Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения

Настоящее изобретение относится к улучшенным формам арипипразола, имеющим пониженную гигроскопичность. Эти формы не превращаются в гидрат и не теряют их начальную растворимость, даже когда лекарственный препарат, содержащий кристаллы безводного арипипразола, хранят в течение продолжительного периода. Описаны также способы получения форм и фармацевтические композиции на их основе. 21 н.п. ф-лы, 31 ил., 7 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенной форме арипипразола, имеющей пониженную гигроскопичность, и способам получения этой улучшенной формы.

Предпосылки создания изобретения

Арипипразол, 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил или 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, представляет собой нетипичный антипсихотический агент, пригодный для лечения шизофрении (патент США 4734416 и патент США 5006528). Шизофрения является обычным типом психоза, характеризующимся бредом, галлюцинациями и явно выраженным избеганием общения с другими людьми. Начало шизофрении обычно имеет место в возрасте между 16 и 25 годами, и шизофрения обычно поражает 1 из 100 индивидуумов во всем мире. Она более широко распространена, чем болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, инсулин-зависимый диабет и мышечная дистрофия. Ранний диагноз и лечение могут привести к выздоровлению со значительно улучшенным состоянием и результатом. Кроме того, раннее терапевтическое вмешательство может предотвратить дорогую госпитализацию.

В соответствии с примером 1 японской патентной выкладки №191256/1990, кристаллы безводного арипипразола получают, например, взаимодействием 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила с 1-(2,3-дихлорфенилпиперазином) и перекристаллизацией образовавшегося неочищенного безводного арипипразола с этанолом. Кроме того, в соответствии с трудами 4-го японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996), кристаллы безводного арипипразола получают нагреванием гидрата арипипразола при 80°С. Однако, кристаллы безводного арипипразола, полученные вышеуказанными способами, имеют недостаток, заключающийся в значительной гигроскопичности.

Гигроскопичность этих кристаллов делает трудной ручную работу с ними, так как должны быть предприняты дорогие и обременительные измерения, чтобы быть уверенными, что они не подвергаются действию влаги во время их получения и приготовления из них готовой препаративной формы. Подвергнутая действию влаги безводная форма может поглощать воду и превращаться в водную форму. Это создает несколько затруднений. Во-первых, водные формы арипипразола имеют недостаток, заключающийся в меньшей биологической доступности и меньшей растворимости, чем безводные формы арипипразола. Во-вторых, изменение в количестве водного арипипразола по сравнению с безводным арипипразоловым лекарственным веществом от партии к партии может не удовлетворить спецификациям, установленным организациями, регулирующими дозы лекарственных средств. В-третьих, размалывание может вызвать прилипание лекарственного вещества, обычного безводного арипипразола, к производственному оборудованию, что может в дальнейшем привести к замедлению процесса, более частому вовлечению оператора в процесс, повышенной стоимости, повышенному обслуживанию и более низкому выходу продукта. В-четвертых, кроме проблем, вызванных введением влаги во время обработки этих гигроскопичных безводных кристаллов, возможность поглощения влаги во время хранения и манипулирования с этими формами может оказывать неблагоприятное влияние на растворимость арипипразолового лекарственного вещества. Таким образом, срок годности продукта может значительно снизиться и/или может значительно повыситься стоимость упаковки. Было бы весьма желательно найти форму арипипразола, которая обладает низкой гигроскопичностью, чтобы тем самым облегчить операции фармацевтической обработки и приготовления готовой препаративной формы, требуемые для получения унифицированных лекарственных форм арипипразолового лекарственного продукта, имеющего повышенный срок годности, подходящую растворимость и подходящую биологическую доступность.

Кроме того, в трудах 4-го японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996) указывается, что кристаллы безводного арипипразола существуют как кристаллы типа I и кристаллы типа II; кристаллы типа I безводного арипипразола можно получить перекристаллизацией арипипразола из раствора в этаноле или нагреванием гидрата арипипразола при 80°С; и кристаллы типа II безводного арипипразола можно получить нагреванием кристаллов типа I безводного арипипразола при температуре от 130 до 140°С в течение 15 часов.

Вышеуказанными способами кристаллы типа II безводного арипипразола, имеющие высокую чистоту, невозможно легко получить в промышленном масштабе с хорошей воспроизводимостью.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивается форма арипипразола, которая имеет пониженную гигроскопичность и которая легко поддается фармацевтической обработке и приготовлению из нее готовой препаративной формы. Было обнаружено, что эта форма арипипразола с пониженной гигроскопичностью является кристаллическим веществом, определенным здесь как кристаллы В безводного арипипразола. Был также открыт конкретный способ получения этого безводного кристаллического вещества, он составляет еще один аспект настоящего изобретения. В частности, как часть настоящего изобретения, было обнаружено, что для получения кристаллов В безводного арипипразола, который имеет требуемые фармацевтические свойства и для получения которого используют наиболее эффективный способ, промежуточным продуктом может служить гидрат А, как определено здесь выше. Обнаружено также, что конкретная последовательность технологического процесса должна осуществляться так, чтобы образовался гидрат А. Было обнаружено, что получение гидрата А, требующее размалывания, определяется здесь как получение обычного гидрата. Затем гидрат А можно превратить в кристаллы В безводного арипипразола посредством подходящего нагревания, как здесь определено. Как ни странно, если обычный гидрат сначала нагревают и затем размалывают, это приводит к серьезной агломерации, делающей технологический процесс коммерчески неподходящим.

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых кристаллов безводного арипипразола.

Кроме того, другой целью настоящего изобретения является обеспечение кристаллов безводного арипипразола, которые не превращаются легко в гидраты, не снижают существенно первоначальную растворимость, даже когда фармацевтическую композицию, включающую безводный арипипразол, сохраняют в течение продолжительного периода времени.

Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение способов получения кристаллов безводного арипипразола, имеющих высокую чистоту в промышленном масштабе с хорошей воспроизводимостью.

Были проведены исследовательские работы, предназначенные для достижения вышеуказанных целей. В ходе проведения исследований обнаружено, что требуемые кристаллы безводного арипипразола можно получить, когда хорошо известный безводный арипипразол нагревают при определенной температуре. Кроме того, обнаружено, что требуемые кристаллы безводного арипипразола можно получить перекристаллизацией хорошо известного безводного арипипразола с использованием определенных растворителей. Кроме того, обнаружено, что требуемые кристаллы безводного арипипразола можно получить суспендированием хорошо известного безводного арипипразола в определенном растворителе и нагреванием таким образом полученной суспензии.

Настоящее изобретение, таким образом, создано на основе этих открытий и знания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученного в примере 1.

На фигуре 2 показан ¹HЯМР-спектр (DMSO-d₆, TMC) гидрата А арипипразола, полученного в примере 1.

На фигуре 3 показана диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата А арипипразола, полученного в примере 1.

На фигуре 4 показан ¹H ЯМР-спектр (DMSO-d₆, TMC) кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

На фигуре 5 показана диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Фигура 6 представляет термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата арипипразола, полученного в ссылочном примере 3.

На фигуре 7 показана диаграмма порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата арипипразола, полученного в ссылочном примере 3.

На фигуре 8 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.

На фигуре 9 показан ¹H ЯМР-спектр (DMSO-d₆, TMC) кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.

На фигуре 10 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.

На фигуре 11 показан ИК-спектр кристаллов типа С безводного арипипразола, полученных в примере 11.

На фигуре 12 показан ¹³С ЯМР-спектр кристаллов типа С безводного арипипразола (спектр арипипразола снят в твердом состоянии), полученных в примере 11.

На фигуре 13 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.

На фигуре 14 показан ¹H ЯМР-спектр (DMSO-d₆, TMC) кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.

На фигуре 15 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.

На фигуре 16 показан ИК-спектр кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12 или примере 13.

На фигуре 17 показан ¹³С ЯМР-спектр кристаллов типа D безводного арипипразола (спектры арипипразола сняты в твердом состоянии), полученных в примере 12 или примере 13.

На фигуре 18 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.

На фигуре 19 показан ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, TMC) кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.

На фигуре 20 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.

На фигуре 21 показан ИК-спектр кристаллов типа Е безводного арипипразола, полученных в примере 14.

На фигуре 22 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.

На фигуре 23 показан ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС) кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.

На фигуре 24 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.

На фигуре 25 показан ИК-спектр кристаллов типа F безводного арипипразола, полученных в примере 15.

На фигуре 26 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).

На фигуре 27 показан ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС) кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).

На фигуре 28 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).

На фигуре 29 показан ИК-спектр кристаллов типа G безводного арипипразола, полученных в примере 16-b).

На фигуре 30 показана эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа стекловидной формы безводного арипипразола, полученного в примере 16-а).

На фигуре 31 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей стекловидной формы безводного арипипразола, полученного в примере 16-а).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с первым вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 3.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет характерные инфракрасные полосы поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см^-1 на ИК-спектре (KBr).

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет ¹Н ЯМР-спектр, который по существу такой же, как ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), показанный на фигуре 2.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), имеющий характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет эндотермическую кривую, которая по существу такая же, как эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагревания 5°С/мин), показанная на фигуре 1.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 40 мкм или меньше.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 35 мкм или меньше.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 30 мкм или меньше.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 25 мкм или меньше.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц 20 мкм или меньше.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц в диапазоне от 40 до 10 мкм.

В соответствии с другим вариантом осуществления первого аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А арипипразола, где указанный гидрат имеет средний размер частиц в диапазоне от 36 до 14 мкм.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, обеспечивается способ получения гидрата А, где указанный способ включает стадии размалывания обычного гидрата.

В соответствии с первым вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения, предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанное размалывание проводят машиной для размалывания.

В соответствии с другим вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения, предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанной машиной для размалывания является установка для тончайшего измельчения (аэрозольный аппарат), шпиндельная мельница, струйная мельница или шаровая мельница.

В соответствии с другим вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения, предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанной машиной для размалывания является установка для тончайшего измельчения.

В соответствии с другим вариантом осуществления второго аспекта настоящего изобретения, предложен способ получения гидрата А, включающий стадии размалывания обычного гидрата, где указанной машиной для размалывания является установка для тончайшего измельчения, использующая скорость вращения 5000-15000 об/мин для основной оси, вращение исходного материала 10-30 об/мин и размер отверстия сита 1-5 мм.

В соответствии с различными вариантами осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, предложен гидрат А, определенный в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления, описанными здесь, где указанный гидрат получают описанным здесь способом.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения, предложено арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью.

В соответствии с первым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, предложено арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,5% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.

В соответствии с первым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,4% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,25% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,15% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,10% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,05% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанная низкая гигроскопичность представляет собой содержание влаги 0,04% или меньше после помещения указанного лекарственного вещества на 24 часа в эксикатор, который выдерживают при температуре 60°С и уровне влажности 100%.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанным лекарственным веществом являются кристаллы В безводного арипипразола, как определено здесь.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, предложено арипипразоловое лекарственное вещество с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 5.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет характеристические пики порошковой дифракции рентгеновских лучей при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет характерные инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см^-1 на ИК-спектре (KBr).

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет ¹H ЯМР-спектр, который по существу такой же, как ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), показанный на фигуре 4.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет ¹Н ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), имеющий характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет эндотермический пик 141,5°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин).

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет эндотермический пик 140,7°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 5°С/мин).

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество является кристаллами В безводного арипипразола и по существу не превращается в водную форму арипипразола при сохранении должным образом даже в течение продолжительного периода. Например, указанные кристаллы В безводного арипипразола можно сохранять при относительной влажности (RH) 60% и при температуре 25°С, даже в течение периода не меньше, чем 1 год.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество является кристаллами В безводного арипипразола и по существу не превращается в водную форму арипипразола при сохранении должным образом даже в течение продолжительного периода. Например, указанные кристаллы В безводного арипипразола можно сохранять при относительной влажности (RH) 60% и при температуре 25°С, даже в течение периода не меньше, чем 4 года.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество является кристаллами В безводного арипипразола и по существу не превращается в водную форму арипипразола при сохранении должным образом даже в течение периода не меньше, чем 0,5 года, при относительной влажности (RH) 75% и при температуре 40°С.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет средний размер частиц 50 мкм или меньше, когда для готовой препаративной формы, такой как таблетка или другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся готовые препаративные формы, требуются частицы небольшого размера.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет средний размер частиц 40 мкм или меньше, если для готовой препаративной формы, такой как таблетка или другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся готовые препаративные формы, требуются частицы небольшого размера.

В соответствии с другим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью, где указанное лекарственное вещество имеет средний размер частиц 30 мкм или меньше, если для готовой препаративной формы, такой как таблетка или другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся готовые препаративные формы, требуются частицы небольшого размера.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола.

В соответствии с первым вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола.

В соответствии с первым вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 90-125°С в течение приблизительно 3-50 часов.

В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 100°С в течение приблизительно 18 часов.

В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 100°С в течение приблизительно 24 часов.

В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола при 120°С в течение приблизительно 3 часов.

В соответствии с другим вариантом осуществления пятого аспекта настоящего изобретения, обеспечивается способ получения кристаллов В безводного арипипразола, где указанный способ включает нагревание гидрата А арипипразола в течение приблизительно 18 часов при 100°С с последующим дополнительным нагреванием в течение 3 часов при 120°С.

В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения обеспечиваются кристаллы В безводного арипипразола, определенные в соответствии с одним или несколькими описанными здесь вариантами осуществления и полученные предложенным здесь способом.

В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения, обеспечиваются кристаллы В безводного арипипразола, изготовленные с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации двух или более описанных здесь вариантов осуществления и/или аспектов.

Другие варианты осуществления и аспекты изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания.

Еще один аспект настоящего изобретения включает открытие, что когда гидрат арипипразола (обычный гидрат, как определено здесь) размалывают, он превращается в гидрат арипипразола (гидрат А, как определено здесь) с другим спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей вследствие других интенсивностей пиков. Кроме того, было обнаружено, что гидрат А теряет резкий эндотермический пик дегидратации 123,5°С, который характеризует неразмолотый обычный гидрат при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе. Таким образом, обычный гидрат превращается в гидрат А после размалывания обычного гидрата и имеет нерезкий эндотермический пик дегидратации между приблизительно 60°С и 120°С со слабым пиком приблизительно у 71°С.

Еще один аспект изобретения включает открытие, что при нагревании до определенной температуры 90-125°С в течение 3-50 час этот новый гидрат арипипразола постепенно дегидратируется без феномена агрегации, которая, как считается, вызывается в обычном гидрате арипипразола быстрой дегидратацией, и что кристаллы безводного арипипразола, полученные нагреванием нового гидрата арипипразола до определенной температуры, являются кристаллами безводного арипипразола с нужными свойствами.

Характеристика гидрата А

Частицы используемого здесь "гидрата А" имеют физико-химические свойства, приведенные ниже в (1)-(5):

(1) Они имеют эндотермическую кривую, которая по существу такая же, как эндотермическая кривая в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин), показанная на фигуре 1. Конкретно, она характеризуется появлением небольшого пика приблизительно при 71°С и нерезкого эндотермического пика в интервале приблизительно от 60°С до 120°С.

(2) Они имеют ¹H ЯМР-спектр, который по существу такой же, как ¹Н ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), показанный на фигуре 2. Конкретно, он имеет характеристичные пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

(3) Они имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 3. Конкретно, он имеет характеристичные пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.

(4) Они имеют четкие инфракрасные полосы поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см^-1 на ИК-спектре (КВг).

(5) Они имеют средний размер частиц 50 мкм или меньше.

Способ изготовления гидрата А

Гидрат А изготовляют размалыванием обычного гидрата. Для размалывания обычного гидрата можно использовать общепринятые способы размалывания. Например, обычный гидрат можно размалывать в машине для размалывания. Можно использовать широко используемую машину для размалывания, такую как установка для тончайшего измельчения, шпиндельная мельница, струйная мельница или шаровая мельница. Из них предпочтительной является установка для тончайшего измельчения.

Что касается определенных условий размалывания, при использовании установки для тончайшего измельчения для основной оси можно использовать скорость вращения 5000-15000 об/мин, например, с вращением исходного материала 10-30 об/мин и размером отверстий сита 1-5 мм.

Средний размер частиц гидрата А арипипразола, полученных размалыванием, должен быть обычно 50 мкм или меньше, предпочтительно, 30 мкм или меньше. Средний размер частиц можно установить описанным ниже способом измерения размера частиц.

Характеристика кристаллов В безводного арипипразола

"Кристаллы В безводного арипипразола" настоящего изобретения, используемого здесь, имеют физико-химические свойства, приведенные ниже в (6)-(12).

(6) Они имеют ¹H ЯМР-спектр, который по существу такой же, как ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), показанный на фигуре 4. Конкретно, они имеет характеристичные пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

(7) Они имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 5. Конкретно, они имеют характеристичные пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.

(8) Они имеют четкие инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см^-1 на ИК-спектре (KBr).

(9) Они имеют эндотермический пик при 141,5°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин).

(10) Они имеют эндотермический пик при 140,7°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 5°С/мин).

(11) Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения имеют низкую гигроскопичность. Например, кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения сохраняют содержание воды 0,4% или меньше после 24 часов выдерживания внутри эксикатора, в котором установлена температура 60°С и влажность 100%. Можно использовать хорошо известные способы измерения содержания воды, поскольку они являются способами, обычно используемыми для измерения содержания воды кристаллов. Например, можно использовать такой способ, как способ Карла Фишера.

(12) Когда для готовой препаративной формы, такой как таблетка и другие твердые дозированные готовые препаративные формы, в том числе, например, быстро плавящиеся препаративные формы, требуются частицы небольшого размера, средний размер частиц, предпочтительно, составляет 50 мкм или меньше.

Способ изготовления кристаллов В безводного арипипразола

В случае готовой препаративной формы, для которой требуются частицы небольшого размера (меньше, чем 50 мкм), для получения необходимо размалывание. Однако, когда размалывают большое количество обычного безводного арипипразола или кристаллов В безводного арипипразола, имеющих большой размер частиц, размолотые вещества прилипают друг к другу в машине для размалывания. В соответствии с этим, появляется недостаток, состоящий в том, что в промышленном масштабе трудно получить кристаллы В безводного арипипразола, имеющие небольшой размер частиц.

При таких обстоятельствах было обнаружено, что обычный гидрат можно легко размолоть и можно получить кристаллы В безводного арипипразола, имеющую небольшой размер частиц, с высоким выходом и хорошей пригодностью нагреванием таким образом полученного размолотого гидрата А.

Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием вышеуказанного гидрата А арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, но оно не может быть указано точно, поскольку оно изменяется в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания обратно пропорциональны, так что, например, время нагревания будет тем дольше, чем ниже температура нагревания, и тем короче, чем выше температура нагревания. В частности, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 100°С, время нагревания должно быть обычно 18 часов или больше или, что предпочтительно, приблизительно 24 часа. С другой стороны, если температура нагревания гидрата А арипипразола составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа. Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения можно получить, с уверенностью, нагреванием гидрата А арипипразола в течение 18 часов при 100°С и затем нагреванием его в течение приблизительно 3 часов при 120°С. Кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения можно также получить, если время нагревания продолжить еще дальше, но это может быть неэкономичным.

Когда для готовой препаративной формы не требуются частицы небольшого размера, например, когда изготовляют лекарственное средство для готовых препаративных форм в виде инъецируемых или пероральных растворов, кристаллы В безводного арипипразола можно также получить следующим способом.

Было обнаружено, что кристаллы безводного арипипразола можно получить нагреванием обычного гидрата арипипразола или кристаллов обычного безводного арипипразола до определенной температуры, но этот способ не дает кристаллов В безводного арипипразола в качестве безводного кристаллического вещества, подходящего для коммерческого использования в составе твердых пероральных дозированных готовых препаративных форм.

Кроме того, кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием кристаллов обычного безводного арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, но оно не может быть указано точно, поскольку оно изменяется в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания обратно пропорциональны, так что, например, время нагревания будет тем дольше, чем ниже температура нагревания, и тем короче, чем выше температура нагревания.

В частности, если температура нагревания кристаллов безводного арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть приблизительно 4 часа и, если температура нагревания составляет 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа.

Кроме гидрата А арипипразола и кристаллов В безводного арипипразола, указанных выше, настоящее изобретение обеспечивает следующие кристаллы от С до G безводного арипипразола.

1. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее обозначаемым "кристаллами типа С безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (1) до (5):

(1) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 8;

(2) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 9;

(3) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 10;

(4) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 11, и

(5) ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен ¹³С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 12.

2. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа D безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (6) до (10):

(6) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 13;

(7) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 14;

(8) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15;

(9) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 16; и

(10) ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен ¹³С ЯМР-спектру, показанному на фигуре 17.

3. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа Е безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (11) до (14):

(11) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 18;

(12) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 19;

(13) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 20; и

(14) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 21.

4. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа F безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (15) до (18):

(15) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 22;

(16) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 23;

(17) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 24; и

(18) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 25.

5. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 1, отличающемуся нагреванием кристаллов безводного арипипразола при температуре выше, чем 140°С, и ниже, чем 150°С.

6. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 2, отличающемуся перекристаллизацией из толуола.

7. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 3, отличающемуся нагреванием и растворением кристаллов безводного арипипразола в ацетонитриле и охлаждением раствора.

8. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 4, отличающемуся нагреванием суспензии кристаллов безводного арипипразола в ацетоне.

9. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один из типов кристаллов безводного арипипразола, выбранных из группы, состоящей из кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 1, кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 2, кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 3, кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 4, и кристаллов безводного арипипразола, определенных в указанном ниже параграфе 10, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

10. Настоящее изобретение относится к кристаллам безводного арипипразола (далее называемым "кристаллами типа G безводного арипипразола"), имеющим следующие физико-химические свойства от (19) до (22):

(19) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 26;

(20) ¹Н ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹Н ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 27;

(21) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 28; и

(22) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 29.

11. Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов безводного арипипразола, определенных в вышеуказанном параграфе 10, отличающемуся помещением безводного арипипразола в стекловидном состоянии в герметизированный сосуд и выдерживанием его при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 2 недель.

12. Настоящее изобретение относится к способу получения гранул, отличающемуся мокрой грануляцией кристаллов обычного безводного арипипразола или кристаллов В, С, D, E, F или G безводного арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их, затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С.

13. Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического твердого перорального препарата, отличающемуся сушкой фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного безводного арипипразола или кристаллы В, С, D, E, F или G безводного арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С.

14. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, включающему кристаллы В, С, D, E, F или G безводного арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, где указанный фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.

15. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, имеющему, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.

16. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному мокрой грануляцией кристаллов обычного безводного арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их, затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.

17. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному сушкой фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного безводного арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут,

18. Настоящее изобретение относится к способу получения гранул, отличающемуся мокрой грануляцией кристаллов обычного гидрата арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их и затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С.

19. Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтического твердого перорального препарата, отличающегося сушкой фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного гидрата арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С.

20. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному мокрой грануляцией кристаллов обычного гидрата арипипразола, сушкой полученных гранул при температуре от 70 до 100°С и просеиванием их, затем снова сушкой просеянных гранул при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.

21. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому пероральному препарату, полученному сушкой фармацевтического твердого перорального препарата, включающего кристаллы обычного гидрата арипипразола и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при температуре от 70 до 100°С, где фармацевтический твердый пероральный препарат имеет, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из скоростей растворения 60% или больше при рН 4,5 через 30 минут, 70% или больше при рН 4,5 через 60 минут и 55% или больше при рН 5,0 через 60 минут.

Кристаллы типа от С до F безводного арипипразола настоящего изобретения соответствуют кристаллам типа от III до VI безводного арипипразола, описанным в JP-2001-348276.

Кристаллы типа С безводного арипипразола

Кристаллы типа С безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (1) до (5):

(1) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 8; более конкретно, она имеет эндотермический пик при 150,2°С;

(2) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹Н ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 9. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7, 4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н);

(3) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 10. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° и 26,4°;

(4) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 11. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2939, 2804, 1680, 1375 и 780 см^-1; и

(5) ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен ¹³С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 12, в частности, он имеет характеристические пики при 32,8 м.д., 60,8 м.д., 74,9 м.д., 104,9 м.д., 152,2 м.д., 159,9 м.д. и 175,2 м.д.

Способ получения кристаллов типа С безводного арипипразола

Кристаллы типа С безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием безводного арипипразола при температуре выше, чем 140°С, и ниже, чем 150°С.

Безводным арипипразолом, используемым в качестве исходного материала, могут быть кристаллы обычного безводного арипипразола, например, кристаллы типа I безводного арипипразола, кристаллы типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные кристаллы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае в качестве исходного материала безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола, которые получены в настоящем изобретении. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.

Температура нагревания обычно выше, чем 140°С, и ниже, чем 150°С, предпочтительно, 142-148°С и время нагревания обычно составляет от 15 минут до 3 часов, предпочтительно, от 30 минут до 1 часа.

Когда безводный арипипразол нагревают при вышеуказанной температуре, то образуются кристаллы типа С безводного арипипразола.

Таким образом полученные кристаллы типа С безводного арипипразола можно выделить и очистить хорошо известными способами. Например, после нагревания безводного арипипразола при вышеуказанной температуре и охлаждения до комнатной температуры можно получить кристаллы типа С безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.

Кристаллы типа D безводного арипипразола

Кристаллы типа D безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (6) до (10):

(6) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 13; более конкретно, она имеет эндотермический пик при 136,8°С и 141,6°С;

(7) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 14. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1H);

(8) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° и 25,0°;

(9) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (КВг), показанному на фигуре 16. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 и 862 см^-1; и

(10) ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен ¹³С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 17, в частности, он имеет характеристические пики при 32,1 м.д., 62,2 м.д., 66,6 м.д., 104,1 м.д., 152,4 м.д., 158,4 м.д. и 174,1 м.д.

Способ получения кристаллов типа D безводного арипипразола

Кристаллы типа D безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, перекристаллизацией безводного арипипразола из толуола. В частности, безводный арипипразол добавляют в толуол, далее нагревают и растворяют, затем полученный таким образом раствор охлаждают. Такими процедурами кристаллы типа D безводного арипипразола настоящего изобретения отделяют в виде кристаллов в толуоле.

Безводным арипипразолом, который используют в качестве исходных материалов, может быть обычный безводный арипипразол, например, кристаллы типа I безводного арипипразола, кристаллы типа II безводного арипипразола и тому подобное, эти безводные арипипразолы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае в качестве исходного материала для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа E безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола, которые получают в настоящем изобретении. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 типов их.

Когда раствор, полученный нагреванием и растворением, охлаждают, в качестве затравочных кристаллов к указанному раствору добавляют кристаллы типа D безводного арипипразола. Кроме того, затравочные кристаллы можно получить постепенным охлаждением указанного раствора, который получают нагреванием и растворением. В присутствии затравочных кристаллов можно отделить кристаллы типа D безводного арипипразола.

Таким образом отделенные кристаллы типа D безводного арипипразола можно выделить и очистить в соответствии с хорошо известными способами. Такими процедурами можно получить кристаллы типа D безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.

Кристаллы типа E безводного арипипразола

Кристаллы типа E безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (11) до (14):

(11) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 18; более конкретно, она имеет эндотермический пик при 146,5°С;

(12) ¹Н ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 19. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7, 4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н);

(13) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 20. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° и 24,0°; и

(14) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 21. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 и 774 см^-1.

Способ получения кристаллов типа E безводного арипипразола

Кристаллы типа E безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, перекристаллизацией безводного арипипразола из ацетонитрила. В частности, добавлением хорошо известного безводного арипипразола к ацетонитрилу, нагреванием и растворением, затем полученный таким образом раствор можно охладить. В соответствии с такими процедурами, кристаллы типа E безводного арипипразола настоящего изобретения выделяют в ацетонитриле.

Когда к ацетонитрилу добавляют обычный безводный арипипразол, отделяют кристаллы типа I безводного арипипразола, кристаллы типа II безводного арипипразола и кристаллы типа D безводного арипипразола, другие, чем кристаллы типа Е безводного арипипразола. Ленточные кристаллы, которые выделяют из раствора в ацетонитриле при 70°С, являются кристаллами типа I, кристаллами типа II и кристаллами типа D, тогда как кристаллы типа Е осаждаются в виде игольчатых кристаллов. Когда раствор в ацетонитриле после отделения этих кристаллов снова нагревают (например, нагревают свыше 75°С), ленточные кристаллы (кристаллы типа I, кристаллы типа II, кристаллы типа D) быстро растворяются, наоборот, кристаллы в форме игл (кристаллы типа Е) не растворяются. Кроме того, когда раствор в ацетонитриле снова охлаждают, то кристаллы в форме игл (кристаллы типа Е) далее выделяются вокруг кристаллов в форме игл (кристаллы типа Е), предварительно осажденных в качестве затравочных кристаллов. Таким образом, кристаллы типа Е безводного арипипразола можно осадить в растворе ацетонитрила.

Безводными арипипразолами, используемыми в качестве исходных материалов, могут быть обычные безводные арипипразолы, например, любой один из кристаллов типа I безводного арипипразола и кристаллов типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные арипипразолы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами.

В альтернативном случае в качестве исходных материалов для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.

Когда раствор в ацетонитриле, полученный нагреванием (нагреванием и растворением), охлаждают, к указанному раствору в качестве затравочного кристалла можно добавить кристаллы типа Е безводного арипипразола. Кроме того, затравочные кристаллы можно получить постепенным охлаждением указанного раствора в ацетонитриле, который получают нагреванием.

Таким образом отделенные кристаллы типа Е безводного арипипразола можно выделить и очистить в соответствии с хорошо известными способами. Такими процедурами можно получить кристаллы типа Е безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.

Кристаллы типа F безводного арипипразола

Кристаллы типа F безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (15) до (18):

(15) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 22; более конкретно, она имеет эндотермические пики при 137,5°С и 149,8°С;

(16) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 23. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7, 4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1H);

(17) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 24. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° и 26,9°, и

(18) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 25. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 и 790 см^-1.

Способ получения кристаллов типа F безводного арипипразола

Кристаллы типа F безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, суспендированием безводного арипипразола в ацетоне и нагреванием полученной таким образом суспензии в ацетоне.

Безводными арипипразолами, используемыми в качестве исходных материалов, могут быть обычный безводный арипипразол, например, любой один из кристаллов типа I безводного арипипразола и кристаллов типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные арипипразолы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае, в качестве исходных материалов для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола или кристаллы типа G безводного арипипразола. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.

Температура нагревания суспензии в ацетоне бывает обычно около точки кипения ацетона и время нагревания обычно составляет от 5 до 10 часов. Когда суспензию в ацетоне нагревают приблизительно до точки кипения ацетона, тогда образуются кристаллы типа F безводного арипипразола, кристаллы выделяют фильтрованием с нагреванием. Выделение кристаллов можно проводить по хорошо известным способам. Такими процедурами можно получить кристаллы типа F безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.

Кристаллы типа G безводного арипипразола

Кристаллы типа G безводного арипипразола настоящего изобретения имеют следующие физико-химические свойства от (19) до (22):

(19) эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 26; более конкретно, она имеет эндотермический пик при 141,0°С и экзотермический пик при 122,7°С;

(20) ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹Н ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 27. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н);

(21) спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 28. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° и 25,8°, и

(22) ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 29. В частности, он имеет четкие инфракрасные полосы поглощения при 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 и 787 см^-1.

Способ получения кристаллов типа G безводного арипипразола

Кристаллы типа G безводного арипипразола настоящего изобретения можно получить, например, помещением безводного арипипразола в стекловидном состоянии в герметизированный сосуд и выдерживанием его при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, двух недель, предпочтительно, от двух недель до шести месяцев. Далее, безводный арипипразол в стекловидном состоянии в качестве исходного материала можно получить нагреванием и размалыванием безводного арипипразола приблизительно при 170°С, затем охлаждением его до комнатной температуры.

Безводным арипипразолом, используемым в качестве исходного материала, могут быть хорошо известные кристаллы безводного арипипразола, например, любой один из кристаллов типа I безводного арипипразола и кристаллов типа II безводного арипипразола и тому подобное, и эти безводные арипипразолы могут быть либо очищенными продуктами, либо сырыми материалами. В альтернативном случае в качестве исходного материала для безводных арипипразолов можно использовать кристаллы типа В безводного арипипразола, кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола или кристаллы типа F безводного арипипразола, которые получают в настоящем изобретении. Эти безводные арипипразолы можно использовать по отдельности или в виде комбинации, по меньшей мере, 2 их типов.

Полученные таким образом кристаллы типа G безводного арипипразола можно выделить и очистить хорошо известными способами. Например, когда безводный арипипразол в стеклообразном состоянии оставляют стоять по вышеуказанному способу, то можно получить кристаллы типа G безводного арипипразола, имеющие чистоту 100%.

Кристаллы типа С безводного арипипразола, кристаллы типа D безводного арипипразола, кристаллы типа Е безводного арипипразола, кристаллы типа F безводного арипипразола и кристаллы типа G безводного арипипразола настоящего изобретения не превращаются легко в их гидраты, не снижают по существу первоначальную растворимость, даже, когда их сохраняют в течение продолжительного периода времени.

В соответствии с настоящим изобретением, предложены способы получения кристаллов безводного арипипразола, имеющих высокую чистоту, которые можно применять в промышленном масштабе с хорошей воспроизводимостью.

В соответствии с настоящим изобретением, предложены фармацевтические композиции, включающие кристаллы безводного арипипразола, растворимость которых не снижается и стабильность которых можно сохранить превосходной, даже если их хранят в течение продолжительного времени.

Кристаллы безводного арипипразола, которые являются исходным материалом для получения кристаллов от В до G безводного арипипразола настоящего изобретения, получают, например, приведенным ниже способом а или b.

"Способ а": Способ получения кристаллов сырого арипипразола

Кристаллы обычного безводного арипипразола получают хорошо известными методами, как описано в примере 1 японской патентной выкладки №191256/1990.

Суспензию 47 г 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила, 35 г иодида натрия с 600 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. К этой суспензии добавляют 40 г 1-(2,3-дихлорфенил) пиперазина и 33 мл триэтиламина и всю смесь далее кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления растворителя выпариванием полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе, промывают водой и затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием и полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из этанола дважды, получая при этом 57,1 г 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирила.

Бесцветные чешуйчатые кристаллы с т.пл.: 139,0-139,5°С.

"Способ b": Способ получения обычного безводного арипипразола

Способ b описан в Трудах 4-го японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996).

Кроме того, кристаллы В безводного арипипразола настоящего изобретения получают, например, нагреванием обычного гидрата обычного арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет приблизительно 3-50 часов, но оно не может быть указано точно, поскольку оно изменяется в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания обратно пропорциональны, так что, например, время нагревания будет тем дольше, чем ниже температура нагревания, и тем короче, чем выше температура нагревания. В частности, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°С, время нагревания может быть приблизительно 24 часа, в то время как, если температура нагревания 120°С, время нагревания может быть приблизительно 3 часа.

Гидрат арипипразола, который является исходным материалом для получения кристаллов В безводного арипипразола настоящего изобретения, получают, например, указанным ниже способом с.

"Способ с": Способ получения обычного гидрата

Гидрат арипипразола легко получают растворением кристаллов безводного арипипразола, полученных вышеуказанным методом а, в водном растворителе и нагреванием и затем охлаждением образовавшегося раствора. При использовании этого способа гидрат арипипразола осаждается в виде кристаллов в водном растворителе.

В качестве водного растворителя обычно используют органический растворитель, содержащий воду. Органическим растворителем должен быть растворитель, который смешивается с водой, такой как, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси, причем, особенно предпочтительным является этанол. Количество воды в водном растворителе может быть 10-25 об.% растворителя или, предпочтительно, близко к 20 об.%.

Лекарственная композиция

Лекарственная композиция настоящего изобретения будет содержать кристаллы В, С, D, E, F и G безводного арипипразола в фармацевтически приемлемом носителе или комбинации носителей.

Носители, которые являются фармацевтически приемлемыми, включают разбавители и эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как наполнители, сухие разбавители, связующие, увлажнители, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества и смазывающие вещества.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно изготовить в виде обычного лекарственного препарата, например, в форме таблеток, быстро плавящихся таблеток, пилюль, порошка, жидкости, суспензии, эмульсии, гранул, капсул, суппозиториев или в виде инъекций (жидкость, суспензия и т.д.).

Когда используют готовую препаративную форму в виде таблетки, можно использовать большое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры их включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, ксилит, маннит, эритрит, сорбит, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и другие эксципиенты; воду, этанол, пропанол, обычный сироп, жидкую глюкозу, жидкий крахмал, раствор желатины, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие; высушенный крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, бикарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, стеарат моноглицерида, крахмал, лактозу и другие дезинтеграторы; сахарозу, стеарин, какао-масло, гидрогенизированное масло и другие ингибиторы дезинтеграции; четвертичные соли аммония, лаурилсульфат натрия и другие промоторы абсорбции; глицерин, крахмал и другие средства удерживания влаги; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты, и очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие смазывающие вещества и тому подобное. Таблетки можно также изготовить, если необходимо, в виде таблеток с обычными покрытиями, таких как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с энтеросолюбильным покрытием и таблетки, покрытые пленкой, а также двойные таблетки и многослойные таблетки.

Когда используют готовую препаративную форму в виде пилюли, можно использовать широкое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры их включают глюкозу, лактозу, крахмал, какао-масло, отвержденное растительное масло, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок аравийской камеди, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие; и ламинарин, агар и другие дезинтеграторы и тому подобное.

Когда используют готовую препаративную форму в виде суппозитория, можно использовать широкое разнообразие носителей, которые известны в данной области. Примеры их включают полиэтиленгликоль, какао-масло, высший спирт, сложные эфиры высшего спирта, желатин, полусинтетический глицерид и тому подобное.

Капсулы получают в соответствии с общепринятыми методами путем смешивания кристаллов безводного арипипразола с различными носителями, описанными выше, и заполнения смесями твердых желатиновых капсул, мягких капсул, капсул из гидроксипропилметилцеллюлозы (капсулы НРМС) и тому подобное.

Кроме того, в лекарственную композицию можно включить красители, консерванты, отдушки, корригенты, подслащивающие вещества и тому подобное, а также другие лекарственные средства.

В случае получения фармацевтического твердого перорального препарата в форме гранул, его можно получить мокрой грануляцией смешанного порошка гранулирующихся ингредиентов, включающих кристаллы безводного арипипразола (кристаллы обычного безводного арипипразола или кристаллы безводного арипипразола, выбранные из группы, состоящей из кристаллов типа В, С, D, E, F и G безводного арипипразола) и различные носители, которые до сих пор хорошо известны в данной области, такие как эксципиенты, дезинтеграторы, ингибиторы дезинтеграции, увлажнители, ускорители абсорбции, адсорбенты, смазывающие вещества, красители и тому подобное (в качестве примеров этих агентов могут быть указаны ранее упомянутые агенты) с добавлением жидкости (обычно воды или водного раствора, содержащего связующие агенты). Что касается мокрой грануляции, существуют различные способы, которые включают, например, грануляцию в псевдоожиженном слое, грануляцию путем замешивания, грануляцию путем экструзии, ротационную грануляцию и тому подобное. Среди этих способов в случае проведения грануляции в псевдоожиженном слое гранулирующиеся ингредиенты, содержащие различные носители, смешивают с впускаемым воздухом, затем при непрерывной флюидизации гранулирующихся ингредиентов распыляют жидкость для проведения грануляции. В случае проведения грануляции путем смешивания гранулирующиеся ингредиенты, содержащие различные носители, смешивают перемешиванием, затем при непрерывном перемешивании гранулирующихся ингредиентов грануляцию проводят добавлением жидкости. После грануляции, если необходимо, полученные гранулы просеивают для получения из них гранул нужного размера с применением подходящего сита или мельницы, имеющей подходящий размер сита. Таким образом, гранулы, полученные указанным способом, снова сушат, в дополнение к обычной сушке, которую проводят при получении гранул. Что касается способов сушки, можно применять различные способы, например, можно указать способы с применением сушилки с псевдоожиженным слоем, вентиляторной сушилки, вакуумной сушилки и тому подобное. Способы сушки обычно осуществляют в общепринятых условиях, например, в случае использования сушилки с псевдоожиженным слоем процедуру сушки проводят с потоком воздуха от 0,5 м³/мин до 50 м³/мин, температурой входящего воздуха от 70 до 100°С в течение от 10 мин до 1 часа. После сушки гранулы подвергают просеиванию, затем снова сушат. В случае использования сушилки с псевдоожиженным слоем или вентиляторной сушилки или тому подобное процедуру сушки проводят в условиях с потоком воздуха от 0,5 м³/мин до 50 м³/мин, температуры входящего воздуха от 70 до 100°С в течение от 1 до 6 часов. В случае использования вакуумной сушилки процедуру сушки проводят в условиях пониженного давления приблизительно 0-10 торр при температуре оболочки от 70 до 100°С в течение 1-6 часов.

Таким образом полученные гранулы можно использовать непосредственно в качестве фармацевтических твердых пероральных препаратов или, если необходимо, им можно придать форму таблеток. Кроме того, высушенные обычным способом гранулы превращают в форму таблеток, которые можно снова сушить.

Таким образом полученный фармацевтический твердый пероральный препарат, включающий кристаллы безводного арипипразола, с трудом превращается в гидраты, даже если их сохраняют в течение продолжительного периода времени, следовательно, можно обеспечить фармацевтический твердый пероральный препарат, скорость растворения которого почти не снижается (скорость растворения для сохранения максимальной концентрации лекарственного средства (Cmax): скорость растворения 60% или выше, полученная через 30 минут при рН 4,5, скорость растворения 70% или выше, полученная через 60 минут при рН 4,5, или скорость растворения 55% или выше, полученная через 60 минут при рН 5,0).

Другой фармацевтический твердый пероральный препарат можно получить грануляцией кристаллов обычного гидрата арипипразола способом, подобным способу, указанному выше, и высушить обычным способом в аналогичных условиях, затем снова высушить. В альтернативном случае гранулы, высушенные обычным способом, превращают в форму таблеток, затем их снова сушат, тогда можно предложить фармацевтический твердый пероральный препарат, скорость растворения которого не снижается (скорость растворения для сохранения максимальной концентрации лекарственного средства (Cmax): скорость растворения 60% или выше, полученная через 30 минут при рН 4,5, скорость растворения 70% или выше, полученная через 60 минут при рН 4,5, или скорость растворения 55% или выше, полученная через 60 минут при рН 5,0). Эти факты можно истолковать так, что обычные кристаллы безводного арипипразола или кристаллы гидрата арипипразола, содержащиеся в фармацевтическом твердом пероральном препарате, превращаются в "кристаллы типа В" безводного арипипразола двукратной сушкой.

Количество кристаллов В, С, D, E, F и G безводного арипипразола, которое должно быть включено в лекарственную композицию настоящего изобретения, можно выбрать из широкого диапазона, подходящего для рассматриваемого показания. Кристаллы В безводного арипипразола обычно присутствуют в количестве приблизительно 1-70 мас.%, или конкретно, приблизительно 1-30 мас.%, в расчете на лекарственную композицию.

Способ введения лекарственной композиции настоящего изобретения можно выбрать так, чтобы он был подходящим, например, для готовой препаративной формы лекарственного продукта, возраста, пола и других критериев (включая серьезность состояния) пациента. В случае таблеток, пилюль, жидкостей, суспензий, эмульсий, гранул и капсул введение является, например, пероральным. В случае инъекции ее вводят внутривенно либо отдельно, либо в смеси с общепринятым наполнителем, таким как глюкоза или аминокислоты, или, если необходимо, ее можно вводить отдельно внутримышечным, внутрикожным, подкожным или внутрибрюшинным способом. В случае суппозитория введение является интраректальным.

Дозировку лекарственной композиции настоящего изобретения выбирают в зависимости от применения, возраста, пола и других критериев пациента, серьезности состояния и так далее, но обычно количество кристаллов безводного арипипразола составляет приблизительно 0,1-10 мг на кг массы тела в день. Препарат, который является унифицированной дозой введения, должен содержать кристаллы В безводного арипипразола в диапазоне приблизительно 1-100 мг, более конкретно, 1-30 мг на унифицированную дозу.

Лекарственная композиция настоящего изобретения является очень стабильной, по существу не проявляет снижения в растворимости, даже при хранении в течение продолжительных периодов времени.

Лекарственная композиция настоящего изобретения является эффективной при профилактике и лечении нарушений функций центральной нервной системы, таких как шизофрения, она может быть также эффективной при лечении трудноизлечимой (резистентной к лекарственным средствам, хронической) шизофрении со снижением умственной деятельности и трудноизлечимой (резистентной к лекарственным средствам, хронической) шизофрении без снижения умственной деятельности, тревоги, в том числе тревоги легкой степени, мании, в том числе острой мании с биполярным расстройством и острой мании, биполярного расстройства, депрессии, в том числе депрессии с биполярным расстройством, аутизма, синдрома Дауна, нарушения типа гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний, панического состояния, навязчивого компульсивного нарушения, нарушений сна, нарушения половой функции, алкогольной и лекарственной зависимости, рвоты, укачивания, ожирения, мигрени и снижения умственной деятельности.

Аналитические методы

(1) ¹H ЯМР-спектр измеряли в ДМСО-d₆ с использованием ТМС в качестве стандарта.

(2) Порошковая дифракция рентгеновских лучей

С использованием измерителя дифракции Rigaku Denki RAD-2B порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей измеряли при комнатной температуре с использованием трубки, заполненной Cu Ка (35 кВ, 20 мА), в качестве источника рентгеновских лучей с широкоугольным гониометром, 1° щели рассеяния, 0,15 мм светопрерывающей щели, графитного вторичного монохроматора и сцинтилляционного счетчика. Сбор данных проводили в режиме 2θ непрерывного сканирования при скорости сканирования 5°/минуту в ступенях сканирования 0,02° в диапазоне от 3° до 40°.

(3) ИК-спектр измеряли способом с KBr.

(4) Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ

Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили с использованием устройства управления Seiko SSC 5200 и устройства одновременного дифференциального термического/термогравиметрического измерения TG/DTA 220. Образцы 5-10 мг помещали в открытые алюминиевые чашки и нагревали от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагрева 5°С/минуту. α-Оксид алюминия использовали в качестве стандартного вещества.

(5) Дифференциальная сканирующая калориметрия Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ проводили с использованием устройства управления Seiko SSC 5200 и дифференциального сканирующего калориметра DSC 220C. Образцы 5-10 мг помещали в гофрированные алюминиевые чашки и нагревали от 20°С до 200°С в атмосфере сухого азота при скорости нагрева 5°С/минуту. α-Оксид алюминия использовали в качестве стандартного вещества.

(6) Измерение размера частиц

0,1 г измеряемых частиц суспендировали в 20 мл раствора 0,5 г соевого лецитина в н-гексане и размер частиц измеряли с использованием измерителя распределения частиц по размерам (Microtrack HRA, Microtrack Co.).

(7) Способ испытания на гигроскопичность

Один г образца точно взвешивали в колбе для взвешивания (диаметр 5 см), покрытой kimwipes, и оставляли в покое в окружающей среде с 60°С/100% RH (вода, эксикатор). Спустя 24 часа взвешенную колбу удаляли, переносили в окружающую среду с комнатной температурой и приблизительно 30% RH (насыщенный водный раствор гексагидрата хлорида магния/эксикатор), оставляли в покое в течение 24 часов и содержание воды образца измеряли способом Карла Фишера.

(8) ¹³С ЯМР-спектрометрия веществ в твердом состоянии

¹³С ЯМР-спектры веществ в твердом состоянии измеряли в следующих условиях.

Аппаратура измерения: ЯМР-спектрометр СМХ-360 Solid State (изготовлен Chemagnetic Inc.)

Компьютер: SPARC Station 2 (изготовлен SUN Microsystem, Inc.)

OS, Программное обеспечение: Solalis 1.1.1 Rev. В (Registered trademark: UNIX), Spinsight Ver.2.5.

Название измеренного импульса: способ TOSS (TOSS является именем программы аппаратуры) в рамках способа CP/MAS.

Длительность измеренных импульсов: 90° импульсы использовали в условиях СР.

Трубка измерения образца: трубка теста, изготовленная из диоксида циркония и имеющая наружный диаметр 7,5 мм и внутреннюю емкость 0,8 мл.

Частота: 4250 Гц (Частота на секундное время контактирования: 1 мсек.

Время ожидания: 20 сек.

Интегрированное время: 512 раз.

Температура измерения: температура снаружи трубки теста приблизительно 25°С).

Внешний стандарт: метильную группу (δ 17,3) гексаметилбензола использовали в качестве внешнего стандарта.

Настоящее изобретение объясняется более подробно ниже с использованием ссылочных примеров, примеров, препаратов образцов и примеров готовых препаративных форм.

Ссылочный пример 1

7-(4-Хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил в количестве 19,4 г и 16,2 г гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперидина 1 добавляют к 8,39 г карбоната калия, растворенного в 140 мл воды, и смесь циркулирует при перемешивании в течение 3 часов. После окончания реакции смесь охлаждают и осажденные кристаллы отфильтровывают. Эти кристаллы растворяют в 350 мл этилацетата и приблизительно 210 мл смеси вода/этилацетат удаляют азеотропной перегонкой при кипячении с обратным холодильником. Оставшийся раствор охлаждают и осажденные кристаллы отфильтровывают. Образовавшиеся кристаллы сушат в течение 14 часов при 60°С, получая при этом 20,4 г (74,2%) неочищенного арипипразола.

Неочищенный арипипразол в количестве 30 г, полученный выше, перекристаллизовывают из 450 мл этанола в соответствии со способами, описанными в японской патентной выкладке №191256/1990, и образовавшиеся кристаллы сушат в течение 40 часов при 80°С, получая при этом кристаллы безводного арипипразола. Выход составляет 29,4 г (98,0%).

Точка плавления (т.пл.) этих кристаллов безводного арипипразола была 140°С, что соответствует точке плавления кристаллов безводного арипипразола, описанных в японской патентной выкладке №191256/1990.

Когда эти кристаллы оставляли на 24 часа в эксикаторе, в котором устанавливали влажность 100% и температуру 60°С, они имели гигроскопичность 3,28% (см. ниже таблицу 1).

Ссылочный пример 2

Промежуточный неочищенный арипипразол в количестве 6930 г, полученный в ссылочном примере 1, растворяют при нагревании в 138 л водного этанола (содержание воды 20%) по способу, представленному на 4-ом японско-корейском симпозиуме по технологии разделения, постепенно (2-3 часа) охлаждают до комнатной температуры и затем охлаждают приблизительно до 0°С. Осажденные кристаллы отфильтровывают, получая при этом приблизительно 7200 г гидрата арипипразола (в увлажненном состоянии).

Кристаллы гидрата арипипразола в сыром состоянии, полученные выше, сушат в течение 30 часов при 80°С, получая при этом 6480 г (93,5%) кристаллов обычного безводного арипипразола. Точка плавления (т.пл.) этих кристаллов была 139,5°С. Способом Карла Фишера подтвердили, что эти кристаллы являются безводными, с величиной влажности 0,03%.

Когда эти кристаллы выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживали влажность 100% и температуру 60°С, они имели гигроскопичность 1,78% (см. ниже таблицу 1).

Ссылочный пример 3

Промежуточный гидрат арипипразола в увлажненном состоянии в количестве 820 г, полученный в ссылочном примере 2, сушат в течение 2 часов при 50°С, получая при этом 780 г кристаллов гидрата арипипразола. Эти кристаллы имеют величину влажности 3,82% по способу Карла Фишера. Как показано на фигуре 6, термогравиметрический/дифференциальный термический анализ обнаруживает эндотермические пики при 75,0, 123,5 и 140,5°С. Поскольку дегидратация начинается при 70°С, не было явной точки плавления (т.пл.).

Как показано на фигуре 7, спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата арипипразола, полученного этим способом, имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° и 27,5°.

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей этого гидрата арипипразола был идентичным со спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей гидрата арипипразола, представленного на 4-ом японско-корейского симпозиуме по технологии разделения.

Ссылочный пример 4

Получение 15 мг таблеток, содержащих кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2.

Кристаллы типа I безводного арипипразола (525 г), лактозу (1,995 г), кукурузный крахмал (350 г) и кристаллическую целлюлозу (350 г) загружают в сушилку грануляции с кипящим слоем (Flow Coater FLO-5, изготовлен FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.), и эти ингредиенты грануляции перемешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 70°С и скоростью потока воздуха 3 м³/мин. Далее ингредиенты грануляции выдерживают при непрерывном псевдоожижении в таких же условиях и распыляют приблизительно 1400 г водного раствора для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 80°С в течение приблизительно 15 минут. Полученные высушенные гранулы содержат 4,3% воды (выход 99%). Высушенные гранулы подвергают сортировке пропусканием через сито 710 мкм.

К просеянным гранулам добавляют и смешивают с ними приблизительно 1 мас.% стеарата магния, затем гранулы подают на таблетировочную машину (Rotary single tablet press 12HUK: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD), в результате получают таблетки, причем каждая имеет массу 95 мг.

Содержание воды таблеток измеряют по способу объемного титрования (способ Карла Фишера), описанному в способе измерения содержания воды в Фармакопее Японии, или по способу электрического количественного титрования.

Способ измерения содержания воды:

Образец (от 0,1 до 0,5 г) (в случае таблеток используют 1 таблетку) точно взвешивают и содержание воды измеряют путем использования аппаратуры измерения содержания воды.

Объемное титрование:

Автоматизированная аппаратура измерения содержания воды

Модель: KF-06 (изготовлен MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)

Способ электрического количественного титрования:

Автоматизированная аппаратура измерения микросодержания воды

Модель: AQ-7F (изготовлен HIRANUMA SANGYO CO./LTD.)

Автоматизированная модель аппаратуры испарения воды:

LE-20S (изготовлена HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)

Температура нагревания: 165±10°С

Скорость потока газообразного азота: 150 мл/мин.

Ссылочный пример 5

Получение 15 мг таблеток, содержащих кристаллы типа В безводного арипипразола

Кристаллы типа В безводного арипипразола (4500 г), лактозу (17100 г), кукурузный крахмал (3000 г) и кристаллическую целлюлозу (3000 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (MEW-MARUMERIZER Model: NQ-500, изготовлена FUJI PAUDAL CO., LTD.) и эти ингредиенты грануляции смешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 70°С, при скорости потока воздуха от 10 до 15 м³/мин. Далее ингредиенты грануляции выдерживают при непрерывном псевдоожижении в таких же условиях и распыляют приблизительно 12000 г 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 85°С в течение приблизительно 28 минут. Полученные таким образом высушенные гранулы содержат 3,8% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4). (Выход: 96%). Высушенные гранулы подвергают сортировке пропусканием через сито 850 мкм.

Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают с ними, затем гранулы подают на таблетировочную машину (Rotary single tablet press 12HUK: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD), в результате получают таблетки, причем каждая имеет массу 95 мг.

Пример 1

Кристаллы гидрата арипипразола в количестве 500,3 г, полученного в ссылочном примере 3, размалывают с использованием мельницы для образцов (небольшая установка для тончайшего измельчения). Скорость вращения основной оси устанавливают до 12000 об/мин и скорость вращения сырья - до 17 об/мин и используют сито 1,0 мм типа "елочки". Размалывание завершают за 3 минуты, что дает 474,6 г (94,9%) порошка гидрата А арипипразола.

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный этим путем, имеет средний размер частиц 20-25 мкм. Точка плавления (т.пл.) является неопределенной, поскольку наблюдается дегидратация, начинающаяся при 70°С.

Полученный выше гидрат А арипипразола (порошок) имеет ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), который по существу такой же, как ¹H ЯМР-спектр, показанный на фигуре 2. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 3. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°. Эта дифракционная картина отличается от порошкового рентгеновского спектра неразмолотого гидрата арипипразола, показанного на фигуре 7.

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имеет инфракрасные полосы поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см^-1 на ИК-спектре (KBr).

Как показано на фигуре 1, гидрат А арипипразола (порошок), полученный выше, имеет слабый пик при 71,3° при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе и широкий эндотермический пик (наблюдаемая потеря массы, соответствующая одной молекуле воды) между 60-120°С, что явно отличается от эндотермической кривой неразмолотого гидрата арипипразола (см. фигуру 6).

Пример 2

Гидрат А арипипразола (порошок) в количестве 450 г, полученный в примере 1, сушат в течение 24 часов при 100°С с использованием горячей воздушной сушилки, получая при этом 427 г (выход 98,7%) кристаллов В безводного арипипразола.

Эти кристаллы В безводного арипипразола имеют точку плавления (т.пл.) 139,7°С.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), который по существу такой же, как ¹H ЯМР-спектр, показанный на фигуре 4. В частности, они имеют характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу такой же, как спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанный на фигуре 5. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют заметные инфракрасные полосы поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см^-1 на ИК-спектре (KBr).

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермический пик приблизительно при 141,5°С при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермический пик при 140,7°С при дифференциальной сканирующей калориметрии.

Даже когда кристаллы В безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором устанавливали влажность 100%, температуру 60°С, они не проявляли гигроскопичность, превышающую 0,4% (см. ниже таблицу 1).

Пример 3

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный в примере 1, в количестве 44,29 кг нагревают для сушки в течение 18 часов в сушилке с горячим воздухом при 100°С и затем нагревают в течение 3 часов при 120°С, получая при этом 42,46 кг (выход 99,3%) кристаллов В безводного арипипразола.

Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Пример 4

Гидрат А арипипразола (порошок), полученный в примере 1, в количестве 40,67 кг нагревают для сушки в течение 18 часов в сушилке с горячим воздухом при 100°С и затем нагревают в течение 3 часов при 120°С, получая при этом 38,95 кг (выход 99,6%) кристаллов В безводного арипипразола.

Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Продукты примеров 5-10 являются пригодными для получения инъецируемых или пероральных готовых препаративных форм в виде растворов, так как их получают нагреванием обычных безводных кристаллов или обычного гидрата вместо гидрата А.

Пример 5

Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 1, нагревают в течение 50 часов при 100°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Пример 6

Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 1, нагревают в течение 3 часов при 120°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Пример 7

Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, нагревают в течение 50 часов при 100°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Пример 8

Гигроскопичные кристаллы безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, нагревают в течение 3 часов при 120°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Пример 9

Кристаллы гидрата арипипразола, полученные в ссылочном примере 3, нагревают в течение 50 часов при 100°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, не обладают гигроскопичностью выше, чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Пример 10

Кристаллы гидрата арипипразола, полученные в ссылочном примере 3, нагревают в течение 3 часов при 120°С с использованием таких же методов, как в примере 2. Физико-химические свойства образовавшихся кристаллов В безводного арипипразола были такими же, как физико-химические свойства кристаллов В безводного арипипразола, полученных в примере 2.

Кристаллы В безводного арипипразола, полученные таким путем, обладают гигроскопичностью не более чем 0,4%, даже когда их выдерживают в течение 24 часов в эксикаторе, в котором поддерживают влажность 100%, температуру 60°С (см. ниже таблицу 1).

Пример 11 (Получение кристаллов типа С безводного арипипразола)

Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, в количестве 100 миллиграммов нагревают приблизительно при 145°С (±3°С). В этом случае здесь наблюдается такой феномен, что кристаллы один раз плавятся и снова кристаллизуются. После этого получают 100 мг (выход: 100%) кристаллов типа С безводного арипипразола. Точкой плавления кристаллов является 150°С. Кристаллы имеют форму бесцветных призм.

Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермическую кривую, которая по существу идентична эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 8. В частности, она имеет эндотермическую кривую при 150,2°С.

Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные таким образом, имеют ¹Н ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 9. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 10. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° и 26,4°.

Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 11. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2939, 2804, 1680, 1375 и 780 см^-1.

Кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен ¹³С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 12. В частности, он имеет характеристические пики при 32,8 м.д., 60,8 м.д., 74,9 м.д., 104,9 м.д., 152,2 м.д., 159,9 м.д. и 175,2 м.д.

В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа С безводного арипипразола.

Когда кристаллы типа С безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, то кристаллы не проявляли гигроскопичность выше, чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).

Пример 12 (Получение кристаллов типа D безводного арипипразола)

Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, добавляют в 200 мл толуола и растворяют нагреванием при 74°С. После подтверждения того, что они полностью растворены, раствор в толуоле охлаждают до 7°С и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы как таковые подвергают сушке на воздухе, получая при этом 17,9 г (выход: 89,5%) кристаллов типа D безводного арипипразола.

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанного на фигуре 13. В частности, он имеет эндотермические пики при 136,8°С и при 141,6°С.

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 14. В частности, они имеют характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° и 25,0°.

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 16. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 и 862 см^-1.

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен ¹³С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 17. В частности, он имеет характеристические пики при 32,1 м.д., 62,2 м.д., 66,6 м.д., 104,1 м.д., 152,4 м.д., 158,5 м.д. и 174,1 м.д.

В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа D безводного арипипразола.

Когда кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, то кристаллы не проявляли гигроскопичность выше, чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).

Пример 13 (Получение кристаллов типа D безводного арипипразола)

Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, в количестве 1200 г растворяют в 18 л толуола при нагревании. Этот раствор в толуоле охлаждают до 40°С и в качестве затравочных кристаллов добавляют 36 г кристаллов типа D безводного арипипразола, полученных в примере 12, затем раствор охлаждают до 10°С и оставляют стоять, как он есть. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, сушат при 60°С в течение 18 часов, получая при этом 1,073 г (выход: 86,8%) кристаллов типа D безводного арипипразола (чистота: 100%). Кристаллы имеют форму бесцветных пластин.

Кристаллы типа D безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 13. В частности, она имеет эндотермические пики при 136,8°С и при 141,6°С.

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 14. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 15. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° и 25,0°.

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 16. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 и 862 см^-1.

Кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), который по существу идентичен ¹³С ЯМР-спектру (спектр вещества в твердом состоянии), показанному на фигуре 17. В частности, он имеет характеристические пики при 32,1 м.д., 62,2 м.д., 66,6 м.д., 104,1 м.д., 152,4 м.д., 158,5 м.д. и 174,1 м.д.

В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин) и спектра порошковой дифракции рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа D безводного арипипразола.

Когда кристаллы типа D безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, кристаллы не проявляли гигроскопичность выше, чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).

Пример 14 (Получение кристаллов типа Е безводного арипипразола)

Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученного в ссылочном примере 2, в количестве 40 г растворяют в 1000 мл ацетонитрила с нагреванием при 80°С. Этот раствор в ацетонитриле охлаждают приблизительно до 70°С выдерживанием его в течение приблизительно 10 минут и сохраняют при этой температуре в течение приблизительно 30 минут для осаждения затравочных кристаллов. Затем температуру указанного раствора медленно повышают до 75°С и выращивают кристаллы поддерживанием этой температуры в течение 1 часа. Затем раствор охлаждают до 10°С и выдерживают его в течение приблизительно 4 часов и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом, полученные кристаллы подвергают сушке на воздухе в течение ночи, при этом получают 37,28 г (выход: 93,2%) кристаллов типа E безводного арипипразола (чистота: 100%). Температура плавления этих кристаллов 145°С, кристаллы имеют форму бесцветных игл.

Кристаллы типа E безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 18. В частности, он имеет эндотермический пик при 146,5°С.

Кристаллы типа E безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 19. В частности, они имеют характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Кристаллы типа E безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 20. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° и 24,0°.

Кристаллы типа Е безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 21. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 и 774 см^-1.

В соответствии с вышеуказанными данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа E безводного арипипразола.

Когда кристаллы типа E безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, кристаллы не проявляют гигроскопичность выше, чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).

Пример 15 (Получение кристаллов типа F безводного арипипразола)

Кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2, в количестве 140 г суспендируют в 980 мл ацетона и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 7,5 часа с перемешиванием. Затем суспензию фильтруют в горячих условиях и отделенные кристаллы подвергают сушке на воздухе в течение 16 часов при комнатной температуре, получая при этом 86,19 г (выход: 61,6%) кристаллов типа F безводного арипипразола (чистота: 100%). Кристаллы имеют форму бесцветных призм.

Кристаллы типа F безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанного на фигуре 22. В частности, она имеет экзотермические пики при 137,5°С и при 149,8°С.

Кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, имеют ¹H ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, ТМС), который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 23. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 24. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° и 26,9°.

Кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 25. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 и 790 см^-1.

В соответствии с данными по эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин) и порошкового дифракционного спектра рентгеновских лучей подтверждается образование кристаллов типа F безводного арипипразола.

Когда кристаллы типа F безводного арипипразола, полученные выше, выдерживали в течение 24 часов в эксикаторе, в котором была влажность 100% и температура 60°С, кристаллы не проявляли гигроскопичность выше, чем 0,4% (см. ниже таблицу 1).

Таблица 1
Образец	Начальное содержание влаги (%)	Содержание влаги через 24 час (%)
Ссылочный пример 1	0,04	3,28
Ссылочный пример 2	0,04	1,78
Пример 2	0,04	0,04
Пример 3	0,02	0,02
Пример 4	0,02	0,02
Пример 5	0,04	0,04
Пример 6	0,04	0,04
Пример 7	0,04	0,03
Пример 8	0,04	0,03
Пример 9	0,03	0,01
Пример 10	0,05	0,05
Пример 11	0,03	0,03
Пример 12	0,04	0,03
Пример 13	0,04	0,03
Пример 14	0,06	0,09
Пример 15	0,04	0,04

Пример 16

a) Кристаллы типа I безводного арипипразола (10 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в круглый лоток из нержавеющей стали (диаметр: 80 мм) и нагревают приблизительно до 170°С, чтобы полностью их расплавить. Когда этот расплавленный материал охлаждают, он отверждается с образованием прозрачного вещества бледно-коричневого цвета, твердое вещество отделяют от круглого лотка из нержавеющей стали, получая при этом 9,8 г (выход: 98%) безводного арипипразола в стекловидном состоянии. Полученный продукт в стекловидном состоянии характеризуется отсутствием значительного пика, наблюдаемого в порошковом спектре рентгеновских лучей (ср. фигуру 31).

В соответствии с термогравиметрическим/дифференциальным термическим анализом (скорость нагрева: 5°С/мин), как показано на фигуре 30, наблюдали экзотермический пик кристаллов типа В безводного арипипразола при 86,5°С. В то время как эндотермический пик кристаллов типа В безводного арипипразола вследствие плавления наблюдали при 140,1°С.

b) Когда безводный арипипразол в стекловидном состоянии, полученный в примере 16-а), загружали в герметизированный сосуд и выдерживали при комнатной температуре в течение приблизительно 6 месяцев, то получали кристаллы типа G безводного арипипразола, имеющие белый цвет вместо исходного бледно-коричневого (25 г, выход: 100%). Точка плавления: от 138 до 139°С.

Кристаллы типа G безводного арипипразола имеют эндотермическую кривую, по существу идентичную эндотермической кривой термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость нагрева: 5°С/мин), показанной на фигуре 26, более определенно, она имеет эндотермический пик при 141,0°С и экзотермический пик при 122,7°С.

Кристаллы типа G безводного арипипразола, полученные, как указано выше, имеют ¹H ЯМР-спектр, который по существу идентичен ¹H ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, ТМС), показанному на фигуре 27. В частности, он имеет характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2Н), 1,68-1,78 м.д. (м, 2Н), 2,35-2,46 м.д. (м, 4Н), 2,48-2,56 м.д. (м, 4Н+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,97 м.д. (шир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,17 м.д. (м, 1Н), 7,28-7,32 м.д. (м, 2Н) и 10,00 м.д. (с, 1Н).

Кристаллы типа G безводного арипипразола, полученные, как указано выше, имеют спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, который по существу идентичен спектру порошковой дифракции рентгеновских лучей, показанному на фигуре 28. В частности, он имеет характеристические пики при 2θ=10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° и 25,8°.

Кристаллы типа G безводного арипипразола, полученные выше, имеют ИК-спектр, который по существу идентичен ИК-спектру (KBr), показанному на фигуре 29. В частности, он имеет характеристические инфракрасные полосы поглощения при 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 и 787 см^-1.

Пример 17

a) Получение гранул 30 мг таблеток, содержащих кристаллы типа В безводного арипипразола, для дополнительной сушки

Кристаллы типа В безводного арипипразола (1500 г), лактозу (5700 г), кукурузный крахмал (1000 г) и кристаллическую целлюлозу (1000 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (Flow Coater Model FLO-5M; изготовлен FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA)) и эти ингредиенты грануляции смешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 60°С и скоростью потока 3-4 м³/мин. Далее ингредиенты грануляции подвергают непрерывному псевдоожижению в таких же условиях и на них распыляют приблизительно 4000 г 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 85°С в течение приблизительно 20 минут. Полученные высушенные гранулы содержат 3,8% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4).

b) Высушенные гранулы (4 кг), полученные в примере 17-а), сортируют по размерам с использованием мельницы (FIORE F-0:, изготовлена TOKUJU CORPORATION).

Просеянные гранулы (3 кг) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (Flow Coater Model FLO-5M, изготовлена FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) и эти гранулирующиеся ингредиенты сушат при температуре воздуха у ввода 85°С и скорости потока воздуха 2 м³/мин в течение 2 часов. Полученные высушенные гранулы содержат 3,6% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4).

Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают, затем гранулы подают в таблетировочную машину (Rotary single tablet press, model VIGRO: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг.

с) Высушенные гранулы (3 кг), полученные в примере 17-а), загружают в вакуумную сушилку (vacuum granulating dryer model; VG-50: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и сушат при температуре рубашки 70°С, при пониженном давлении 5 торр в течение 1 часа. Полученные таким образом высушенные гранулы содержат 3,1% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4). Высушенные гранулы подвергают просеиванию пропусканием к ситу 850 мкм.

Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают с ними, затем гранулы подают в таблетировочную машину (Rotary single tablet press, model VIGRO: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг.

Пример 18

а) Получение 30 мг таблеток, содержащих кристаллы типа В безводного арипипразола

Безводный арипипразол (кристаллы типа В) (4500 г), лактозу (17100 г), кукурузный крахмал (3000 г) и кристаллическую целлюлозу (3000 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (NEW-MARUMERIZER Model: NQ-500, изготовлена FUJI PAWDAL CO., LTD.) и эти гранулирующиеся ингредиенты смешивают псевдоожижением в течение приблизительно 3 минут при температуре воздуха у ввода 70°С и скорости потока воздуха 10-15 м³/мин. Далее гранулирующиеся ингредиенты продолжают псевдоожижать в таких же условиях и на них распыляют приблизительно 12000 г 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Влажные гранулы сушат при температуре воздуха у ввода 85°С в течение приблизительно 30 минут. Полученные высушенные гранулы содержат 3,6% воды (измерено способом по ссылочному примеру 4). (Выход: 96%). Высушенные гранулы сортируют по размерам пропусканием в мельницу (FIOLE F-0: изготовлена TOKUJU CORPORATION).

Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам и смешивают с ними, затем гранулы подают в таблетировочную машину (a Rotary single tablet press, VIGRO: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг.

b) Таблетки (5 кг), полученные в примере 18-а), загружают в вентиляторную сушилку (AQUA COATER AQT-48T, изготовленную FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) и сушат при температуре воздуха у ввода 90°С, скорости потока воздуха 2 м³/мин в течение 6 часов. Полученные высушенные гранулы содержат 3,3% воды (измерено способом в соответствии со ссылочным примером 4).

c) Высушенные таблетки (3 кг), полученные в примере 18-а), загружают в вакуумную сушилку (vacuum granulating dryer; VG-50: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и сушат при температуре рубашки 80°С, при пониженном давлении 5 торр в течение 4 часов. Полученные высушенные таблетки содержат 2,7% воды (измерено способом в соответствии со ссылочным примером 4).

Пример 19

a) Процедурами, подобными процедурам примера 18-а), здесь получают таблетки (содержащие кристаллы типа I безводного арипипразола, полученные в ссылочном примере 2), причем каждая имеет массу 190 мг.

b) Таблетки сушат процедурами, подобными процедурам примера 18-b), за исключением того, что температура воздуха у ввода 100°С и сушат в течение 1 часа.

c) Таблетки сушат процедурами, подобными процедурам примера 18-b), за исключением того, что температура воздуха у ввода составляет 100°С и сушат в течение 3 часов.

Пример 20

Процедурами, подобными процедурам примера 18-а), здесь получают таблетки, причем, каждая имеет массу 190 мг, содержащие кристаллы типа С безводного арипипразола.

Пример 21

Процедурами, подобными процедурам примера 18-а), здесь получают таблетки, причем каждая имеет массу 190 мг, содержащие кристаллы типа D безводного арипипразола.

Пример 22

а) Кристаллы гидрата арипипразола (156 г), полученные в ссылочном примере 3, лактозу (570 г), кукурузный крахмал (100 г) и кристаллическую целлюлозу (100 г) загружают в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: изготовлена FUJI POWDAL CO., LTD.) и эти гранулирующиеся ингредиенты смешивают при псевдоожижении в течение приблизительно 3 минут с температурой воздуха у ввода 60°С, скоростью потока воздуха от 1,0 до 1,5 м³/мин и вращающимися дисками со скоростью вращения 400 об/мин. Далее гранулирующиеся ингредиенты продолжают псевдоожижать в таких же условиях и на них распыляют приблизительно 500 г 4% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы для получения влажных гранул. Температуру воздуха у ввода повышают до 85°С и продукт сушат до тех пор, пока температура продукта не достигнет 46°С. Полученные высушенные гранулы просеивают пропусканием к ситу 850 мкм. Высушенные гранулы содержат 4,37% воды (измерено способом, соответствующим ссылочному примеру 4).

d) Высушенные гранулы (200 г), полученные в примере 22-а), загружают в сушилку с псевдоожиженным слоем (multiplex, MP-01: изготовлена POWREX CORPORATION) и сушат при температуре воздуха у ввода 85°С, скорости потока воздуха 0,5 м³/мин в течение 2 часов. Высушенные гранулы содержат 3,50% воды (измерено способом, соответствующим ссылочному примеру 4).

с) Высушенные гранулы (100 г), полученные в примере 22-а), загружают в вакуумную сушилку (vacuum granulating dryer LCV-232: изготовлена TABAI CO., LTD.) и сушат при температуре лотка 80°С, вакууме 760 мм Hg в течение 2 часов. Высушенные гранулы дополнительно сушат в аналогичных условиях в течение 6 часов. Высушенные гранулы содержат 3,17% воды (продукт, который сушили в течение 2 часов: измерение проводили способом, соответствующим ссылочному примеру 4). Дополнительно высушенные гранулы содержат 2,88% воды (продукт, который сушили в течение 6 часов: измерение проводили способом, соответствующим ссылочному примеру 4).

d) Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам, которые получили в примере 22-b), и смешивают с ними, затем смешанные гранулы подают в таблетировочную машину (Single type Tablet machine №.2В: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и таблетируют штампом, получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 191 мг.

e) Приблизительно 1 мас.% стеарата магния добавляют к просеянным гранулам, которые получили в примере 22-с), и смешивают с ними, затем смешанные гранулы подают в таблетировочную машину (Single type Tablet machine №. 2В: изготовлена KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) и таблетируют штампом, получая при этом таблетки, причем каждая имеет массу 191 мг.

Испытание на растворение

Каждую из таблеток фармацевтических твердых пероральных препаратов, полученных ранее, выдерживали, соответственно, в открытом пространстве при 25°С/60% RH в течение 6 месяцев и при 40°С/75% RH в течение 1 недели, затем их скорости растворения измеряли следующими способами. Скорости растворения, полученные после 60 минут растворения, показаны в таблицах 2 и 3. Скорости растворения после 60 минут с использованием таблеток, выдержанных в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 2 недель, показаны в таблицах 4 и 5. Скорости растворения после 60 минут с использованием таблеток, выдержанных в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 1 недели, показаны в таблице 6.

Оборудование для проведения испытания на растворимость: USP Модель: NTR-6100 (изготовлена TOYAMA SANGYO CO., LTD)

Модель: DT-610 (изготовлена JASCO CORPORATION)

а) Способ испытания на растворимость 15 мг таблетки

Одну таблетку (содержащую 15 мг каждого из безводного арипипразола или гидрата арипипразола) испытывали с использованием 900 мл буферного раствора с уксусной кислотой (рН 5,0) (Примечание: 1) в качестве испытуемого раствора и посредством вращения лопастной мешалки при 100 об/мин по способу USP (United States Pharmacopoea) (Примечание: 2).

Испытуемые растворы, полученные соответственно через 10 минут, 20 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут после начала испытания, обозначали как Т10, Т20, Т30, Т45 и Т60.

С другой стороны, приблизительно 0,05 г стандартного образца арипипразола точно взвешивали, растворяли в этаноле (95%), чтобы получить точно 50 мл раствора в этаноле. Отбирали точно двадцать (20) мл этого раствора в этаноле и для получения точно 1000 мл стандартного раствора добавляли 0,01 моль/литр раствора реагента хлористоводородной кислоты (примечание: 3).

Испытуемые растворы и стандартный раствор подвергали фильтрованию, соответственно, с использованием фильтра, имеющего микропоры от 10 до 20 мкм в диаметрах, затем каждый из фильтратов вводили в спектрофотометр, установленный с ячейкой проточного типа (длина ячейки: 10 мм), для измерения поглощения при длине волны 249 нм и поглощения при длине волны 325 нм и определяли разность между поглощениями, обозначенными как At10, At20, At30, At45, At60 и As, соответственно.

После измерений испытуемые растворы Т10, Т20, Т30 и Т45 помещали обратно в сосуды для испытаний, соответственно. Далее, подобные процедуры проводили для других 5 образцов испытуемых растворов.

Скорость растворения (%), относящуюся к указанному количеству арипипразола=количеству стандартного образца арипипразола (мг)×At×As×9/5×20/С,

где At: At10, At20, At30, At45 или At60

As: стандартный раствор

С: указанное количество арипипразола (мг)

(Примечание: 1) Воду добавляют к 1,97 г уксусной кислоты (100) и 9,15 г тригидрата ацетата натрия до получения 1000 мл раствора (0,1 моль/л).

(Примечание: 2) Способ лопастной мешалки

(Примечание: 3) Воду добавляют к 100 мл 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты (примечание: 4) до получения 1000 мл раствора.

(Примечание: 4) Воду добавляют к 0,9 мл хлористоводородной кислоты, чтобы получить 1000 мл раствора.

b) Способ испытания на растворимость 30 мг таблетки

Одну таблетку каждого из фармацевтических твердых пероральных препаратов (содержащую 30 мг каждого из безводного арипипразола или гидрата арипипразола) испытывали с использованием 900 мл буферного раствора с уксусной кислотой (рН 4,5) (примечание: 5) в качестве испытуемого раствора и испытание проводили перемешиванием лопастной мешалкой при 75 об/мин по способу USP (United States Pharmacopoea) (примечание: 6).

Испытуемые растворы, полученные соответственно через 10 минут, 20 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут после начала испытания, были обозначены как Т10, Т20, Т30, Т45 и Т60.

С другой стороны, взвешивали приблизительно 0,05 г стандартного образца арипипразола и растворяли в этаноле (95%), чтобы получить точно 50 мл раствора в этаноле. Отбирали точно двадцать (20) мл этого раствора в этаноле и получали точно 1000 мл стандартного раствора добавлением 0,01 моль/литр раствора реагента хлористоводородной кислоты (примечание: 7).

Испытуемые растворы и стандартный раствор подвергали фильтрованию, соответственно, с использованием фильтра, имеющего микропоры от 10 до 20 мкм в диаметрах, затем каждый из фильтратов вводили в спектрофотометр, установленный с ячейкой проточного типа (длина ячейки: 10 мм), и измеряли поглощение при длине волны 249 нм и поглощение при длине волны 325 нм и определяли разность между поглощениями, обозначенными как At10, At20, At30, At45, At60 и As, соответственно.

После измерений испытуемые растворы Т10, Т20, Т30 и Т45 помещали обратно в сосуды для испытаний, соответственно. Далее, подобные процедуры проводили для других 5 образцов испытуемых растворов.

Скорость растворения (%), относящуюся к указанному количеству арипипразола, =количеству стандартного образца арипипразола (мг)×At×As×9/5×20/С,

где At: At10, At20, At30, At45 или At60

As: стандартный раствор

С: указанное количество арипипразола (мг)

(Примечание: 5) Воду добавляли к 1,91 г уксусной кислоты (100) и 2,99 г тригидрата ацетата натрия до получения 1000 мл раствора (0,05 моль/л).

(Примечание: 6) Способ лопастной мешалки

(Примечание: 7) Воду добавляют к 100 мл 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты (примечание: 8) до получения 1000 мл раствора.

(Примечание: 8) Воду добавляют к 0,9 мл хлористоводородной кислоты, чтобы получить 1000 мл раствора.

Таблица 2
Используемые образцы	Открытое пространство при 25°С/60% RH	Открытое пространство при 40°/75% RH
Начальное	Через 6 месяцев	Начальное	Через 1 неделю
Таблетка (15 мг) ссылочного примера 4	83,4%	44,3%	83,4%	44,1%
Таблетка (15 мг) ссылочного примера 5	90,1%	61,9%	90,1%	65,2%
Таблица 3
Используемые образцы	Открытое пространство при 25°С/60% RH	Открытое пространство при 40°С/75% RH
Начальное	Через 6 месяцев	Начальное	Через 1 неделю
Таблетка (30 мг) примера 18-а)	96,7%	77,1%	96,7%	75,9%
Таблетка (30 мг) примера 17-b)	96,5%	93,6%	95,0%	92,2%
Таблетка (30 мг) примера 17-с)	97,0%	96,3%	94,7%	94,8%
Таблетка (30 мг) ссылочного примера 18-b)	97,2%	95,3%	97,2%	97,8%
Таблетка (30 мг) ссылочного примера 18-с)	97,8%	96,3%	97,8%	96,9%
Примечание: «начальное» - означает скорость (степень) растворения таблеток непосредственно после их получения; «через 6 месяцев», «через 1(2) недели» означает скорость (степень) растворения таблеток, которые выдерживали в открытом пространстве при соответствующих условиях, т.е. 25°С/60% RH (ОВ) в течение 6 месяцев и 40°С/75% ОВ в течение одной или двух недель.

Таблица 4
Использованные образцы	Начальная	Через 2 недели
Образцы, использующие таблетку (30 мг) примера 19-а)	89,8%	66,9%
Таблетка (30 мг) примера 19-b)	-	79,8%
Таблетка (30 мг) примера 19-с)	-	85,9%
Таблица 5
Использованные образцы	Начальная	Через 2 недели
Таблетка (30 мг) примера 18-а)	94,8%	94,7%
Таблетка (30 мг) примера 20	93,7%	93,1%
Таблетка (30 мг) примера 21	94,8%	90,9%
Таблица 6
Использованные образцы	Начальная	Через 2 недели
Таблетка (30 мг) примера 22-d)	96,5%	84,5%
Таблетка (30 мг) примера 22-е) (высушена в течение 2 часов)	92,5%	74,4%
Таблетка (30 мг) примера 22-е) (высушена в течение 6 часов)	96,2%	83,4%

(Примечание: Испытания на растворимость, приведенные в таблице 5, проводили аналогично процедурам в вышеуказанном "b) Способе испытания на растворимость 30 мг таблетки", за исключением того, что использовали 900 мл буферного раствора с уксусной кислотой (рН 4,0) в качестве испытуемого раствора и перемешивание проводили лопастной мешалкой при 50 об/мин.

Как явно видно из данных, приведенных в таблице 2, по сравнению с 15 мг таблеткой, содержащей кристаллы обычного безводного арипипразола (ссылочный пример 4), 15 мг таблетка, содержащая кристаллы типа В безводного арипипразола (ссылочный пример 5), имела скорость растворения, которая поддерживает максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax) при рН 5,0 через 60 минут, даже если такую таблетку выдерживали в открытом пространстве при 25°С/60% RH в течение 6 месяцев и в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 1 недели.

Как явно видно из данных, приведенных в таблице 3, даже если 30 мг таблетки (примеры 17-b) и 17-с)), полученные из дважды высушенных гранул кристаллов типа В безводного арипипразола, и 30 мг таблетки (примеры 18-b) и 18-с)), полученные из дополнительно высушенного фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы типа В безводного арипипразола, выдерживали в открытом пространстве при 25°С/60% RH в течение 6 месяцев или 40°С/75% RH в течение 1 недели, скорости растворения этих таблеток, полученные через 60 минут после начала испытания при рН 4,5, значительно не снижались.

Как явно видно из данных, приведенных в таблице 4, когда 30 мг таблетки (примеры 19-а), 19-b) и 19-с)), содержащие кристаллы обычного безводного арипипразола, далее сушили и выдерживали в открытом пространстве при 40°С/75% RH в течение 2 недель, то скорости растворения таблеток, полученные через 60 минут после испытания при рН 4,5, были скоростями растворения, которые сохраняли максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax).

Как явно видно из данных, приведенных в таблице 5, когда 30 мг таблетка (пример 18-а)), содержащая кристаллы типа В безводного арипипразола, 30 мг таблетка (пример 20), содержащая кристаллы типа С безводного арипипразола, и 30 мг таблетка (пример 21), содержащая кристаллы типа D безводного арипипразола, выдерживали при 40°С/75% RH в течение 2 недель, то скорости растворения таблеток, полученные через 60 минут после испытания при рН 4,0, существенно не снижались.

Как явно видно из данных, приведенных в таблице 6, когда 30 мг таблетку (примеры 22-d и 22-е)), полученные из гранул обычного гидрата арипипразола, дважды сушили и выдерживали при 40°С/75% RH в течение 1 недели, то скорости растворения таблеток, полученных через 60 минут после испытания при рН 4,5, были скоростями растворения, которые сохраняли максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax).

Препарат 1 образца
Кристаллы В безводного арипипразола	5 мг
Крахмал	131 мг
Стеарат магния	4 мг
Лактоза	60 мг
Всего	200 мг

Таблетки, содержащие вышеуказанные ингредиенты в каждой таблетке, получали способами изготовления готовой препаративной формы, известными специалисту в области изготовления фармацевтической готовой препаративной формы.

Препарат 2 образца
Кристаллы C безводного арипипразола	5 мг
Крахмал	131 мг
Стеарат магния	4 мг
Лактоза	60 мг
Всего	200 мг

В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.

Препарат 3 образца
Кристаллы D безводного арипипразола	5 мг
Крахмал	131 мг
Стеарат магния	4 мг
Лактоза	60 мг
Всего	200 мг

В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.

Препарат 4 образца
Кристаллы E безводного арипипразола	5 мг
Крахмал	131 мг
Стеарат магния	4 мг
Лактоза	60 мг
Всего	200 мг

В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.

Препарат 5 образца
Кристаллы F безводного арипипразола	5 мг
Крахмал	131 мг
Стеарат магния	4 мг
Лактоза	60 мг
Всего	200 мг

В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.

Препарат 6 образца
Кристаллы G безводного арипипразола	5 мг
Крахмал	131 мг
Стеарат магния	4 мг
Лактоза	60 мг
Всего	200 мг

В соответствии с общепринятым способом получали препарат в виде таблетки, содержащей вышеуказанные ингредиенты на 1 таблетку.

Пример готовой препаративной формы

В следующих примерах использовали арипипразоловое лекарственное вещество, полученное сначала размалыванием или пульверизацией обычного гидрата арипипразола и затем нагреванием его с образованием безводной формы (Кристаллов В безводного арипипразола).

Пример 1 готовой препаративной формы

Быстро плавящиеся таблетки получали следующим образом:

Интрагрануляция:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Ксилит (300) ксилисорб	26	52
Авицел® РН 102	12	24
Силикат кальция	43,35	86,7
Кросповидон	3	6
Аморфный диоксид кремния	2	4
Аспартам	2	4
Отдушка с запахом черешни	0,15	0,3
Винная кислота	2	4
Ацесульфам К	2	4
Стеарат магния	0,25	1,5
Общая масса	92,75	185,5

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали при давлении 30-35 кг/см² в промышленном уплотнителе, снабженном таким отверстием, чтобы компакты из него были в форме лент. Ленты пропускали через сито 30 меш (600 мкм) для образования стабильных гранул приблизительно от 150 до 400 мкм.

Ингредиенты экстрагрануляции:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Продукт интрагрануляции	92,75	185,5
Авицел® РН 200	3	6
Кросповидон	4	8
Стеарат магния	0,25	0,5
Общая масса	100	200

Продукт интрагрануляции помещали в смеситель и к нему добавляли Авицел^® РН 200 и Кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,3 кП (3,5 SCU) и дезинтегрировались за 30 секунд в 5 мл воды. Конечная смесь демонстрировала превосходную сыпучесть и была лишена других проблем, таких как ломка, закупорка и слипание. Было обнаружено, что использование Авицела^® РН 102 для интрагрануляции и Авицела^® РН 200 в качестве ингредиента экстрагрануляции повышает качество образовавшихся таблеток.

Пример 2 готовой препаративной формы

Быстро плавящиеся таблетки, содержащие комбинацию двух видов силиката кальция, получали следующим образом:

Интрагрануляция:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Ксилит (300) ксилисорб	26	52
Авицел® РН 102	12	24
Силикат кальция (кристаллический, альфа-триклинический)	33,35	66,7
Хуберсорб 600 NF (аморфный силикат кальция)	10	20
Кросповидон	3	6
Аморфный диоксид кремния	2	4
Аспартам	2	4
Отдушка с запахом черешни	0,15	0,3
Винная кислота	2	4
Ацесульфам К	2	4
Стеарат магния	0,25	0,5
Общая масса	92,75	185,5

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали и просеивали с образованием стабильных гранул в соответствии с процедурой примера 1 готовой препаративной формы.

Ингредиенты экстрагрануляции:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Продукт интрагрануляции	92,75	185,5
Авицел® РН 200	3	6
Кросповидон	4	8
Стеарат магния	0,25	0,5
Общая масса	100	200

Продукт интрагрануляции помещали в смеситель, к нему добавляли Авицел^® РН 200 и кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,0 кП (3,1 SCU) и дезинтегрировались за 10 секунд в 5 мл воды.

Пример 3 готовой препаративной формы

Быстро плавящиеся таблетки, содержащие арипипразол, противошизофреническое лекарственное средство, получали следующим образом:

Интрагрануляция:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Арипипразол	15	30
Ксилит (300) ксилисорб	25	50
Авицел® РН 102	6	12
Силикат кальция	37	74
Кросповидон	3	6
Аморфный диоксид кремния	2	4
Аспартам	2	4
Отдушка с запахом черешни	0,15	0,3
Винная кислота	2	4
Ацесульфам К	2	4
Стеарат магния	0,25	0,5
Общая масса	94,4	188,8

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали и просеивали с образованием стабильных гранул в соответствии с процедурой примера 1 готовой препаративной формы.

Ингредиенты экстрагрануляции:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Продукт интрагрануляции	94,4	188,8
Авицел® РН 200	1,1	2,2
Кросповидон	4	8
Стеарат магния	1,5	1
Общая масса	100	200

Продукт интрагрануляции помещали в смеситель, к нему добавляли Авицел^® РН 200 и кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,0 кП (3,1 SCU) и дезинтегрировались за 10 секунд в 5 мл воды.

Пример 4 готовой препаративной формы

Быстро плавящиеся таблетки, содержащие арипипразол, получали следующим образом:

Интрагрануляция:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Арипипразол	0,5	1
Ксилит (300) ксилисорб	27	54
Авицел® РН 102	12	24
Силикат кальция	42	84
Кросповидон	3	6
Аморфный диоксид кремния	2	4
Аспартам	2	4
Отдушка с запахом черешни	0,15	0,3
Винная кислота	2	4
Ацесульфам К	2	4
Стеарат магния	0,25	0,5
Общая масса	92,9	185,8

Ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивали в промышленном V-смесителе в геометрических пропорциях в течение 5 минут, каждый, до тех пор, пока не были добавлены все ингредиенты. Добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут. Смешанный состав прессовали и просеивали с образованием стабильных гранул в соответствии с процедурой примера 1 готовой препаративной формы.

Ингредиенты экстрагрануляции:
Ингредиент	Процент, масс./масс.	Мг на таблетку
Продукт интрагрануляции	92,9	185,8
Авицел® РН 200	2,6	5,2
Кросповидон	4	8
Стеарат магния	0,5	1
Общая масса	100	200

Продукт интрагрануляции помещали в смеситель, к нему добавляли Авицел^® РН 200 и кросповидон и все перемешивали в течение пяти минут. Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение дополнительных трех минут с образованием конечной смеси. Таблетки, полученные из нее прессованием, имели разрушающее усилие 2,3 кП (3,5 SCU) и дезинтегрировались за 10 секунд в 5 мл воды.

Дополнительный пример 1

Повторяя процедуру примера 18-а, были получены таблетки, каждая весом 190 мг, содержащие кристаллы Е безводного арипипразола.

Дополнительный пример 2

Повторяя процедуру примера 18-а, были получены таблетки, каждая весом 190 мг, содержащие кристаллы F безводного арипипразола.

Скорости (степени) растворения таблеток, полученных в дополнительных примерах 1 и 2, измеряли согласно способу, идентичному «b) способу испытания на растворимость 30 мг таблетки». Результаты представлены в таблице 7, в которой колонка «начальное» означает скорость (степень) растворения (после 60 мин при рН 4.5) таблеток непосредственно после их получения, колонка «через 2 недели» означает скорость (степень) растворения (после 60 мин при рН 4.5) таблеток, которые выдерживали в открытом пространстве при 40°С/75% ОВ в течение двух недель.

Таблица 7
Используемый образец	Скорость (степень) растворения
Начальное	через 2 недели
Таблетка (30 мг) из дополнительного Примера 1	91.2%	90.2%
Таблетка (30 мг) из дополнительного Примера 2	96.8%	97.3%

1. Кристаллы С безводного арипипразола, имеющие спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики при 2θ=12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° и 26,4°; характерные инфракрасные полосы поглощения при 2939, 2804, 1680, 1375 и 780 см^-1 на ПК-спектре (KBr); эндотермический пик при примерно 150,2°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева: 5°С/мин); и ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), имеющий характеристические пики при 32,8 м.д., 60,8 м.д., 74,9 м.д., 104,9 м.д., 152,2 м.д. и 175,2 м.д.

2. Кристаллы D безводного арипипразола, имеющие спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики при 2θ=8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° и 25,0°; характерные инфракрасные полосы поглощения при 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 и 862 см^-1 на ИК-спектре (KBr); эндотермический пик при примерно 136,8°С и 141,6°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин); и ¹³С ЯМР-спектр (спектр вещества в твердом состоянии), имеющий характеристические пики при 32,1 м.д., 62,2 м.д., 66,6 м.д., 104,1 м.д., 152,4 м.д., 158,4 м.д. и 174,1 м.д.

3. Кристаллы Е безводного арипипразола, имеющие спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики при 2θ=8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° и 24,0°; характерные инфракрасные полосы поглощения при 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 и 774 см^-1 на ИК-спектре (KBr); и эндотермический пик при примерно 146,5°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева: 5°С/мин).

4. Кристаллы F безводного арипипразола, имеющие спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющий характеристические пики при 2θ=11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° и 26,9°; характерные инфракрасные полосы поглощения при 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177,1035, 963 и 790 см^-1 на ИК-спектре (KBr); эндотермический пик при примерно 137,5°С и 149,8°С в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°С/мин).

5. Способ получения кристаллов С безводного арипипразола по п.1, включающий нагревание кристаллов безводного арипипразола при температуре выше 140°С и ниже 150°С.

6. Способ получения кристаллов D безводного арипипразола по п.2, включающий перекристаллизацию кристаллов безводного арипипразола из толуола.

7. Способ получения кристаллов Е безводного арипипразола по п.3, включающий нагревание и растворение кристаллов безводного арипипразола в ацетонитриле и последующее охлаждение раствора.

8. Способ получения кристаллов F безводного арипипразола по п.4, включающий нагревание суспензии безводного арипипразола в ацетоне.

9. Фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, один тип кристаллов безводного арипипразола, выбранный из группы, состоящей из кристаллов С безводного арипипразола по п.1, кристаллов D безводного арипипразола по п.2, кристаллов Е безводного арипипразола по п.3, кристаллов F безводного арипипразола по п.4, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

10. Способ получения гранул, включающий влажную грануляцию кристаллов С безводного арипипразола, определенных в п.1, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и последующую сушку просеянных гранул при 70-100°С.

11. Способ получения гранул, включающий влажную грануляцию кристаллов D безводного арипипразола, определенных в п.2, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и последующую сушку просеянных гранул при 70-100°С.

12. Способ получения гранул, включающий влажную грануляцию кристаллов Е безводного арипипразола, определенных в п.3, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и последующую сушку просеянных гранул при 70-100°С.

13. Способ получения гранул, включающий влажную грануляцию кристаллов F безводного арипипразола, определенных в п.4, сушку полученных гранул при 70-100°С, сортировку их по размеру и последующую сушку просеянных гранул при 70-100°С.

14. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающий сушку фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы С безводного арипипразола по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.

15. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающий сушку фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы D безводного арипипразола по п.2 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.

16. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающий сушку фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы Е безводного арипипразола по п.3 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.

17. Способ получения фармацевтического твердого перорального препарата, включающий сушку фармацевтического твердого перорального препарата, содержащего кристаллы F безводного арипипразола по п.4 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при 70-100°С.

18. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы С безводного арипипразола по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, имеющий, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.

19. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы D безводного арипипразола по п.2 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, имеющий, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.

20. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы Е безводного арипипразола по п.3 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, имеющий, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.

21. Фармацевтический твердый пероральный препарат, содержащий кристаллы F безводного арипипразола по п.4 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, имеющий, по меньшей мере, одну скорость растворения, выбранную из группы, состоящей из 60% или больше при рН 4,5 через 30 мин, 70% или больше при рН 4,5 через 60 мин и 55% или больше при рН 5,0 через 60 мин.

Приоритет по пунктам:

14.11.2001 по пп.1-9;

25.09.2002 по пп.10-21.