Способ получения производных тиенобензотиопирана

 

ОПИСАНИЕ

ИЗО6РЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

232843

Oolos C08eTCKMl

Фопиалистическиа

Республик

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 06.1т .1966 (Æ 1066237/23-4) Ел. 12q, 26

МПК С 07d йомитет по делам изобретений H открытий при Совете Мимистров

СССР

Приоритет

УД1 547.816 735.07 (088.8) Опубликовано 11.Х11.1968. Бюллетеlli ¹ 1 за 1969 г.

Дата опубликования описания 7Х.!969

Авторы изобретения

Иностранцы

Яни Ренц, Жан-Пьер Буркэн, Лео Рюеш и Густав Шварб (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ!Х

ТИЕНОБЕНЗОТИОПИРАНА

R, Ж

I 3

Изобретение относится к области получения новых .производных тиенобензотиопирана общей формулы где Й, — алкилсульфоновая группа с 1 — 4 атомами углерода или трифтормстильная групп l;

Яв — алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4. Эти соединения обладают физиологи сской активностью.

Предлагаемый спо"îá их получения состоит в том, что 7-замещенный 4-оксотиено-(2,3-б)бснзотиопиран подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением 1-алкил-4галоидпиперидина, где галоид-хлор, бром или йод, а алкил — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода. Полученное соединение обрабатывают известным способом гидролизующим и водоотщепляющим агентом, а затем

2 переводят в соль дсйстзием соотвстствующсй кислоты, П р и м с р 1. 7-мстилсульфонил-4- (1-мстилпиперидилидсн-4)-тисно - (2,3-б) - бензогпопи5 pан. а) 2-Бром-4-метилсульфонилбензойная кис лота.

Полученное диазотированием в ссрнокисло растворе диазососдинсние 2-бром-4-аминобен зойной кислоты вводят в реакцшо обмена с эк вимолскулярным количеством метилксантоге ната калия. После обработки продукта рсак ции едким патром продукт кипятят 2 пас и за тем подкисляют соляной кислотой до красно

15 реакции на конго. При этом выпадает нсо и щенная 2-бром-4-мсркаптобснзошьая кислот;

Точка плавления чистой кислоты 182 — 184 (из 40", ;,-ного этанола).

Мстилированис проводят димстилсульфато в водном растворе, причем к раствору, пом мо едкого натра, добавляют сщс ccpHHcTI натр для расщепления (возможно) образу.

llIcI oñÿ дисульфида. 2-Бром-4-мстил мсркапт бензойную кислоту дважды псрскристаллиз

25 !Вают 3 50 0-ного этанола Ес т . 181

183 С.

Для окисления указанной кислоты ес ра воряют B ледяной уксусной кислоте,,приг вают к ним по каплям .перекись водорода п

3Q 60 С (температура бани) и затем выдержи1

232843

3 к>т 24 «ас при данной температуре. При охлаждении вь1падяет 2-бром-4-метилсульфонилбензойная кислота, которую дважды перекристаллизовывают из 500Д,-ного этанола. Ее т. пл.

208 †2 С.

6) S-(2-тиенил) - 4-метилсульфонилтиосалициловая кислота.

Смесь 153,5 г .калиевой соли 2-меркяптотиофена (свободный 2-меркаптотиофен имеет т. кип. 166 С), 316,2 г калиевой соли 2-бром4-метилсульфонилбензойной кислоты, 20 г йодистого калия и 10 г медной бронзы кипятят 12 час с 1600 л л диэтилснгликольмонометилового эфира при перемешивании и температуре бани 220 С с обратным xîëoäèëbником.

Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом при 150 С (температура бани). Остаток после упаривания обрабатывают 1600 мл воды, отфильтровывают и подкисляют 100 мл соляной кислоты (180/,) до кислой реакции на ,конго. Отфильтровывают выпавшее .вещество и дважды перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. Полученная S-(2-тиенил)-4метилсульфонилтиосалициловая кислота плавится при 260 — 262 С. в) 7-Метилсульфонил-4 - оксотиено- (2,3-6)-(1)-бензотиопиран, Смесь 57,9 г S- (2-тиенил) -4-метилсульфонилтиосалициловой кислоты,и 550 г полифосфорной кислоты .нагревают при перемешивагнии при 110 С (температура бани) в течение

5/4 час. Затем реакционную смесь .выливают в смесь 1500 г льда и 1500 мл воды, отсасывают на нутч-фильтре, осадок с него обрабатывают 15 мин раствором из 30 г углекислого натрия в 1300 мл воды, опять отсасывают на нутч-фильтре и хорошо промывают водой.

После сушки неочищенный продукт трижды перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. 7-Метилсульфонил-4-оксотиено(2,3-6) - (1) -бензотиопиран имеег т. пл. 225—

229 С. г) 7-Метилсульфонил-4-окси-4 - (1-метилпи,перидил-4) -тиено- (2,3-6) - (1) -бензотиопиран.

В хорошо высушенный аппарат загружаюг

2,58 г магниевой стружки, заливают ее частью тетрагидрофурана (из общего количества

60 мл) и протравливают кристаллом йода и несколькими каплями этиленбромида. Затем по каплям приливают туда же при температуре бани 65 С раствор 1-метил-4-хлорпиперидина (14,15 г) в остатке тетрагидрофурана (из общего количества 60 мл) так, чтобы реакция не прерывалась. После этого продолжают перемешивание массы 1 час при 100 С (температура масляной бани), а затем ее охлаждают до 40 С (внутренняя температура), вносят зя

1,5 час порциями (всего 21 г) 7-метилсульфонил-4 - оксотиено- (2,3-6) - (1) -бензотиопирана и оставляют реагировать еще 1 час при 65 С (температура бани). После охлаждения разлагают,полученное магнийорганическое соединение приливанием при перемешивании к смеси 18 г хлористого аммония, 75 мл воды и 75 г льда. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, 15 го

4 промывают и сушат. После перекристаллизации из этилацетата и затем из ацетона получают чистый 7-метил-сульфонил-4-окси-4- (1метилпиперидил - 4)- тиено-(2,3-6)-(1)-бензотиîttèðàí, содержащий Ilолов»Hó молекулы кристаллизационного ацетона (т. пл. 128—

130" С). д) 7 - Метилсульфонил-4-(1-метилпиперидилиден-4)-тиено-(2,3-6)-(1)-бензотиопиром.

8,3 г 7-метилсульфонил-4-окси-4-(1-метилпиперидил-4) -тиено - (2,3-6) -(1) -бензотиопирана вместе с 8,3 м г уксусного ангидрида и 0,9 г безводного уксуснокислого натрия кипятят

5 час при 170 С (температура бани) с обратным холодильником. Большую часть уксусноt о ангидрида отгоняют, затем под вакуумом осадок после упарки растворяют в 60м г хлороформа и вливают при помешивании в смесь

10 мл конц. едкого патра и 40 г льда. После отделения хлороформного слоя промывают водой (всего 30 мл), сушат над прокаленным поташом, и раствор упаривают. Осадок после упаривания хлороформа растворяют в 50 мл бензола и адсорбируют в колонке со 115 г силикагеля. Первые 300 мл бензольного элюата так же, как и последующие 300 мл бензола

+3, метанола и 500 мл бензола +5 /О метанола (элюаты), отбрасывают. Следующий элюат из 400 мл бензола +50, метанола упаривают. 3,8 г остатка после упаривания вместе с 1,17 г фумаровой кислоты растворяют в

75 мл абс. этанола и дают, выкристаллизоваться при О С. После перекристаллизации из

150 лл 70,-ного этанола получают 7-метилсульфонил4- (1 - метилпиперидилиден-4) - тиено- (2,3-6) - (1) -бензотиопиран-полуфумарат с т. пл. 222 — 224 С.

Пример 2, 7-Трифторметил-4- (1-метилпиперидилиден-4) -тиено- (2,3,6) - (1) - бензотиопиран. я) 2-Бром-4-трифторметилбензойная кислоta.

2-амино-4-трифторметилбензойную кислоту (т. пл. 175 — 177 С) диазотируют в сернокислом растворе и обрабатывают бромистой медью. При этом получают 2-бром-4-трифторметилбензойную кислоту с т. пл. 120 †1 С.

6) S- (2-тиентил) -4-трифтор метилтиосалициловяя кислота.

Смесь 224 г калиевой соли 2-меркаптотиофе»а, 448 г калиевой соли 2-бром-4-трифторметилбензойной кислоты, 29 г йодистого калия и

14,5 г медной бронзы кипятят с 220 мл монометилдиэтиленгликолевого эфира 12 час при перемешивании и температуре бани 220 С с обратным холодильником. Затем упаривают реакционную смесь:под вакуумом при 170 С (температура бани). Остаток после упаривания в теплом состоянии обрабатывают 2200мл

»оды, добавляют 45 г активированного угля (дрсвссный уго Ib), фильтруют и подкисляют, добавляя 60 мл конц. соляной кислоты до кислой реакции на конго. С выпавшей полутвердой массы сливают раствор, обрабатывают

2000 мл ледяной воды и вновь сливают. Полу232843

Предмет изобретения

1

Составитель И. Кривошеина

Текред Л. Я. Левина Корректор С, А. Муратова

Редактор Л. А. Ильина

Заказ 441!19 Тираж 437 Г1одпнсное

ЦНИИГ1И Комитета по делами изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 пр. Сапунова, 2

Типография, твердый осадок растворяют при комнатной температуре в 2200 лл хлороформа и взбалтывают .в делительной воронке со смесью

250 мл воды и 50 мл конц. соляной кислоты.

После отделения солянокислого водного слоя хлороформный слой еще три раза взбалтывают с.водой, которую берут по 250 лл. После сушки хлороформного слоя над 50 г прокаленного сульфата натрия слой отфильтровывают и полностью упаривают ня водяной бане прп 80 С под вакуумом. Остаток после упаривания перекристаллизовивают один раз из этнленхлорида и несколько раз из водного 40 !o ного этанола. Полученная S- (2-тиенил) -4-трифторметилтиосалициловая кислота плавится при

179 †1 С. в) 7-Трифтор1метил4-оксотисно- (2,3-6) -(1)бензотиопиран.

Смесь 76,1 г S-(2-тиенил)-4-трифторметилтиосалициловой кислоты и 750 г полифосфорной кислоты нагревают 12 час при псремеши;ьании и температуре бани 110 С. Затем реакционную смесь выливают на смесь 1700 г льда и 1700 лл воды, отфильтровывают на нутчфильтре и несколько раз промывают водой.

Влажньш осадок с путч-фильтра обрабатывают при энергичном перемешиванип 1 100 itл

1%-ного едкого натра 15 яин> вновь отфильтровывают на путч-фильтре и несколько раз промывают водой. Сухой осадок с нутч-фильтра перекристаллизовывают из этанола. Полу;енный 7 - трифтор метил - 4 - оксо гиено- (2,3-6)(1)-бензотиопиран имеет т. пл. 161 — 162 С. г) 7-Трифтор метил-4-окси-4- (1 — метилпиперидил-4-тиено- (2,3-6) - (1) -бензотиоппран.

В хорошо высушенный аппарат внося г

2,03 г магниевой стружки, заливают ее некоторым количеством тстрап1дрофурана (из общего количества iB 60 ял) и протравливают кристаллом йода и несколькими каплями этиленбромида. Затем вливают при температуре бани 65 С по каплям раствор 11,2 г 1-метил-4-хлорпиперидина в остатке тетрагидрофурана (из общего количества 60 л г) так, чтобы реакция Нс прекращалась. После этого продолжают 1 час перемешивание при 100 С (температура масляной бани). Далее смесь охлаждают до 40 С (внутренняя температура), вносят в нее за 1>5 час порциями (всего 16 г) 7-трифторметил-4-оксотиено- (2,3-6) - (1) - бензотиопир ача и оставляют еще на 1 час дореагировать прп

65 С (температура бани). После охлаждения магнийорганпческое соединение разлагают, выливая на смесь из 20 г хлористого аммония, 100 лл воды и 100 г льда. Выпавшие кристал,tbI отфильтровывают и сушат. 11ео .пщснное соединение дважды перекристаллпзовывают из и1естикратного количества этилацетата. Полученньш 7-трифторметил-4-окси-4- (1-мегплпп5 перидил-4) -тисно - (2,3-6) - (1) - бензотпоппран плавится при 203 — 205 С, д) 7-Трифторметил - 4-(1-метилпипсридилиден-4) -тиено- (2,3-6) - (1) -бензотиопиран.

14,08 г 7-трифторметилпиперидил-4-тисно10 - (2,3-6) - (1) -бензотиопиряна вместе с 15,5 д1.4 уксусного ангидрида и 1>5 г безводного уксуснокислого натрия кипятят 5 «ас при 170 С (температура бани) с обратным холодильником. Большую часть уксусного ангидрида от15 гоняют под вакуумом, остаток после упарпванпя растворяют в 60 л1л хлороформа и затем выливают в смесь 20 .ил. конц. едкого натра и

80 г. льда. После отделения хлорофор много слоя промывают 40 л1л воды, сушат над прока20 ленным поташом и отгоняют растворитсль.

Остаток после упаривания дважды перекрпсталлизовывают из пятикратного количества гцстона. Полученный чистый 7-трифторметпл4- (1-метилпипсридилиден) - 4 - тпено - (2,3-6)—

25 (1) -бензотиоппран имеет т. пл. 155 — 157 С.

Способ получения производных тпснобснзо30 тиопирана общей формулы где 7х, — алкилсульфоновая группа с 1 — 4 ято45 мами углерода плп трифтормеп1льная группа;

R> >ялкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4, отлича ошийся тем, что 7-замещенный 4-оксотиено- (2.3-6) -бензотиоппрач ,подвергают взаимодействию с магнийоргяниче50 ским соединением 1-алкпл-4-галоидпиперпдпна, где галоид — хлор, бром плп йод, а алки,з— алкпльная группа с 1 — 4 атомами углерода, с последующей обработкой полученного продук 12 гидролизующпм и водоотщепляющим яген55 з ом.