Соединения, их применение для лечения нарушений портальной и печеночной венозной циркуляции

Описаны соединения или их соли общей формулы (I), где значения С раскрыты в описании для получения лекарственных средств для лечения острых нарушений портальной и печеночной венозной циркуляции. 3 н. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к применению лекарственных средств для лечения острых нарушений печеночной и портальной венозной циркуляции или гемодинамической декомпенсации.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению лекарственных средств для лечения острых заболеваний гепато-портального тракта, но не для лечения хронических печеночных заболеваний, таких как, например, цирроза печени.

Нарушения печеночной и портальной венозной циркуляции характеризуются повышенным внутрипеченочным поточным сопротивлением или увеличением потока портальной вены из-за препятствия сосуда или скопления, обычно вызываемого заболеванием печени. Острое лечение направлено только на снижение увеличения портального давления, тогда как хроническое лечение, которое начинается на ранней стадии болезни, имеет цель просто ограничить прогресс указанного заболевания. Настоящее изобретение относится к лечению, способному уменьшить портальное давление на острой стадии. Известно, что если портальный поток крови не возвратится к физиологическим значениям, это может иметь серьезные клинические последствия для пациента, такие как:

- развитие портосистемной коллатеральной циркуляции (гастроэзофагеальные варикозы);

- прямое шунтирование портальной крови в полую вену (печеночная энцефалопатия);

- застой внутренних органов брюшной полости (малабсорбция) и спленомегалия (гиперспленизм с тромбоцитопенией);

- асциты.

Также в случае хронических заболеваний печени, таких как цирроз печени, гепатит, рак, они ухудшают портальное давление. В развитых странах цирроз печени является самой распространенной причиной портальной гипертонии, хотя шистосомоз преобладает в некоторых тропических и субтропических климатах.

Другие факторы, которые могут участвовать в появлении указанных заболеваний, могут быть связаны с повреждением печени от алкоголя, врожденным печеночным фиброзом, отравлением наркотиками, аутоиммунными заболеваниями.

Острое кровотечение из эзофагеальных варикозов (обычно из периферических эзофагов, менее часто из желудочного пузыря и редко из других участков) является наиболее распространенной клинической картиной этих нарушений печеночной или портальной венозной циркуляции. Обычно у пациентов возникает внезапное безболезненное верхнее желудочно-кишечное кровоизлияние, часто обильное. Острое кровотечение является очень серьезным явлением, которое необходимо лечить для устранения последствий, также фатальных для пациента.

Фармакологическая терапия для острого лечения варикозного кровотечения заключается в применении лекарственных средств, способных уменьшить портальное давление. Могут использоваться вазопрессин, соматостатин и их аналоги. Однако вазопрессин имеет побочные эффекты, такие как мезентериальную и миокардиальную ишемию. Вообще, эффективность этих лекарственных средств для лечения острого кровотечения не была установлена.

По этой причине фармакологическая терапия, обычно применяемая для указанного лечения на острой стадии, включает β-блокаторы, такие как, например, пропранолол, надолол, тимолол и т.д. Эти лекарственные средства могут вводиться отдельно или в комбинации с мононитратом изосорбида.

β-Блокаторы активны для сокращения портального поточного сопротивления, но показывают следующие недостатки:

- они обладают побочными действиями на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. По этой причине они не могут вводиться пациентам, имеющим сердечно-сосудистые заболевания, астму, COPD (хроническую обструктивную легочную болезнь) и т.д.,

- у некоторых пациентов наблюдалась непереносимость этих лекарственных средств, развивая легочную и бронхиальную одышку, одышку и кардиопатию, астению, желудочную непереносимость и печеночную энцефалопатию.

Для острого лечения нарушений печеночной и портальной венозной циркуляции также использовались сосудорасширяющие агенты, такие как, например, мононитрат изосорбида. Однако их системное сосудорасширяющее действие не может хорошо переноситься пациентами, страдающими портальной гипертонией, при которой они могут вызывать снижение системного давления.

Из-за побочных действий, проявляемых вышеупомянутыми лекарственными средствами при остром лечении варикозов, использовались хирургические методы, такие как эндоскопическое лечение с профилактическим склерозом эзофагеальных варикозов, трансяремное внутрипеченочное портально-системное шунтирование или хирургическое шунтирование.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственных средств, эффективных для острого лечения нарушений печеночной и портальной венозной циркуляции, с улучшенной активностью и переносимостью. Лечение, используемое на хронической стадии заболеваний печени, не предполагало лечения острой стадии, в которой лекарственные средства, используемые на хронической стадии, действуют только при лечении печеночных заболеваний. В качестве лекарственных средств, обычно используемых для лечения хронической стадии, могут быть упомянуты урсодезоксихолиевая кислота (UDCA) и интерферон.

Соответственно настоящее изобретение относится к применению для острого лечения нарушений печеночной или портальной венозной циркуляции соединений, имеющих следующую формулу (I)

где:

- связь между гидроксильной группой и атомом углерода в 7 положении находится в α- или β-положении, где когда указанная связь находится в β-положении, стероидная структура фигуры (I) соответствует урсодезоксихолиевому кислотному осадку, тогда как когда вышеупомянутая связь находится в α-положении, стероидная структура соответствует хенодезоксихолиевому кислотному остатку;

- С=-T_C-Y-, где T_с является -О-, - S-, - N(R1с), R_1с означает Н,

- C₁-C₅ линейный или разветвленный алкил;

- Y выбран из Y₀:

- Y₀ выбран из алкиленоксигруппы -R'O, в которой R' представляет собой линейный или

разветвленный алкил:

;

где nf' обозначает целое число от 1 до 6,

где R_1f=H, СН₃ и nf' определены выше;

Y_Ar, который выбран из:

где n3 обозначает целое число от 0 до 3 и n3' обозначает целое число от 1 до 3;

где n3 и n3' определены выше.

Предшественники Y, имеющие формулу (III^Р), в которых свободная валентность на атоме кислорода имеет Н и свободная валентность на концевом атоме углерода имеет карбоксильную или оксигидрильную группу, являются коммерчески доступными, или они могут быть подучены способами, известными в уровне техники.

Соединения согласно настоящему изобретению, в которых присутствует по крайней мере одна функциональная группа, которая может образовывать соли с кислотой, например аминогруппа, могут быть преобразованы в соответствующие соли. Например, способ получения солей является следующим: когда в молекуле присутствует основной атом азота, реакцию с эквимолярным количеством соответствующей органической или неорганической кислоты проводят в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, гетрагидрофуран. Примерами органических кислот является щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная и трифторуксусная кислоты.

Примерами неорганических кислот являются азотная, соляная, серная и фосфорная кислоты.

Соединения, которые применяются для терапевтического использования согласно настоящему изобретению, могут быть получены, как описано, например, в WO 00/61604.

Когда используемые в настоящем изобретении соединения-предшественники имеют один или несколько хиральных центров, они могут находиться в рацематной форме или смеси диастереомеров, в качестве отдельных энантиомеров или диастереомеров, Если присутствует геометрический асимметричный центр, соединения могут использоваться в цис- или транс-форме.

Соединения-объекты настоящего изобретения сформулированы в соответствующие фармацевтические композиции, также в форму длительного высвобождения для парентерального или орального применения, например сублингвального, ингаляционного, трансдермального, в виде свечей или клизм, согласно способам, известным в уровне техники: см., например "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15-ая редакция.

Молярное количество активное ингредиента в указанных составах обычно равно или ниже количества соответствующего предшественника лекарственного средства.

Ежедневная вводимая доза равна или ниже дозы предшественника лекарственного средства. Ежедневная доза предшественника может быть обнаружена, например, в "Physician's Desk Reference".

Когда В присутствует в формуле (I), в которой b₀=1, предпочтительными соединениями для применения согласно настоящему изобретению являются соединения, в которых В является результатом предшественника феруловой кислоты, наиболее предпочтительным соединением является 2-метоксн-4[3-[4-(нитроокси)бутокси]-3-оксо-1-пропенил]фениловый эфир (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты, имеющий следующую формулу:

Кода b₀=0 в формуле (I), предпочтительная группа Y имеет Y₀ тип, особенно алкиленовую группу R'O, R' представляет собой C₃-C₆ алкил. Конкретным предпочтительным соединением является 4-(нитроокси)бутиловый эфир (3α,5β,7β)-3, 7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты следующей формулы:

Лекарственные средства настоящего изобретения, используемого для острого лечения печеночной и портальной гемодинамической декомпенсации, обладают удивительно и неожиданно хорошими результатами для снижения морального давления. Фактически предшественники соединений по изобретению, такие как, например, урсодезоксихолиевая кислота, являются эффективными для хронического лечения печеночных заболеваний, но не для снижения портального давления после острого лечения. В уровне техники никогда не было описано применение соединений по изобретению для лечения острой стадии печеночных заболеваний, когда возникает высокое портальное давление. Фактически также в случае состояний с высоким портальным давлением, например, 500% относительно обычного значения, вызванного лечением норепинефрином, соединения по изобретению способны уменьшать портальное давление без влияния на системные гемодинамические параметры. В отличие от лечения на хронической стадии при остром лечении введение соединений по изобретению осуществляется в течение очень коротких циклов, обычно несколько дней, самое большее в течение недели, тогда как при хроническом лечении введение осуществляется в течение длинных периодов времени, по крайней мере и течение восьми недель, иногда месяцев, при которых развивается цирроз печени. Поэтому не предполагалось, что короткосрочное лечение могло бы быть способно показать такую высокую активность для снижения портальною давления при лечении на острой стадии.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Действие урсодезоксихолиевой кислоты и 2-метокси-4[3-[4-(нитроокси)бутокси|-3-оксо-1-пропенил]фенилового эфира (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты в экспериментальной модели нарушения печеночной и портальной венозной циркуляции, вызванного лигированием желчных протоков и последующим лечением норэпинефрином.

Используемое здесь нотрооксипроизводное урсодезоксихолиевой кислоты (NO-урсо), получали, как описано в Примере 1 WO 00/61,604.

Двадцать одну крысу Wistar делили на три группы из 7 животных в каждой и затем лигировали желчные протоки.

В течение трех недель после лигирования животных оставляли. Как следствие лигирования желчных протоков у животных развивалась дисфункция печеночной и портальной венозной циркуляции. В конце третьей недели каждую группу подвергли следующему еженедельному лечению:

Группа 1: контрольная группа, обрабатываемая носителем (1% вес/об водной суспензией карбоксиметилцеллюлозы):

Группа 2: обрабатываемая NO-урсо в дозе 28 мг/кг (0.04 ммоль/кг), два раза в день:

Группа 3: обрабатываемая урсодезоксихолиевой кислотой (в таблице урсо) в дозе 15 мг/кг (0.04 ммоль/кг), два раза в день.

Оставшиеся соединения вводили через внутрижелудочную канюлю в 1% водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы.

В конце лечения (четвертая неделя) животных обезболивали уретаном и затем проверяли системное давление (МАР) и портальное давление (РР) катетеризацией сонной артерии и портальной вены. Печень животного затем непрерывно промывали раствором Кребса (40 мл/минут), сбалансированным O₂/СО₂ (95%-5%), используя насос перистальтики (Gilson).

Таким образом оценивали фармакологический эффект обоих тестируемых соединений.

Печень крысы затем сначала поливали раствором норэпинефрина (1 мкМ) для стимулирования сжатия внутрипеченочной циркуляции. Затем в группах 2 и 3 осуществляли отдельное вливание 1 мМ раствора каждого тестируемых соединений и проверяли изменения портального давления.

Полученные в экспериментах результаты показывают, что лечение NO-урсо или урсодезоксихолиевой кислотой не влияют на системные гемодинамические параметры, то есть системное давление, сердцебиение, а также печеночный фиброз, что оценено иммуноцитохимическим методом.

Представленные в Таблице 1 данные показывают, что NO-урсо уменьшает внутрипеченочное сопротивление, вызванное сжатием желчных протоков и введением норэпинефрина (NE). Фактически введение NO-урсо в отличие от введения урсодезоксихолиевой кислоты способно уменьшать внутрипеченочное сопротивление у животных, имеющих высокое интрагепатитное сопротивление и/или отмеченное печеночное изменение.

Через неделю лечения вызывали сокращение портальное давления при скорости реперфузии 40 мл/минуту NO-урсо 3 ммHg. Крысы, обработанные урсо, показывали вместо этого увеличение на 2 ммHg относительно контроля. Сокращение портального давления, вызванное реперфузией NO-урсо, приводило к статистическим значениям (p<0.01).

Увеличение интрагепатитного сопротивления, вызванного норэпинефрином, значительно уменьшалось NO-урсо, но не урсодезоксихолиевой кислотой. Фактически 500% увеличение интрагепатитного сосудистого сопротивления, определенное вливанием NE дозой 1 мкМ, значительно уменьшалось обработкой NO-урсо (p<0,001), но не урсодезоксихолиевой кислотой. Этот результат вместе с наблюдением того, что острое лечение NO-урсо не влияет на печеночный фиброз, подтверждает, что NO-урсо действует в этой экспериментальной модели на динамический компонент (давление в сосуде) увеличения внутрипеченочного сопротивления. Сравнение полученных данных доказывает эффективность NO-урсо при остром лечении гемодинамической декомпенсации гепато-портального тракта.

ПРИМЕР 2

Получение 4-(нитроокси)бутилового эфира (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты (IB)

КИСЛОТЫ (IB)

а) Синтез 4-бромбутилового эфира (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты

Урсодезоксихолиевую кислоту (0.5 г) подвергали реакции с этилом натрия (0.09 г) в ДМФА, с получением соответствующей натриевой соль. Этот раствор по каплям добавляли в раствор 1,4-дибромбутама (0.263 г) в ДМФА. Таким образом полученную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Смесь затем экстрагировали этилацетатом/водой 2:1, собранные органические фазы высушивали, растворитель упаривали при пониженном давлении и осадок очищали хроматографией на силикагеле с н-гексан/этилацетатом 1:9 в качестве элюента, получая 0.1 г 4-бромбутилового эфира (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты.

¹Н-ЯМР (CDCl₃ ppm): 4.12 (2Н, t); 3.62 (2Н, m): 3.45 (2Н, t), 2.3 (2Н, m); 1.98-0.96 (36Н, m): 0.69 3Н, s).

б) Синтез 4-(нитроокси)бутилового эфира (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты.

К раствору 4-бромбутилового эфира (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты (0.1 г) в ацетонитриле (20 мл) при перемешивании добавляли нитрат серебра (0066 г) и смесь нагревали в течение 6 часов при перемешивании при 80°C. В конце реакции полученный осадок отфильтровывали и растворитель удаляли. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом/этилацетатом 3/7 в качестве элюента, получая 50 мг желаемого соединения.

¹ЯМР (CDCl₃, ppm); 4.3 (2Н, m); 4.12 (2Н, t); 3.45 (2Н, 1); 2.3 (2Н, m): 1.98-0.96 (36Н, m): 0.69 (3Н, s).

Таблица 1
	Портальное давление	Системные гемодинамические параметры
После недели лечения (ммHg)	% Увеличения после вливания NE	Системное давление (MAP)	Сердцебиение
Контроль	17	500	92±3.3	358±38
NO-урсо	14*	180	99.6±8.4	400±27
Урсо	19	400	95±12	372±41
P<0.01 по сравнению с контролем

Метод: Обычные крысы обрабатывались стоматически соединением по примеру 2 (28 mg/Kg) с нитроглицерином (NTG) (0.15 mg/Kg) в течение 5 дней. После предварительного сжатия интрагепатитной сосудистой системы реакция на нормальное нарушение, вызванная соединением согласно изобретению (1 mM) и NTG (0.3 mM), изучалась использованием in situ систему реперфузии крысиной печени.

Результаты: В изолированной перфузной печеночной системе при постоянном уровне потока 20 ml/min не наблюдалось никакой разницы в основном перфузном давлении между группами. Введение норепинефрина (NE) вызвало увеличение интрагепатитного противодействия в зависимости от вводимых доз. Портальное нарушение, вызванное 0.3-30 mM норепинефрина, уменьшалось на 50% у животных, обработанных соединением 2 (р менее 0.05, n=5) без заметного влияния на артериальное давление и на сердце крысы. Такой же эффект ослабления портального нарушения был получен после обработки NTG, но наблюдались значительные системные эффекты.

Соединение по настоящему изобретению уменьшает итрагепатитное противодействие, вызванное NE, без оказания эффекта на систематические интрагепатитные параметры, т.е. на системы давления и сердце крысы, тем самым тестированное соединение вызывает уменьшение портального давления.

1. Соединение или его соль, имеющее следующую формулу (I):

где связь между гидроксильной группой и атомом углерода в 7 положении находится в α- или β-положении, где когда указанная связь находится в β-положении, стероидная структура фигуры (I) соответствует урсодезоксихолиевому кислотному остатку, тогда как когда вышеупомянутая связь находится в α-положении, стероидная структура соответствует хенодезоксихолиевому кислотному остатку;

C=-T_С-Y-, где Т_с является -О-, -S -, -N(R_1c), R_1c означает Н,

С1-С5 линейный или разветвленный алкил;

Y выбран из Yo:

Yo выбран из алкиленокси группы - R'O, где R' представляет линейный или разветвленный алкил

;

где nf, обозначает целое число от 1 до 6;

; ;

где R_1f=H, СН₃ и nf' определены выше;

или Y_Ar который выбран из

где n3 обозначает целое число от 0 до 3 и n3' обозначает целое число от 1 до 3:

где n3 и n3' определены выше.

2. Соединение формулы (I) по п.1 формулы, где У=Уо является алкиленокси -R'O-, R' является алкокси и содержит от 3 до 6 атомов углерода.

3. Соединение формулы (I), представляющее собой 4-(нитроокси)бутиловый эфир (3α,5β,7β)-3,7-дигидроксихолан-24-оевой кислоты формулы

4. Применение соединения формулы (I) или его соли в соответствии с пп.1-3 формулы для получения лекарственного средства для лечения нарушений печеночной и портальной венозной циркуляции.