Составы для снижения риска возникновения вызванной лекарственными средствами аритмии

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к способу снижения риска возникновения трепетания-мерцания, вызванного лекарственными средствами, согласно которому пациенту вводят азимилид и аспирин и, возможно, дополнительно статин. Технический результат заключается в снижении риска возникновения трепетания-мерцания при введении указанной комбинации лекарственных средств. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение обеспечивает способы и составы для лечения и предотвращения риска возникновения вызванной лекарственными средствами проаритмии. В определенных вариантах осуществления лекарственные средства используются для лечения сердечной аритмии, а способы и составы по настоящему изобретению способствуют дальнейшему снижению риска возникновения трепетания-мерцания. В определенных вариантах осуществления способы и составы могут содержать комбинацию противоаритмического средства класса III с аспирином и (или) статином.

Уровень техники

Желудочковые тахикардии (VT) вызываются электрическим или механическим вмешательством в распространение электрических импульсов, зарождающихся в синусовых узлах сердца. Это вмешательство может возникать из-за электролитического возмущения, повреждения миокарда вследствие болезни, генетических дефектов, лекарств или таких состояний, как продолжительная ишемия. Наиболее распространенной причиной VT является миокардиальная ишемия и инфаркт.

Контролирование опасных для жизни аритмий и предотвращение внезапной сердечной аритмии является сложной задачей для современной кардиологии. Масштабные рандомизированные направленные испытания внесли большой вклад в наше понимание управления опасными для жизни аритмиями. Имеющиеся в наличии лечения для управления желудочковой аритмией включают в себя противоаритмические препараты, вживляемые кардиостимулирующие дефибрилляторы (ICD) и катетерную абляцию. Каждое лечение обеспечивает уникальные преимущества для отдельных пациентов с опасными для жизни аритмиями.

Любое лекарственное средство, которое увеличивает продолжительность потенциала действия сердечных клеток (как это измеряется увеличениями в интервале QT на электрокардиограмме), может быть проаритмичным. Противоаритмические препараты, которые увеличивают продолжительность потенциала действия сердечных клеток, принадлежат к наиболее эффективному классу агентов для лечения аритмий, однако их использование несет в себе значительный риск трепетания-мерцания (TdP). Трепетание-мерцание является формой полиморфной желудочковой тахикардии, которая может вызывать смерть и происходит, когда имеют место увеличенные интервалы QT. Помимо противоаритмических средств класса III другие лекарства, которые известны как имеющие риск вызывания TdP, включают в себя - но не ограничиваются ими - некоторые лекарства класса I, противомикробные средства, антигистаминные средства, антипсихотические средства и т.д., Ramesh M. Gowda et al. «Review Torsade de pointes: the clinical considerations». International Journal of Cardiology, 96 (2004) 1-6. Таким образом, все, что снижает риск возникновения TdP, приведет к снижению проаритмии вообще и увеличит безопасность в остальном эффективных лекарств.

Аспирин часто используется в качестве анальгетика (против легких болей), жаропонижающего средства (против повышенной температуры) и противовоспалительного средства. Он также имеет антикоагулянтный (разжижающий кровь) эффект и используется долгосрочно в низкой дозировке для предотвращения сердечных приступов. Статины используются для замедления прогрессии атеросклероза, вызывающего боль в груди, сердечные приступы, удары и перемежающуюся хромоту у индивидов, заболевающих атеросклерозом или подверженных риску атеросклероза. Статины играют важную роль в первичном и вторичном предотвращении коронарной болезни и инфаркта миокарда. Продолжаются исследования других областей: воспаления, слабоумия и новообразований (опухолей), где статины, как представляется, дают эффект.

Сущность изобретения

В соответствии с настоящим изобретением обеспечиваются новые способы и составы для лечения и предотвращения риска возникновения вызванной лекарственными средствами проаритмии, в том числе трепетания-мерцания. Эти способы и составы содержат комбинацию лекарства, вызывающего трепетание-мерцание, такого как противоаритмическое средство класса III, некоторые противомикробные средства, антигистаминные средства, антидепрессанты, антипсихотические средства, мочегонные средства, и аспирина и (или) статина. В определенных вариантах осуществления составы и способы лечения содержат азимилид и аспирин и (или) статин. Эти составы могут применяться различными путями, включающими в себя пероральный. В определенных вариантах осуществления, в которых противоаритмическое средство является азимилидом, оно может применяться перорально в дозе от примерно 25 мг до примерно 300 мг.

Подробное описание изобретения

Аспирин, или ацетилсалициловая кислота, является лекарством группы салицилатов.

Термин «статин» относится к классу понижающих липиды лекарств, которые снижают уровни серозного холестерина путем ингибирования HMG-CoA редуктазы. Неограничивающие примеры статинов, использующиеся здесь, включают в себя следующие: аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, росувастатин, симвастатин и церивастатин.

Термины «противоаритмический агент» и «противоаритмическое лекарственное средство», как используются здесь, включают в себя любую фармацевтически активную форму противоаритмических средств класса I или класса III, в том числе - но без ограничения ими - кислоты, соли, сложные эфиры, полиморфы, сольваты и их производные. Неограничивающие примеры использующихся здесь противоаритмических лекарств включают в себя следующие: азимилид, соталол (включая комбинации d,l-соталола, т.е. рацемического соталола), амиодарон, дофетилид, цибензолин и бунафитидин. Хотя может использоваться любая форма (к примеру, форма соли, основания или амида), форма соли является предпочтительной с азимилидом, соталолом и амиодароном. В одном варианте осуществления активным агентом здесь является дигидрохлорид азимилида.

«Фармацевтически приемлемая соль» является катионной солью, образованной на любой кислотной (например, гидроксамовой или карбоксильной кислотной) группе, или анионной солью, образованной на любой основной (например, амино) группе. Множество таких солей известны специалистам, как описано в заявке на патент WO 87/05297 на имя Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 года. Предпочтительные катионные соли включают в себя соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли включают в себя галиды (такие как хлористые соли), сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и тому подобное.

Вызывающие проаритмию агенты (проаритмические агенты) включают в себя - но не ограничиваются ими - дизопирамид, прокаинамид, n-ацетил-прокаинамид, хинидин, бепердил, мексилетин, пропафенон, флекаинид, амиодарон, бретилий, соталол, ибутилид, дофетилид, азимилид, априндин, аймалин, алмокалант, мибефрадил, клофилиум, семантилид, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, ампициллин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, триметоприм-сульфаметоксазол, тролеандомицин, пентамидин, хинин, фоскарнет, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, хлорохин, галофантрин, мефлохин, амантадин, спирамицин, астемизол, дифенгидрамин, терфенадин, эбастин, гидроксизин, доксепин, флуоксетин, десипрамин, имипрамин, кломипрамин, пароксетин, сертралин, венлафаксин, циталопрам, кетансерин, хлорпромазин, прохлроперазин, трифтороперазин, флуфеназин, фелбамат, галоперидол, дроперидол, мезоридазин, пимозид, кветиапин, рисперидон, тиоридазин, зипразидон, литий, хлорал гидрат, перициклин, сертиндол, сультоприд, зимелдин, мапротилин, фелбамат, фосфенитоин, севофлуран, бепридил, липофлазин, прениламин, интракоронарный папаверин, израдипин, никардипин, моэксиприл/гидрохлортиазид, трехокись мышьяка, тамоксифен, пробукол, суматриптан, золмитриптан, наратриптан, индапамид тиазид, фуросемид, цисаприд, метоклопрамид, домперидон, эритромицин, тизанидин, такролим, салметерол, левометадил, пинацидил, кромакалин, аконитин, вератридин, батрахотоксин, антоплеврин А, кетансерин, винцамин, теродилин, будипин, хлорид цезия, тиаприд, левометадил ацетат, кокаин, фосфорорганические соединения.

Количество противоаритмического агента, содержащегося в лекарственных формах для перорального применения по настоящему изобретению, будет зависеть от конкретного выбранного противоаритмического агента и от графика дозировки, согласно которому противоаритмический агент применяется пациентом. Один вариант осуществления изобретения содержит способ лечения фибрилляции предсердий у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, содержащий пероральное введение вышеупомянутым млекопитающим твердой лекарственной формы, содержащей единичную дозу фармацевтического состава, содержащего противоаритмическое вещество или его фармацевтически приемлемую кислоту, соль, сложный эфир, сольват или полиморф, и от примерно 80 мг до примерно 200 мг аспирина или от примерно 1 мг до примерно 200 мг статина. В одном варианте осуществления изобретения пациент принимает от примерно 75 мг до примерно 300 мг азимилида в комбинации как с аспирином, так и со статином.

Составы по настоящему изобретению могут быть отдельно дозированными составами проаритмического агента и аспирина и (или) статина, применяющимися одновременно (в одно и то же время) или в различные моменты с интервалом (последовательно), либо комбинация, содержащая противоаритмическое средство вместе с аспирином и (или) статином, может быть в едином фармацевтическом дозированном составе. Понятно, что настоящее изобретение включает в себя все эти возможности.

Количества ежедневной дозы проаритмического агента должны быть теми же самыми или аналогичными тем количествам, которые применяются при лечении конкретного расстройства и которые описаны либо на этикетках одобренных FDA (Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США) лекарств (например, амиодорона, дофетилида, солотолол дроперидола, левометадила, спафлоксацина, тиоридазина, цисаприда), либо в опубликованных статьях об этих лекарствах. В некоторых вариантах осуществления ежедневная доза дофетилида составляет от примерно 125 мг до 500 мг, а ежедневная доза амиодорона составляет от примерно 400 мг до примерно 1600 мг. В одном варианте осуществления ежедневная доза азимилида составляет от примерно 50 мг до примерно 150 мг.

Количества ежедневной дозы аспирина или статинов должны быть теми же самыми или аналогичными тем количествам, которые применяются для лечения воспаления или гиперхолестеринемии соответственно и которые описаны в справочнике Physicians' Desk Reference. В одном варианте осуществления количество дозы статина при пероральном применении составляет от примерно 1 до примерно 200 мг/день, предпочтительно от примерно 5 до примерно 160 мг/день. Однако количества варьируются в зависимости от эффективности статина, а также от других факторов. Статин может применяться от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один раз в день. Например, симвастатин может выбираться из 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг и 160 мг; ловастатин - из 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг; флувастатин - из 20 мг, 40 мг и 80 мг; правастатин - из 10 мг, 20 мг и 40 мг и аторвастатин - из 10 мг, 20 мг и 40 мг.

Фармацевтические составы по настоящему изобретению также могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель», как используется здесь, обозначает любой известный специалисту физиологически инертный, фармакологически неактивный материал, который совместим с физическими и химическими характеристиками активного ингредиента, включающего в себя - но не ограничивающегося ими - противоаритмические средства, аспирин или статин. Фармацевтически приемлемые наполнители включают в себя - но не ограничиваются ими - полимеры, смолы, пластификаторы, заполнители, смазки, разжижители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, растворители, со-растворители, поверхностно-активные вещества, консерванты, подсластители, вкусовые добавки, красители или пигменты фармацевтического уровня и вязкостные агенты.

Настоящее изобретение также охватывает использование агента, который вызывает проаритмию, для изготовления медикамента для совместного использования с аспирином или статином для лечения или предотвращения такого расстройства, как сердечная аритмия, с пониженным риском возникновения TdP и использование аспирина и (или) статина для изготовления медикамента для совместного использования с агентом для лечения или предотвращения такого расстройства, как сердечная аритмия с пониженным риском возникновения TdP. Медикамент, или фармацевтическая комбинация, состоящая из агента, который может вызывать проаритмию, и аспирина и (или) статина, также может изготовляться с одним или несколькими дополнительными активными агентами или наполнителями. Составы, способ и медикаменты по настоящему изобретению могут использоваться и с другими режимами лечения. В одном варианте осуществления медикамент, содержащий азимилид и аспирин и (или) статин, может приниматься человеком с ICD.

Вкусовые агенты и красители и пигменты, принадлежащие к использующимся здесь, включают в себя описанные в справочнике Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th ed., Pharmaceutical Press, 2003).

Подходящие со-растворители включают в себя - но не ограничиваются ими - этанол, изопропанол и ацетон.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя - но не ограничиваются ими - полиоксэтилен сорбитан сложные эфиры жирных кислот, полиоксэтилен моноалкил эфиры, сложные моноэфиры сахарозы, лаурил сульфат натрия, Tween 80® и эфиры и сложные эфиры ланолина.

Подходящие консерванты включают в себя - но не ограничиваются ими - фенол, сложные алкил эфиры парагидроксибензойной кислоты, бензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, фенилмеркуриевые ацетат и нитрат, нитромерзол, бензалкониевый хлорид, цетилпиридин хлорид, метил парабен и пропил парабен.

Подходящие наполнители включают в себя - но не ограничиваются ими - крахмал, лактозу, сахарозу, мальтодекстрин и микрокристаллическую целлюлозу.

Подходящие пластификаторы включают в себя - но не ограничиваются ими - триэтил цитрат, полиэтилен гликоль, пропилен гликоль, дибутил фталат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды и триацетин.

Подходящие полимеры включают в себя - но не ограничиваются ими - гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и этилцеллюлозу.

Подходящие смазки включают в себя - но не ограничиваются ими - стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.

Наборы

Наборы по настоящему изобретению особенно полезны для приема одной или нескольких единичных доз твердой лекарственной формы для перорального применения, содержащих фармацевтический состав по изобретению, содержащий противоаритмический агент и аспирин и (или) статин, и подходящее расписание продолжительной дозировки. Такие наборы содержат одну или несколько единичных доз противоаритмического агента и аспирина и (или) статина и средство для облегчения соответствия способам по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления набор по настоящему изобретению используется для применения единичной дозы фармацевтического состава по настоящему изобретению в соответствии с продолжительным расписанием дозировки. Термин «продолжительный», как используется здесь, обозначает с регулярными определенными интервалами. Например, продолжительная частота один раз в месяц обозначает, что активное вещество принимается один день в каждом месяце в течение неопределенного периода или так долго, пока необходимо лечение.

Наборы по настоящему изобретению обеспечивают удобное и эффективное средство гарантирования того, что подлежащий лечению субъект принимает соответствующее активное вещество в правильной дозировке правильным образом. Средство соответствия таких наборов включает в себя любое средство, которое способствует применению активных веществ в соответствии со способом по настоящему изобретению. Такое средство соответствия включает в себя инструкции, упаковку, дозирующее средства и их комбинации. Наборы также могут содержать средство для содействия памяти, включающее в себя - но не ограничивающееся ими - указание дней недели, нумерацию, иллюстрации, стрелки, шрифт Брайля, календарные наклейки, карточки-напоминания или другие средства, специально подобранные пациентом.

Далее приведены неограничивающие примеры вариантов осуществления настоящего изобретения.

Пример 1

Покрытые пленкой таблетки азимилида дигидрохлорида, 75 мг и 125 мг, имеют следующий состав.

Ингредиент	Единичное количество (мг/таблетку)	Единичное количество (мг/таблетку)
Ядро таблетки	75 мг	125 мг
Азимилид дигидрохлорид	75,0	125,0
Моногидрат лактозы NF	359,2	319,1
Микрокристаллическая целлюлоза NF	133,7	118,7
Кросповидон NF	18,0	18,0
Тальк NF	7,5	12,0
Стеарат магния NF	6,6	6,6
Коллоидальный диоксид кремния NF	0,0	0,6
Промежуточный итог	600 мг	600 мг
Покрывающая пленка
Dri-Klear	14,18	14,200
Chroma-Tone White (DDB-7536W)	3,82	3,650
Красный оксид железа NF		0,175
Промежуточный итог	18 мг	18 мг

Целевой общий вес таблетки=618 мг.

Пример 2

Проводятся клинические испытания, в которых 5375 пациентов принимают пероральные дозы азимилида. Пациенты принимают азимилид, используя трехдневный режим приема дважды в день по 150-250 мг/день, после чего следует режим ежедневного поддержания (75-125 мг/день) по 1/2 приемной дозы, или они принимают азимилид ежедневно (75, 100 или 125 мг/день) без режима приема. Из всех пациентов примерно 75% пациентов являются мужчинами и примерно 25% являются женщинами. Обнаружены два случая TdP у пациентов, которым назначено плацебо, и 54 случая TdP, связанных с азимилидом. Отсутствие использования аспирина или отсутствие использования статина приходится более часто на азимилидных пациентов с TdP. Суммарно 1191 (22%) пациентов (243 (16%) женского пола и 948 (25%) мужского пола) принимают статины и аспирин в качестве сопутствующего лекарственного средства. Среди 54 пациентов (30 женского пола и 24 мужского пола), которые испытывали TdP, 35% принимают аспирин, 20% принимают статины и только 11% принимают и статин, и аспирин в качестве сопутствующего лекарственного средства.

Все документы, цитируемые в разделе Подробное описание изобретения, в существенной части включены сюда посредством ссылки; цитирование любого документа не следует толковать как признание того, что он является прототипом по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данном письменном документе противоречит любому значению или определению термина в документе, включенном посредством ссылки, значение или определение, приписанное термину в данном письменном документе, будет главенствовать.

Хотя показаны и описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам очевидно, что различные иные изменения и модификации могут быть произведены без отхода от сущности и объема изобретения. Поэтому оно предназначено для охвата в прилагаемой формуле изобретения всех подобных изменений и модификаций, находящихся в пределах объема настоящего изобретения.

1. Способ снижения риска возникновения вызванного лекарственными средствами трепетания-мерцания, по которому вводят азимилид и аспирин пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что азимилид вводят ежедневно в количествах от примерно 50 мг до примерно 300 мг.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что дополнительно вводят статин.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что аспирин вводят ежедневно в количествах от примерно 80 мг до примерно 200 мг.