5,0 | 2,0 |
| Масса оболочки | 0,004 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки | 0,104 |
Пример производства препарата
1,5 кг триметазидина дигидрохлорида, 1,125 кг маннита, 1,8 кг крахмала кукурузного и 2,1 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют 3,182 кг раствора повидона, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги 2,0%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К 7,0 кг сухого гранулята добавляют 0,225 кг кроскармелозы и 0,075 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,03 мм) и массой 0,1 г.
Для нанесения покрытия на таблетки-ядра готовят водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный.
Оболочку получают путем распыления пленкообразующей суспензии на движущиеся во вращающемся перфорированном барабане таблетки-ядра и одновременной сушки образующейся пленки подаваемым в машину нагретым воздухом. Нанесение прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,104 г.
Экспериментальные исследования показали, что полученные в соответствии с приведенными примерами таблетки имеют высокую механическую прочность при невысоком (3,5-5 кН) усилии прессования. Предлагаемый состав обеспечивает хорошую распадаемость готовой формы, высвобождение в течение 30 минут более 80% триметазидина, что позволяет достичь наибольшего терапевтического эффекта в кратчайшее время.
1. Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала триметазидина дигидрохлорид и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Триметазидина дигидрохлорид | 5,0-42,0 |
| Крахмал | 16,0-29,0 |
| Маннит | 12,0-17,0 |
| Повидон | 5,0-9,5 |
| Магний стеариновокислый | 0,5-1,5 |
| Кроскармелоза | 1,5-5,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 23,0-33,0 |
а оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный, при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 57,0-82,0 |
| Полиэтиленгликоль | 5,0-10,0 |
| Двуокись титана | 10,0-25,0 |
| Магний стеариновокислый | 1,0-3,0 |
| Краситель кислотный красный | 2,0-5,0 |
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала содержит кукурузный крахмал.
3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей антиангинальным действйем, в соответствии с любым из пп.1 и 2, заключающийся в том, что смешивают триметазидина дигидрохлорид, маннит, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, полученную смесь увлажняют раствором повидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель.
