Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)амино-2-метилиндолина ацилированием гидрохлорида 1-амино-2-метилиндолина 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлоридом в среде диоксана, причем первоначально вносят 1 моль триэтиламина, затем параллельно вносят 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорид в диоксане и оставшиеся 1,11 моля триэтиламина в диоксане, поддерживая рН 7,5-8. Способ обеспечивает повышение выхода целевого продукта до 88% против 80,5%, замену использования тетрагидрофурана на диоксан.
Изобретение относится к способу получения лекарственного препарата индапамида, обладающего гипотензивным и диуретическим действием, применяемого при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности:
Известен способ получения 1-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)амино-2-метилиндолина (I) реакцией ацилирования гидрохлорида 1-амино-2-метил-индолина (II) 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлоридом (IV) в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии триэтиламина (ТЭА) (ЕР №0462017 кл. С 07 D 209/08, 1991).
В этом способе триэтиламин вносят сразу 2.11 моля на 1 моль гидрохлорида 1-амино-2-метилиндолина (II). При этом 1 моль триэтиламина расходуется на перевод гидрохлорида амина (II) в основание (III). Оставшийся 1.11 моль триэтиламина способствует реакции ацилирования амина (III) 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлоридом (IV):
Введение бензоилхлорида (IV) в сильнощелочную среду, создаваемую 1.11 моля триэтиламина, приводит к частичному гидролизу такого непростого бензоилхлорида, каким является бензоилхлорид (IV), и, следовательно, приводит к недостаче его как реагента. К тому же ведение реакции в тетрагидрофуране, который, как известно, очень легко образует гидроперекиси, делает процесс далеко не безопасным. Присутствие в ТГФ даже следов гидроперекисей недопустимо, т.к. последние инициируют процесс окисления и без того легко окисляющегося амина (III), до образования интенсивно синего соединения. Образующийся в таких условиях индапамид может при многократной очистке сохранять голубоватый оттенок. Выход - 80.5%.
Задачей изобретения является упрощение процесса получения, а также увеличения выхода индапамида.
Эта задача решается заменой легковоспламеняющегося и взрывоопасного ТГФ на диоксан, а также первоначальным введением в реакцию 1 моля ТЭА на 1 моль гидрохлорида амина (II) при 18-20°С для перевода его в основание (III) и затем параллельным внесением ацилирующего агента (IV) и 1.11 моля ТЭА, растворенных в диоксане, поддерживая рН 7.5-8.0, внесением 0.25 г активированного угля, удалением шлама гидрохлорида триэтиламина, удалением растворителя и кристаллизацией осадка из водного изопропанола в соотношении 7.5:6.0.
Предлагаемый способ иллюстрируется примерами, приведенными ниже.
Пример 1
В пятитигорлую колбу емкостью 500 мл с мешалкой, термометром, двумя капельными воронками и форштосом с хлоркальциевой трубкой пропускают в течение 5 мин инертный газ, загружают 160 мл диоксана, 7.39 г (0.040 моль) гидрохлорида амина (II), размешивают, охлаждают до 15-17°С и из капельной воронки вносят 4.04 г (0.040 моль) ТЭА в 4 мл диоксана. Размешивают 30 мин при 18-20°С. После чего из двух капельных воронок параллельно вносят 10,2 г (0,0401 моль) бензоилхлорида (IV) в 84 мл диоксана и 4.52 г (0.0446 моль) ТЭА в 16 мл диоксана, поддерживая температуру 27-30°С и рН 7.5-8.0. По окончании выдержки в реакционнуую массу вносят 0.25 г активированного угля, фильтруют от шлама, фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из водного изопропанола. Получают 12.87 г (88%) бесцветного кристаллического порошка с содержанием основного вещества 100%. Температура плавления 166-167°С. Литературная Т. пл. 160-162° /US 3565911 кл. 260-326.11 1968/.
Пример 2 (сравнительный по прототипу)
В реакционную колбу, продутую азотом в течение 10 мин, вносят 80 мл ТГФ, 3.76 г (0.02045 моль) 1-амино-2-метилиндолина гидрохлорида. Размешивают и в течение 10 мин из капельной воронки вносят 4.37 г (0.0433 моль) ТЭА при температуре 18-20°С. Полученную суспензию выдерживают при работающей мешалке 30 мин при 18-20°С, после чего из капельной воронки в течение 1 ч 45 мин вносят 5.2 г (0.0205 моль) 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида в 40 мл ТГФ. Реакционную массу размешивают 3 ч при 24-30°С, вносят 0.5 г активированного угля, фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта. Получают белый осадок с выходом 80.5% с содержанием основного вещества 99.98%.
Таким образом, как видно из приведенных примеров, заявляемый способ получения 1-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)амино-2-метилиндолина позволяет упростить процесс получения благодаря замене легковоспламеняющегося и взрывоопасного ТГФ на диоксан, а также увеличить выход целевого продукта до 88%.
Способ получения 1-(3-сульфамоил-4-хлорбензоил)амино-2-метилиндолина реакцией ацилирования гидрохлорида 1-амино-2-метилиндолина 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлоридом в присутствии 2,11 молей триэтиламина с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде диоксана с первоначальным внесением 1 моля триэтиламина и последующим параллельным внесением 4-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида и оставшейся части триэтиламина, растворенных в диоксане, поддерживая рН 7,5-8.
Похожие патенты:
Изобретение относится к производным N-(индолкарбонил)пиперазина общей формулы (I), в которой R1 - фенил, нафтил, возможно замещенные, R2 и/или R3 - Het1 или R2 и R3 каждый Hal, А, ОА, CN, R 4 - H, CN, ацил, Hal, CONH2, CONHA или CONA 2, R5=H, R4 и R5 вместе алкилен С3-С5, Het1 - ароматическая гетероциклическая кольцевая группа, возможно замещенная одним или двумя атомами галогена и содержащая один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород и сера, А - С1-6алкил, Hal - F, Cl, Br и I, и кольцо индола может быть заменено изатином, исключая (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон и 1-((5-метокси-1Н-индол-7-ил)карбонил)-4-(2-фенилэтил)пиперазин.
Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R обозначает этильную или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y - гидрокси- или пивалоилоксигруппа; атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации, или его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым соединениям, которые можно использовать при мочевых расстройствах. .
Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 - H, галоген, CN; R2 и R3 одинаковые или отличные - Н, C1-C4 алкил, галоген; R4 - Н, С1-С4 алкил; А означает цианофенильную, аминосульфонилфенильную, аминопиридильную, аминопиримидильную, галогенпиридильную или циантиофенильную группы, при условии, что случаи, когда все R1, R2 и R3 - Н, когда оба R2 и R3 - Н или когда кольцо А - аминосульфонилфенильная группа и оба R1 и R2 - атомы галогена, исключены; и, кроме того, когда кольцо А представляет цианофенильную группу, 2-амино-5-пиридильную группу или 2-галоген-5-пиридильную группу и R1 представляет собой цианогруппу или галогеновую группу, по крайней мере один из R2 и R3 не должен быть атомом водорода.
Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы I, где один из R1, R2, R5 являются карбокси, C2-C5-алкоксикарбонилом, C1-C8 алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C2-С5-алкоксикарбонилом или группой формулы - NR9R10, где R9, R10 каждый независимо является C1-C6 алкилом, а два других каждый независимо является атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R3 либо R4 группа - NHCOR7, где R7-C1-C20 алкил, C1-6 алкокси, - C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио- C1-C6 алкил, C3-C8- циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил, фенил -C1-C4 алкил, группа -NHR8, где R8-C1-C20 алкил, а другие являются атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R6-C1-C20 алкил, C3-C12 алкенил, C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил C1-C4 алкил; Z является структурой формулы и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R1, R2, R5 является карбокси или C2-C5 алкоксикарбонилом, Z является группой .
Изобретение относится к композиции для окислительного окрашивания кератиновых волокон. .
Изобретение относится к 6-оксо-азепиноиндоловым соединениям, а именно к новым производным 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1H-азепино [5,4,3-cd] индола, имеющим в случае необходимости в 3-ем или 4-ом положении остова кольца замещенный аминоалкильный остаток, и их кислотным солям присоединения, а также к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, способу получения этих соединений и полупродуктов для их получения.
Изобретение относится к производным индола общей формулы (l): (I) где R и R1 такие, что: либо R и R 1 одинаковые или различные атом водорода, прямолинейный или разветвленный низший алкил, циклоалкил с 6 атомами углерода; либо R и R1 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, замещенный низшим алкилом, А -: либо цепь /СН2/n, где n может принимать значения 2 или 3, либо цепь Х и Y либо каждый атом водорода, либо один атом водорода и другой радикал гидрокси или С1-C4-алкил, либо Х и Y образуют вместе радикал оксо, радикал алкилден с 1-4 атомами углерода или радикал N-OR5, где R5 атом водорода или радикал алкил с 1-4 атомами углерода, заместители а, b, c, d такие, что: либо каждый атом водорода, либо а и b образуют вместе функцию оксо и с и d каждый атом водорода; Z -: либо атом водорода, либо радикал низший алкил или группа аминоалкил формулы: R2 NH2, где R2 низший алкилен; причем эти соединения формулы /I/ могут находиться во всех возможных энантиомерных, рацемических или диастереоизомерных видах и в виде аддитивных солей с минеральными или органическими кислотами.
Изобретение относится к новому способу получения некоторых 3-замещенных индолов и к некоторым интермедиатам, которые являются полезными в этом способе. .
Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к диэтиламину (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты, который обладает противогипоксической активностью.
Изобретение относится к новым ортозамещенным и N-замещенным индолам формулы () или () или их фармацевтически приемлемым солям, где Z1 -CR4 или N, R4-H, C1-С6 алкил, необязательно включающий атом 0 или N, возможно замещенный галогеном, кето, 5-6-членным циклоалифатическим радикалом, возможно содержащим 1-2 атома 0 или N, Z2-CH или CR, где R-C1-С6-алкил, R1- где X1-CO, или его изостер, m=0, 1, Y - алкил, возможно замещенный, или два Y вместе образуют С2-С 3-алкилен, n=0, 1 или 2, Z3-CH или N, Х 2-СН, СН2 или их изостер, Ar - одна или две фенильные группы, связанные с X2, где фенил может быть замещен, R2-H, C1-С6алкил, или арил, где каждый арил возможно включает атом 0 или N и может быть замещен
Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1) в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения
Изобретение относится к новым соединениям индолина формулы (I) где R1 и R 3 являются одинаковыми или различными и каждый означает Н, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу; R 2 означает -NO2, -NHSO 2R6[R6 является С1-20алкильной группой, арильной группой или -NHR7 (R7 означает Н, -COR13 (R13 означает Н, низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)], -NHCONH2 или низшую алкильную группу, замещенную -NHSO2R6 [R 6 является С1-20алкильной группой, арильной группой или -NHR7 (R 7 означает Н, -COR13 (R 13 означает Н, низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)];R4 означает Н, С 1-20алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, -COR13 (R13 означает Н, низшую алкильную группу), низшую алкенильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу, низший алкилтио-низшую алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С 3-8циклоалкил С1-3алкильную группу; R5 означает С1-20 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или арильную группу;R12 означает Н, низшую алкильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу, причем арил представляет собой фенил или нафтил, или его фармацевтически приемлемая соль
Изобретение относится к новым замещенным производным индолинфенилсульфамида общей формулы (I), в которой А означает группу C-R 11 или азот, причем R11 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Х означает кислород, R1 означает арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или одно-трехкратно замещенный одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, фенокси, бензилокси, трифторметил, трифторметокси, алкенил с 2-6 атомами углерода, фенил, алкилтио с 1-6 атомами углерода, моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной группе, или означает группу формулы R2 и R3 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное спироприсоединенное циклоалкильное кольцо, R4 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R5 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R6 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R 7 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, R 8-R10 означают водород, а также их фармацевтически совместимым солям
Изобретение относится к новым замещенным 4-гидрокси-6-нитро-2-фенилиндолам общей формулы I где R1 - означает Н, алкил, R2 означает Н, и/или алкоксил, и/или галоген, n равно 0-5, за исключением 4-гидрокси-6-нитро-2-фенилиндола
Изобретение относится к новым соединениям - ацилированным арилциклоалкиламинам формулы I в любой из их стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I: R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил и галоген; R2 представляет собой арил или гетероарил, представляющий собой остаток 5-6-членного ароматического моноциклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и/или 1 атом серы или кислорода, или остаток 9-10-членного ароматического бициклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, каждый из которых является незамещенным или содержит 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов, NH2, незамещенных С1-С10-алкила, C 1-С10-алкокси, С1 -С10-алкиламино и ди(С1 -С10-алкил)амино, и по меньшей мере, монозамещенного C1-С10-алкила, и т.д., n представляет собой 1, 2, 3 или 4
Изобретение относится к кристаллическому веществу для перорального твердого лекарственного средства, представляющее собой индолиновое соединение (KMD-3213), которое проявляет блокирующее 1-адреналиновые рецепторы действие, является пригодным в качестве терапевтического средства при дизурии и представлено формулой (I)
Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С 3-7-циклоалкил,С3-7-циклоалкил-С 1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединения формулы II который включает стадии: (a) приготовления раствора гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты в апротонном органическом растворителе;(b) приготовления раствора органического основания, имеющего значение рКа , по крайней мере, почти такое же, как у индола, в апротонном органическом растворителе;(c) приготовления раствора соединения формулы I в апротонном органическом растворителе ;(d) одновременное и пропорциональное смешение указанного раствора с указанной стадии (а) и указанного раствора с указанной стадии (b) с указанным раствором со стадии (с) в реакционном сосуде для аминирования, при температуре реакции от примерно -5°С до примерно 40°С для получения указанного соединения формулы (II), гдеR представляет водород, C1-C4-алкокси или бензилокси; R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый из них выбирается из группы, включающей водород, C1 -C4-алкил; илиR1 и R 2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическое кольцо C5-C8; и m равно 1
