Новое применение объединенных агонистов 5-ht1a и ингибиторов обратного захвата серотонина

Настоящее изобретение касается применения соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, в частности, гидрохлорида, для производства медикамента для лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS). Изобретение обеспечивает снижение симптомов IBS: спастической боли, метеоризма, болезненного запора или диареи. 3 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение касается применения соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI -Selective serotonin reuptake inhibitor) и агонистами 5-HT_1А рецептора, для производства медикамента для лечения хронической боли.

В частности, настоящее изобретение касается применения объединенных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистов 5-HT_1A рецептора, выбранных из группы, состоящей из 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, для производства медикамента для лечения хронической боли.

1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин, его физиологически приемлемые соли (US 5,532,241, столбец 7, строки 30-58) и способ (US 5,532,241, Пример 4), которым оно/они могут быть получены, известны из патента США US 5,532,241. Соединение, указанное здесь, описано в патенте как объединенный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонист 5-HT_1A рецептора. Следовательно раскрыто, применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислот для производства медикамента для лечения депрессивных расстройств, включая большинство депрессивных расстройств данного подтипа расстройств, и расстройств, связанных с психической депрессией, для лечения беспокойства, для лечения психиатрических расстройств таких как психозы, шизофрении или шизоаффективные нарушения, для лечения церебрального инфаркта такого как инсульт и церебральная ишемия, для лечения нарушений ЦНС таких как напряженность, для терапии побочных действий при лечении артериальной гипертензии (например, α-метилдиоксифенилаланином), и для профилактики и терапии церебральных нарушений (например, мигрени). Дополнительно, описано использование в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, недоразвития половой системы, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации.

3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил, его физиологически приемлемые соли (ЕР 0736525, страница 3, строки 5, 26 и от страницы 8 строки 28 до страницы 9 строки 12) и способ (ЕР 0736525, Пример 1), которым оно/они могут быть получены, известны из ЕР 0736525. Они показывают, в частности действие на центральную нервную систему, особенно 5-НТ_1А-агонистическое и ингибирующее действие для 5-НТ-обратного захвата. Следовательно, они являются подходящими для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как состояния напряженности, депрессий и/или психозов и побочных эффектов при лечении артериальной гипертензии. Дополнительно описано использование в эндокринологии и гинекологии, например, для лечения акромегалии, недоразвития половой системы, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной послеродовой лактации, и кроме этого для профилактики и терапии церебральных нарушений, в частности в гериатрии, подобно некоторым алкалоидам спорыньи и для контроля осложнений церебральных инфарктов (apoplexia cerebri), таких как инсульт и церебральные ишемии.

Цель изобретения состоит в обеспечении новых применений соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина и его физиологически приемлемых солей, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли.

Было найдено, что объединенные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонисты 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или его физиологически приемлемая соль, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или его физиологически приемлемая соль, также проявляют активность против боли, особенно хронической боли.

Пиперазины, такие как 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин и его физиологически приемлемые соли присоединения кислот, обладающие аналгетическим действием, описаны в патенте США US 5,532,241.

Однако полезность таких пиперазинов для лечения боли, особенно хронической боли, не была раскрыта.

Описанные аналгетические свойства не обязательно обеспечивают эффективное лечение хронической боли. Острая боль - нормальное ощущение, инициируемое в нервной системе, для предупреждения индивидуума о возможном повреждении. Хроническая боль является следствием постоянных болевых сигналов в нервной системе, которые продолжаются после того, как первичное повреждение или травма исчезли. Хроническая боль может проявляться при отсутствии любого повреждения в прошлом или очевидного повреждения тела, так называемой психогенной боли.

Используемый здесь термин боль будет относиться ко всем типам боли. Предпочтительно, данный термин должен относиться ко всем типам хронической боли, включая ноцицептивную, нервнопатическую, психогенную боль, и боль смешанной категории (ноцицептивная и нервнопатическая компоненты). Она в частности включает, но не ограничивается ими, диабетическую невропатию, неврогенную боль, центральную боль, соматическую боль, висцеральную и раковую боль, воспалительную боль, послеоперационную боль, хроническую слабую боль в пояснице, ишиалгию, цервикальную и поясничную боль, головные боли, связанные с напряжением, мигрени, хронические ежедневные головные боли, герпесную невралгию и постгерпетическую невралгию, лицевые и оральные невралгии и миофасциальные болевые синдромы, фантомную боль конечности, боль культи и параплегическую боль, зубную боль, опиоидную устойчивую боль, послеоперационную боль, включая кардиальную хирургию и мастэктомию, родовую боль и боль родоразрешения, послеродовые боли, боли после инсульта, ангинальную боль, боль мочеполового тракта, включая тазовую боль, цистит и вульварный вестибулит и орхиалгию, синдрома раздраженного кишечника, синдром предменструальной боли, боль, обусловленную ожогами, или химическим повреждением или загаром, и боли повреждения кости.

Подтипами ноцицептивной боли являются соматическая боль и висцеральная боль.

Соматическая боль включает воспалительную боль, послеоперационную боль, хроническую слабую боль в пояснице, цервикальную и поясничную боль, мигрени, зубную боль, родовую боль и боль родоразрешения, послеродовые боли, боль, обусловленную ожогами, или химическим повреждением или загаром, и боли повреждения кости. Висцеральная боль включает раковую боль, послеоперационную боль, включая кардиальную хирургию, ангинальную боль, боль мочеполового тракта, включая тазовую боль, цистит и вульварный вестибулит и орхиалгию, синдром предменструальной боли. Подтипами невропатической боли являются диабетическая невропатия, раковая боль, неврогенная боль, центральная боль, ишиалгия, герпесная невралгия, постгерпетическая невралгия, лицевые и оральные невралгии, фантомная боль конечности, боль культи и параплегическая боль, опиоидную устойчивую боль, постоперационную боль, включая мастэктомию, и боли после инсульта. Подтипами психогенной боли являются хронические ежедневные головные боли и головные боли, связанные с напряженностью. Подтипами боли смешанной категории являются раковая боль, миофасциальные синдромы и головные боли, связанные с напряженностью (например, McCaffery M., Pasero С. Pain: Clinical Manual p19 St. Louis: Mosby 1999; Merskek H и Bogduk (eds) Classification of chronic pain, второе издание, IASP Task Force on Taxonomy, стр.209-214, IASPPress, Seattle 1994; The Merck Manual, Раздел 14, Глава 167, Pain, 17th Edition Merck & Co 1999).

Эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) при различных признаках боли была продемонстрирована на животных, так же как и на людях.

Например, SSRI показали усиление эффектов традиционных опиоидных болеутоляющих средств и оказались эффективными непосредственно против острой боли, воспалительной боли, и нервопатической боли у различных видов животных (например, Messing и др., Psychopharmacol. Commun. 1975, 1: 511-521; Hynes и др., Life Sci. 1985, 36: 2317-2323; Larsen и Arnt, Acta Pharmacol Toxicol. Copenh. 1985, 57: 345-351; Larsen и Hyttel, Acta Pharmacol Toxicol. Copenh. 1985, 57: 214-218; Yamamoto и др., Nippon Yakurigaku Zasshi 1989, 94: 189-206; Fasmer и др., Neuropharmacology, 1989, 28: 1363-1366; Ardid и др., Fundam. Clin. Pharmacol. 1992, 6: 75-82; Akunne и Soliman. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 48: 411-416; например, Schreiber и др., Eur. Neuropsychopharmacol. 1996, 6: 281-284; Korzeniewska и др., Pharmacol. Biochem. Behav. 1998, 59: 331-338; Luger и др., Pharmacol. Toxicol. 1999, 85: 263-268; Sawynok и др., Pain 1999, 82: 149-158; McCleane, Pain 2000, 85: 311-312).

SSRI также эффективны при экспериментальной боли на здоровых добровольцах (Coquoz и др., Schweiz. Med. Wochenschr. 1991, 121: 1843-1845; Coquoz и др., Clin. Pharmacol. Ther. 1993, 54: 339-344) и, более существенно, у больных, страдающих различными хроническими болевыми состояниями, такими как головная боль (головная боль, вызванная напряженностью), диабетическая невропатия, идиопатическая боль, слабая боль в пояснице, фантомная боль конечности, ревматическая боль, синдрома раздраженного кишечника, синдром предменструальной боли или общий или смешанный болевой синдром (например, радикулярная боль, нетипичная лицевая боль) (например, Theesen и Marsh, DICP 1989, 23: 572-574; Sindrup и др., Pain 1990, 42:135-144; Sindrup и др., Ther. Drug Monit. 1991, 13: 408-414; Petitto и др., Psychosomatics 1992, 33: 338-341; Boyer, Int. Clin. Psychopharmacol. 1992, 6 (приложение 5); 5-12; Power-Smith и Turkington, Br. J. Psychiatry 1993, 163: 105-106; Manna и др., Headache 1994, 34: 44-49; Langemark и Olesen, Headache 1994, 34: 20-24; Finley, Ann. Pharmacother. 1994; 28: 1359-1369; Saper и др., Headache 1994, 34: 497-502; Gruber и др., Psychiatr. Clin. North Am. 1996, 19: 351-369; Rani и др., Aneth. Analg. 1966, 83: 371-375; McQuay и др., Pain 1996, 68: 217-227; Jung и др., J. Gen. Intern. Med. 1997, 12: 384-389; Abramson и Garfin, Pain 1999, 83: 137-145; Baraczka и др., Orv. Hetil. 1997, 138: 2605-2607; О′Mally и др., J. Fam. Pract. 1999, 48: 980-990; Ciaramella и др., Minerva Anestesiol. 2000, 66: 55-61; Ansari, Harv. Rev. Psychiatry 2000, 7: 257-277).

Кроме того, SSRI - препараты, наиболее часто используемые при депрессивных расстройствах, являются высокосочетанными для лечения депрессии и боли, а также они могут использовать общую этиологию (например, Ekselius и др., Scand. J. Rehabil. Med. 1997, 29: 91-96; Мах и др., N. Engl. J. Med. 1992, 326: 1250-1256; Gruber и др., Psychiatr. Clin. North Am. 1996, 19: 351-369).

Наконец, селективные агонисты 5-HT_1A рецептора серотонина снижают боль у животных в острой и хронической форме, а также воспалительные типы болей (например, Fasmer и др., Pharmacol. Biochem Behav. 1986, 25: 883-888; Bragin и др., Pain 1989, 36: 257-261; Giordano и Rogers, Pain 1989, 39: 109-113; Murphy и Zemlan, Neuropharmacology 1990, 29: 463-468; Crisp и др., Gen. Pharmacol. 1991, 22: 247-251; Danzebrink и Gebhart, Brain Res. 1991, 538: 64-75; Eide и Hole, Neuropharmacology 1991, 30: 727-731; Giordano и Rogers, Pain 1992, 50: 365-372; Mjellem и др., Neuroreport 1992, 3: 1061-1064; Eide и Hole, Cephalagia 1993, 13: 75-85; Korneyev и Seredenin, Life Sci. 1993, 52: 997-1004; Cervo и др., Eur. J. Pharmacol. 1994, 263: 187-191; Xu и др., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269: 1182-1189; Sanchez и др., Neuroreport 1995, 6: 2585-2588; Millan и др., Behav. Brain Res. 1996, 73: 69-77; Robles и др., Eur. J. Pharmacol. 1996, 295:181-188; Galeotti и др., Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 57: 835-841; Rouzade и др., Digest. Dis. Sci. 1998, 43: 2048-2054; Jain и Kulkarni, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999, 21: 161-165; Shannon и Lutz, Psychopharmacology 2000, 149: 93-97). Согласно нашим сведениям, вследствие недостатка селективных агонистов 5-HT_1A на рынке, не доступны клинические результаты болевых пациентов.

Поэтому, объединение свойств ингибирования обратного захвата серотонина и свойств агониста 5-HT_1A, реализованное в 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазине и его солях, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитриле и его солях, представляет преимущество перед только ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI) для лечения расстройств, связанных с хронической болью, или для лечения других состояний, при которых наблюдается гиперчувствительность к болевым сигналам, гипералгезия, аллодиния, повышенное восприятие боли, и пролонгированная память о боли.

Соответственно, настоящее изобретение касается применения соединений, объединенных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистов 5-HT_1A рецептора, для производства медикамента для лечения хронической боли.

Соответственно, настоящее изобретение касается применения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли для производства медикамента для лечения хронической боли.

Кроме того, настоящее изобретение касается применения 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли для производства медикамента для лечения хронической боли.

Предпочтительной солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина. Поэтому изобретение касается применения для производства медикамента для лечения хронической боли, в котором фармакологически приемлемой солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина.

Предпочтительной солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1H-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.

Поэтому изобретение касается применения для производства медикамента для лечения хронической боли, в котором фармакологически приемлемой солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.

Дополнительно, изобретение касается применения фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или его физиологически приемлемая соль, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или его физиологически приемлемая соль, вместе с по крайней мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом, или вспомогательным веществом для лечения хронической боли.

Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения боли, которая характеризуется тем, что она содержит по крайней мере 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения боли, которая характеризуется тем, что она содержит по крайней мере 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, согласно изобретению предпочтительно применяются по аналогии с другими известными коммерчески доступными композициями для лечения боли (например, Дулоксетин (duloxetine)). Единичная доза будет, в основном, содержать от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 и 300 мг. Композиция может применяться один или больше раз в день, например, 2, 3 или 4 раза на день. Суточная доза - предпочтительно приблизительно от 0,01 до 50 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например, активности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и пути применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение предпочтительно, но также могут использоваться и парентеральные пути применения (например, внутримышечное или трансдермальное применение).

Предпочтительно, хроническая боль, которую лечат объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазином или его физиологически приемлемой солью, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрилом или его физиологически приемлемой солью, является ноцицептивной болью. Предпочтительными признаками ноцицептивной боли являются воспалительная и послеоперационная боль.

Поэтому, изобретение касается применения соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, для производства медикамента для лечения ноцицептивной боли.

Предпочтительно, хроническая боль, которую лечат объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазином или его физиологически приемлемой солью, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрилом или его физиологически приемлемой солью, является невропатической болью. Предпочтительными признаками невропатической боли являются неврогенная боль, и лицевые и оральные невралгии.

Поэтому, изобретение касается применения соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, для производства медикамента для лечения невропатической боли.

Дополнительно было найдено, что объединенные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонисты 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или его физиологически приемлемая соль, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или его физиологически приемлемая соль, также полезны для лечения других состояний, при которых наблюдается гиперчувствительность к болевым сигналам, гипералгезия, аллодиния, повышенное восприятие боли, и пролонгированная память о боли. Предпочтительным признаком является синдром раздраженного кишечника.

Синдром раздраженного кишечника (IBS - Irritable Bowel Syndrome) - общее расстройство кишок, которое ведет к судорожной боли, метеоризму, вздутию, и изменениям в особенностях кишки.

Причина IBS не известна, но часто считают, что он вызван эмоциональным конфликтом или стрессом. IBS называется функциональным расстройством, потому что при исследовании толстой кишки не было найдено никаких признаков болезни. Люди, страдающие от IBS, обычно ощущают спастические боли в животе с болезненным запором или диареей.

Поэтому, изобретение касается применения соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил)-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, для производства медикамента для лечения синдрома раздраженного кишечника.

Предпочтительной солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина.

Поэтому изобретение касается применения для производства медикамента для лечения синдрома раздраженного кишечника, в котором фармакологически приемлемой солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина.

Предпочтительной солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1H-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.

Поэтому изобретение касается применения для производства медикамента для лечения синдрома раздраженного кишечника, в котором фармакологически приемлемой солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.

Дополнительно, изобретение касается использования фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, в частности 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или его физиологически приемлемую соль, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или его физиологически приемлемую соль, вместе с по крайней мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом, или вспомогательным веществом для лечения синдрома раздраженного кишечника.

Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения синдрома раздраженного кишечника, которая характеризуется тем, что она содержит по крайней мере 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтических приемлемых солей.

Таким образом, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения синдрома раздраженного кишечника, которая характеризуется тем, что она содержит по крайней мере 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрил или одну из его фармацевтических приемлемых солей.

Соединения, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, согласно изобретению предпочтительно применяются по аналогии с другими известными коммерчески доступными композициями для лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS). Единица дозы будет, в основном, содержать от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности 5, 10 и 20 мг. Композиция может применяться один раз в день. Суточная доза - предпочтительно приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например, активности определенного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и пути применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение предпочтительно, но также могут использоваться и парентеральные пути применения (например, внутримышечное или трансдермальное применение).

Фармацевтические композиции, используемые для лечения боли или предпочтительно для лечения IBS, могут использоваться как фармацевтические препараты в медицине или ветеринарии.

Способ производства фармацевтической композиции, используемой для лечения хронической боли, характеризуется тем, что одно соединение, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, выбранное из группы, состоящей из 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли, преобразуют в подходящую форму дозирования вместе с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом, или вспомогательным веществом.

Подходящими эксципиентами являются органические или неорганические вещества, которые подходят для энтерального (например, перорального), парентерального или местного применения, и которые не реагируют с 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазином и/или одной из его биологически приемлемых солей, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Формами, которые используются для перорального применения являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, жидкости или капли, формами для ректального введения являются, в частности, свечи, формами для парентерального введения являются, в частности, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии, или импланты, и формами для местного применения являются трансдермальные пластыри, мази, кремы или порошки. 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин и/или одна из его фармацевтически приемлемых солей могут быть также лиофилизированны, и полученные лиофилизаты используются, например, для получения инъекционных продуктов. Вышеупомянутые композиции могут быть в стерилизованной форме и/или включать вспомогательные средства, такие как скользящие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для корректирования осмотического давления, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или другие активные ингредиенты, например, один или более витаминов.

При желании, можно разработать композиции с медленным высвобождением 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его биологически приемлемой соли.

Следующие примеры касаются животных моделей, которые являются полезными для иллюстрации эффективности объединенных агонистов 5-HT_1A и ингибиторов обратного захвата серотонина.

Пример 1: Процедуры на мышах и крысах - для тестирования болепонижающих сильных анальгетических свойств

1. Тест на нагревательной плитке на мыши или крысе согласно Eddy и Leimbach (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953, 107: 385-393).

Мышей или крыс помещают на горячую плитку, поддерживающую 54°С для мышей или 52°С для крыс, окруженную плексигласовым цилиндром (высота: 13 см; диаметр: 19 см). Измеряют латентность до первого облизывания лапы (максимум: 30 секунд).

2. Тест щелчка хвоста на мыши или крысе согласно D'Amour и Smith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1941, 72: 74-79).

Хвост животного нагревают посредством теплового источника света. Измеряют латентность перед тем, как животное отдернет свой хвост (максимум: 15 секунд для мышей, 30 секунд для крыс).

3. Тест на чувствительность удара током на мыши или крысе, как описано Escalier и др. (Eur. J. Pharmacol. 1981, 74: 1-7).

Каждое животное помещают на сетчатое дно, связанное с генератором электрического удара, который передает короткий удар током к лапам животного. Даются три удара с интенсивностью 1 мА, каждый продолжительностью 0,5 секунды.

Удары разделены на 30-ти секундные интервалы. Реакцию на удар током определяют количественно, используя шкалу, включающую три параметра: скачок, голосовой сигнал и бегство (каждый параметр оценивается 0, 1 или 2).

Полный счет, полученный для всех трех параметров для трех ударов, принимают как меру чувствительности к электрическому удару.

4. Тест титрования удара током на крысе согласно Weiss и Laties (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1961, 131: 120-129).

Прибор состоит из звукопонижающей стандартной Коробки Скиннера (23×21×18 см), оснащенной освещением, одним рычагом и сетчатым дном, связанным с программируемым скремблирующим генератором удара (Imetronic). Коробки Скиннера связывают с MED.PC программирующей системой, которая контролирует эксперимент и автоматически собирает данные. Крыс сначала обучают нажимать на рычаг в экспериментальной камере, чтобы остановить электрический удар лап (0,8 мА), применяемый с 5 секундным интервалом (обучение спасения).

Затем их обучают контролировать интенсивность удара током (30 ступенчатых стадий: 0,03-0,9 мА), нажимая рычаг. Когда крыса нажимает рычаг в момент удара током, удар прекращается и повторяется через 5 секунд со следующей более низкой интенсивностью. Если крыса не успеет отреагировать в течение подачи удара, удар завершается автоматически через 5 секунд и повторяется через 5 секунд со следующей более высокой интенсивностью (титрование удара). Нажимание рычага между ударами током (реакции межиспытания) оказывается безрезультатным. Каждый сеанс обучения длится 15 минут и начинается на десятом уровне интенсивности (0,3 мА). Животные принимают носитель испытуемого соединения за 60 минут до каждого сеанса. Принимаются два поведенческих критерия: срединный уровень удара (ноцицептивный порог) для крысы определен как интенсивность, выше и ниже которой животное получает 50% его ударов током, и реакции межиспытания, определенные как количество нажиманий рычага, происходящих между подачами ударов током. Тестирование лекарства проводят на животных, достигших стабильной базовой деятельности более чем две недели подряд. Сеансы тестирования лекарства проводят дважды в неделю, по крайней мере, с одним сеансом обучения без препаратов между сеансами испытания лекарственного препарата.

Животных проверяют (сеансы обучения и тестирования) 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу). Как и выше, сеансы завершаются через 15 минут. Каждое животное контролируют отдельно, и проводят на нем все выбранные лечения и контроля (носитель) в отдельных сеансах испытания. Последовательность лечений определяется в соответствии с процедурой, чтобы гарантировать даже распределение различных лечений во времени. Каждое животное всегда испытывают в той же самой Коробке Скиннера, в том же самом порядке и в то же самое время дня.

5. Тесты корчей, вызванных введением фенилбензохинона и уксусной кислоты, на мышах выполняют согласно методам, описанным Hendershot и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959, 125: 237-240).

Мыши вводят фенилбензохинон (PBQ) (1,25 мг/кг, внутрибрюшинно) или уксусную кислоту (0,5%, внутрибрюшинно). Такое введение вызывает распознаваемую реакцию корчи в контрольной группе животных. Количество корчей считают в течение 10 минут, спустя 5 минут после инъекции PBQ или уксусной кислоты.

Гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина (при 30 мг/кг, перорально) снижает корчи на 82%.

Пример 2: Процедуры на мышах и крысах - для проверки обезболивающих свойств, связанных с противовоспалительными процессами

1. Формалиновый тест на лапах у мыши или крысы, согласно Wheeler-Aceto и др. (Psychopharmacology 1991,104: 35-44).

Животным вводят внутриплантарную инъекцию 5% формалина (25 μl для мыши, 50 μl для крысы) в заднюю левую лапу. Эта обработка вызывает распознаваемую реакцию вздрагивания в контрольной группе животных. Количество вздрагиваний считают в течение 10 минут, начиная немедленно после инъекции формалина (ранняя фаза), а также в течение 5 минут для мышей или 15 минут для крыс, спустя 20 минут после инъекции.

Гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина (при 30 мг/кг, перорально) снижает болевую реакцию, вызванную формалином, на 79%.

Пример 3: Процедуры на мышах и крысах - для проверки обезболивающих свойств, связанных с противовоспалительными процессами, и противовоспалительных/жаропонижающих свойств

1. Исследование отека, вызванного каррагинаном, на крысе проводят как описано Winter и др. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111: 544-547).

Животным вводят раствор каррагинана в нижнюю поверхность правой задней лапы (0,75 мг в 0,05 мл физиологического раствора на лапу). 2 часа спустя невоспаленные и воспаленные задние лапы крыс подвергают последовательно тепловой и тактильной стимуляции. Для тепловой стимуляции прибор (Ugo Basile, Reference: 7371) состоит из 6 индивидуальных плексигласовых коробок (17×11×13 см), установленных на приподнятое стеклянное дно. Крысу помещают в коробку и оставляют привыкать в течение 10 минут. Потом мобильный источник инфракрасного облучения (позиция 20) фокусируют под невоспаленными и воспаленными задними лапами, и автоматически регистрируют задержки отдергивания лапы. Отдергивание лапы прерывает отраженное излучение и выключает счетчик и источник света. Чтобы предотвратить повреждение ткани, если не отмечено никакой реакции, испытание прекращают через 45 секунд. Для тактильной стимуляции животное помещают под перевернутую плексигласовую коробку (17×11×13 см) на сетчатое дно. Потом наконечником электронного зонда Von Frey воздействуют с увеличением давления на невоспаленную и воспаленную задние лапы, и автоматически регистрируют силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводят 3 раза и рассчитывают среднюю силу на лапу, чтобы обеспечить основные показатели животного. Через 3,5 часа животных умерщвляют ударом по шейному позвонку, затем задние лапы отделяют и взвешивают. Увеличение веса лапы (отек) указывает на воспаление. Эта последняя процедура может также быть применена и к мышам.

2. Испытание гипертермии, вызванной дрожжами (Yeast Hyperthermia Test) на мыши или крысе проводят согласно Teotino и др. (J. Med. Chem. 1963, 6: 248).

Животным сначала измеряют ректальную температуру, используя ректальный зонд. Затем им вводят суспензию дрожжей (512 мг/кг, подкожно). Спустя 8 часов применяют тестируемое соединение. У мыши измеряют ректальную температуру немедленно перед применением тестируемого соединения и затем спустя 60 и 120 минут.

Пример 4: Процедуры на крысах - для проверки обезболивающих свойств при хронической боли и воспалении

1. Испытание на хроническую боль, обусловленную воспалением (испытание адъюванта Фрейнда), у крысы, согласно Whiteley (Current Protocols in Pharmacology, Wiley, New York, 5.5, 1999).

Инъекция адъюванта Фрейнда вызывает у крыс хронические клинические симптомы полиартрита с болью. В первый день крыс взвешивают и подкожно вводят суспензию Mycobacterium butyricum (адъювант Фрейнда) в проксимальную четверть хвоста (1 мг в 0,1 мл минерального масла).

Фиктивная контрольная группа получает аналогичную инъекцию минерального масла. На 18 день, когда полностью устанавливается хроническое состояние, крыс снова взвешивают и оценивают на клинические симптомы воспаления. Затем обе задние лапы крыс последовательно подвергают тепловой и тактильной стимуляции. Для клинических симптомов каждую лапу оценивали на воспаление по 5 бальной шкале (0-4) и хвост по 4 бальной шкале (0-3), то есть максимальное количество балов составляет 19 на животное. Для тепловой стимуляции прибор (Ugo Basile, Reference: 7371) состоит из 6 индивидуальных плексигласовых коробок (17×11×13 см), установленных на приподнятое стеклянное дно. Крысу помещают в коробку и оставляют привыкать в течение 10 минут. Потом мобильный источник инфракрасного облучения (позиция 20) фокусируют под каждой задней лапой, и автоматически регистрируют задержки отдергивания лапы. Отдергивание лапы прерывает отраженное излучение и выключает счетчик и источник света. Чтобы предотвратить повреждение ткани, если не отмечено никакой реакции, испытание прекращают через 45 секунд. Для тактильной стимуляции животное помещают под перевернутую плексигласовую коробку (17×11×13 см) на сетчатое дно. Потом наконечником электронного зонда Von Frey (Bioseb, Model 1610) воздействуют с увеличением давления на каждую заднюю лапу, и автоматически регистрируют силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводят 3 раза и рассчитывают среднюю силу на лапу, чтобы обеспечить основные показатели животного. До применения фармакотерапии всех животных подвергают тактильному стимулированию и распределяют на группы лечения в соответствии с их реакцией на боль.

2. Испытание невропатической боли (испытание Чунга (Chung)) на крысе согласно Kim и Chung (Pain 1992, 50: 355-363).

Плотная лигатура спинальных нервов у крыс связана с гипералгезией, аллодинией и самопроизвольной болью, и поэтому является моделью для периферической невропатической боли у людей. Антигипералгезики редуцируют эти хронические симптомы болевой гиперчувствительности. Крыс (180-220 г) анестезируют (пентобарбитал натрия 40 мг/кг, внутрибрюшинно) и производят разрез на уровне L4-S2, чтобы раскрыть левый L5 и L6 спинальные нервы. Лигатуру плотно перевязывают вокруг каждого нерва. Затем на рану накладывают шов. Крысам вводят инъекцию пенициллина (50 000 IU, внутримышечно) и оставляют поправляться. Спустя, по крайней мере, 2 недели после операции, когда хроническое состояние полностью установлено, задние лапы крыс, как пораженные, так и непораженные, подвергают последовательно тепловой и тактильной стимуляции. Для тепловой стимуляции прибор состоит из 6 индивидуальных плексигласовых коробок (17 × 11 × 13 см), установленных на приподнятое стеклянное дно. Крысу помещают в коробку и оставляют привыкать в течение 10 минут. Потом мобильный источник инфракрасного облучения (позиция 20) фокусируют под каждой, как пораженной, так и непораженной, задней лапой, и автоматически регистрируют задержки отдергивания лапы. Отдергивание лапы прерывает отраженное излучение и выключает счетчик и источник света. Чтобы предотвратить повреждение ткани, если не отмечено никакой реакции, испытание прекращают через 45 секунд. Для тактильной стимуляции животное помещают под перевернутую плексигласовую коробку (17 × 11 × 13 см) на сетчатое дно. Потом наконечником электронного зонда Von Frey воздействуют с увеличением давления на каждую как пораженную, так и непораженную, заднюю лапу, и автоматически регистрируют силу, необходимую, чтобы вызвать отдергивание лапы. Эту процедуру проводят 3 раза и рассчитывают среднюю силу на лапу, чтобы обеспечить основные показатели животного. До применения фармакотерапии всех животных подвергают тактильному стимулированию и распределяют на группы лечения в соответствии с их реакцией на боль.

Следующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.

Пример А: Ампулы для инъекций

рН раствора, приготовленного из 100 г соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, и 5 г гидрофосфата натрия в 3 л бидистиллированной воды, доводят до 6,5, используя 2 N соляную кислоту, полученный раствор фильтруют в стерильных условиях, распределяют в инъекционные ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно запаивают. Каждая инъекционная ампула содержит 5 мг активного соединения.

Пример В: Свечи

Смесь 20 г соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, сплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формочки и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного соединения.

Пример С: Раствор

Раствор готовят из 1 г соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, 9,38 г NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄·12H₂O и 0,1 г бензалкониум хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН смеси доводят до 6,8, объем раствора доводят 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может использоваться как глазные капли.

Пример D: Мазь

500 мг соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, смешивают с 99,5 г вазелина в стерильных условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 г талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют общепринятым способом с получением таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного соединения.

Пример F: Таблетки с сахарным покрытием

Аналогично Примеру Е, таблетки прессуют, затем на них общепринятым способом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, распределяют общепринятым способом в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 20 мг активного соединения.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, в 60 мл бидистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, распределяют в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно запечатывают. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

Пример I: Аэрозоль для ингаляции

14 г соединения, которое является объединенным селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистом 5-HT_1A рецептора, растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и полученный раствор фильтруют в коммерчески доступные насосно-приводные емкости для аэрозоля. Раствор можно распылять в рот или нос. Одно распыление (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

1. Применение соединений, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, для производства медикамента для лечения синдрома раздраженного кишечника.

2. Применение по п.1, где соединения, которые являются объединенными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ) (SSRI) и агонистами 5-HT_1A рецептора, выбирают из группы, состоящей из 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, или 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил)-1Н-индол-5-карбонитрила или его физиологически приемлемой соли.

3. Применение по п.2, в котором физиологически приемлемой солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)- пиперазина.

4. Применение по п.2, в котором физиологически приемлемой солью 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила является гидрохлорид 3-{4-[4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-1Н-индол-5-карбонитрила.