Смешанный ангидрид дихлоруксусной и аминоуксусной кислот и способ его получения

Изобретение относится к смешанному ангидриду дихлоруксусной и аминоуксусной кислот и способу его получения. Данный ангидрид является физиологически активным веществом и может быть использован, например, в химиотерапии в качестве малотоксичного средства для торможения роста карциномы 755 (рака молочной железы). Задачей настоящего изобретения является синтез ранее неизвестного смешанного ангидрида на основе дихлоруксусной и аминоуксусной кислот, который в монотерапии позволяет, например, тормозить рост карциномы 755 (рак молочной железы). Поставленная задача решается синтезом ранее неизвестного смешанного ангидрида на основе дихлоруксусной - и аминоуксусной кислот, формулы 1, который может быть использован в медицинской практике в качестве противоопухолевого средства, позволяющего, например, тормозить рост карциномы 755. Другой задачей изобретения является разработка способа получения смешанного ангидрида на основе дихлоруксусной и аминоуксусной кислоты. Поставленная задача достигается способом, заключающимся в том, что аминоуксусную кислоту подвергают воздействию последовательно гидроокисью щелочного металла в водной среде с последующей обработкой реакционной массы хлорангидридом дихлоруксусной кислоты в растворе хлоралкана, подкислением реакционной среды водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта известными приемами. Заявляемое соединение может быть использовано в медицинской практике в качестве противоопухолевого соединения. Использование данного соединения в онкологической практике позволяет тормозить рост карциномы 755 на 51%. 2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к ангидридам карбоновых кислот и к способу их получения. Конкретно изобретение относится к смешанному ангидриду дихлоруксусной и аминоуксусной кислот формулы:

и к способу его получения. Данное соединение может быть использовано в медицине как перспективное противоопухолевое средство, например, для торможения роста карциномы 755 (рака молочной железы).

В настоящее время в онкологической практике при проведении химиотерапии онкологических больных широко используются цисплатин и карбоплатин. Однако и цисплатин, и карбоплатин обладают высокой токсичностью (LD₅₀ для цисплатина и карбоплатина составляет соответственно 12,5 и 36 мг/кг). Кроме того, карцинома легких Льюис и карцинома 755 резистентны к этим цитостатикам. Известны также металлокомплексы на основе замещенных амидов никотиновой и изоникотиновой кислот, способные тормозить процесс метастазирования при экспериментальных карциноме легких Льюис и меланоме В-16 на 96-98% [Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, Г.И.Козуб, Н.П.Коновалова, Л.М.Волкова. Пат РФ №2241713 и 2245328. Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, Г.И.Козуб, З.Г.Алиев, С.М.Алдошин, Н.П.Коновалова, Т.Е.Сашенкова, С.П.Блохина. Химико-терапевтический журнал, 2009, Т.13, №3, с 6-12]. К сожалению, эти металлокомплексы не воздействуют на первичную опухоль, а воздействуют преимущественно на кальций-магний зависимую АТФ-азу саркоплазматического ретикулума и тормозят транспорт ионов кальция через биологические мембраны. В результате этого нарушается нормальное соотношение ионов кальция на вне- и внутриклеточной поверхностях мембраны, с последующим нарушением агрегации тромбоцитов и их связывания с метастатическими клетками, что способствует прекращению адгезии последних к стенкам сосудов. Другими словами, комплексные соединения на основе четырехвалентной платины и замещенных амидов никотиновой и изоникотиновой кислот действуют не на те ферменты, которые отвечают за рост первичной опухоли [Л.В.Татьяненко, Н.П.Коновалова, Г.Н.Богданов, О.В.Доброхотова и Б.С.Федоров. Биомедицинская химия, 2006, Т.52, Выпуск 1, с 52-59].

Задачей настоящего изобретения является разработка неизвестного ранее смешанного ангидрида на основе аминоуксусной кислоты (глицина) и дихлоруксусной кислоты, обладающего удовлетворительной токсичностью. Данный ангидрид позволяет тормозить рост карциномы 755.

Другой задачей изобретения является разработка способа получения смешанного ангидрида дихлоруксусной и аминоуксусной кислот.

Поставленная задача достигается способом, заключающимся в том, что аминоуксусную кислоту подвергают последовательно воздействию гидроокисью щелочного металла в водной среде с последующей обработкой хлорангидридом дихлоруксусной кислоты в растворе хлоралкана, подкислением реакционной среды водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта известными приемами.

Изобретение характеризуется следующим примером.

Пример. К суспензии 7,5 г глицина в 10 мл воды при перемешивании и температуре 10-15°С прибавили раствор 4 г гидроокиси натрия в 4 мл воды. Полученный раствор охладили до 2-5°С и при этой температуре прибавили раствор 10,1 г хлорангидрида дихлоруксусной кислоты в 15 мл дихлорэтана или метиленхлорида. После смешения реагентов перемешивали еще 10 мин, а затем добавили несколько капель концентрированной соляной кислоты. Охладили реакционную смесь до 0°С и отфильтровали бесцветный осадок. Вещество отжали на вакуум-фильтре и просушили на воздухе. Получено 10.2 г (54.8%) смешанного ангидрида дихлоруксусной и аминоуксусной кислот с т.пл. 130-131°С. Найдено (%): С 25.6, Н 2.57; N 7.42; Cl 38.06; C₄H₅, N₁O₃Cl₂. Вычислено (%): С 25.81, Н 2.69, N 7.53, Cl 38.17. ИК-спектр (ν, см^-1): 740, 864, 880, 916, 1088, 1224, 1232, 1032, 1276, 1308, 1384, 1540, 1620, 2080, 2748, 2840, 3116, 3280, 650, 700, 750, 1470, 1484, 2510 (C-Cl); 668, 690, 708, 1276, 3264 (N-H₂); 1624 (C=O); 1380 (CH, CH₂).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет достичь поставленной задачи и получить смешанный ангидрид дихлоруксусной и аминоуксусной кислот формулы 1.

Испытания на общую токсичность и противоопухолевую активность проводились в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН на мышах линии BDF₁. Показано, что заявляемое соединение имеет общую токсичность в 380 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемое вещество к разряду малотоксичных соединений. Использование этого соединения в монотерапии экспериментальной карциномы 755 позволяет тормозить рост первичной опухоли на 51%.

1. Смешанный ангидрид дихлоруксусной и аминоуксусной кислот формулы 1

2. Способ получения смешанного ангидрида дихлоруксусной и аминоуксусной кислот путем воздействия на аминоуксусную кислоту последовательно гидроокисью щелочного металла в водной среде с последующей обработкой реакционной массы хлорангидридом дихлоруксусной кислоты в растворе хлоралкана, подкислением реакционной среды водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта известными приемами.