Способ использования ингибиторов гистондеацетилазы и мониторинга биомаркеров в комбинированной терапии

Группа изобретений относится к области медицины. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, обусловленного дефектом в негомологичном воссоединении концов ДНК, включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества агента, который ингибирует активность RAD51, прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК; и терапевтически эффективного количества лечения, обеспечивающего повреждение клеточной ДНК. Заявленная фармацевтическая композиция содержит первое покрытие для первого высвобождения терапевтически эффективного количества агента, который ингибирует активность RAD51, прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК; и второе покрытие для второго высвобождения агента, повреждающего ДНК. Указанный агент представляет собой 3-((диметиламино)метил)-N-(2-(4-(гидроксикамоил)фенокси)этил) бензофуран-2-карбоксамид. Заявленная группа изобретений эффективна в лечении заболеваний, обусловленных дефектом в негомологичном воссоединении концов ДНК, сверхэкспрессией RAD51, в частности в лечении рака.2 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 ил., 1 табл., 18 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, обусловленного дефектом в негомологичном воссоединении концов ДНК, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму: (а) терапевтически эффективного количества агента, который (1) ингибирует активность RAD51, (2) прерывает образование фокусов RAD51 или (3) прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК; и (б) терапевтически эффективного количества лечения, обеспечивающего повреждение клеточной ДНК.

2. Способ по п.1, где агент, который прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК, представляет собой 3-((диметиламино)метил)-N-(2-(4-(гидроксикарбамоил)фенокси)этил)бензофуран-2-карбоксамид.

3. Способ по п.1, где дефект в негомологичном воссоединении концов ДНК включает дефект в гене, выбранном из группы, состоящей из: Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLREIC и XLF.

4. Способ по п.1, где заболевание, расстройство или состояние характеризуется сверхэкспрессией RAD51.

5. Способ по п.1, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак.

6. Способ по п.1, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак молочной железы, рак ободочной кишки, карциномы прямой и ободочной кишки, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак печени, рак яичника, рак простаты, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, желудочные карциномы, желудочно-кишечные стромальные опухоли, рак поджелудочной железы, опухоли клеток зародышевой линии, опухоли мастоцитов, нейробластому, мастоцитоз, раковые заболевания семенника, глиобластомы, астроцитомы, лимфомы, меланомы, миелому, острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ), острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), миелодиспластический синдром, хронический миелогенный лейкоз, лимфому Беркитта, хронический миелогенный лейкоз, В-клеточную лимфому или их комбинации.

7. Способ по п.1, где лекарственное средство вводят совместно с лечением, обеспечивающим повреждение клеточной ДНК, когда уровень экспрессии RAD51 составляет менее чем примерно 70% по сравнению с уровнем экспрессии RAD51 до введения по меньшей мере одного ингибитора гистондеацетилазы.

8. Способ по п.1, где лекарственное средство вводят совместно с радиотерапией или введением фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного противоракового агента, известной комбинированной схемой терапии рака или любой их комбинацией.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая: (а) первое покрытие для первого высвобождения терапевтически эффективного количества агента, который: (1) ингибирует активность RAD51, (2) прерывает образование фокусов RAD51 или (3) прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК; и (б) второе покрытие для второго высвобождения агента, повреждающего ДНК.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где агент, который прерывает образование фокусов RAD51 или прерывает сборку функционального репарационного комплекса гомологичной рекомбинации ДНК, представляет собой 3-((диметиламино)метил)-N-(2-(4-(гидроксикарбамоил)фенокси)этил)бензофуран-2-карбоксамид.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, обусловленного дефектом в негомологичном воссоединении концов ДНК.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, где заболевание, расстройство или состояние характеризуется сверхэкспрессией RAD51.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак.