6r-(3,6-дидезокси-l-арабиногексопиранозилокси)гептановая кислота для лечения заболеваний, связанных со старением и стрессом, и способ ее получения

Авторы патента:

ДЗУНГ Манкил (KR)

ПАИК Йоунг Ки (KR)

C07D309 - Гетероциклические соединения, содержащие шестичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, не конденсированные с другими кольцами

Владельцы патента RU 2320653:

ДЗУНГ Манкил (KR)
КДР БАЙОТЕК. КО. ЛТД. (KR)
ПАИК Йоунг Ки (KR)

Изобретение относится к новым феромоновым соединениям

где X представляет собой водород или щелочной металл, а n равно целому числу от 1 до 6; к новым промежуточным соединениям, а также к способу получения феромонового соединения, имеющего стереохимическую формулу (I-1). Становится возможной разработка лекарственных веществ с использованием феромона, воздействующих на старение, стресс, метаболизм, систему передачи сигналов in vivo, а также средств против рака, ожирения и средств, подавляющих старение и стресс. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 14 ил., 4 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к абсолютной стереоконфигурации 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты, предназначенной для подавления старения и стресса, к способу ее получения, и к эффекту спящей личинки при ее использовании. Конкретнее, настоящее изобретение относится к определению трехмерной стереохимии 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты, которая представляет собой феромон, впервые выделенный из Caenorhabditis elegance, к промежуточному веществу, требуемому для ее синтеза, к способу получения и к эффекту спящей личинки при использовании феромона.

Предшествующий уровень техники

Феромоны, ставшие известными как физиологически активные вещества, определяются как вещества, которые создаются в организме животных и выделяются из организма для воздействия на других индивидуумов того же вида, вызывая посредством этого специфическую активацию или изменение физиологических феноменов.

В соответствии с предыдущими исследованиями, феромоны, выделяемые из C. elegance, существуют в крайне низкой концентрации, составляющей менее чем 1000 дальтон (Да). Феромон известен как индивидуальное вещество или родственное соединение, которое является очень устойчивым и нелетучим, имея при этом такие же хроматографические свойства, как гидроокись короткоцепочечной жирной кислоты (Riddle, D.L., Science, 218:578-580, 1982).

В диссертации Riddle указано, что хотя феромоновый остаток частично очищен, точная химическая конфигурация и физические свойства чистого феромона еще не известны. Кроме того, поскольку экстракт феромона из C. elegance, использованный исследователями, представляет собой частично очищенный сырой экстракт, нет способа изучения для обнаружения точной физиологической мишени и биологических механизмов.

Поэтому авторы настоящего изобретения провели массовое культивирование содержащей феромон C. elegance, в самом крупном состоянии, у которой может быть индуцирована стадия спящей личинки, вследствие стресса или ухудшения условий окружающей среды. А затем авторы изобретения выделили и очистили феромон, секретируемый из C. elegance, и определили химическую конфигурацию очищенного феромона. В результате было отмечено, что очищенный феромон представляет собой 6-(3,5-дигидрокси-6-метилтетрагидропиран-2-илокси)гептановую кислоту, имеющую следующую двухмерную плоскостную структурную формулу (Paik et al, заявка на патент Кореи № 10-2002-0070591 и заявка РСТ № РСТ/KR03/02059)

Однако трехмерная химическая конфигурация указанного выше двухмерного феромонового соединения и полный синтез пока неизвестны. Поскольку новое феромоновое соединение имеет 5 асимметричных атомов углерода, стереохимическая конфигурация феромонового соединения, вероятно, может включать 36 стереоизомеров. Поэтому стереохимическую конфигурацию необходимо определить для синтеза феромонового соединения, идентичного естественному феромону, имеющему правильную стереохимию.

Кроме того, для исследования старения, стресса, метаболизма, системы передачи сигналов in vivo, для разработки противоопухолевых лекарственных средств, средств против ожирения и препаратов, подавляющих старение и стресс, а также для исследования активного белка-мишени для феромона в организме, неизбежно требуется разработать способ полного синтеза для массового производства феромона.

Поэтому авторы изобретения определили трехмерную стереохимическую конфигурацию феромона, выделенного из C. elegance, для синтеза феромона, идентичного естественному феромону, с использованием спектроскопических технологий. Кроме того, авторы изобретения успешно выполнили стереоспецифический полный синтез, получив посредством этого феромон, полностью идентичный естественному феромону. Данный способ обеспечивает массовое производство феромона, преодолевая недостатки, имевшие место из-за ограниченного количества естественного феромона. Кроме того, выявлено, что феромон, полученный в соответствии с настоящим изобретением, дает эффект формирования спящей личинки при испытании in vivo с использованием C. elegance.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническое решение

Задачей настоящего изобретения является получение феромонового соединения, имеющего стереохимическую формулу (I-1).

где Х представляет собой водород, щелочной или щелочноземельный металл и n равно целому числу от 1 до 6.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа массового производства феромона с высоким выходом.

Еще одной задачей настоящего изобретения является определение трехмерной стереохимической конфигурации для точного синтеза феромона.

Следующей задачей настоящего изобретения является получение промежуточного соединения для массового производства феромона с высоким выходом.

Еще одной задачей настоящего изобретения является использование феромона в качестве лекарственного средства для излечения заболеваний, связанных со старением и стрессом.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой спектр HR-MS-FMB феромона стереохимической формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.2 представляет собой IR (инфракрасный) спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.3 представляет собой ¹Н-ЯМР спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.4 представляет собой ¹³С-ЯМР спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.5 представляет собой ¹³С-ЯМР DEPT спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.6 представляет собой двухмерный ЯМР НМВС спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.7 представляет собой двухмерный ЯМР HMQC спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.8 представляет собой двухмерный ЯМР ROESY спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.9 представляет собой двухмерный ЯМР TOCSY спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.10 представляет собой двухмерный ЯМР NOE(1) спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.11 представляет собой двухмерный ЯМР NOE(2) спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.12 представляет собой двухмерный ЯМР NOE(3) спектр феромона в соответствии с настоящим изобретением;

Фиг.13 представляет собой фотографию 1. C.elegance в стадии спящей личинки и взрослая особь C.elegance после обработки синтетическим феромоном (I);

Фиг.14 представляет собой фотографию 2, где показано изображение, иллюстрирующее то, что C.elegance переходит в стадию спящей личинки.

Вариант реализации изобретения

Трехмерную стереохимическую формулу (I) 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты в качестве феромонового соединения, выделенного из C.elegance, определяют в соответствии со спектроскопическим анализом, таким как HR-MASS, IR, DEPT, 2D-NMR(HMBC, HMQC, NOE, ROESY и TOCSY).

Фактическая молекулярная масса феромона, 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты составляет 276 дальтон, а монокулярная формула феромона представляет собой С₁₃Н₂₄О₆. Рассчитанное массовое число высокого разрешения феромона составляет 276,1651. Отмечено, что массовое число высокого разрешения, измеренное высоко разрешающей FAB, составляет 276,1652, и данное массовое число почти идентично рассчитанному массовому числу (см. фиг.1). Функциональные группы относительных карбонильных и гидрокси групп молекулы феромона идентифицированы инфракрасным (IR) анализом (см фиг.2).

Для определения трехмерной стереохимической конфигурации нового феромонового соединения формулы (I) двухмерный протонный ядерный магнитно-резонансный спектр (¹Н-ЯМР) измеряют использованием дутрометанола (CD₃OD) в качестве растворителя. С-13 ядерный магнитно-резонансный спектр (¹³С-ЯМР) также измеряют использованием дутрометанола (CD₃OD) в качестве растворителя. Химический сдвиг представлен м.д.

После идентификации расположения каждого атома углерода ¹Н-ЯМР (см. фиг.3), ¹³С-ЯМР (см. фиг.4) и DEPT (см. фиг.5), химический сдвиг ¹Н и ¹³С измеряют использованием спектров НМВС (см. фиг.6), HMQC (см. фиг.7), ROESY (см. фиг.8) и TOCSY (см. фиг.9) для идентификации точной связи ¹Н и ¹³С. В таблице 4 показан результат спектра НМВС.

Для измерения стереохимической взаимосвязи в трехмерном пространстве используют технологию двухмерного ЯМР NOE. На фиг.10-12 показан полученный NOE спектр.

6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановую кислоту стереохимической формулы (I) получают реакцией соединения реагентов, представленных формулами (II) и (III).

2,4-ди-О-бензоил-3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозу формулы (II) синтезируют, как показано в следующей последовательности реакций 1 из моногидрата L-рамнозы формулы (IV).

(Последовательность реакций 1)

где Bz представляет собой бензоильную или бензильную группу.

Соединение формулы (V) получают из соединения формулы (IV) защитой 4 гидроксильных групп соединения (IV) с использованием бензоилхлорида.

Соединение формулы (VI) получают селективным устранением С-1 бензоильной группы соединения (V) с использованием аммиака.

Кетоновое соединение формулы (VII) получают окислением С-1 гидроксильной группы соединения (VI) с использованием хлорохломата пиридиния (РСС). Соединение формулы (VIII) получают селективным отщеплением С-3 бензоильной группы соединения формулы (VII). Соединение формулы (IX) получают из соединения формулы (VIII) посредством гидрирования в присутствии 10% палладиево/углеродного катализатора. В данной точке С-2 О-бензоильная группа соединения формулы (IX) имеет β-направление.

Наконец, восстановлением С-1 кетоновой группы соединения формулы (IX) с использованием хирального диизоамилборгидрида получают α-аномер 2,4-ди-О-бензоил-3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозы (II) в виде стереоспецифического промежуточного соединения С-1.

Другой реагент, соединение формулы (III) получают в соответствии со следующей последовательностью реакций 2 из (R)-(+)-1,2-эпоксипропана в качестве сырьевого материала.

(Последовательность реакций 2)

Как показано в последовательности реакций 2, (R)-(+)-1,2-эпоксипропан добавляют к отдельно синтезированному 1М 4-пентенилбромиду магния, получая (2R)-7-октен-2-ол (III).

Соединение формулы (I) получают взаимодействием соединений формул (II) и (III) посредством следующей последовательности реакций 3.

(Последовательность реакций 3)

Соединяющее вещество, (2R)-окт-7-ен-2-ил-2,4-ди-О-бензил-3,6-дидезокси-α-L-арабиногексопиранозид (X) получают посредством ацетилирования соединений формул (II) и (III) в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора. (6R)-6-(2,4-ди-О-бензил-3,6-дидезокси-α-L-арабиногексопиранозил)гептановую кислоту (XI) в виде органической кислоты получают посредством одной реакции концевой алифатической двойной связи соединения формулы (Х) с использованием перманганата калия в качестве окислителя. Наконец, соединение формулы (I) получают отщеплением С-2 и С-4 бензоильных групп соединения формулы (XI) гидроксидом натрия и подкисления с использованием амберлита.

Кроме того, соединение формулы (I) взаимодействует с основанием для образования аддитивных солей соединения формулы (I-1). В качестве основания можно использовать соль щелочного или щелочноземельного металла, которая может быть фармацевтические допустима.

где Х представляет собой водород, щелочной или щелочноземельный металл и n равно целому числу от 1 до 6.

Посредством спектрометрии (двухмерный ЯМР, С-13 ЯМР, IR, HRMS, удельное вращение =[α]D²⁰=-81,0 (c=0,1, MeOH)) отмечено, что спектр полностью синтетического соединения формулы (I) идентичен спектру естественного феромона.

Поскольку общий синтез начинается с L-рамнозы, абсолютная стереоконфигурация которой хорошо известна, а измеренная величина всего спектра соединения формулы (I) идентична таковой естественного феромона, можно отметить, что абсолютная стереоконфигурация естественного феромона, выделенного из C.elegance, представляет собой формулу (I).

Кроме того, в ходе реакций синтеза формулы 3 разнообразные производные формулы (I-1) получают соединением другой алкилорганической кислоты, имеющей 1-6 углеродную цепь, вместо соединения формулы (III).

Кроме того, в ходе реакций синтеза формулы 3, когда вступает во взаимодействие 7S-стереоизомер формулы (II), можно синтезировать 6S-стереоизомер (I-2) соединения (I).

В ходе получения соединения формулы (II) из соединения формулы (IX) в реакции формулы 1, когда используется С-1'β-эпимер соединения формулы (II), можно синтезировать соединение формулы (I-3), имеющее С-1'S-стереоизомер.

где n представляет собой целое число от 1 до 6, а Х представляет собой щелочной или щелочноземельный металл.

С помощью указанного выше синтеза можно осуществить массовое производство феромона (I) согласно изобретению и его производных. Поэтому становится возможным исследовать структуру активного белка-мишени и лекарственную эффективность, в отношении подавления старения и стресса.

Также, было количественно исследовано воздействие 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты (I), синтезированной в соответствии с настоящим способом согласно изобретению, на формирование спящей личинки у C.elegance.

При этом эффект формирования спящей личинки при воздействии синтетического феромона измеряли с использованием C.elegance в отличающихся друг от друга условиях кормления, температуры и плотности выращивания.

Хотя при надлежащих условиях кормления и температуре (15-25°С), и низкой плотности выращивания C.elegance должна перейти из первой половины стадии L2 или второй половины стадии L3 во взрослую стадию, при подмешивании синтетического феромона данные стадии переходят в стадию спящей личинки.

C.elegance в стадии спящей личинки не ест и не двигается, приобретая кольцевидную форму. Для сравнения, наблюдаются 7 C.elegance в стадии спящей личинки и 1 C.elegance на стадии взрослой особи. В результате отмечено, что синтетический феромон в значительной степени воздействует на эффект формирования спящей личинки. На фотографии 1 можно отметить, что C.elegance не растет без движения.

При этом, как показано в таблице 3, можно отметить, что 100% эффекта формирования спящей личинки можно получить, когда используется 320 мкг/чашку синтетического феромона.

Такой результат становится основой для продолжения исследования, и для разнообразных поисков требуется большое количество феромона. Поэтому указанные данные показывают, что синтетический феромон имеет важное значение. То есть, поскольку синтез большого количества феромона и разнообразия производных становится возможным в соответствии с настоящим изобретением, можно ожидать более предпочтительных исследований.

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано конкретнее посредством описания иллюстративных вариантов его реализации.

Вариант реализации 1

Синтез 1,2,3,4-тетра-О-бензоил-L-рамнопиранозы (V)

Моногидрат L-рамнозы (IV) (7,5 г, 41,2 ммоль) растворяют в сухом пиридине (100 мл), а затем к нему добавляют бензилхлорид (28,7 мл, 0,247 ммоль) в состоянии, когда температура снижена до 0°С. Температуру реагента постепенно повышают до комнатной температуры и через 16 ч добавляют воду (15 мл), завершая реакцию.

Полученный продукт экстрагируют CH₂Cl₂ (50 мл × 2). Его промывают 1М HCl (40 мл × 2) и насыщенным раствором NaHCO₃ (40 мл) и сушат MgSO₄. Раствор концентрируют в вакууме, а затем выделяют соединение (V) (22,7 г, 95%, α:β=2:1) с использованием колоночной флэш-хроматографии (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.).

V α; аморфное твердое вещество, Rf=0,58 (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.);

[α]D²²=+82,0 (c=1,5, CHCl₃) [расчетная величина 41[α]D=+80,0 (c=1,5, CHCl₃)];

IR (пленка) V_max 3066, 3032, 2986, 1730, 1601, 1452, 1260, 1176, 1094, 1068, 1027, 956 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 8,22-7,25 (м, 20Н, ароматический Н), 6,57 (д, 1Н, J=1,6 Гц, H-1), 6,01 (дд, 1H, J=3,4, 10,2 Гц, H-3), 5,89 (дд, 1Н, J=1,9, 3,2 Гц, Н-2), 5,82 (т, 1H, J=10,0 Гц, Н-4), 4,41-4,35 (М, 1H, H-5), 1,42 (д, 3H, J=6,2 Гц, -CH₃);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 165,8(2), 165,4, 164,1, 134,0, 133,8, 133,6, 133,4, 130,2(2), 130,1(2), 129,8(4), 129,1(2), 129,0(2), 128,8(2), 128,7(2), 128,6(2), 128,4(2), 91,4(С-1,α), 71,3, 70,0, 69,8, 69,4, 17,8(С-6);

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₃₄H₂₈NaO₉ (M⁺+Na) m/z составляет 603,1631, действительно измеренная величина составляет 603,1637.

Вариант реализации 2

Синтез 2,3,4-три-О-бензоил-L-рамнопиранозы (VI)

Соединение (V) (22,4 г, 38,6 ммоль) растворяют в MeOH:THF (3:7, 400 мл), а затем барботируют газообразным NH₃ в течение 15 мин при 0°С и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Процесс реакции идентифицируют тонкослойной хроматографией, в то же самое время повторяя описанный выше процесс. Растворитель концентрируют в вакууме и затем выделяют соединение (VI) (16 г, 87%, α:β=14:1) с использованием колоночной флэш-хроматографии (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.).

VIα; твердое белое вещество, Rf=0,18 (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.);

[α]D²³=+236,0 (c=1,0, CHCl₃);

IR (пленка) V_max 3458, 3062, 2985, 2935, 1727, 1601, 1451, 1348, 1264, 1102, 1069, 1027 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц CDCl₃) δ 8,12-7,22 (м, 15Н, ароматический Н), 5,95 (дд, 1Н, J=3,2, 10,1 Гц, H-3), 5,74-5,62 (м, 2Н), 5,49-5,48 (м, 1Н), 4,54-4,43 (м, 1Н, H-5), 4,21 (д, 1Н, J=4,0 Гц, -О), 1,37 (д, 3H, J=6,2 Гц, -CH₃);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 166,0, 165,9, 165,8, 133,6, 133,5, 133,3, 130,0(2), 129,9(2), 129,8(2), 129,4, 129,3, 129,2, 128,7(2), 128,5(2), 128,4(2), 92,3(С-1,α), 72,1, 71,5 69,9, 66,7, 17,8(С-6);

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₂₇H₂₄NaO₈ (M⁺+Na) m/z составляет 488,1369, а действительно измеренная величина составляет 499,1372.

Вариант реализации 3

Синтез 2,3,4-три-О-бензоил-L-рамноно-1,5-лактона (VII)

РСС (30 г, 0,139 ммоль) и хорошо высушенные молекулярные сита 4 Å (25 г) добавляют в колбу под потоком N₂. Сухой CH₂Cl₂ (250 мл) добавляют в колбу и содержимое колбы перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и охлаждают до 0°С. Добавляют соединение (VI) (16 г, 33,6 ммоль), растворенное в сухом CH₂Cl₂ (250 мл), и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакцию заканчивают добавлением холодного Et₂O (200 мл) и фильтруют силикагелем. Растворитель концентрируют в вакууме, а затем выделяют соединение (VII) (13,54 г, 85%) с использованием колоночной флэш-хроматографии (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.).

VII; аморфное белое твердое вещество, Rf=0,51 (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.);

[α]D²²=-10,0 (c=0,5, CHCl₃);

IR (пленка) V_max 3064, 3031, 2983, 2936, 1784, 1730, 1601, 1452, 1393, 1259, 1096, 1026 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 8,10-7,29 (м, 15Н, ароматический Н), 6,28 (д, 1Н, J=3,8 Гц), 6,05 (дд, 1Н, J=1,4 3,8 Гц), 5,34 (дд, 1Н, J=1,4, 11,0 Гц), 4,96-4,85 (м, 1Н, Н-5), 1,61 (д, 3Н, J=6,3 Гц, -CH₃);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 165,9(С-1), 165,1, 164,9, 164,8, 134,0, 133,9, 133,8, 130,1(4), 130,0(2), 128,7(5), 128,5(3), 128,4, 74,8, 74,1, 71,8, 67,6, 19,0(С-6).

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₂₇H₂₃O₈ (M⁺+Н) m/z составляет 475,1393, а действительно измеренная величина составляет 475,1393.

Вариант реализации 4

Синтез 2,4-ди-О-бензоил-3,6-дидезокси-L-эритрогекс-2-еноно-1,5-лактона (VIII)

Соединение (VII) (13,2 г, 27,8 ммоль) растворяют в Et₃N:CHCl₃ (1:4, 500 мл) под потоком N₂ и содержимое колбы перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат с использованием безводного MgSO₄. Раствор концентрируют в вакууме, а затем выделяют соединение (VIII) (6,37 г, 65%) с использованием колоночной флэш-хроматографии (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.).

VIII; кристаллическое белое твердое вещество, Rf=0,53 (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.);

Точка плавления 108-112°С (расчетн. [40] точка плавления 107-110°С);

[α]D²¹=-93,1 (c=1,0, CHCl₃) [расчетная величина [43] [α]D²⁰=-93,0 (c=1,0, CHCl₃)];

IR (пленка) V_max 3069, 3007, 2936, 2920, 1738, 1674, 1598, 1452, 1355, 1257, 1155, 1115, 1060 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 8,13-7,44 (м, 10Н, ароматический Н), 6,71 (д, 1Н, J=4,3 Гц, Н-3), 5,69 (т, 1Н, J=4,7 Гц, Н-4), 5,00-4,90 (м, 1Н, Н-5), 1,64 (д, 3Н, J=6,7 Гц, -CH₃);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 165,5, 164,3, 158,0(С-2), 140,8, 134,3, 133,9, 130,5(2), 130,0(2), 128,7(5), 127,9, 125,6, 77,4, 68,6, 18,4(С-6);

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₂₀H₁₇O₆ (M⁺+Н) m/z составляет 353,1025, а действительно измеренная величина составляет 353,1023.

Вариант реализации 5

Синтез 2,4-ди-О-бензоил-3,6-дидезокси-L-арабиногексон-1,5-лактона (IX)

Соединение (VIII) (6,1 г, 17,31 ммоль) растворяют в EtOAc (300 мл), а затем добавляют 10%-Pd/C (400 мг) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре после замещения газообразным водородом. Реагент фильтруют с использованием целита 545. Раствор концентрируют в вакууме, а затем выделяют соединение (IX) (5,2 г, 85%) с использованием колоночной флэш-хроматографии (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.).

IX; белое твердое вещество, Rf=0,45 (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.);

[α]D²¹=+18,4 (c=1,0, CHCl₃) [расчетная величина [43] [α]D²⁰=+18,2 (c=1,0, CHCl₃)];

IR (пленка) V_max 3031, 2982, 2939, 1724, 1601, 1452, 1383, 1273, 1114, 1070, 1028 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 8,11-7,43 (м, 10Н, ароматический Н), 5,90 (дд, 1Н, J=7,6, 12,0 Гц, Н-2), 5,30-5,25 (м, 1Н, Н-4), 4,87-4,77 (м, 1Н, Н-5), 2,78-2,52 (м, 2Н, Н-3экв., 3акс.), 1,58 (д, 3Н, J=6,5 Гц, -CH₃);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 168,0(С-1), 165,5(2), 133,9, 133,8, 130,2(2), 129,9(2), 129,1, 129,0, 128,8(2), 128,6(2) 76,9, 70,5, 65,0, 30,2(С-3), 19,3(С-6);

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₂₀H₁₉O₆ (M⁺ +Н) m/z составляет 355,1182, а действительно измеренная величина составляет 355,1178.

Вариант реализации 6

Синтез 2,4-ди-О-бензоил-3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозы (II)

(1) Получение 0,5 М диизоамилборгидрида

1М BH₃-THF (65 мл) охлаждают до -10°С под потоком N₂, а затем постепенно добавляют 2М 2,3-диметил-2-бутена (65 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч при 0°С и используют в реакции (2).

(2) Синтез 2,4-ди-О-бензоил-3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозы (II)

Соединение (IX) (5 г, 14,11 ммоль), растворенное в сухом THF (ТГФ) (15 мл) добавляют к 0,5М диизоамилборгидрида (127 мл), полученного в реакции (1). Затем его перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. После окончания реакции добавляют воду (3 мл) и затем перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и затем добавляют 30% Н₂О₂ (15 мл) и добавляют 3N NaOH для поддержания рН 7-8. Растворитель THF концентрируют в вакууме и затем его растворяют в CH₂Cl₂ (100 мл) и промывают водой (50 мл). Органический слой сушат с использованием MgSO₄. Раствор концентрируют в вакууме и затем выделяют соединение (II) (4,72 г, 93,8%, α:β=4,6:1) с использованием колоночной флэш-хроматографии (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.).

II α; бесцветный сироп, Rf=0,23 (толуол/EtOAc, 10:1, об./об.);

[α]D²⁴=+51,4 (c=1,0, CHCl₃);

IR (пленка) V_max 3448, 3065, 3027, 2979, 1720, 1601, 1452, 1270, 1112, 1095, 1068, 1025 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 8,15-7,43 (м, 10Н, ароматический Н), 5,29 (с, 1Н, Н-1), 5,25-5,15 (м, 2Н, H-2, Н-4), 4,39-4,28 (м, 1Н, Н-5), 3,51 (д, 1Н, J=3,6 Гц, -ОН), 2,44 (тд, 1Н, J=3,8, 13,5 Гц, Н-3экв.), 2,29 (ддд, 1Н, J=3,1, 11,0, 13,7 Гц, Н-3акс.), 1,30 (д, 3Н, J=6,2 Гц, -CH₃);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 166,0 165,8, 133,5, 133,4, 130,0(3), 129,8(3), 128,6(4), 91,1(С-1, α), 71,0(С-2), 70,7(С-4), 67,0(С-5), 29,2(С-3), 18,0(С-6);

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₂₀H₂₁O₆ (M⁺+Н) m/z составляет 357,1338, а действительно измеренная величина составляет 357,1334.

Вариант реализации 7

Синтез (2R)-7-октен-2-ола (III)

(1) Синтез бромида 4-пентенилмагния

5-бром-1-пентен (2,8 мл, 23,5 ммоль), растворенный в сухом THF (20 мл), по каплям добавляют к суспензии Mg (571 мг, 23,5 ммоль), растворенного в сухом THF (3 мл) в течение более 30 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч при 60°С, после чего ее охлаждают до комнатной температуры, получая посредством этого раствор Гриньяра.

(2) Синтез (2R)-7-О-октен-2-ола (III)

(R)-(+)-1,2-эпоксипропан (1,12 мл, 16,0 ммоль) растворяют в сухом THF (23 мл) и в него добавляют CuBr (230 мг, 1,6 ммоль), после чего температуру снижают до -78°С. В реакционную смесь добавляют 1М раствор бромида 4-пентенилмагния (23 мл, 23,5 ммоль), полученный в реакции (1). Температуру постепенно повышают до комнатной температуры, и смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакцию заканчивают насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл). Полученный продукт экстрагируют Et₂O (20 мл × 2), и его промывают водой (10 мл). Органический слой сушат с использованием безводного MgSO₄. Раствор концентрируют в вакууме, а затем выделяют соединение (III) (1,3 г, 65%) с использованием колоночной флэш-хроматографии (Et₂O/н-пентен, 5:1, об./об.).

III; бесцветная жидкость, Rf=0,15 (Et₂O/н-пентен, 5:1, об./об.);

[α]D²³=-10,7 (c=0,28, CHCl₃);

IR (пленка) V_max 3357, 2969, 2930, 2858, 1641, 1460, 1416, 1374, 1305, 1122 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц CDCl₃) δ 5,89-5,73 (м, 1Н, Н-2), 5,03-4,92 (м, 2Н, Н-1), 3,80-3,78 (м, 1Н, H-7), 2,07 (м, 2Н, Н-3), 1,43-1,39 (м, 6Н, H-4, 5, 6), 1,18 (д, 3Н, J=6,1 Гц, -CH₃);

¹³С ЯМР (62,9 МГц CDCl₃) δ 138,9(С-2), 114,4(С-1), 68,0(С-7), 39,2(С-6), 33,8(С-3), 29,0(С-4), 25,3(С-5), 23,5(С-8);

Вариант реализации 8

Синтез (2R)-окт-7-ен-2-ил-2,4-ди-О-бензил-3,6-дидезокси-α-L-арабино-гексопиранозида (Х)

Соединение (II) (2,0 г, 5,61 ммоль, 1 эквивалент), соединение (III) (1,08 г, 8,42 ммоль) и молекулярные сита 4 Å (200 г) растворяют в сухом CH₂Cl₂ (30 мл) в потоке N₂, после чего температуру понижают до 0°С. Постепенно добавляют BF₃-Et₂O (2,85 мл, 16,8 ммоль, 4 эквивалента) и перемешивают в течение 10 ч, после чего добавляют Et₃N (5 мл), и реакцию заканчивают и реакционную смесь фильтруют. Раствор концентрируют в вакууме, а затем выделяют соединение (Х) (1,89 г, 72%) с использованием колоночной флэш-хроматографии (н-гексан/EtOAc, 5:1, об./об.).

VII; бесцветный сироп, Rf=0,55 (н-гексан/EtOAc, 5:1, об./об.);

[α]D²²=+0,9 (c=1,0, CHCl₃);

IR (пленка) V_max 3069, 2974, 2933, 2859, 1723, 1602, 1451, 1316, 1267, 1152, 1108, 1068, 1025 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 8,14-7,42 (м, 10Н, ароматический Н), 5,93-5,76 (м, 1Н), 5,26-5,16 (м, 2Н, H-2, Н-4), 5,07-5,00 (м, 3Н, Н-1), 4,20-4,09 (м, 1Н, Н-5), 3,85 (м, 1Н), 2,48-2,41 (м, 1Н, Н-3′экв.), 2,28-2,17 (м, 1Н, Н-3′экв.), 2,11 (м, 2Н), 1,68-1,37 (м, 6Н), 1,30 (д, 3Н, J=6,2 Гц), 1,20 (д, 3Н, J=6,1 Гц);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 165,9 165,7, 138,9, 133,3, 133,2, 129,9(3), 129,6(2), 128,5(4), 114,5, 93,8(С-1′, α), 72,5, 71,3, 70,7, 67,0, 37,0, 33,8, 29,8, 28,8, 25,3, 19,2, 17,9;

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₂₈H₃₅O₆ (M⁺+Н) m/z составляет 467,2434, а действительно измеренная величина составляет 467,2438.

Вариант реализации 9

Синтез (6R)-6-(2,4-ди-О-бензоил-3,6-дидезокси-α-L-арабиногексопиранозил)гептановой кислоты (XI)

Соединение (Х) (1,8 г, 3,86 ммоль) растворяют в ацетоне, а затем к нему добавляют NaHCO₃(972 мг, 11,57 ммоль). Затем постепенно добавляют KMnO₄ (3 г, 19,29 ммоль), и раствор перемешивают в течение 12 ч. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют с использованием 10% HCl (20 мл). Полученный продукт экстрагируют EtOAc (100 мл × 2) и промывают соляным раствором (70 мл). Органический слой сушат с использованием безводного MgSO₄. Раствор концентрируют в вакууме, а затем выделяют соединение (XI) (1,51 г, 87%) с использованием колоночной флэш-хроматографии (н-гексан/EtOAc, 5:1, об./об.).

XI; бесцветный сироп, Rf=0,13 (гексан/EtOAc, 5:1, об./об.);

[α]D²²=-1,9 (c=1,0, CHCl₃);

IR (пленка) V_max 3063, 2973, 2935, 1721, 1602, 1451, 1316, 1267, 1109, 1068, 1025 см^-1;

¹Н ЯМР (250 МГц, CDCl₃) δ 10,69 (шир.с, 1Н, ОН), 8,14-7,42 (м, 10Н, ароматический Н), 5,26-5,17 (м, 2Н, H-2′, Н-4′), 4,98 (с, 1Н, Н-1′), 4,19-4,08 (м, 1Н, Н-5′), 3,87 (м, 1Н), 2,47-2,36 (м, 3Н), 2,28-2,17 (м, 1Н, Н-3′акс.), 1,72-1,45 (м, 6Н), 1,31 (д, 3Н, J=6,2 Гц), 1,21 (д, 3Н, J=6,0 Гц);

¹³С ЯМР (62,9 МГц, CDCl₃) δ 179,8 165,8, 165,7, 133,3, 133,2, 130,0, 129,9(2), 129,8, 129,7(2), 128,5(4), 93,8(С-1′, α), 72,4, 71,2, 70,7, 67,1, 36,7, 34,0, 29,7, 25,2, 24,6, 19,1, 17,9;

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₂₇H₃₃O₈ (M⁺+Н) m/z составляет 485,2175, а действительно измеренная величина составляет 485,2165.

Вариант реализации 10

Синтез (6R)-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты (I)

Соединение (XI) (472,9 мг, 0,976 ммоль) растворяют в MeOH (20 мл). NaOMe (52,7 мг, 0,976 ммоль) добавляют при 0°С. Температуру постепенно повышают до комнатной температуры, и смесь перемешивают в течение 12 ч. После окончания реакции MeOH концентрируют в вакууме. Затем для удаления побочного продукта метилбензоата, его растворяют в воде (20 мл) и промывают CH₂Cl₂ (20 мл × 5). рН слоя раствора доводят с использованием амберлита IR-120(H⁺) (500 мг). После фильтрации воду удаляют из слоя раствора способом лиофилизации, а затем выделяют соединение (I) (234,6 мг, 87%) с использованием колоночной флэш-хроматографии (EtOAc/MeOH, 11:1, об./об.).

I; бесцветное масло, Rf=0,43 (EtOAc/MeOH, 11:1, об./об.);

[α]D²⁰=-81,0 (c=0,1, MeOH);

IR (пленка) V_max 3391, 2969, 2933, 1712, 1452, 1379, 1244, 1126, 1103, 1042, 1031 см^-1;

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ 4,64 (с, 1Н, Н-1′), 3,80-3,77 (м, 1Н, Н-6), 3,72-3,71 (м, 1Н, H-2′), 3,63-3,59 (м, 1Н, Н-5′), 3,54-3,49 (м, 1Н, Н-4′), 2,30 (т, 2Н, J=7,5 Гц, Н-2), 1,96-1,92 (м, 1Н, Н-3′экв.), 1,79-1,74 (м, 1Н, Н-3′акс.), 1,61 (м, 2Н, Н-3), 1,56-1,50 (м, 2Н, Н-5), 1,47 (м, 2Н, H-4), 1,21 (д, 3Н, J=6,5 Гц, Н-6′), 1,12 (д, 3Н, J=6,5 Гц, Н-7);

¹³С ЯМР (125,7 МГц, CD₃OD) δ 177,7(С-1) 97,6(С-1′, α), 72,4(С-6), 71,3(С-5′), 70,1(С-2′), 68,5(С-4′), 38,2(С-5), 36,1(С-3′), 35,0(С-2), 26,5(С-3), 26,1(С-4), 19,4(С-7), 18,2(С-6');

Рассчитанная величина HRMS(FAB) для C₁₃H₂₅O₆ (M⁺+Н) m/z составляет 277,1651, а действительно измеренная величина составляет 277,1652.

Вариант реализации 11

Синтез основно-аддитивных солей (I-1; n=4, X=Na) 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты (I)

Соединение (I) (267 мг, 1,0 ммоль) растворяют в MeOH (10 мл). NaOMe (40,0 мг, 1,0 ммоль) добавляют при 0°С. Затем температуру постепенно повышают до комнатной температуры, и смесь перемешивают в течение 1 ч. После окончания реакции MeOH концентрируют в вакууме и фильтруют. Затем воду удаляют из слоя раствора способом лиофилизации, и выделяют соединение (I-1) (271 мг, 95%).

Пример испытания

Измерение активности в отношении эффекта формирования спящей личинки

Для идентификации эффекта формирования спящей личинки, достигаемого при использовании феромона согласно изобретению, активность измеряют после доставки феромонового соединения в S. основную агаровую среду для культивирования без пептона (Vowels and Thomas, Genetics 130: 105-123, 1992).

Активность в отношении эффекта формирования спящей личинки при использовании соединения согласно изобретению в отношении C.elegance показана в виде таблицы 3.

Таблица 3 (Активность в отношении эффекта формирования спящей личинки C.elegance при использовании феромона)

Таблица 4
Результат спектрального анализа феромона, 6R-(3,6-дидеокси-L-арабингексопиранозилокси)гептаноевой кислоты)
Положение	δ_Н (мультиплет, J)	δ_C	НМВС (Н до С)
1		177,3	2, 3
2	2,30 (т,7,5)	34,6	1, 3
3	1,64 (м)	25,5	2, 4, 5, 6
4	1,47 (м)	25,1	2, 3, 5
5	1,50-1,48 (м)	37,1	3, 4, 6, 7
6	3,80-3,77 (м)	71,3	5, 7, 1′
7	1,44 (д, 6,5)	18,3	5, 6
1′	4,66 (с)	96,6	2′, 3′, 6
2′	3,73-3,72 (м)	69,0	1′, 3′
3′	1,97-1,95 (м)	34,9	1′, 4′, 5′
	1,79-1,74 (м)
4′	3,54-3,59 (м)	67,4	3′, 5′, 6′
5′	3,64-3,62 (м)	70,2	3′, 4′, 6′
6′	1,24 (д, 6,5)	17,2	4′, 5′

Промышленная применимость

Как описано выше, в настоящем изобретении впервые определена стереохимическая конфигурация (6R)-6-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты и ее солей. На основании данного факта, был успешно выполнен эффективный полный синтез, таким образом, преодолевающий недостатки, связанные с небольшим выделением феромона, получаемого из C.elegance, для обеспечения возможности массового производства феромона.

Соответственно, становится возможной разработка лекарственных средств, содержащих данный феромон, воздействующих на старение, стресс, метаболизм, систему передачи сигналов in vivo, средства против рака, ожирения, а также средств, подавляющих старение и стресс. Кроме того, становится также возможным исследование структуры активного белка-мишени для феромона в организме.

Хотя настоящее изобретение было конкретно показано и описано со ссылкой на иллюстративные варианты его реализации, средним специалистам в данной области будет понятно, что в него можно внести различные изменения по форме и деталям без отхода от сущности и объема настоящего изобретения, определенных следующей формулой изобретения.

1. Феромоновое соединение, имеющее стереохимическую формулу (I-1)

где Х представляет собой водород или щелочной металл, а n равно целому числу от 1 до 6.

2. Феромоновое соединение по п.1, где соединение формулы (I-1) представляет собой 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановую кислоту.

3. Феромоновое соединение по п.1, где соединение формулы (I-1) представляет собой соль 6R-(3,6-дидезокси-L-арабиногексопиранозилокси)гептановой кислоты и щелочного металла.

4. Феромоновое соединение, представляющее собой стереоизомер S-формы, имеющий стереохимическую формулу (I-2)

где Х представляет собой водород или щелочной металл, а n равно целому числу от 1 до 6.

5. Феромоновое соединение, представляющее собой С-1′ стереоизомер S-формы, имеющий стереохимическую формулу (I-3)

где Х представляет собой водород или щелочной металл, а n равно целому числу от 1 до 6.

6. Феромоновое промежуточное соединение, имеющее формулу (Х)

где R₁ представляет собой бензоильную группу.

7. Феромоновое промежуточное соединение, имеющее формулу (XI)

где R₂ представляет собой бензоильную группу.

8. Способ получения феромонового соединения, имеющего стереохимическую формулу (I-1) по п.1

который включает этапы ацеталирования соединения формулы (II), где Bz представляет собой бензоильную группу

соединением формулы (III)

в присутствии катализатора, представляющего собой кислоту Льюиса, с получением соединения формулы (X) по п.6;

превращения алифатической концевой двойной связи полученного продукта сочетания формулы (X) в органическую кислоту формулы (XI) по п.7 с использованием окислителя; и

отщепления О-бензоильной защитной группы от дезоксирамнозильной группы основанием и подкислением кислотой.

9. Способ по п.8, где катализатор представляет собой BF₃-Et₂O и молекулярные сита.

10. Способ по п.8, где окислитель представляет собой KMnO₄, а в качестве дополнительного вещества используют NaHCO₃.

11. Способ по п.8, где основание представляет собой NaOH или КОН, а кислота представляет собой кислоту типа амберлитной смолы.

12. Способ по п.8, где соединение формулы (II) получают из соединения формулы (VII)

13. Способ по п.12, где соединение формулы (VII) получают окислением соединения формулы (VI)

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Ингибиторы продуцирования / секреции -амилоидного белка // 2304140

Фармакологически активное соединение нового дауэр-феромона спящего состояния, способ для его выделения и определения (характеризации) // 2303596

Азуленовое производное, фармацевтическая композиция на его основе и способ лечения диабета // 2295522

Способ получения дискодермолида и его аналогов и промежуточные соединения // 2283309

Изобретение относится к способу получения дискодермолида и его аналогов формулы V который включает на первой стадии реакцию сочетания кетонового соединения формулы I с альдегидным соединением формулы II в присутствии диалкилборгалогенида или трифлата, аминового основания и полярного органического растворителя с получением -гидроксикетона формулы III на второй стадии восстановление кетонового соединения, полученного на первой стадии, его обработкой боргидридным реагентом в полярном органическом растворителе и протонном растворителе с получением 1,3-диола формулы IV и на третьей стадии лактонизацию и удаление кислотнолабильной гидроксильной защитной группы 1,3-диола, полученного на второй стадии, его обработкой галогенидом водорода, растворенным в полярном растворителе или смеси растворителей, с получением целевого соединения формулы V, где R1 обозначает С 1-С6алкил, R2 обозначает С1 -С6алкил; R3 обозначает водородный атом или кислотнолабильную гидроксильную защитную группу; R3 " обозначает кислотнолабильную гидроксильную защитную группу; R4 обозначает водородный атом или метил; а Х обозначает О, при условии, что когда Х обозначает О и R3 обозначает кислотнолабильную гидроксильную защитную группу соединения формулы I, остаток -Х-R3 соединения формулы V представляет собой -ОН.

C2-фенилзамещенные циклические кетоенолы // 2280643

Способы получения симвастатина высокой степени очистки и полусинтетических статинов // 2275909

Изобретение относится к фармацевтике. .

Способ получения производных 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты // 2266903

Изобретение относится к способу получения производных 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты формулы 1 или его соли, или кислоты: где Х означает галоген, тозилатную, мезилатную, ацилоксигруппу, арилокси- или нитро-замещенную бензолсульфонильную группу и R 1, R2 и R3, каждая независимо означает C1-3 алкильную группу из соединения формулы 2: где Х имеет вышеуказанные значения, с использованием подходящего агента ацетализации, в присутствии кислотного катализатора, и с последующим преобразованием его, при необходимости, в соответствующую соль или кислоту.

Лекарственные вещества и фармацевтические композиции на их основе для использования в случаях окислительного стресса // 2264383

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям. .

Антраниламиды и их применение в качестве лекарственных средств // 2263664

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим антиогенезом, который может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может привести к прогрессированию этих заболеваний.

Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение // 2335490

Способ получения производных мевалоновой кислоты, ингибирующих гмг-соа редуктазу // 2335500

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных мевалоновой кислоты общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с основанием, или его лактона, где представляют собой -СН2-СН 2- или -СН=СН-, R - гетероциклический остаток,взаимодействием соединения общей формулы IIa где R1, R2 , R3, R4 имеют указанные в формуле изобретения значения,с соединением общей формулы IIb: R-CH(=O) где R - циклический остаток, с восстановлением полученного соединения IIc в присутствии восстанавливающего агента, предпочтительно соединения формулы IId где М - Ru, Rh, Ir, Fe, Co, Ni, L 1 - H, L2 - арил, R 5 - алифатический остаток, R8 и R 9 - С6Н5 или совместно с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклогексановое или циклопентановое кольцо с последующим рядом стадий

Бензилпиридазиноны как ингибиторы обратной транскриптазы // 2344128

Циклоалкилиденовые соединения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ селективного связывания er - и er -эстрогеновых рецепторов // 2345981

Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 // 2363696

2, 4, 6-фенилзамещенные циклические кетоенолы // 2384570

Замещенные в бета-положении тетрагидропираны (тетрагидропираноны), способ их синтеза и их применение в парфюмерии // 2385319

Изобретение относится к применению тетрагидропирана (тетрагидропиранона), замещенного в бета-положении по отношению к атому кислорода в цикле, в качестве душистого вещества, при этом данное соединение соответствует следующей формуле: где заместитель R означает линейный алкильный радикал СН3-(СН2)n-, в котором n=2-10 включительно, (СН3)2СН- или С 6Н5-(СН2)m-, где m=0 или 1;или ,где А означает -CH2- или -СО-, способу их получения и композициям, таким, как парфюмерные, топические, в частности косметические композиции, и бытовые средства ухода

1-фенил-2-диметиламинометилциклогексановые соединения для лечения депрессий и боли // 2387446

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы 3-(2-моно- или диметиламинометилциклогексил)фенола, выбранным из группы, включающей моно-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты, моно-(1R,2R)-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенил]эфир серной кислоты, 3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол, (1R,2R)-3-(2-метиламинометилциклогексил)фенол, N-оксид 3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола, N-оксид (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенола, 6-[3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту, 6-[(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенокси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту, 4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол, (1R,2R)-4-(2-диметиламинометилциклогексил)катехол, 3-(2-аминометилциклогексил)фенол, (1R,2R)-3-(2-аминометилциклогексил)фенол, С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин, (1R,2R)-С-[2-(3-метоксифенил)циклогексил]метиламин, [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин, (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]метиламин, N-оксид [2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, и N-оксид (1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламина, а также применению соединений для приготовления лекарственного средства для лечения депрессий которая может быть соченанной с болью, прежде всего острой висцеральной хронической или нефропатической болью и болью, обусловленной раком

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы // 2389719