Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами

Авторы патента:

Фоминова Ольга Самуиловна (RU)

Долгинова Елена Максовна (RU)

Южаков Сергей Данилович (RU)

Глушков Роберт Георгиевич (RU)

C07D473/06 - с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3

Владельцы патента RU 2373207:

Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМВИНГ" (RU)

Изобретение относится к технологически простому способу получения 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина общей формулы I и его солей с органическими и неорганическими кислотами. Способ заключается в алкилировании 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином и нейтрализацией полученного основания 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина органической или неорганической кислотой. Получаемые соединения, в частности сукцинат 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина, по своим фармакотерапевтическим свойствам превосходят современные противогистаминные (антиаллергические) препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин. 2 н.п. ф-лы.

Заявляемое изобретение относится к химии производных ксантина и касается способа получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина и его солей с органическими и неорганическими кислотами общей формулы I, обладающими противогистаминной (антиаллергической) активностью.

Целевые соединения I синтезируют из 7-калиевой соли 3-метилксантина (II) алкилированием 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина (III) с 1-бензгидрилпиперазином (IV) и нейтрализацией полученного основания I органической или неорганической кислотой согласно схеме

где НХ - органическая или неорганическая кислоты.

Учитывая тот факт, что IV и основание I могут связывать Hbr, выделяющийся в процессе реакции III с IV, первоначально были предприняты попытки получить I путем нагревания III с IV в различных растворителях. Однако такой процесс протекал медленно (около 30 ч) и сопровождался образованием большого количества побочных продуктов. Не дали положительного результата и попытки катализировать реакцию III с IV добавкой KJ.

Существенный прогресс в улучшении этой реакции был достигнут путем взаимодействия III с IV при нагревании в ацетонитриле в присутствии триэтиламина. В таких условиях процесс получения основания I протекал гладко и заканчивался в пределах 2-3 часов. Превращение основания I в соответствующую соль осуществлено обычными методами, используемыми в препаративной органической химии, путем обработки раствора или суспензии основания I раствором органической или неорганической кислоты

Несмотря на то что все полученные соли (I) были равноценны по уровню фармакологической (противогистаминной) активности, наиболее удобным для практического применения и с хорошими фармакотерапевтическими свойствами (отсутствие гигроскопичности, хорошая термическая стабильность, растворимость в воде и нужная рН водного раствора) оказался I в виде соли с янтарной кислотой (сукцинат).

Говоря о полезности заявляемых соединений, в частности сукцината 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина (I, HX - янтарная кислота), следует подчеркнуть, что это соединение по своим фармакотерапевтическим свойствам (активности и длительности блокады H₁-гистаминовых рецепторов, низкой токсичности, растворимости в воде) превосходит современные противогистаминные (антиаллергические) препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин.

Пример 1.

Получение -7-(4-бромбутил)-3-метилксантина (III).

К раствору 42,2 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина (М.В.Рубцов, А.Г.Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Из-во «Медицина», Москва, 1971 г., с.288). Суспензию кипятят при перемешивании 28 ч, охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 г (61%) технического 7-(4-бромбутил)-3-меилксантина; после кристаллизации из смеси бензола-метанола, а затем диметилсульфоксида. Т_пл218-220°С; М⁺ 301.

Пример 2.

Получение 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина.

Суспензию 50 г 92%-ного III, 43,7 г 97%-ного IV и 23,4 мл триэтиламина в 750 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 3 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок тщательно промывают водой, ацетонитрилом и изопропанолом, сушат, получают 65,9 г основания 7-/4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил/-3-метилксантина, Т_пл 193-194°С (из метанола).

Вычислено, %: С 68,62; Н 6,83; N 17,78.

C₂₇H₃₂N₆O₂

Найдено, %: С 68,41; Н 6,93; N 17,78.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ, м.д): 1,46 (м, 2Н, γ СН₂); 1,87 (М, 2Н, β-СН₂); 2,35 (тр., 2Н, δ-СН₂); 4,23 (тр., 2Н, α-СН₂); 2,15-2,60 (уш.с. 8Н-протоны пиперазинового цикла); 3,51 (с, 3Н, NCH₃); 4,17 (С, 1Н, СН); 7,10-7,42 /м, 10Н, 2(С₆Н₅)/; 7,53 (c, 1H, C₈H); 9,00 (уш.c., 1H, NH).

Масс-спектр (ЭУ,70 эv), m/z: 472 /М/⁺

Дигидрохлорид, Т_пл 220-222°С (из 90% этанола); рН водного раствора 2,45.

Вычислено, %: С 59,45; Н 6,28; N 15,40

C₂₇H₃₄N₆O₂Cl₂

Найдено, %: С 58,84; Н 6,60; N 15,28; Н₂О 2,30

Сукцинат, Т_пл 187-189°С(из 95%-ного этанола); рН водного раствора 4,85.

Вычислено, %: С 63,04; Н 6,48; N 14,23,

C₃₁H₃₈N₆O₆

Найдено, %: С 62,88; Н 6,74; N 14,17

УФ-спектр (95%-ный этанол): _макс273 нм, _мин245 нм

Оксалат, Т_пл 128-130°С (из ацетона); рН водного раствора 3,44

Вычислено, %: С 61,91; Н 6,09; N 14,94

C₂₉H₃₄N₆O₆

Найдено, %: С 61,45; Н 6,83; N 14,94.

Предлагаемый способ позволяет получить вещество, которое расширяет номенклатуру противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств пролонгированного действия, при этом сокращено время на проведение полного технологического цикла по сравнению с известными способами.

1. Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами общей формулы (I):

где НХ - органическая или неорганическая кислоты,
путем алкилирования 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином и нейтрализацией полученного основания 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина органической или неорганической кислотой.

2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс алкилирования 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном, а также взаимодействие 7-(4-бромбутил)-3-метил-ксантина с 1-бензгидрилпиперазином проводят в органическом растворителе, например ацетонитриле.

3. Способ получения по п.1 или 2, отличающийся тем, что взаимодействие 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином проводят в присутствии органического основания, например триэтиламина.

Производные 1-и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью // 2333212

Изобретение относится к новым производным 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, обладающим противогистаминным и антиаллергическим действием.

Производные ксантина в качестве антагонистов a 2b аденозинового рецептора // 2318825

Изобретение относится к соединению формулы I или формулы II: в которых R1 и R 2 независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила или группы -D-E, в которой D представляет собой ковалентную связь или алкилен и Е представляет собой необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, при условии, что если D представляет собой ковалентную связь, Е не может представлять собой алкокси; R 3 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; Х представляет собой необязательно замещенный арилен или гетероарилен; Y представляет собой ковалентную связь или алкилен, в котором один атом углерода может быть необязательно замещен на -O-, -S- или -NH-, и необязательно замещенный гидрокси, алкокси, необязательно замещенный амино, или -COR, в которой R представляет собой гидрокси, алкокси или амино; при условии, что если необязательный заместитель представляет собой гидрокси или амино, он не может быть смежным с гетероатомом; и Z представляет собой водород, необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил; при условии, что Z представляет собой водород только при условии, что Y представляет собой ковалентную связь и Х представляет собой необязательно замещенный 1,4-пиразолен; и при условии, что если Х представляет собой необязательно замещенный арилен, Z представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил.

Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью // 2316551

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии и касается новых производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина формул Ia, b, с, d. .

Производные 8-хинолинксантина и 8-изохинолинксантина в качестве ингибиторов фосфоэстеразы pde 5 // 2269529

Изобретение относится к органическим соединениям, их получению и применению в качестве фармацевтических препаратов. .

Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2258705

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Трициклические 3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2230744

Производные ксантина и их фармакологически переносимые соли // 2138500

Способ получения 3,7-диалкилксантинов // 2114847

Изобретение относится к способу получения 3,7-диалкилксантинов, представляющих собой соединения формулы I Незамещенные или также замещенные в положении 1 3,7-диалкилксантины являются основными фор- и промежуточными продуктами для получения лекарственных средств.

Производные ксантина или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения производных ксантина или их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтическая композиция // 2073679

Способ получения антагонистов аденозиновых рецепторов a2b и промежуточные продукты // 2374247

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы I, которые являются антагонистами аденозиновых рецепторов А2B и полезны для лечения различных болезненных состояний, включая астму и диарею, а также промежуточным соединениям для их получения

3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность // 2404181

Изобретение относится к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду формулы Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и дезагрегационного средства

Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина // 2415858

Изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R1 и R2 независимо обозначают C 1-6алкил; R4 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный трифторметилом; X обозначает водород или метил; и Y обозначает -C(O)R, где R обозначает С 1-6алкил; или Y обозначает -P(O)(OR5)2 , где R5 обозначает водород или C1-6алкил; или их фармацевтически приемлемым солям

Замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1н-пурин-8-иловый фрагмент, - антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение // 2477726

Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение // 2480469

Изобретение относится к новым соединениям - замещенным 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионам-общей формулы 1, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам

Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие // 2504546

Изобретение относится к циклогексиламмониевой соли 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы . Технический результат: получено новое соединение, которое проявляет антитромбоэмболическое действие и может быть использовано в медицине. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Ксантиновое производное // 2635109

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой I, или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с дипептидилпептидазой IV. В формуле I R1 выбран из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, атома йода или цианогруппы. Изобретение относится также к способу получения указанных соединений и их применению при получении лекарственного препарата для лечения заболеваний, связанных с дипептидилпептидазой IV. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 8 пр.