Системы и способы оценки переноса газа в легких, используя mpt с гиперполяризованным 129xe

Изобретение относится к ЯМР-спектроскопии и магнитно-резонансной томографии. Способ оценки заключается в передаче визуализирующей последовательности РЧ МРТ-импульсов возбуждения, сконфигурированной для возбуждения гиперполяризованного ¹²⁹Xe растворенной фазы в области газообмена легкого у субъекта и генерации трехмерного МРТ-изображения ¹²⁹Xe области газообмена легкого, ассоциированных как с компартментом красных кровяных клеток (RBC), так и с компартментом барьера. Визуализирующая последовательность РЧ импульсов выполняется с использованием импульса с выбранной частотой, который возбуждает резонансы как компартмента RBC поляризованного ¹²⁹Xe растворенной фазы, так и компартмента барьера, но не резонанс газовой фазы ¹²⁹Xe для аккумулирования сигнала RBC с 90-градусной разностью фаз с сигналом компартмента барьера. Система МРТ-сканера содержит МРТ-сканер с МРТ-приемником с множеством каналов, включающих в себя первый канал, сформированный с возможностью приема данных сигнала ¹²⁹Xe RBC компартмента RBC легкого пациента, и второй канал, сформированный с возможностью приема данных сигнала ¹²⁹Xe компартмента барьера легкого пациента. Система обработки данных для генерации МРТ-изображений ¹²⁹Xe содержит читаемую компьютером среду хранения данных, имеющую читаемый компьютером код программы, содержащий коды генерации последовательности РЧ импульсов возбуждения, получения МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированного с красными кровяными клетками в области газообмена легкого, получения МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированного с альвеолярно-капиллярным барьером в легком, генерации 3D МРТ-изображения, причем ослабление сигнала на изображении связано со сниженной способностью к альвеолярно-капиллярному переносу. Использование изобретения позволяет повысить информативность томографии за счет возможности различения двух компартментов: барьер газ/кровь. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 14 ил., 2 табл.

 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА НА ПАТЕНТ

Данная заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США, поданной 3 октября 2006 года, содержание которой включено в данное описание полностью при помощи ссылки.

ПРАВИТЕЛЬСТВЕННЫЕ ГРАНТЫ

Изобретение выполнено с использованием правительственных грантов, включая грант NCRR/NCI Национального Центра Биомедицинских технологий (NCRR/NCI National Biomedical Technology Resource Center)(P41 RR005959/R24CA 092656) и грант Национального Института Здоровья (National Institutes of Health), NIH/NHLBI (R01 HL055348). Правительство США имеет определенные права на настоящее изобретение.

ЗАЩИТА АВТОРСКИХ ПРАВ

Часть раскрытия настоящего патентного документа содержит материалы, которые находятся под защитой авторских прав. Владелец авторских прав не возражает против факсимилирования или копирования патентного документа или его раскрытия в том виде, как оно представлено в материалах, находящихся в патентном ведомстве США, но с сохранением всех остальных прав.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к ЯМР-спектроскопии и МРТ (Магнитно-Резонансной Томографии).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Для обмена газов в легких необходима вентиляция, перфузия и диффузия газов через барьер кровь-газ в альвеолах. Несмотря на то что вентиляцию [1,2] и перфузию легких [3, 4] можно исследовать различными методами визуализации, в настоящее время отсутствуют способы визуализации переноса газов в системе альвеола-капилляр (альвеолярно-капиллярный перенос). К сожалению, некоторые патологии легких, такие как, например, воспаление, фиброз и отек, сначала могут воздействовать преимущественно на процесс газообмена, а не на вентиляцию и перфузию. В настоящее время трудно определить степень, в которой присутствует или отсутствует "блокада диффузии" [5] в барьере кровь-газ [6]. В здоровых альвеолах среднее гармоническое толщины барьера кровь-газ, как определено Weibel [7], составляет примерно 0,77 мкм, и кислород преодолевает это расстояние менее чем за миллисекунду, насыщая красные кровяные клетки (RBC) за десятки миллисекунд. Однако в тех областях, где барьер утолщен, диффузия кислорода через такой барьер не может происходить достаточно быстро, чтобы насытить RBC, до того как они покинут область газообмена, которая у человека оценивается равной 750 мс [5], у крыс - 300 мс [8].

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют системы и способы неинвазивного получения данных спектров или изображений, связанных с альвеолярно-капиллярным переносом газов, путем использования гиперполяризованного ¹²⁹Xe. Изображения могут представлять собой прямые изображения, которые визуально отображают способность (или неспособность) барьера к переносу газа в красные кровяные клетки.

Варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют изображения, которые можно использовать для диагностики заболеваний или поражения легких, изучения или оценки интерстициальных заболеваний или поражений легких и/или прогрессирования или ослабления этих заболеваний и/или оценки эффективности направленной терапии, побочных эффектов или неумышленных негативных эффектов, возникающих в результате терапии, или медикаментозного лечения на альвеолярно-капиллярный перенос газов.

Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на способы предоставления МРТ-данных по газообмену в легких и/или состоянию альвеолярно-капиллярного барьера. Способы включают в себя: (a) передачу визуализирующей последовательности РЧ МРТ-импульсов возбуждения, сконфигурированной для возбуждения гиперполяризованного ¹²⁹Xe растворенной фазы в области газообмена легкого у пациента; и (b) генерацию трехмерного МРТ-изображения ¹²⁹Xe барьера кровь-газ легкого с использованием данных по восстановлению сигналов МРТ-изображения ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированных как с компартментом красных кровяных клеток (RBC), так и компартментом барьера. Визуализирующая последовательность РЧ импульсов возбуждения включает в себя 3D спин-эховизуализирующую последовательность таким образом, что 3D спин-эхопоследовательность генерирует эхо с примерно 90 градусной разностью фаз между сигналами компартмента RBC и компартмента барьера.

В некоторых вариантах осуществления 180 градусный рефокусирующий РЧ импульс таймируют достаточно рано, и считывающий градиент задерживают в достаточной степени, чтобы сгенерировать в центре k-пространства 90-градусную разность фаз между сигналами компартмента RBC и компартмента барьера. Этапы переноса и генерации можно осуществлять путем сбора и реконструкции данных с грубым шагом дискретизации.

3D изображение может быть получено с использованием периода повторения РЧ импульсов в диапазоне между примерно 10-200 мс, обычно между примерно 10-60 мс и более предпочтительно между примерно 20-40 мс, и, необязательно, импульсов возбуждения для углов переворота (flip angle) (таких как по меньшей мере примерно 40 градусов, и обычно примерно 90 градусов) с последующим рефокусирующим импульсом.

Полученное изображение можно использовать для оценки по меньшей мере одного из следующего: газообмена, толщины барьера, тонкости, микроциркуляторной части, площади альвеолярной поверхности или функции барьера, на основании 3D МРТ-изображения ¹²⁹Xe. Трехмерное изображение может иметь разрешение, достаточное для визуального представления функционального биомаркера у пациентов с лучевым фиброзом. Трехмерное изображение может иметь разрешение, достаточное для визуального определения утолщения и/или утоньшения барьера кровь-газ, и/или разрешение, достаточное для визуального определения потерь в микроциркуляторной части или потерь или увеличения площади альвеолярной поверхности.

Способы также необязательно могут включать в себя генерацию по меньшей мере одних данных сигнала МРТ-изображения ¹²⁹Xe растворенной фазы барьера области газообмена легкого и генерацию изображения барьера. Этап оценки может включать в себя одновременное отображение полученных изображений RBC и барьера. Этап оценки может включать в себя визуальное или выполняемое электронным образом сравнение полученных изображений ¹²⁹Xe RBC и барьера для детектирования ослабления МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы на изображении ¹²⁹Xe RBC. В конкретных вариантах осуществления этап получения по меньшей мере одних данных сигнала МРТ-изображения ¹²⁹Xe RBC и этап получения данных сигнала MRT-изображения ¹²⁹Xe барьера могут включать в себя получение множества соответствующих изображений с разными периодами повторения (TR) РЧ импульсов, в диапазоне между примерно 0-60 мс, для определения восстановления сигналов пиксель за пикселем.

Способ может дополнительно включать в себя получение данных сигнала МРТ-изображения ¹²⁹Xe газовой фазы пациента. Способ также необязательно может включать в себя генерацию электронным образом карты-поля сдвигов пространственно изменяющегося поля, соответствующих неоднородности магнитного поля, ассоциированной с МРТ сканером, используемым для генерации полученных данных сигнала изображения ¹²⁹Xe газовой фазы; и коррекцию электронным образом данных сигнала, ассоциированного с МРТ-изображениями ¹²⁹Xe растворенной фазы RBC и барьера, используя указанную карту-поле сдвигов поля.

В некоторых вариантах осуществления этап генерации включает в себя сбор множества изображений ¹²⁹Xe растворенной фазы с множеством периодов повторения для определения толщины барьера и диффузии ¹²⁹Xe. Способ может включать в себя генерацию достаточного количества данных изображений растворенной фазы RBC и барьера для аппроксимации кривой восстановления сигналов пиксель за пикселем.

В конкретных вариантах осуществления этап генерации изображения включает в себя оценку электронным образом данных сигнала при помощи одноточечной оценки по Диксону данных МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы, содержащих как данные сигналов RBC, так и данные сигналов барьера.

Другие варианты осуществления направлены на системы МРТ-сканера. Системы МРТ-сканера включают в себя: (a) МРТ-сканер; и (b) МРТ-приемник с множеством каналов, связанных с МРТ-сканером, включая первый канал, выполненный с возможностью приема данных сигналов ¹²⁹Xe RBC, и второй канал, выполненный с возможностью приема данных сигналов ¹²⁹Xe барьера. МРТ-сканер выполнен с возможностью установки при помощи программных средств частоты и фазы МРТ-сканера для режима визуализации ¹²⁹Xe растворенной фазы, посредством чего частота и фаза сканера настраиваются электронным образом на получение изображения альвеолярно-капиллярного переноса ксенона.

В некоторых вариантах осуществления фаза первого канала приемника может быть установлена таким образом, чтобы резонанс RBC (такой как 211 ppm) соответствовал реальному каналу, а фаза второго канала приемника может быть установлена таким образом, чтобы резонанс барьера (такой как 197 ppm) в отрицательном мнимом канале запаздывал примерно на 90 градусов. В качестве альтернативы, RBC канал может быть установлен на +90 градусов (мнимый), а канал барьера может быть установлен на 0 градусов (реальный).

МРТ-сканер может включать в себя последовательность сканирования, которая автоматически переключает частоту МРТ-сканера с ¹²⁹Xe газообразной фазы на ¹²⁹Xe растворенной фазы, затем назад на ¹²⁹Xe газообразной фазы, чтобы собирать таким образом требуемые части наборов данных изображений в газообразной и растворенной фазах чередующимся образом. МРТ-сканер может быть выполнен с возможностью обеспечения первого МРТ-изображения ¹²⁹Xe RBC легкого и второго соответствующего МРТ-изображения ¹²⁹Xe барьера легкого и по существу одновременного отображения электронным образом двух изображений рядом друг с другом.

МРТ-сканер может быть выполнен с возможностью направления МРТ-сканера при помощи программных средств на передачу 3D спин-эхо последовательности РЧ импульсов возбуждения, сконфигурированной для генерации в центре k-пространства 90-градусной разности фаз между сигналами RBC и сигналами барьера. Спин-эхо последовательность импульсов может иметь первый импульс возбуждения для больших углов переворота с последующим 180-градусным рефокусирующим РЧ импульсом, причем рефокусирующий импульс таймируют достаточно рано, а таймированный считывающий градиент задерживают в достаточной степени, чтобы сгенерировать в центре k-пространства 90-градусную разность фаз между сигналами компартментов RBC и барьера.

Другие варианты осуществления направлены на программные продукты для генерации МРТ-изображений ¹²⁹Xe капиллярного слоя в легких. Продукты включают в себя читаемый компьютером носитель данных, имеющий реализованный на нем читаемый компьютером программный код. Читаемый компьютером программный код включают в себя: (a) читаемый компьютером программный код, выполненный с возможностью генерации 3D спин-эхо последовательности РЧ импульсов возбуждения, сконфигурированной для создания в центре k-пространства 90-градусной разности фаз между сигналами гиперполяризованного ¹²⁹Xe растворенной фазы в компартментах RBC и барьера, соответственно; (b) читаемый компьютером программный код, выполненный с возможностью получения МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированного с красными кровяными клетками, в области газообмена легкого, причем ослабление сигнала на изображении связано со сниженной способностью к альвеолярно-капиллярному переносу; (c) читаемый компьютером программный код, выполненный с возможностью получения МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированного с альвеолярно-капиллярным барьером в легком; и (d) читаемый компьютером программный код, выполненный с возможностью генерации 3D МРТ-изображения, основанного на полученных сигналах растворенной фазы барьера и RBC.

Хотя настоящее описание раскрыто в отношении аспектов способа по настоящему изобретению, очевидно, что настоящее изобретение также может быть реализовано в виде систем и компьютерных программных продуктов.

Другие системы, способы и/или компьютерные программные продукты согласно вариантам осуществления изобретения будут или станут очевидными специалистам в данной области техники при изучении нижеследующих чертежей и подробного описания. Подразумевается, что такие дополнительные системы, способы и/или компьютерные программные продукты включены в настоящее описание, находятся в объеме настоящего изобретения и защищены прилагаемой формулой изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Другие особенности настоящего изобретения будут более очевидны из нижеследующего подробного описания иллюстративных вариантов осуществления при изучении совместно с прилагаемыми чертежами, на которых изображено следующее.

На Фиг.1A показана одномерная модель переноса газа и восстановления сигналов в ткани барьера и RBC, используя упрощенное изображение альвеолярно-капиллярной единицы, также показаны соответствующие ЯМР резонансные частоты ¹²⁹Xe в воздушном пространстве, барьере и RBC.

Фиг.1B представляет собой трехмерный график зависимости положения (мкм), времени (мс) и намагничивания ¹²⁹Xe для восстановления растворенного ¹²⁹Xe.

Фиг.1С представляет собой график зависимости восстановления сигнала (197 ppm) барьера от времени (мс) для толщины барьера ΔL _db в диапазоне от 1 мкм до 7,5 мкм.

Фиг.1D представляет собой график зависимости восстановления сигнала RBC (211 ppm) от времени (мс) для того же самого диапазона толщины барьера, что и на Фиг.1С, и с константой L _c=4 мкм.

Фиг.2A-2C представляют собой цифровые изображения ¹²⁹Xe в воздушном пространстве, барьере и RBC "фиктивного" животного.

Фиг.2D-2F представляют собой соответствующие цифровые изображения ¹²⁹Xe пораженного животного с фиброзом левого легкого через 11 дней после инстилляции блеомицина.

Фиг.3А и 3B представляют собой гистологические образцы, окрашенные гематоксилин-эозином (H&E). Фиг.3А представляет собой образец контрольного левого легкого, взятый у животного с инстиллированным правым легким. Фиг.3B представляет собой образец пораженного левого легкого, взятый у животного, которому инстиллировали блеомицин.

Фиг.4 представляет собой график отношения между нормализованным количеством пикселей ¹²⁹Xe на изображениях барьера и RBC и количеством пикселей на изображениях воздушного пространства каждого легкого. График также включает в себя линию регрессии, аппроксимированную для всех упомянутых количеств пикселей барьера в пораженных и непораженных легких.

Фиг.5A и 5C представляют собой графики зависимости времени задержки (мс) от химического сдвига (ppm), полученные при помощи динамической спектроскопии. Фиг.5A представляет собой график динамического спектра для контрольного животного, а Фиг.5B представляет собой график динамического спектра для пораженного животного (крыса).

Фиг.5B и 5D представляют собой графики восстановления сигналов, а именно графики зависимости интеграла (произвольного) сигналов от периода (TR) повторения импульсов для компартмента барьера и кровеносного компартмента. Фиг.5B соответствует контрольному животному, а Фиг.5D соответствует пораженному животному (крыса).

Фиг.6 представляет собой блок-схему последовательности иллюстративных операций, которые можно использовать для осуществления способа согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.7 представляет собой блок-схему последовательности этапов, которые можно использовать для осуществления вариантов осуществления настоящего изобретения.

Фиг.8 представляет собой схематичное изображение МРТ-сканера согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.9A представляет собой блок-схему систем обработки данных, которые можно использовать для генерации изображений ¹²⁹Xe согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.9B представляет собой блок-схему систем обработки данных, которые можно использовать для генерации отношений, ассоциированных со спектрами RBC и барьера пикселей для переноса газа ¹²⁹Xe согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.9C представляет собой блок-схему систем обработки данных, которые можно использовать для генерации 3D изображений ¹²⁹Xe согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.10A представляет собой обычную траекторию k-пространства в 3D проекции.

Фиг.10B представляет собой эффективную 3D траекторию с использованием радиальных проекций на 30% меньше, чем в обычной модели, покрывающую k-пространство 9329 кадрами для 64×64×16 изображения, согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.11A-11B представляют собой фазозависимые цифровые изображения вентиляции ¹²⁹Xe (воздушное пространство) легкого. Фиг.11A представляет собой изображение реального канала. Фиг.11B представляет собой изображение мнимого канала.

Фиг.11C представляет собой фазовую карту, сгенерированную из изображения воздушного пространства для данных по Фиг.11A и 11B. Изменение фазы обусловлено неоднородностью B ₀.

Фиг.12A и 12B представляют собой графики фаз 211 ppm (RBC) и 197 ppm (барьер) резонансов. На Фиг.12A показаны "предполагаемые" фазы, основанные на соответствующем назначении каналов (мнимого и реального) приемника согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. На Фиг.12B показано "корректируемое" локальное несовпадение фаз сигналов из-за фазовых сдвигов, обусловленных изменениями B ₀, согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.13A представляет собой экранную копию изображений барьера у здоровой крысы с различными периодами повторения импульсов (TR, 10, 15, 25 и 50) согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.13B представляет собой экранную копию изображений RBC у здоровой крысы с различными периодами повторения импульсов (TR, 10, 15, 25 и 50), соответствующих изображениям барьера на Фиг.13A, согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

Фиг.14A представляет собой схематическую иллюстрацию сбора радиальных изображений без выбора слоя, который генерирует отдельные изображения поглощения ¹²⁹Xe в компартментах барьера и RBC путем использования подходящей задержки между РЧ возбуждением и началом сбора изображений таким образом, чтобы два компартмента были разнесены по фазе на 90 градусов.

Фиг.14B представляет собой схематическое изображение 3D спин-эхо последовательности, которая генерирует отдельные изображения поглощения ¹²⁹Xe в компартментах барьера и RBC при помощи рефокусирующего РЧ импульса возбуждения, сдвинутого назад по временной оси по сравнению с обычным спин-эхо, при этом считывающий градиент задержан.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя изобретение может быть реализовано в модифицированных или альтернативных формах, определенные варианты его реализации показаны в виде примеров на чертежах и описаны более подробно. Однако необходимо понять, что изобретение не ограничено конкретными раскрытыми формами, а напротив, изобретение покрывает все модификации, эквиваленты и альтернативные варианты, попадающие в объем и соответствующие сути настоящего изобретения. Аналогичные ссылочные позиции означают аналогичные элементы по всему описанию чертежей.

На чертежах толщина некоторых линий, слоев, компонентов, элементов или признаков может быть увеличена для ясности. Пунктирными линиями показаны необязательные признаки или операции, если не указано иное. Последовательность операций (или этапов) не ограничена порядком, приведенным в формуле изобретения или на чертежах, если только специально не указано иное.

Используемая в настоящем описании терминология применяется только с целью описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения изобретения. Как используется в настоящем описании, форма единственного числа подразумевает также включение множественного числа, если контекстом не указано иное. Также необходимо учесть, что термины "содержит" и/или "содержащий", при использовании в настоящем описании, определяют наличие установленных признаков, целых чисел, этапов, операций, элементов и/или компонентов, но не исключают наличие или добавление одного или нескольких других признаков, целых чисел, этапов, операций, элементов, компонентов и/или их групп. Как используется в настоящем описании, термин "и/или" включает в себя любые или все комбинации одного или нескольких связанных перечисленных элементов. Как используется в настоящем описании, такие фразы, как "между X и Y" и "между примерно X и Y" следует интерпретировать как включающие и X, и Y. Как используется в настоящем описании, такие фразы, как "между примерно X и Y", означают "между примерно X и примерно Y". Как используется в настоящем описании, такие фразы, как "от примерно X до Y", означают "от примерно X до примерно Y".

Если не определено иное, все используемые в настоящем описании термины (включая технические и научные термины) имеют одинаковое значение, как это обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Также является очевидным, что такие термины, которые определены в широко используемых словарях, следует интерпретировать как имеющие значение, которое согласуется с их значением в контексте данной спецификации и релевантного уровня техники, и не должны интерпретироваться в идеализированном или чересчур формальном смысле, если это четко не определено в настоящем описании. Общеизвестные функции или конструкции могут быть не описаны подробно ради краткости и/или четкости изложения.

Очевидно, что хотя термины первый, второй и т.д. могут быть использованы в настоящем описании для описания различных элементов, компонентов, областей, слоев и/или секций, эти элементы, компоненты, области, слои и/или секции не следует ограничивать этими терминами. Эти термины используются только с целью отличия одного элемента, компонента, области, слоя или секции от другой области, слоя или секции. Таким образом, обсуждаемый ниже первый элемент, компонент, область, слой или секция может быть назван вторым элементов, компонентом, областью, слоем или секцией без отступления от описания настоящего изобретения.

Термин "МРТ-сканер" относится к системе магнитно-резонансной томографии и/или ЯМР спектроскопии. Хорошо известно, что МРТ-сканеры включают в себя магнит с низкой напряженностью поля (обычно между примерно 0,1 Т до примерно 0,5 T), магнит со средней напряженностью поля, или сверхпроводящий магнит с высокой напряженностью поля, систему РЧ импульсов возбуждения и систему градиентного поля. МРТ-сканеры хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры коммерчески доступных клинических МРТ-сканеров включают в себя, например, сканеры, предоставляемые General Electric Medical Systems, Siemens, Philips, Varian, Bruker, Marconi, Hitachi и Toshiba. МРТ-системы могут иметь любую подходящую напряженность магнитного поля, такую как, например, примерно 1,5 T, а могут быть системами с более сильными полями от примерно 2,0 T до 10,0 T.

Термин "высокая напряженность поля" относится к напряженности магнитного поля, превышающей 1,0 Т, обычно превышающей 1,5 T, например, 2,0 T. Однако настоящее изобретение не ограничено такими величинами напряженности поля и может использоваться с магнитами, имеющими более высокую напряженность поля, такую как, например, 3 T-10 T, или даже выше.

Термин "гиперполяризованный" ¹²⁹Xe относится к ¹²⁹Xe, поляризация которого увеличена по сравнению с природным или равновесным уровнями. Как известно специалистам в данной области техники, гиперполяризация может быть индуцирована спиновым обменом с парами оптически накаченного щелочного металла или, в качестве альтернативы, путем обмена метастабильностью. См. Albert и др., патент США № 5,545,396; и Cates и др., патент США № 5,642,625 и патент США № 5,809,801. Эти работы включены в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки. Одним из поляризаторов, которые являются подходящими для генерации гиперполяризованного ¹²⁹Xe, является поляризатор IGI-9600® (Inert Gas Imaging), изготавливаемый Magnetic Imaging Technologies, Durham, NC. Таким образом, термины "гиперполяризовать", "поляризовать" и т.п., как используется в настоящем описании, означают искусственное усиление поляризации ядер определенного благородного газа по сравнению с природным или равновесным уровнями.

Термин "автоматически" означает, что операция по существу, и обычно полностью, может осуществляться в отсутствие человека или без применения ручного ввода данных и обычно является направляемой или осуществляемой при помощи программных средств. Термин "электронным образом" включает в себя как беспроводное, так и проводное соединение между компонентами. Термин "при помощи программных средств" означает под управлением компьютерной программы, которая производит обмен данными с электронными схемами и другими аппаратными и/или программными средствами.

Термин "3D изображение" относится к визуализации в виде 2D изображений, которые воспринимаются как 3D изображения благодаря использованию объемных данных, которые могут представлять признаки с различными визуальными характеристиками, такими как различающаяся интенсивность, прозрачность, цвет, текстура и т.п. Например, может быть сгенерировано 3D изображение легкого для демонстрации различий в толщине барьера, используя различие в цвете или прозрачности по объему изображения. Таким образом, термин "3D" относительно изображений не подразумевает реального 3D визуального восприятия (например, как в случае 3D очков (стереочков)), а относится только к 3D представлению в 2D пространстве визуального восприятия, такому как дисплей. 3D изображения содержат множество 2D слоев. 3D изображения могут представлять собой объемную визуализацию, хорошо известную специалистам в данной области техники, и/или набор 2D слоев, которые можно просматривать поочередно.

Фраза "сбор и реконструкция данных с грубым шагом дискретизации" означает, что изображение может быть получено путем сбора/генерации с меньшим количеством РЧ возбуждений, чем в обычных способах генерации изображений. 3D визуализация может быть выполнена за один вдох (задержку дыхания) или несколько вдохов. В некоторых вариантах осуществления сбор и реконструкция данных с грубым шагом дискретизации могут использоваться для генерации 3D изображения (изображений), основанных на доступном количестве ксенона, поступающего за один вдох, при помощи способов сбора и реконструкции данных с грубым шагом дискретизации. См., например, Song J, Liu QH. Improved Non-Cartesian MRI Reconstruction through Discontinuity Subtraction, International Journal of Biomedical Imaging, 2006; 2006:1-9. Аналогично, существуют эффективные формы радиального сбора и даже спин-эхо сбора, которые также могут уменьшить необходимое количество возбуждений по сравнению со стандартными технологиями, с целью упрощения 3D визуализации путем использования гиперполяризованного ¹²⁹Xe, поступающего в пространство легких при одном вдохе с последующей задержкой дыхания.

Варианты осуществления изобретения могут быть особенно подходящими для людей, но также их можно использовать относительно любого животного или другого млекопитающего.

Варианты осуществления изобретения могут использовать визуализацию газообмена для предоставления нового чувствительного функционального биомаркера у пациентов с лучевым фиброзом.

Настоящее изобретение может быть реализовано в виде систем, способов и/или компьютерных программных продуктов. Следовательно, настоящее изобретение может быть реализовано в виде аппаратных и/или программных средств (включая встроенные программы, резидентные программные средства, микрокоды и т.п.). Более того, настоящее изобретение может иметь вид компьютерных программных продуктов в используемой компьютером или читаемой компьютером среде хранения данных, имеющей используемый компьютером или читаемый компьютером программный код, реализованный в этой среде для использования системой исполнения инструкций или совместно с ней. В контексте данного описания, используемая компьютером или читаемая компьютером среда может представлять собой любую среду, которая содержит, хранит, обменивается данными, переносит или передает программу для использования системой, аппаратом или устройством исполнения инструкций или для использования совместно с упомянутыми системой, аппаратом или устройством.

Используемая компьютером или читаемая компьютером среда может представлять собой, например, электронную, магнитную, оптическую, электромагнитную, инфракрасную или полупроводниковую систему, аппарат, устройство или среду распространения. Более специфические примеры (неполный список) используемой компьютером или читаемой компьютером среды могут включать в себя следующее: электрическое соединение, имеющее один или несколько проводов, дискету для портативного компьютера, оперативное запоминающее устройство (RAM), постоянное запоминающее устройство (ROM), стираемую программируемую постоянную память (EPROM или флэш-память), оптоволокно и постоянную память на переносном компакт-диске (CD-ROM). Следует учесть, что используемая компьютером или читаемая компьютером среда может представлять собой даже бумажную или другую подходящую среду, на которой напечатана программа, поскольку программа может быть введена электронным образом посредством, например, оптического сканирования бумаги или другой среды, затем скомпилирована, интерпретирована или, при необходимости, обработана иным подходящим способом и затем сохранена в памяти компьютера. Более того, пользовательский компьютер, удаленный компьютер или и тот, и другой могут быть интегрированы или соединены с другими системами, такими как система МРТ-сканера.

Формулируя в общем виде, варианты осуществления настоящего изобретения направлены на новые способы получения данных МРТ или ЯМР сигналов ¹²⁹Xe (гиперполяризованного) растворенной фазы в компартментах легкого, ассоциированных с газообменом, включая барьер кровь-газ (также известный как альвеолярно-капиллярный или "барьер") и/или RBC.

Настоящее изобретение можно использовать для качественной или количественной оценки нескольких расстройств, состояний, поражений, болезненных состояний легких, а также заболевания легких, его развития или регрессии. Например, в некоторых вариантах осуществления, МРТ-визуализация ¹²⁹Xe может демонстрировать эффекты утолщенного барьера кровь-газ за один период повторения (TR), что эффективно устанавливает пороговое значение для толщины барьера. Например, при TR=50 мс барьер, превышающий 5 мкм, на изображении RBC будет выглядеть темным, в то время как барьер меньше 5 мкм будет выглядеть ярким. Как описано ниже, можно использовать множество различных периодов повторений (TR), таких как, например, TR, составляющий 10-60 мс.

Варианты осуществления изобретения предоставляют клинические средства оценки и/или средства исследования, которые являются чувствительными к изменениям барьера кровь-газ. Например, некоторые варианты осуществления изобретения можно использовать для различения неопределенной этиологии диспноэ или одышки (или других нарушений процесса дыхания), например, для идентификации источника респираторного заболевания, для определения адекватности альвеолярно-капиллярной единицы, системы или функции и для мониторинга терапевтической эффективности лечения при этих состояниях. В других вариантах осуществления биофизическая или биофункциональная реакция на лекарства может быть оценена во время проведения программ по разработке лекарственных средств и/или клинических исследований (животных и/или человека) и т.п., чтобы помочь установить клиническую эффективность и/или отрицательный побочный эффект (эффекты) предложенного лекарственного вещества.

Формулируя в общем виде, варианты осуществления изобретения могут предоставлять чувствительные способы для оценки множества состояний, включая болезненные состояния при идиопатическом фиброзе легких, саркоидозе, асбестозе и пневмокониозе. Другие заболевания, связанные с утолщенным барьером кровь-газ, включают в себя легочную гипертензию и хроническую сердечную недостаточность. Также, хотя варианты осуществления изобретения являются подходящими, в частности, для заболеваний и физиологических изменений, связанных с увеличенной толщиной барьера кровь-газ, способы также могут быть чувствительными к заболеваниям, при которых происходит потеря площади альвеолярной поверхности (например, эмфизема) и/или потеря микроциркуляторной части (например, также эмфизема).

Примеры состояний, которые могут быть детектированы или оценены при помощи некоторых вариантов осуществления изобретения, включают в себя: (a) детектирование альвеолита (воспаления в альвеолах, при этом воспаление может представлять собой побочный эффект, вызванный терапией с применением новых лекарственных веществ (способы можно использовать для скрининга новых веществ с тем, чтобы определить, вызывают ли они воспаление)); (b) детектирование отека (просачивание жидкости в просвет альвеол); (c) детектирование пневмонии (инфекции в альвеолах); (d) детектирование фиброза (увеличенного отложения коллагена в барьере кровь-газ (фиброз может представлять собой осложнение после облучения легкого)); и (e) оценку эффективности лекарственного вещества для уменьшенной или увеличенной толщины барьера кровь-газ.

Таким образом, как указывалось выше, несмотря на то, что варианты осуществления изобретения могут быть подходящими, в частности, для оценки интерстициальных заболеваний легких, указанные способы также можно использовать и в других областях. Например, некоторые способы могут быть разработаны с возможностью детектирования эмфиземы - уменьшения площади поверхности газообмена (меньше ткани). При таком анализе, для данного болезненного состояния ожидается ослабление сигнала барьера, а также сигнала RBC (поскольку разрушены как ткань, так и капилляр, содержащий RBC). Также, при помощи некоторых способов можно детектировать эмболию легочной артерии. То есть в зависимости от местоположения закупорки, например, закупорка выше капилляров может повлиять на то, останется ли оставшаяся кровь в капиллярах или она будет дренировать. Если кровь дренирует, то это приводит к сильному ослаблению сигнала RBC. Если кровь стоит в капиллярах и действительно не течет, то это, по всей видимости, отразится на способах альвеолярно-капиллярного переноса ксенона. Также, при помощи этих способов можно различать степень эмфиземы в зависимости от фиброза.

В некоторых вариантах осуществления операции по изобретению могут выполняться с использованием гиперполяризованного ¹²⁹Xe для оценки респираторных и/или легочных нарушений. Например, данные изображений ¹²⁹Xe и/или сигналы ЯМР спектроскопии ¹²⁹Xe можно использовать для получения данных, относящихся к физиологии и/или функции легких, для оценки, диагностики или мониторинга одного или нескольких из следующих состояний: потенциальной биологической реакции на трансплантант, такой как отторжение трансплантанта (любого трансплантированного органа в организме: легкого, сердца, печени, почки или какого-либо другого интересующего органа), легочных нарушений, связанных с экологией, пневмонита/фиброза, легочной гипертензии, воспаления легких, такого как интерстициальное и/или альвеолярное воспаление, интерстициальных заболеваний легких или легочных нарушений, легочного и/или альвеолярного отека с альвеолярным кровотечением или без него, легочной эмболии, индуцированных лекарственными веществами легочных нарушений, нарушения диффузии газов в легких, хронического обструктивного заболевания легких, пневмокониоза, туберкулеза, плеврального уплотнения, муковисцидоза, пневмоторакса, некардиогенного отека легких, ангионевротического отека, острого ограниченного отека, некроза альвеолярных эпителиальных клеток типа I, гиалиново-мембранного образования, нарушения диффузии в альвеолах, такого как пролиферация атипичных пневмоцитов типа II, интерстициального фиброза, интерстициальных и/или альвеолярных инфильтратов, альвеолярного септального отека, хронического пневмонита/фиброза, бронхоспазма, облитерирующего бронхиолита, альвеолярного ковотечения, аспирационной пневмонии, гиперкапнической дыхательной недостаточности, альвеолярного/фиброзного синдрома, системной красной волчанки, хронической эозинофильной пневмонии, острого идиопатического респираторного дистресс-синдрома и т.п.

Легкие могут быть мишенью для токсического действия лекарственных веществ. Известно, например, что многие препараты, включая химиотерапевтические лекарственные вещества, противовоспалительные лекарственные вещества, антимикробные агенты, кардиотропные средства и антиконвульсивные средства, могут приводить к поражению легких, включая токсическое воздействие на легкие, которое может прогрессировать и приводить к легочной недостаточности. См. Diffuse Lung Disorders: A Comprehensive Clinical-Radiological Overview, Ch. 19, Drug-Induced Pulmonary Disorders, (Springer-Verlag London Ltd, 1999), содержание которого приведено в настоящем описании во всей полноте в качестве ссылки. Примеры легочных нарушений, индуцируемых лекарственными веществами, которые могут быть оценены согласно вариантам осуществления настоящего изобретения, включают в себя, без ограничения: пневмонит/фиброз, интерстициальное заболевание легких, интерстициальные изменения или изменения легких в виде ячеистых структур и/или фиброз, заболевание, связанное с гиперчувствительностью легких, некардиогенный отек легких, системная красная волчанка, облитерирующий бронхиолит, легочно-ренальный синдром, бронхоспазм, гиповентиляция альвеол, заболевание легких, индуцированное химиотерапией рака, легочные узелки, синдром острой боли в груди, легочные инфильтраты, плевральное истечение и интерстициальные инфильтраты, острый ограниченный отек, клеточная атипия, диффузные ретикулярные или ретикулонодулярные инфильтраты, билатеральные интерстициальные инфильтраты, сниженная диффузионная способность, паренхимное поражение с альвеолярной эпителиальной гиперплазией и фиброзом и/или атипией, ранний легочный фиброз, поздний легочный фиброз и подострое интерстициальное заболевание легких.

Известно, что некоторые из вышеописанных состояний возникают при введении определенных лекарственных веществ, таких как митомицин и блеомицин, и в некоторых вариантах осуществления изобретения можно использовать МРТ-данные и/или данные, полученные на основе ЯМР, гиперполяризованного ¹²⁹Xe во время лечения пациента потенциально проблемным лекарственным средством, чтобы обеспечить возможность более раннего вмешательства или перехода на альтернативные способы лечения, если в легких будут выявлены нарушения, индуцированные лекарственными средствами.

В некоторых ситуациях, у пациентов может начаться развитие поражения легких терапевтическим агентом на ранней стадии лечения или вследствие нахождения в определенной среде. Однако поражение может проявиться с некоторой задержкой. В некоторых ситуациях, симптомы могут проявляться остро с быстрым ухудшением. В любом случае, ранняя идентификация проблемы может обеспечить возможность более раннего вмешательства.

Эффективный газообмен в легких происходит за счет свободной диффузии газов через тонкий тканевой барьер, отделяющий воздушное пространство от RBC в капиллярах. Легочные патологии, такие как воспаление, фиброз и отек, которые приводят к увеличенной толщине барьера кровь-газ, снижают эффективность этого обмена. Однако окончательная оценка таких патологий в процессе газообмена является проблематичной в виду отсутствия известных способов получения прямого изображения процесса переноса газа. В вариантах осуществления настоящего изобретения можно использовать растворимость и химический сдвиг ¹²⁹Xe, сигнал магнитного резонанса (MR) которого в результате гиперполяризации увеличен в 10⁵, для получения дифференциального изображения его переноса из воздушного пространства в пространство тканевого барьера и RBC в областях газообмена легкого. Новые способы МР визуализации (или ЯМР спектроскопии) для оценки альвеолярно-капиллярного переноса ¹²⁹Xe чувствительны к изменениям в толщине барьера кровь-газ, равным примерно 5 мкм. Способы визуализации позволили с успехом разделить изображения тканевого барьера и RBC в модели крыс с легочным фиброзом, где восстановление (пополнение) ¹²⁹Xe в красных кровяных клетках сильно ослаблено в областях поражения легкого.

Несмотря на отсутствие желания ограничиваться какой-либо конкретной теорией, в настоящее время существует предположение о том, что три свойства ¹²⁹Xe делают его подходящим для магнитно-резонансной томографии (МРТ) процесса легочного газообмена и/или ЯМР спектроскопии компартментов барьера и RBC, которую можно использовать для оценки процесса газообмена или статуса здоровья легкого(легких). Во-первых, ксенон растворяется в компартментах легочного тканевого барьера и RBC. Во-вторых, в компартментах воздушного пространства, тканевого барьера и RBC резонанс ¹²⁹Xe происходит на трех различных частотах. В-третьих, сигналы магнитного резонанса ¹²⁹Xe могут быть усилены в ~10⁵ раз, позволяя получать изображение этого газа с разрешением, приближающимся к разрешению при протонном МРТ.

При вдыхании ¹²⁹Xe в легкое и попадании его в воздушное пространство альвеол небольшая фракция абсорбируется влажной эпителиальной поверхностью. Диффузия атомов через тканевой барьер и их концентрация в RBC в русле капилляра уравновешивается с их концентрацией в воздушном пространстве. Обмен атомами между всеми тремя компартментами продолжается до тех пор, пока атомы в RBC и плазме не будут вынесены в легочную циркуляцию. При растворении ¹²⁹Xe происходит сильный сдвиг его ЯМР-частоты от частоты свободного газа. Резонанс ¹²⁹Xe в альвеолярном эпителии, интерстиции, эндотелии капилляров и плазме происходит на частоте, которая сдвинута на 197 частей на миллион (ppm) (4,64 кГц при напряженности поля, равной 2 Тесла) от референсной частоты газа при 0 ppm [9]. Поскольку эти ткани находятся между воздушным пространством и RBC, эта группа сигналов, сдвинутых на 197 ppm, может быть названа "барьерным" резонансом. Когда ¹²⁹Xe покидает барьер и достигает красных кровяных клеток, его резонансная частота снова сдвигается до 211 ppm от частоты газа [10], и ее можно называть "RBC" резонансом. Вместе 197 ppm и 211 ppm сигналы называются "растворенной фазой", что согласуется с источниками предшествующего уровня техники.

B 0	газ (МГц)	197 ppm (Гц)	211 ppm (Гц)
1,5 T 3 T 7 T	17,73 35,46 82,74	3493 6986 16300	3741 7482 17458

Ранее предполагалось, что Ruppert с сотрудниками первым использовал динамическую спектроскопию для измерения скорости восстановления сигнала ¹²⁹Xe в компартментах барьера и RBC легкого, после того как намагничивание в них было разрушено радиочастотным (РЧ) импульсом с выбранной частотой [11]. В отличие от обычной протонной МРТ, после деполяризации гиперполяризованных атомов инертного газа РЧ импульсом их тепловая реполяризация статичным магнитным полем является незначительной и, следовательно, они становятся неинформативными в качестве зондов. 197 ppm и 211 ppm сигналы восстанавливаются только когда свежий намагниченный ¹²⁹Xe газообразной фазы диффундирует назад в компартменты растворенной фазы, что происходит в здоровом легком за ~30-40 мс. Mansson с сотрудниками использовал такой способ спектроскопии, чтобы показать, что в легких крыс, которых подвергали воздействию воспалительного агента, липополисахарида, временные константы восстановления сигналов барьера и RBC увеличиваются в значительной степени [8]. Недавно Abdeen с сотрудниками использовал аналогичные способы для того, чтобы продемонстрировать уменьшение переноса газа в случаях воспаления легких, индуцированного Stachybotrys chartarum [12].

Однако в настоящем изобретении установлено, что одним из аспектов газообмена ¹²⁹Xe, который является чувствительным к статусу здоровья барьера кровь-газ, является время, которое необходимо для достижения ¹²⁹Xe красных кровяных клеток. Для появления 211 ppm резонанса крови ¹²⁹Xe должен сначала преодолеть 197 ppm барьер, отделяющий RBC от воздушного пространства, таким образом задерживая появление сигнала RBC. Временную константу диффузии ¹²⁹Xe через этот барьер можно оценить как , где ΔL _db представляет собой толщину барьера, а D представляет собой коэффициент диффузии Xe. У здорового субъекта (крысы/человека) с толщиной барьера кровь-газ, равной ~1 мкм, и D≈0,33x10^-5 см²с^-1 [13], перенос ¹²⁹Xe занимает только 1,5 мс. Такая задержка является малой по сравнению с частотой повторений (TR) импульсов при МР визуализации, равной 5-10 мс, и, следовательно, трудно детектируемой. Однако поскольку время диффузии пропорционально квадрату размера барьера, увеличение толщины до 5 мкм может задерживать появление 211 ppm резонанса примерно на 40 мс, что является более легко исследуемым временным масштабом. Предполагается, что до настоящего момента в спектроскопических исследованиях не наблюдали такую поразительную задержку восстановления RBC. Это возможно, поскольку в модели заболевания индуцированное патологией утолщение диффузионного барьера не является однородным во всем легком. Таким образом, в наблюдаемом при спектроскопии общем восстановлении сигнала RBC доминируют здоровые области легкого, в которых сохраняется быстрая скорость переноса ¹²⁹Xe в кровь. Для того чтобы обнаружить задержку сигнала RBC (211 ppm), ассоциированную с региональным утолщением диффузионного барьера, можно использовать визуализацию фазы, связанной с ¹²⁹Xe RBC.

Визуализация ¹²⁹Xe, растворенного в тканях легкого, является существенно более сложной, чем визуализация ¹²⁹Xe в воздушном пространстве. Во-первых, объем ткани легких составляет только примерно 10% от объема воздушного пространства [14] и, кроме того, растворимость Xe в тканях легкого составляет только ~10% [15, 16], что приводит к тому, что в любой заданный момент времени 197 ppm и 211 ppm сигналы составляют не более 1% от сигнала воздушного пространства. Во-вторых, после растворения ¹²⁹Xe в тканях легкого индуцированное восприимчивостью время поперечной релаксации T ₂ * уменьшается с 20 мс до ~2 мс. Однако для учета явления способы визуализации могут обеспечить время релаксации с субмиллисекундным эховременем и широкую полосу пропускания. В-третьих, отдельные изображения ¹²⁹Xe могут быть получены в трех различающихся по частоте компартментах. Такая возможность может объяснить, например, динамику обмена, обеспечить более высокую чувствительность в отношении функционирования, толщины барьера, состояния заболевания, лекарственной терапии и т.п.

Предполагается, что на сегодняшний день только Swanson с сотрудниками смогли получить прямую визуализацию ¹²⁹Xe в компартментах растворенной фазы грудной клетки, легкого, используя визуализацию химического сдвига [17]. Использование ими 30° углов переворота и периода повторения, равного 428 мс, гарантировало локализацию сигнала ¹²⁹Xe главным образом в грудной клетке, но не точно в областях газообмена легкого. Альтернативный подход к визуализации, используемый в данной области техники, который обеспечивает более высокое пространственное разрешение, несмотря на опосредованное исследование процесса газообмена, называется контрастом передачи поляризации ксенона (Xenon polarization Transfer Contrast (XTC)). В этом способе используется ослабление сигнала ¹²⁹Xe воздушного пространства после РЧ облучения на частотах ¹²⁹Xe растворенной фазы для опосредованного отображения газообмена ¹²⁹Xe между воздушным пространством и растворенной фазой [18]. Было показано, что XTC является чувствительным к увеличению плотности ткани, происходящему в результате ателектаза(см., например, [13]), но предполагается, что при помощи этого способа, по меньшей мере сегодня нельзя различить сигналы ¹²⁹Xe, поступающие из компартментов барьера и RBC.

Варианты осуществления изобретения могут предоставить способы эффективной дифференциальной визуализации ¹²⁹Xe в компартментах воздушного пространства, барьера и RBC легкого с разрешением, превышающим достигнутое ранее разрешение в 16 раз [17]. Кроме того, как предусмотрено некоторыми вариантами осуществления, направление визуализации на области газообмена легкого и разделение изображений барьера и RBC могут обеспечить специфическую чувствительность к легочному газообмену. Как обсуждается ниже, успешная дифференциация изображений RBC и барьера была получена на крысиной модели легочного фиброза, в которой в областях утолщения диффузионного барьера изображение RBC выглядело более бледно, в то время как изображение барьера продолжало по существу соответствовать изображению воздушного пространства. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения способы ¹²⁹Xe визуализации, которые оценивают барьер кровь-газ, используя данные изображений, полученные от одного или нескольких МРТ-изображений ¹²⁹Xe барьера и/или RBC, могут называться визуализацией альвеолярно-капиллярного переноса ксенона или "XACT".

Для того чтобы в общих чертах понять динамику сигнала ¹²⁹Xe в компартментах воздушного пространства, барьера и RBC, можно использовать простую одномерную модель диффузии газа в легком. Несмотря на то, что заслуживают рассмотрения более сложные трехмерные модели [8], простая модель может облегчить понимание основных факторов, управляющих восстановлением сигнала растворенного ¹²⁹Xe, в частности, задержанного возврата сигнала ¹²⁹Xe-RBC, аспекта, выявленного при проводившихся до настоящего времени исследованиях гиперполяризованного ¹²⁹Xe. На Фиг.1A показана простая одномерная модель переноса газа и восстановления сигнала в ткани барьера и RBC. На Фиг.1A изображено воздушное пространство, легочный эндотелий, интерстициальное пространство, капиллярный эндотелий, плазма, и RBC. Весь блок барьер/RBC может быть определен как простирающийся от -L≤x≤L, в то время как компонент RBC простирается только через капиллярную область -L _c ≤x≤L _c с L _c <L. Толщина диффузионного барьера при этом составляет ΔL _db =L-L _c.

На Фиг.1B показано восстановление профиля намагничивания ¹²⁹Хе во всем тканевом блоке, включая барьер и RBC. На Фиг.1С показано восстановление сигнала барьера (197 ppm) для толщины барьера ΔL _db в пределах от 1 мкм до 7,5 мкм, принимая D_Xe=0,33×10^-5 см²с^-1. На Фиг.1D показано восстановление сигнала RBC (211 ppm) для такого же диапазона толщины барьера и постоянной L _c=4 мкм. При увеличении толщины барьера повторное появление сигнала RBC задерживается.

Восстановление намагничивания растворенного ¹²⁹Xe может быть вычислено после его разрушения 90° РЧ импульсом с выбранной частотой. Предполагается, что РЧ пульс не влияет на намагничивание ¹²⁹Xe в воздушном пространстве (0 ppm). Сразу после РЧ импульса диффузия ¹²⁹Xe начинает повторно выравнивать намагничивание газообразного и растворенного ¹²⁹Xe. Решение для быстро сходящихся рядов для такого типа задач симметричной диффузии предложено Кранком (Crank) [19]. Профиль намагничивания растворенного ¹²⁹Xe после времени восстановления t может быть выражен уравнением (1):

(1)

где λ - растворимость Xe в ткани, а M _air - намагничивание ¹²⁹Xe в воздушном пространстве. Здесь, erfc(x)=1-erf(x) представляет собой комплемент функции ошибки со свойствами erfc(0)=1, erfc(∞)=0. Для простоты обсуждения было сделано несколько упрощающих допущений. Во-первых, растворимость Хе и коэффициент диффузии одинаковы во всей растворенной фазе. Во-вторых, поскольку основной интерес представляют области восстановления сигнала за короткие промежутки времени, сравнимые с временем капиллярного переноса (t<300 мс), влияние кровотока можно не учитывать. В-третьих, интересующий кратковременный период позволяет не учитывать продольную релаксацию ¹²⁹Xe, поскольку известное самое короткое T ₁ ¹²⁹Xe в биологических жидкостях составляет 4 секунды в венозной крови [20], а в водной среде Т ₁ ¹²⁹Xe составляет >100 с [21]. На Фиг.1B показан профиль восстановления намагничивания растворенного ¹²⁹Xe. Намагничивание, связанное с ¹²⁹Xe, заполняет растворенную фазу с краев (барьера), при этом центральные части (RBC) капилляра восстанавливают намагничивание последними. После достаточного для установки равновесия времени, D _t /L ₂ >>1 во всем тканевом блоке снова устанавливается гомогенный профиль намагничивания ¹²⁹Xe.

Восстановление сигнала ¹²⁹Xe из компартментов барьера и RBC может быть определено путем интегрирования профиля намагничивания ¹²⁹Xe по областям, граничащим с 197 ppm и 211 ppm резонансами. 211 ppm резонанс RBC является самым простым для вычисления, как возникающий в результате непосредственного взаимодействия ¹²⁹Xe с красными кровяными клетками. Имеется несколько противоречий между данными, полученными in vitro [9, 20,22] и in vivo [17], как, возникает ли пик 211 ppm исключительно в результате связывания ¹²⁹Xe с RBC или он является результатом быстрого обмена ¹²⁹Xe между плазмой и RBC. Однако эти вопросы не влияют на заключение о том, что 211 ppm сигналы бесспорно связаны с взаимодействием ¹²⁹Xe-RBC, и упомянуты лишь для полноты описания. Кроме того, подобно Mansson и др., предполагается, что ¹²⁹Xe в плазме сохраняет свой 197 ppm сигнал и, таким образом, 211 ppm сигнал является результатом только взаимодействия ¹²⁹Xe с гематокритом, фракцией крови, состоящей из RBC [8]. Следовательно, предполагается, что восстановление 211 ppm сигнала, таким образом, получают, согласно уравнению (2), интегрированием намагничивания ¹²⁹Xe по размеру капилляра L _c и вычислением фракции гематокрита Hct, которая у здоровых крыс составляет 0,45-0,50 [23].

(2)

G _MR представляет собой коэффициент вычисления, представляющий цепь МРТ-сигналов. Таким образом, 197 ppm сигнал может быть выражен уравнением (3), в виде интеграла полной растворенной фазы за вычетом 211 ppm сигнала.

(3)

Решение для сигнала RBC, нормализованного на сигнал S ₀ воздушного пространства для охвата всех констант вычисления цепи МР-сигналов, может быть выражено уравнением (4):

(4)

где в этой простой одномерной модели сигнал воздушного пространства S ₀ =M _air L _A, а L _A представляет собой линейный размер альвеолы. Здесь, ierfc(x) представляет собой интеграл комплемента функции ошибки со свойствами ierfc(0)=1/√π, а ierfc(∞)=0. Один из аспектов уравнения (4) является таким, потому что L _c <L, восстановление S ₂₁₁ может задерживаться в зависимости от толщины ΔL _db диффузионного барьера, отделяющего воздушное пространство и клетку крови. Интегрированная интенсивность 197 ppm резонанса барьера может быть выражена Уравнением (5):

(5)

Следует отметить, что S ₁₉₇ начнет восстанавливаться сразу после РЧ импульса, поскольку из воздушного пространства диффундирует свежий ¹²⁹Xe с начальным ростом сигнала, измеряемым как , и отношением поверхности к объему (1/L _A), как описано у Butler [24]. На Фиг.1С и Фиг.1D показано вычисленное восстановление сигналов барьера и RBC для толщины барьера, находящейся в диапазоне 1 мкм ≤ΔL _db ≤7,5 мкм, с L _c, зафиксированным на 4 мкм, равным половине диаметра красной кровяной клетки. Для примера, коэффициент диффузии Хе может быть принят равным 0,33×10^-5 см²с^-1 [13], поскольку фракция гематокрита может составлять 0,5. Когда диффузионный барьер ΔL _db становится толще 1 мкм, на Фиг.1D сразу становится заметным задержанное восстановление резонанса RBC. Следует отметить, что ожидаемое уменьшение амплитуды сигнала RBC, связанное с утолщением барьера, сильно превышает соответствующее увеличение сигнала барьера. Например, для времени восстановления, равного 50 мс, сигнал RBC уменьшается на 640% для 7,5 мкм барьера по сравнению с 1 мкм барьером, хотя сигнал барьера увеличился на 68%.

Для генерации изображений компартментов растворенного ¹²⁹Xe можно использовать непрерывное восстановление намагничивания из альвеолярного резервуара газообразной фазы. Поскольку намагничивание растворенного ¹²⁹Xe восстанавливается с временной константой, равной в здоровом легком ~40 мс, можно прикладывать импульс для больших углов, при примерно такой частоте повторений - обычно примерно 90° импульс. Частота повторений эффективно задает временной масштаб восстановления и, таким образом, масштаб распространения диффузии, который может быть исследован при помощи визуализации. SNR может быть увеличено примерно в 2 раза путем сбора данных изображений во время дыхательного цикла. Чтобы преодолеть чрезвычайно короткий T ₂ * ¹²⁹Xe растворенной фазы (равный примерно 1,7 мс), можно использовать радиальную визуализацию [25, 26].

Варианты осуществления изобретения направлены на способы различения ¹²⁹Xe в компартментах воздушного пространства, барьера и RBC таким образом, чтобы можно было различать динамики переноса газа. Ранее было предложено различение частоты ¹²⁹Xe путем использования визуализации химического сдвига (CSI) [17]. Однако, что касается легкого, CSI является неприемлемо медленным и непригодно для визуализации с высоким разрешением за короткие промежутки времени. При наличии двух резонансов возможна визуализация с выбранной частотой с использованием быстрого преобразования Фурье, как впервые было продемонстрировано Диксоном для разделения жира и воды [27]. Таким образом, визуализацию двух резонансов можно получить, используя импульс с выбранной частотой, который вызывает оба резонанса 197 ppm и 211 ppm, но не приводит к резонансу в газообразной фазе при 0 ppm. Для получения отдельных изображений компартментов 197 ppm и 211 ppm от реальных и мнимых компонентов одного изображения можно использовать вариант метода одноточечной оценки по Диксону [28].

При визуализации по Диксону используется небольшое различие в частоте прецессии в поперечных плоскостях двух резонансов для их визуализации с предсказанным фазовым сдвигом. После расположения намагничивания 197 ppm и 211 ppm в поперечной плоскости в результате воздействия РЧ импульса с выбранной частотой намагничивание 211 ppm будет прецессировать на 330 Гц быстрее (при 2 T), чем резонанс 197 ppm. Такое развитие фазы может быть сделано достаточно долгим для того, чтобы спины 211 ppm аккумулировали 90° фазу относительно спинов 197 ppm. Затем градиенты визуализации могут быть переключены на кодирование пространственной информации. Фазу приемника сканера устанавливают таким образом, чтобы один резонанс давал совпадающее по фазе изображение, а другой - несовпадающее по фазе изображение. Фазочувствительная визуализация позволяет получать изображение восстановления ¹²⁹Xe в барьере, по одному каналу, а в RBC - по другому каналу. Период развития фазы, который можно использовать для получения разности фаз, равной 90°, составляет TE _90° =1/4Δf, где Δf представляет собой разницу частот между двумя резонансами.

Краткий обзор исследований

Эксперименты проводили с использованием крыс Fischer 344 весом 170-200 г (Charles River Laboratories, Raleigh, NC). Сначала, используя 35 здоровых животных, разработали различные аспекты визуализации ¹²⁹Xe и протокол проведения спектрографии. Конечный протокол, состоящий из изображения вентиляции с высоким разрешением (0,31×0,31 мм²), изображения фазочувствительного восстановления барьера/RBC (1,25×1,25 мм²) и динамической ¹²⁹Xe спектроскопии, использовали для изучения 9 животных. У семи животных индуцировали односторонний фиброз путем инстилляции блеомицина, одно животное служило в качестве здорового контроля, и одно животное имело мнимую инстилляцию. Изображения получали через 5-15 дней после инстилляции блеомицина, когда в утолщенном диффузионном барьере наблюдалось воспаление и ранние фибротические изменения.

Протокол по исследованию животных был одобрен институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию университета Дьюка. Интерстициальный фиброз индуцировали односторонней инстилляцией блеомицина [29]. Крыс анестезировали 46 мг/кг метокситаля (Brevital, Monarch Pharma, Bristol, TN) и перорально вводили 18G катетер (Sherwood Medical, Tullamore, Ireland). Изогнутый катетер PE50 вводили через эндотрахеальную трубку и манипулировали им таким образом, чтобы он был введен в выбранный (левый или правый) главный бронх легкого. Раствор блеомицина (Mayne Pharma, Paramus, NJ) в физиологическом растворе (2,5 ед./кг) медленно инстиллировали в течение 10 секунд, при этом животное находилось на наклонной доске, нагретой до 45°.

Поскольку левое легкое значительно меньше правого, для инстилляции в левое легкое использовали более высокую концентрацию/более низкий объем блеомицина. В левое легкое инстиллировали 0,07 мл при концентрации 6,8 ед./мл, тогда как правое легкое получало 0,2 мл при концентрации 2,5 ед./мл блеомицина. Мнимую инстилляцию проводили аналогично, используя эквивалентный объем физиологического раствора.

Поляризация ¹²⁹ Xe

Поляризацию ¹²⁹Xe выполняли, используя непрерывный поток и криогенную экстракцию ¹²⁹Xe [30]. Смесь, состоящая из 1% Xe, 10% N₂ и 89% ⁴He (Spectra Gases, Alpha, NJ), протекала при 1-1,5 SLM через оптическую ячейку, содержащую пар оптически накачанного Rb при температуре 180°C. Спин-обменные столкновения между валентными электронами Rb и ¹²⁹Xe передают угловой момент к ядрам ¹²⁹Xe с временной постоянной, равной примерно 6 с. На выходе оптической ячейки гиперполяризованный ¹²⁹Xe отделяли от других газов путем заморозки в ловушке, охлажденной до 77 К, расположенной в 3 кГс магнитном поле для сохранения поляризации твердого ¹²⁹Xe [31]. После получения подходящего количества твердого поляризованного ¹²⁹Xe его оттаивали и захватывали для доставки. Для 8-9% поляризации примерно 500 мл газообразного ¹²⁹Xe в течение 45 минут использовали прототип коммерческого поляризатора (IGI.9600.Хе, Magnetic Imaging Technologies, Durham, NC). После завершения сбора ¹²⁹Xe его оттаивали и собирали в 1-литровую сумку Tedlar (Jensen Inert Products, Coral Springs, FL), помещенную в цилиндр из плексигласа. Затем цилиндр отделяли от поляризатора и прикрепляли к вентилятору, совместимому с гиперполяризованным газом. Для описанных экспериментов ксенон обогащали до примерно 83% ¹²⁹Xe. Для спектроскопических исследований примерно 150 мл обогащенного ¹²⁹Xe было поляризовано и разбавлено 350 мл N₂.

Подготовка животных - визуализация

Сначала животных анестезировали внутрибрюшинной (IP) инъекцией 56 мг/кг кетамина (Ketaset, Wyeth, Madison, NJ) и 2,8 мг/кг диазепама (Abbort Labs, Chicago, IL). Во время визуализации анестезию поддерживали периодическими инъекциями 1/4 от начальной дозы кетамина и диазепама. Крысам перорально вводили трубку, используя 16 мм катетер (Sherwood Medical). Крыс вентилировали в наклонном положении со скоростью 60 вдохов/мин и дыхательным объемом 2,0 мл, используя вентилятор с постоянным объемом гиперполяризованного газа, как описано у Chen и др. [32]. Во время ¹²⁹Xe визуализации вдыхаемый газ переключали с воздуха на смесь 75% HP (гиперполяризованного) ксенона, смешанного с 25% О₂ для достижения дыхательного объема, равного 2 мл. Один вдох характеризовался 300 мс вдохом, 200 мс задержкой дыхания, и 500 мс пассивным выдохом. В конце вдоха вентилятор запускал МРТ-сканер для визуализации с высоким разрешением воздушного пространства во время задержки дыхания. Давление воздуховода, температуру и кардиограмму постоянно отслеживали, а температуру тела контролировали, используя теплый воздух, циркулирующий через отверстие в магните, используя обратную связь путем измерения ректальной температуры.

Визуализация и спектроскопические аппаратные средства

Все изображения и спектры получали на 2,0 Т горизонтальном магните с 30 см внутренним отверстием (Oxford Instruments, Oxford, UK) и с экранированными градиентами (18 G/см), который управлялся консолью GE EXCITE 11.0 (GE Healthcare, Milwaukee, WI). 64 МГц РЧ система была выполнена с возможностью работы на частоте ¹²⁹Xe, равной 23,639 МГц, используя понижающий преобразователь частоты (Cummings Electronics Labs, North Andover, MA). Для визуализации использовали линейную РЧ катушку, напоминающую по виду птичью клетку (диаметром 7 см, длиной 8 см), которая работала при 23,639 МГц. Между катушкой и сканером подключали интегрированный переключатель прием/передача и предусилитель с коэффициентом усиления, равным 31 дБ (Nova medical, Wilmington, MA).

Процедура визуализации ¹²⁹ Xe воздушного пространства

Изображения ¹²⁹Xe воздушного пространства получали, используя последовательность радиального кодирования, которая была описана ранее [33]. Изображения собирали без выбора слоя, 4 см FOV, с 8 кГц полосой пропускания, и восстанавливали на 128×128 матрице с 0,31×0,31 мм² пределом разрешения Найквиста в плоскости. K-пространство заполняли, используя 400 радиальных проекций, 10 снимков за один вдох, TR=20 мс, таким образом используя для завершения изображения 40 вдохов (40 с). При вдохе для каждого n-го снимка применялась схема с переменным углом переворота, вычисленная согласно уравнению [34] как для использования наиболее эффективного доступного намагничивания, так для генерации изображений, которые были различными для крупных дыхательных путей и паренхимы. Во время всей визуализации и спектроскопии использовали усеченный синусоидальный импульс возбуждения с одним центральным лепестком и одним боковым лепестком с любой стороны. Чтобы избежать загрязнения изображения воздушного пространства сигналом ¹²⁹Хе из компартментов барьера и RBC, использовали импульс, полная длина которого составляла 1,2 мс, а частоту центрировали на ¹²⁹Xe газообразной фазе (0 ppm).

Процедура динамической спектроскопии

Восстановление измерения динамических спектров ¹²⁹Xe во всем легком получали, используя значения периода повторения (TR), составляющие 11-200 мс. 90° импульс возбуждения продолжительностью 1,05 мс, центрированный в 204 ppm, использовали для того, чтобы одновременно считать и разрушить намагничивание ¹²⁹Xe в 197 и 211 ppm компартментах. Собирали по 256 точек на спектр при полосе пропускания 15 кГц, (время облучения - 32 мкс). Полоса пропускания 1,05 мс синусоидального импульса вызывала резонансы барьера и RBC с 90° переворотом, обеспечивая при этом 0,15° переворот ¹²⁹Xe воздушного пространства для обеспечения 0 ppm референсной частоты. Спектры регистрировали, используя значения TR, равные 11, 15, 20,30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175 и 200 мс. Для каждого значения TR собирали максимальное число спектров при вдохе с последующей 200 мс задержкой дыхания и усредняли по 5 вдохам. Первый спектр каждого периода вдоха с последующей задержкой дыхания удаляли, поскольку он был результатом 800 мс восстановления, а не указанного TR периода. Необработанные данные для каждого спектра линейно расширяли (25 Гц), корректировали базовую линию, выполняли преобразование Фурье и аппроксимировали с использованием подходящих процедур, написанных в среде MATLAB (MathWorks, Natick, МА). Аппроксимация кривой реального и мнимого спектров перед коррекцией фаз позволила выделить амплитуды, частоты, ширину спектральных линий и фазы для каждого резонанса. Эту информацию использовали для установки частоты и фазы приемника для гарантии того, что при последующей визуализации барьера/RBC мнимый канал будет содержать изображение ¹²⁹Xe барьера, а реальный канал будет содержать изображение ¹²⁹Xe RBC.

Процедура визуализации восстановления ¹²⁹ Xe барьера/RBC

Изображения без выбора слоя ¹²⁹Xe компартментов барьера и RBC собирали, используя кодирование 2D радиальной проекции с TR, равным 50 мс, 90° углом переворота, 8 см FOV и 64×64 сеткой для предела разрешения Найквиста, равного 1,25×1,25 мм². Сочетание 90° угла переворота и TR, равного 50 мс, сделали изображения чувствительными к примерно 5 мкм утолщению диффузионного барьера. 1,2 мс синусоидальный импульс, центрированный на 211 ppm резонансе крови, использовали только для генерации резонансов 197 и 211 ppm, а не для генерации резонанса ¹²⁹Xe воздушного пространства. Такая минимальная продолжительность импульса, при которой не происходит детектирование 0 ppm сигнала, была определена путем использования фантомов, содержащих только гиперполяризованный ¹²⁹Xe газообразной фазы. 15 кГц полоса пропускания при визуализации гарантировала длительность радиального кодирования в течение примерно 2 мс, с тем же самым порядком, что и у Т ₂ * задержки. K-пространство было с избытком заполнено 2400 кадрами, собранными в цикле вентиляции для максимизации усреднения сигнала из компартментов барьер/RBC. Таким образом, для сбора изображения в растворенной фазе использовали примерно 120 вдохов (2 мин). Чтобы отличить резонансы 197 и 211 ppm, время эхо-задержки вычисляли согласно уравнению: TE ₉₀ =1/4Δf. При 2 Тесла оно может быть вычислено, равным TE _90° =755 мкс для резонанса 211 ppm RBC и резонанса 197 ppm барьера. Однако эмпирически время эхо-задержки TE _90° может быть определено посредством спектроскопии всего легкого, и было обнаружено, что оптимальное значение близко к 860 мкс - 940 мкс, слегка изменяющегося у каждого животного. Причина небольшого несоответствия между вычисленным и эмпирическим временами эхо-задержки до конца не ясна, но может быть объяснена длинной продолжительностью РЧ импульса, компартментным изменением ¹²⁹Xe во время РЧ импульса или неоднородностью поля во всем легком. Фазочувствительные изображения восстанавливали таким образом, чтобы реальное изображение отображало ¹²⁹Xe в 211 ppm RBC компартменте, а мнимое изображение содержало изображение 197 ppm барьера.

Гистология

После визуализации крыс умерщвляли летальной дозой пентобарбитала (Nembutal, Abbott Labs, Chicago, IL). Легкие инстиллировали 10% формалином в 25 см H₂O в течение 30 минут и затем хранили в 10% формалине. Легкие подвергали обычной гистологической обработке и окрашивали ГЭ (H&E) и Масон-трихромом (Masson's Trichrome) для коллагена. Срезы оценивали путем визуализации на предмет наличия утолщения альвеолярных перегородок, качественного соответствия местоположения и степени поражения и подтверждения того, что контралатеральное легкое не поражено. Полуколичественная оценка фракции каждой доли легкого, затронутой блеомицином, проводили путем визуального осмотра.

Анализ изображения

Изображения ¹²⁹Хе в воздушном пространстве, барьере и RBC анализировали, используя автоматизированную процедуру, написанную в MATLAB (The MathWorks, Natick, MA) для количественного определения количества пикселей изображения, содержащих сигнал. Пиксели считались "включенными", если они в два раза превышали среднее значение фонового шума. Для каждого изображения вычисляли отношение сигнал к шуму путем деления среднего значения всех пикселей, превышающих пороговое значение, на средний фоновый сигнал. При одностороннем индуцированном поражении эффективным оказался раздельный анализ левого и правого легкого путем очерчивания вручную границы между двумя долями на изображении вентиляции. Поскольку изображения были двумерными, часть правой добавочной доли, которая перекрывалась левым легким, неизбежно учитывалась с левым легким. В каждом легком отношение сигналсодержащих пикселей на изображениях RBC и барьера (отношение RBC/барьер) принимали в качестве основной меры эффективности переноса газа.

Анализ Спектроскопии

Интегралы 211 и 197 ppm сигналов, полученные из динамической спектроскопии всего легкого, аппроксимировали для уравнениям (4) и (5), управляющим их восстановлением. Поскольку поражение было неоднородным, а сигналы спектроскопии поступали из всего легкого, любая региональная задержка сигнала RBC в результате утолщения барьера размывалась здоровыми областями легкого, где восстановление сигнала RBC оставалось быстрым. Таким образом, форма каждой кривой восстановления была количественно неотличимой между здоровыми и обработанными животными, и аппроксимацией кривой нельзя было выделить независимые значения для коэффициента диффузии D, и параметров длины L и L _c. Вместо этого D принимали равным фиксированному значению 0,33×10^-5 см²с^-1, и извлекали L, L _c и амплитуды насыщения. Однако области задержки RBC сигналов действительно приводили к полному восстановлению интеграла 211 ppm сигнала относительно 197 ppm сигнала. Таким образом, из амплитуд аппроксимированных кривых, для каждого животного можно вычислить отношение интеграла RBC/барьер и использовать в качестве меры эффективности переноса газа.

На Фиг.2A-2F показаны изображения ¹²⁹Xe в воздушном пространстве, барьере и RBC. Фиг.2A-2C соответствуют крысе (#2) с мнимоинстилированным левым легким, а Фиг.2D-2F соответствуют крысе с фиброзом левого легкого (#5), визуализированного через 11 дней после инстилляции блеомицина. Наиболее примечательным является практически полное отсутствие восстановления RBC ¹²⁹Xe в пораженном легком больного животного (Фиг.2F), тогда как восстановление барьера, по-видимому, находится в тесном соответствии с изображением воздушного пространства (см. изображение барьера на Фиг.2B и 2E, которое почти совпадает с соответствующими изображениями воздушного пространства на Фиг.2A и 2D).

Отсутствие сигнала указывает на то, что ¹²⁹Xe не достигает RBC в масштабе времени получения изображения, равном 50 мс, по-видимому, в результате увеличенной толщины диффузионного барьера. Соответствие интенсивности изображения барьера с интенсивностью изображения воздушного пространства было отмечено во всех исследованиях. Несоответствие между восстановлением RBC и восстановлением барьера является установленным результатом, обнаруженным во всех пораженных легких. Отсутствие восстановления RBC в масштабе времени визуализации, равном 50 мс, совместимо с предсказаниями, сделанными с использованием простой модели, и предполагает утолщение диффузионного барьера более чем на 5 мкм от его нормальной толщины, равной 1 мкм (принимая D=0,33×10^-5 см²с^-1). Также следует отметить, что объем левого фиброзного легкого на изображении воздушного пространства уменьшен (Фиг.2D), в то время как правое легкое демонстрирует компенсаторную гиперинфляцию. Такое уменьшение объема пораженного легкого отмечено у всех 7 животных, обработанных блеомицином.

Срезы контрольного левого легкого крысы #8 (Фиг.3А) и левого легкого крысы #5, инстиллированного блеомицином (Фиг.3B), окрашивали ГЭ. Утолщенные альвеолярные перегородки были ясно различимы в обработанном легком по сравнению с контрольным легким. Такое утолщение наблюдалось во всем пораженном легком этой крысы и было характерным признаком, который можно было наблюдать в пораженных легких у всех обработанных крыс. На окрашенных по Масону срезах были видны аналогичные паттерны утолщения и отражено увеличенное отложение коллагена, в частности, при более длинных временных периодах после инстилляции. Гистологические результаты и несоответствие RBC/барьер, обнаруженное на изображениях, суммированы в Таблице 1.

Таблица 1 ГИСТОЛОГИЯ
Животное/статус	RBC/барьер	Результаты гистологии
ID	Поражение/ сутки	несоответствие	левая	краниальная	медиальная	Каудальная	Добавочная
1 2 3 4 5 6 7 8 9	Контроль LL 15 мнимый LL 15 LL 13 LL 11 LL 8 RL 15 RL 7 RL 5	Нет Нет LL верхнее, основное LL верхнее, основное, медиальное LL верхнее, основное LL верхнее, основное RL основное RL верхнее, основное RL основное, LL медиальное	Нет Нет 30% 60% 50% 40% 0% 0% 5%	Нет Нет Нет 0% 0% Нет 25% 40% 5%	Нет Нет Нет 0% 0% Нет 30% 40% 40%	Нет Нет Нет 0% 0% нет 50% 60% 75%	Нет Нет Нет 0% 0% нет 40% нет 40%

Области несоответствия RBC/барьер всегда ассоциированы с результатами поражения на гистологии. У одной крысы с правым инстиллированным легким (#9) небольшая область несоответствия RBC/барьер (2×2 пикселей) была отмечена в апикально-медиальной области левого легкого. Гистологическое исследование левого легкого, подтвердило наличие небольшой области поражения, которая вероятно появляется в результате случайного попадания загрязнения в виде блеомицина во время инстилляции в левое легкое. Этот результат обеспечивает индикатор чувствительности способа, проявляющийся на ранней стадии.

В таблице 1 суммировано несовпадение RBC/барьера, наблюдаемое при ¹²⁹Xe визуализации, по сравнению с гистологическими результатами, полученными в каждой доле легкого. Левое легкое состоит из одной доли, в то время как правое легкое состоит из краниальной, медиальной, каудальной и добавочной долей. Следует отметить, что на каждом изображении с несовпадением сигналов RBC/барьер на гистологии в данной области легкого было найдено соответствующее поражение. Гистологические срезы каждой доли оценивали путем визуального осмотра для обеспечения полуколичественной оценки пораженной фракции. Некоторые области поражения, обнаруженные на гистологии, были неочевидны непосредственно из несоответствия RBC/барьер. Такие области поражения могли быть уплотненными настолько, что они больше не вентилировались и, таким образом, не выдавали сигнала ни в одном из компартментов.

Хорошее соответствие изображений барьера с изображениями воздушного пространства показано на Фиг.4, на котором представлен график зависимости количества пикселей на изображениях барьера и RBC изображен от количества пикселей в воздушном пространстве для правого и левого легких для всех животных. Количество пикселей барьера хорошо соответствовало количеству пикселей в воздушном пространстве как в контроле, так и в пораженных легких с R²=0,93, и наклоном 0,88±0,02, представленным линией регрессии. Наклон меньше единицы является результатом того, что во время визуализации, которую проводили во время полного дыхательного цикла, в растворенной фазе легкого в среднем раздувается в меньшей степени по сравнению с визуализацией в воздушном пространстве, которую проводили при полном вдохе. Наблюдаемое соответствие совместимо с тем фактом, что компартмент барьера является смежным с компартментом воздушного пространства.

Фиг.4 представляет собой зависимость отношения нормализованного количества пикселей на изображениях ¹²⁹Xe барьера и RBC к количеству пикселей на изображениях воздушного пространства в каждом легком. Для правого и левого легких подсчет пикселей производился раздельно для учета уменьшенного объема легких в пораженных легких и возможности учета одного легкого в качестве контроля. Как отмечено выше, между количеством пикселей в барьере и воздушном пространстве была отмечена сильная корреляция (R²=0,93) (как и можно было предположить, поскольку эти компартменты являются смежными друг другу). Линия регрессии представляет собой аппроксимацию для всех количеств пикселей в барьере пораженного и непораженного легких. Также показаны количества пикселей в RBC для контрольных и пораженных легких. В контрольных легких количество пикселей в RBC хорошо коррелировало с их количеством в воздушном пространстве (R²=0,83), и как предполагалось, в пораженных легких оно коррелирует плохо (R²=0,14). Следует отметить, что в 5 из 7 пораженных легких количество пикселей в RBC сильно ниже линии регрессии и, таким образом, представляют сильное несоответствие. У двух животных с поражением правого легкого (#7 и #9) не наблюдалось никаких измеренных несоответствий. По-видимому, у этих животных инстилляция блеомицина привела к полной блокаде вентиляции в области поражения и, вероятно, таким образом сгладило любое несоответствие RBC/барьер, предотвращая достижение ¹²⁹Xe данной области.

На Фиг.5 показана динамическая спектроскопия восстановления ¹²⁹Xe в компартментах барьера и RBC (динамические спектры и соответствующая аппроксимация), охватывающая все легкое как здорового контрольного (#1) животного (Фиг.5A, 5B), так и крысы с пораженным правым легким (#9) (Фиг.5C, 5D), через 5 дней после инстилляции. Следует отметить, что отношение сигнала RBC/барьер при насыщении заметно уменьшено у пораженного животного (Фиг.5D) по сравнению с контрольным животным (Фиг.5B).

Несмотря на то, что формы кривых восстановления (и таким образом значения L и L _c, полученные из аппроксимации кривых), полученные для здоровой и обработанной крыс, не различались, отношение сигнала насыщения RBC к сигналу барьера отличалось очень сильно. Контрольное животное показало RBC/барьер=0,92 по сравнению с обработанным животным, у которых RBC/барьер=0,57. Таким образом, отношение RBC/барьер, полученное из спектроскопии, может быть чувствительным к альвеолярно-капиллярному переносу газа, хотя пространственная специфичность визуализации отсутствует. Для полноты, значения L и L _c, полученные из аппроксимации кривых данных, полученных от всех крыс, составляли L=5,5±0,4, L _c=5,1+0,6, принимая D=0,33×10^-5 см²с^-1, которые представляют собой вполне возможные значения, характерные для здорового легкого.

Примечательная особенность техники визуализации XACT заключается в том, что на гистологии обнаружены области, демонстрирующие наличие интенсивности в барьере, и отсутствие интенсивности в RBC (несоответствие RBC/барьер), соответствующие областям утолщения барьера. Таким образом, отношения RBC/барьер представляют простое и полезное средство количественного определения и сравнения степеней поражения, исходя из изображений. В таблице 2 суммированы отношения RBC/барьер, полученные при визуализации и спектроскопии у всех изученных животных. Отношение RBC/барьер, полученное из изображений, в пораженных легких составляло 0,59±0,24, что было существенно ниже (p=0,002) отношения RBC/барьер 0,95+0,10 в контрольных легких. Отношение RBC/барьер, полученное на основе спектроскопии, составляло 0,69±0,12, что было также существенно ниже (p=0,02) отношения RBC/барьер, определенного у 5 здоровых контрольных крыс (в таблице не показаны), у которых отношение составляло 0,87±0,14. Считается, что отношения RBC/барьер, полученные из изображений и спектров, относящихся к заданному животному, должны соответствовать друг другу, поскольку спектры представляют собой простое сворачивание фазочувствительного изображения в его спектральные компоненты. По-видимому, такое соответствие существует у большинства изученных крыс. Однако для двух крыс с поражением в правом легком и блокировкой вентиляции (#7 и #9), отношение RBC/барьер, полученное на основе изображения всего легкого, выглядело нормальным, тогда как отношение, полученное на основе спектроскопии, было заметно сниженным. Несоответствие у этих двух животных между визуализацией и спектроскопией не понятно до конца, но может быть результатом спектроскопии, выполняемой при полном вдохе, при котором объем капиллярной крови в пораженных областях может быть уменьшен.

Таблица 2 ОТНОШЕНИЯ
Животное/статус	Отношение RBC/барьер
ID	Поражение/ дни	Пораженное легкое	Контрольное легкое	полностью	спектры
1	контроль	Нет	0,95	0,96	0,92
2	LL 15 мнимое	0,88	0,94	0,92	0,84
3	LL 15	0,51	0,88	0,70	0,81
4	LL 13	0,55	1,02	0,85	0,78
5	LL 11	0,45	1,06	0,83	0,83
6	LL 8	0,25	0,85	0,65	0,67
7	RL 15	0,89	1,01	0,95	0,69
8	RL 7	0,56	0,80	0,71	0,51
9	RL 5	0,93	1,03	0,99	0,57

В таблице 2 суммированы отношения RBC/барьер, полученные при визуализации и спектроскопии. Отношение RBC/барьер, полученное из изображения, значимо ниже (p=0,002) во всех пораженных легких по сравнению с контрольными легкими. Аналогично, среднее отношение RBC/барьер, полученное из спектроскопии и равное 0,69±0,12 у обработанных животных, значимо ниже (p=0,02) по сравнению со значением, равным 0,87±0,14, найденным в 5 здоровых контролях (в таблице не показано). Отношения RBC/барьер, вычисленные из изображений обоих легких, относительно хорошо сравнимы с отношениями, определенными спектроскопией, за исключением двух животных. У этих двух животных с пораженным правым легким (#7 и #9), поражение блеомицином, по-видимому, заблокировало вентиляцию таким образом, что области несоответствия RBC/барьер не повлияли на изображение.

Изображения RBC/барьер являются результатом ¹²⁹Xe растворенной фазы, а не просто помехи, связанные с сигналом ¹²⁹Xe воздушного пространства. Во-первых, отмечено, что SNR изображения RBC/барьер (6,8±2) и разрешение (1,25×1,25 мм²) по сравнению с SNR изображения воздушного пространства (9,1+2) и разрешением (0,31×0,31 мм²) совместимы с известной растворимостью и различиями в плотности ткани. Исходя из изображений воздушного пространства, изображения растворенной фазы потеряли коэффициент, равный 100, в каждом из компартментов барьер/RBC и коэффициент √2 из-за более широкой полосы пропускания. Усиления сигналов на коэффициент, равный 3, из-за увеличенного угла переворота, и из усреднения сигналов теряют силу сигналов RBC и барьера примерно на 1/20 от сигналов в воздушном пространстве, что при пространственном распространении предполагает возможное разрешение изображения, равное 1,3×1,3 мм², что и было достигнуто. Во-вторых, на изображениях RBC/барьер отмечено отсутствие главных легочных путей, что совместимо с ожиданием того, что газообмен лучше всего проявляется в альвеолах [18]. В-третьих, сигнал газообразной фазы почти на 5 кГц отличается от резонансов RBC/барьер, на которые настроен сканер. При радиальной визуализации такие нерезонансные артефакты проявляются в виде ореола вокруг первичного изображения [25], но никакого ореола не наблюдается.

211 ppm и 197 ppm компартменты были по существу полностью разделены описанными способами визуализации. Свидетельством такого разделения является явно уменьшенный ¹²⁹Xe сигнал RBC в пораженных легких, что вполне совместимо с предсказаниями, основанными на модели заболевания. Тем не менее, изображения компартмента барьера всегда имели хорошее соответствие с изображениями воздушного пространства, как и ожидалось, получаемое благодаря их смежному расположению. Дополнительные доказательства того, что компартменты RBC/барьер являются разделенными, вытекают из достаточно хорошей корреляции (R²=0,83) между отношениями RBC/барьер, полученными при визуализации, по сравнению с таким же отношением, полученным из спектроскопии в 7 из 9 изображений (исключая двух животных с заблокированной вентиляцией). Нельзя исключить некоторое остаточное наложение резонансов RBC/барьер на изображениях. Например, в правой добавочной доле непораженных легких не наблюдается значительная интенсивность изображений RBC. В этой доле, покрывающей сердце, вероятно, происходит незначительное уменьшение поля B ₀ из-за большого объема крови в сердце, таким образом, приводя к фазовому сдвигу сигнала RBC в этой доле при его возврате в канал барьера. Для возможной коррекции таких нежеланных фазовых сдвигов необходимо использовать фазочувствительные изображения ¹²⁹Xe воздушного пространства для создания карты-поля с тем, чтобы откорректировать такие искажения, как будет описано ниже. Поскольку изображения воздушного пространства получены только при 0 ppm резонансе, любые фазовые сдвиги относятся только к изменениям В₀.

Нет уверенности в том, что уменьшенные сигналы RBC являются результатом укороченных времен релаксации ¹²⁹Xe T ₁, T ₂ или T ₂ * после поражения, а не предполагаемого утолщения диффузионного барьера. Чтобы вызвать уменьшение интенсивности на изображениях RBC, использовали время релаксации Т ₁, равное 50 мс. Несмотря на то, что в литературе не упоминается время релаксации ¹²⁹Xe, которое in vivo меньше 4 с, такое быстрое расслабление может быть вызвано любой резко увеличенной концентрацией парамагнитных центров или увеличенным временем корреляции в результате сниженной подвижности ¹²⁹Xe в областях поражения. Если бы в областях поражения каким-либо образом возник избыток свободных радикалов, то он, вероятно, в одинаковой степени затронул бы компартменты как RBC, так и барьера. Очевидно, связывание ¹²⁹Xe с отложениями коллагена, ассоциированными с фиброзом, могло привести к сниженной подвижности ¹²⁹Xe, сопровождаемой укорочением как Т ₁, так и T ₂, что могло бы привести к ослаблению сигнала. Однако такая релаксация затронула бы компартмент барьера, а не компартмент RBC, противоположному данному эффекту, объясняющему наши наблюдения.

Отсутствует уверенность в том, что эффект несоответствия RBC/барьер отчасти мог быть вызван уменьшенной капиллярной плотностью или объемом крови, а не увеличенной толщиной диффузионного барьера. Однако такая возможность, как влияние разрушения капилляров, исходя из полученных данных, окончательно не исключена. Окрашенные секции действительно демонстрируют области легкого, которые серьезно поражены, чтобы быть полностью объединенными, недостаток альвеол, легочных путей и капилляров, и, таким образом, они не смогли бы повлиять на сигнал ¹²⁹Хе в любом из компартментов. В других областях пораженного легкого альвеолы с утолщенными альвеолярными перегородками явно не затронуты и также имеют капилляры и RBC. Хотя возможно, что уменьшение объема крови в пораженном легком может способствовать отсутствию сигнала RBC, при этом, по-видимому, задержка диффузии из-за интерстициального утолщения является наиважнейшим фактором.

Динамическая спектроскопия также, по-видимому, является чувствительной к эффективности газообмена, хотя данный эффект не проявился так же сильно, как при визуализации. Однако ограниченное использование газа и простота спектроскопии заслуживают более подробного рассмотрения. Возможно полезное расширение спектроскопии для сбора сигналов ¹²⁹Xe воздушного пространства с хорошо определенным углом переворота, которые затем можно использовать для количественного определения увеличения интенсивностей 197 ppm и 211 ppm сигналов относительно контроля. Спектроскопия всего легкого не может напрямую обосновать модель задержки сигнала RBC, поскольку любая региональная задержка усредняется со здоровыми областями легкого. Однако при увеличенном образовании гиперполяризованного ¹²⁹Xe изображения растворенного ¹²⁹Xe могли быть сгенерированы при многократных значениях TR, эффективно выдавая локализованную информацию по динамической спектроскопии, которая может позволить аппроксимировать региональную кривую 197 и 211 ppm интенсивностей пикселей в уравнениях 4 и 5 для извлечения значимых значений L, L _c и D пиксель за пикселем.

Как показано на Фиг.1D, утолщение барьера на 6,5 мкм может привести к примерно 600% ослаблению при восстановлении RBC (при TR, равном 50 мс), и при этом к уменьшению 75 мкм диаметра альвеол крысы до примерно 62 мкм и вероятно уменьшению ADC (35, 36) менее чем на 20%. Аналогично, способность отличить барьер и RBC может сделать XACT более чувствительным к интерстициальному утолщению, чем методы предшествующего уровня техники. Поскольку контраст XTC (13, 18) возникает из общего увеличения объема ткани, тот же самый пример 6,5 мкм утолщения мог вызвать увеличение влияния XTC примерно на 60%.

XACT, вероятно, является более чувствительным либо к ADC визуализации, либо к XTC визуализации при изменении толщины барьера. Ранее, легочный фиброз в клиниках часто обнаруживали и отслеживали, используя СТ с высоким разрешением [38], хотя эта методика имеет большие трудности [39], и золотым стандартом остается более инвазивная хирургическая биопсия легкого [40]. Варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют способы, которые чувствительны к микронным изменениям толщины барьера кровь/газ и таким образом могут обеспечить улучшенную чувствительность и специфичность по сравнению с СТ, особенно на ранних стадиях заболевания. Кроме того, по существу неинвазивная природа этого способа позволяет отслеживать пациентов и их ответ на терапевтическое вмешательство.

Варианты осуществления изобретения можно использовать для генерации трехмерных клинических изображений. Чтобы получить 3D изображения, могут использоваться большие объемы газа ¹²⁹Хе относительно объемов, используемых при оценках крыс, и/или более высокие уровни поляризации. Кроме того, более низкий коэффициент диффузии для резонансов барьер/RBC может позволить использовать более эффективные мультиэхо-последовательности для извлечения большего количества сигналов из ограниченного намагничивания растворенного ¹²⁹Xe, хотя обмен ¹²⁹Xe может препятствовать этой перспективе. В-третьих, дальнейшее различение резонансов барьер/RBC может быть достигнуто путем коррекции этих изображений с использованием карты-поля, сгенерированной из изображения с использованием одного резонанса ¹²⁹Xe воздушного пространства. Это техническое развитие может облегчить клиническое приложение к субъектам, у которых увеличенный объем визуализации может привести к большим искажениям фазы.

Хотя у небольших животных, изображения обычно собирают, используя множество вдохов, человек за один раз может вдохнуть ~1 литр ¹²⁹Xe, позволяя генерировать анатомические изображения с эквивалентными разрешениями. Для изображения газообмена в 3D можно использовать визуализацию с реконструкцией проекции (кодирование проекции в 3D). Визуализацию с реконструкцией проекции восстановления растворенного ¹²⁹Xe в 2D требует относительно небольших объемов гиперполяризованного ¹²⁹Xe (150 мл). Чтобы учесть очень короткое время поперечной релаксации T ₂ * растворенного ¹²⁹Xe (~1,7 мс), можно использовать визуализацию с реконструкцией проекции (PR) [41]. PR хорошо подходит для сред с коротким T ₂ * благодаря ее ультракороткому времени эхо-задержки. Кроме того, метод одноточечной оценки по Диксону (Dixon), используемый для создания отдельных изображений ¹²⁹Xe барьера по сравнению с RBC, может работать со временем эхо-задержки, равным только ~800 мкс. Таким образом, для 3D визуализации можно использовать PR сэмплирование пространства Фурье.

Подобно 2DPR, в 3DPR можно создать 90° разделение между 197ppm и 211 ppm резонансами с временем эхо-задержки, равным 800 мс. При кодировании 3D проекции используется больше радиальных проекций, чем при кодировании 2D проекций, и таким образом, может появиться необходимость в дополнительном газе ¹²⁹Xe. Чтобы облегчить 3D сэмплирование для газообмена ¹²⁹Xe, можно использовать кодирование визуализации в 3D проекции с фазочувствительной реконструкцией, а также можно использовать эффективную 3D модель траектории k-пространства, сокращая при этом количество радиальных снимков.

Пример обычной траектории 3D проекции показан на Фиг.10A. На Фиг.10B показана более эффективная 3D траектория. Эта траектория была разработана Song и др. [42], и для получения 64×64×16 матрицы изображения требуется 9329 кадров, 30% сокращение в количестве кадров, необходимых для обычного 3DPR кода. Для получения кадров необходимо примерно 750 мл гиперполяризованного ¹²⁹Xe или примерно 466 вдохов. Этот эффективный подход реконструкции может устранить обычное повторное создание сетки для данных k-пространства в Декартовом пространстве. Вместо этого можно использовать прямое неоднородное преобразование Фурье, которое удаляет ограничения на траекторию k-пространства, и делает метод более эффективным.

Может быть получено улучшенное разделение RBC/барьер. Сигналы ¹²⁹Xe в 197 ppm компартменте барьера и 211 ppm компартменте RBC, в первую очередь, являются хорошо разделяемыми при фазочувствительной визуализации. Как обсуждалось выше, было показано, что модель заболевания увеличивает толщину барьера кровь/газ и, как предсказывалось, изображение поглощения RBC (211 ppm) показало области дефицита сигнала, тогда как изображение поглощения барьера (197 ppm) хорошо соответствовало изображению воздушного пространства. Кроме того, отношение поглощения RBC/барьер во всем легком вычисляли при визуализации, хорошо коррелируемой (R²=64) с отношением поглощения RBC/барьер при динамической спектроскопии.

Однако разделение RBC/барьер не является полным. Одним примечательным примером является отсутствие правой добавочной доли в изображениях поглощения RBC даже у контрольных крыс. Эта доля, которая охватывает сердце спереди, имеет слегка уменьшенное В₀ из-за высокой восприимчивости к крови в сердце по сравнению с тканью легкого. Несмотря на то, что запланированные расширения для 3D визуализации устраняют некоторые искажения, могут использоваться способы для их коррекции. Такая коррекция может быть полезной для расширения до клинической визуализации.

Как обсуждалось выше, для разделения изображений поглощения RBC/барьер использовался метод одноточечной оценки по Диксону. Простое выполнение метода по Диксону предполагает, что изменение частоты в течение "времени эхо-задержки" зависит только от разницы в химическом сдвиге между двумя элементами. Такое сильное упрощение предполагает очень хорошую однородность В₀ во всем образце. Такая точность, особенно в легком, обычно недосягаема. Для разделения жир/вода появились многочисленные варианты метода по Диксону (метод двухточечной оценки по Диксону [43], метод трехточечной оценки по Диксону [44]) для получения требуемых химических сдвигов с помощью выполнения операции обратной свертки непреднамеренного фазового сдвига, возникающего в результате искажения поля В₀.

К сожалению, эти более сложные версии метода по Диксону не подходят для применения в среде легкого с коротким T ₂ *, потому что все требуемые изображения получают при нескольких значениях более длинного времени эхо-задержки. В легком, где T ₂ * при 2T поле составляет только 1,7 мс, ослабление при втором времени эхо-задержки является слишком большим. Таким образом, метод одноточечной оценки по Диксону с ультракоротким временем эхо-задержки для данного применения подходит больше. К счастью, коррекция неоднородности В₀ может быть выполнена с использованием возможности получения отдельного изображения ¹²⁹Xe воздушного пространства. Поскольку изображение воздушного пространства получают только из одного резонанса ¹²⁹Xe, фазовые различия могут относиться к флуктуациям В₀.

В некоторых вариантах осуществления для коррекции изображений RBC/барьер, может быть сгенерирована электронная карта или карты фазового изменения воздушного пространства при помощи фазочувствительных изображений вентиляции ¹²⁹Xe. Фазовая карта может быть сгенерирована из отношения изображения мнимого канала к изображению реального канала согласно . Предварительная версия такой карты, полученной из изображения без выбора слоя, показана на Фиг.11С. Следует отметить, что добавочная доля имеет фазовый сдвиг, равный -40°, тогда как у трахеи фазовый сдвиг составляет +50°. Фазовая карта может быть выполнена в цвете, как указано в градуированной цветовой шкале (показанной в черно-белом цвете), указывающей фазовые изменения. Нет необходимости в создании визуальной карты; для коррекции данных изображения ¹²⁹Xe растворенной фазы можно использовать непосредственно только пространственные и фазовые данные. На Фиг.11A показано изображение реального канала. На Фиг.11B показано изображение мнимого канала. Фиг.11С представляет собой фазовую карту, сгенерированную из изображения воздушного пространства. Фазовые изменения на карте изображения возникают в результате неоднородности В₀ и могут использоваться для коррекции изображений ¹²⁹Xe барьер/RBC.

Могут быть сгенерированы карты В₀ с кодированием в 3D проекции, или серии 2D слоев (T ₂ * является по существу длинным для ¹²⁹Xe газообразной фазы для использования импульсов выборочных слоев). Данные, использованные для генерации изображений RBC/барьер, могут быть аппроксимированы при помощи либо необработанной фазовой карты, либо, в случае чрезмерного шума, изменение фазы может быть подогнано к сглаженной функции. Только разрешение фазовых карт должно быть столь же высоким, что и разрешение изображения растворенной фазы, ожидаемое равным 1x1x5 мм³ для крыс и примерно 10x10x10 для людей. Таким образом, при их генерации не должно потребляться чрезмерное количество гиперполяризованного ¹²⁹Xe.

Для визуализации растворенной фазы фазу приемника МРТ устанавливают через спектроскопию всего легкого, таким образом чтобы 211 ppm резонанс RBC соответствовал реальному каналу, а 197 ppm резонанс в отрицательном мнимом канале отставал на 90° (Фиг.12A). Таким образом, простое соответствие один к одному реального канала с 211 ppm резонансом и мнимого канала с 197 ppm резонансам может быть описано уравнением (6):

(6)

Фактически, с учетом изменения фазы ϕ в результате искажения B ₀ (Фиг.12B), функция отображения описывается уравнением (7):

(7)

В первоначальных исследованиях визуализации поглощения ¹²⁹Xe фазовые сдвиги, равные -40°, приводили к исчезновению на изображении RBC правой добавочной доли. Поскольку 197 ppm резонанс захватывается в отрицательном мнимом канале, его сдвиг, равный -40°, вычитают из реального канала. Описанная схема коррекции должна устранить такое нежелательное смешивание и будет наиболее эффективной, если фазовые сдвиги попадут в диапазон от -180° до 180°, хотя возможна развертка больших фазовых сдвигов [63]. На изображениях без выбора слоя видны только ±40° фазовые сдвиги, и может ожидаться дальнейшее сокращение при использовании более тонких слоев. Относительно небольшие фазовые сдвиги, даже в среде легких, являются парадоксальным преимуществом, обеспечиваемым небольшим гиромагнитным отношением ¹²⁹Xe.

Фиг.13A и 13B представляют собой наборы изображений, полученные от здоровой крысы при различных значениях TR. Фиг.13A представляет собой изображения барьера, полученные (слева направо) при TR=10, 15, 25 и 50 мс. Изображения на Фиг.13B представляют собой RBC и получены при тех же самых интервалах TR. При получении изображения растворенного ¹²⁹Xe при многократных периодах повторения, обычно по меньшей мере трех и более, обычно от 3 до 5 различных временах TR, со значениями TR между примерно 10 мс и примерно 60 мс (например, 10, 20, 30, 40 и 50 мс), может быть получено достаточное количество данных для аппроксимации кривой восстановления сигнала пиксель за пикселем, чтобы извлечь количественные показатели толщины барьера и/или коэффициент диффузии ¹²⁹Xe.

Фиг.6 представляет собой блок-схему иллюстративных операций, которые могут быть использованы для реализации варианта осуществления настоящего изобретения. Как показано, получают данные сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы альвеолярно-капиллярного барьера (этап 10). Аналогично, получают данные сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы красных кровяных клеток в пределах областей газообмена легкого (ближайших к барьеру) (этап 20). Альвеолярно-капиллярный перенос газа можно оценить, исходя из полученных данных сигналов барьера и RBC (этап 30).

Для генерации МРТ изображение барьера (этап 11) и МРТ изображение RBC (этап 21) можно использовать соответствующие данные. Эти два изображения можно сравнить для оценки поражения, заболевания или терапии (т.е., толщины или утончения) и/или функции барьера. Изображение ¹²⁹Xe воздушного пространства может быть сгенерировано для создания карты изменения фазы, а данные из карты изменения фазы можно использовать для коррекции неоднородности В₀, индуцированной изменениями фазы на изображениях RBC и барьера (этап 35).

После растворения газа ¹²⁹Xe, он больше не будет иметь такой большой коэффициент диффузии. Следовательно, вместо радиальной визуализации можно выбрать использование последовательностей импульсов, аналогичных спин-эхо визуализации. 64x64 спин-эхо изображение может быть получено при помощи только 64 РЧ возбуждений (против 200 при радиальной визуализации). Кроме того, для улучшения SNR можно использовать множество спин-эхо. В качестве другой альтернативы, как обсуждалось выше, можно использовать сбор данных с грубым шагом дискретизации и методы реконструкции.

В качестве альтернативы или дополнительно, данные могут содержать ЯМР спектры барьера (этап 12) и спектры RBC (этап 22). Может быть определено и использовано отношение размера пика RBC к размеру пика барьера для оценки переноса газа и/или оценки здоровья легкого (этап 32). ЯМР спектры ¹²⁹Xe воздушного пространства также могут быть получены и использованы для калибровки пиков RBC и/или барьера (этап 33).

Фиг.7 представляет собой блок-схему последовательности операций, которые могут быть использованы для реализации некоторых вариантов осуществления изобретения. Как показано, импульс возбуждения для 90-градусного угла переворота передается периодом повторения импульсов TR, равным примерно 40-60 мс. Получают изображения ¹²⁹Xe растворенной фазы для барьера и RBC (этап 45) и (этап 50), соответственно, исходя из возбуждения импульса. Эти два изображения могут быть сгенерированы при помощи одной и той же частоты возбуждения (резонанса) путем разделения данных сигнала изображения при помощи метода одноточечной оценки по Диксону (этап 47). Альвеолярно-капиллярный перенос и/или статус барьера основан на полученных изображениях (этап 55).

Следует отметить, что, хотя для декомпилирования или разделения данных сигнала изображения использовался метод одноточечной оценки по Диксону, как обсуждалось в данном описании, может использоваться другой метод по Диксону или метод обработки сигналов, модифицированный для работы с короткими временами релаксации гиперполяризованного ксенона (сигнал может распадаться за несколько миллисекунд) в легком, такой как, например, модифицированный метод двухточечной оценки по Диксону. Также могут использоваться дополнительные методы сбора и реконструкции.

3D XACT визуализация путем сэмплирования k-пространства в Декартовой системе

Таким образом, для XACT визуализации у небольших животных в значительной степени использовали радиальный отбор сэмплов. Этот подход имеет смысл для небольших животных, давая значение, продемонстрированное для радиального сэмплирования для смягчения индуцированного диффузией ослабления сигнала ¹²⁹Xe воздушного пространства по сравнению с обычными последовательностями GRE (Driehuys и др., 2007, в печати) и возможность получать изображения за ультракороткие времена эхо-задержки, что является важным, учитывая короткий T ₂ * растворенного ¹²⁹Xe. Однако радиальные последовательности имеют недостаток, заключающийся в необходимости большого количества снимков по сравнению с сэмплированием в Декартовой системе с тем, чтобы при сэмплировании получить соответствие с критерием Найквиста (Nyquist). В то время как, у небольших животных задача сэмплирования может быть решена просто предоставлением большего количества вдохов газа для завершения сбора данных, такое решение может быть неприемлемым для визуализации человека, где изображение предпочтительно должно быть получено за один вдох. Таким образом, в масштабе XACT при 3D визуализации человека может быть приемлемым переход от радиальной визуализации к визуализации в Декартовой системе.

¹²⁹Xe растворенной фазы может предоставить возможность переключения от градиентой визуализации к РЧ (спин-эхо) визуализации. Спин-эхо визуализация обычно не возможна для МРТ в газообразной фазе с ³He или ¹²⁹Xe, потому что высокий коэффициент диффузии газов сильно ухудшает способность 180° рефокусирующего импульса формировать эхо. Однако после растворения ¹²⁹Xe; его коэффициент диффузии становится аналогичным коэффициенту диффузии протонов, позволяя использовать спин-эхо последовательности. Спин-эхо последовательность обладает двумя преимуществами. Во-первых, она нечувствительна к T ₂ * путем рефокусирующего дефазирования, индуцированного неоднородностью. Кроме того, при использовании спин-эхо последовательности происходит экономия РЧ возбуждений по сравнению с радиальной визуализацией. Предполагается, что 3D спин-эхо последовательность может быть разработана для генерации эхо с 90° разностью фаз между сигналами барьера и RBC. Этот подход показан на Фиг.14A и 14B.

На Фиг.14A показана реализация 2D радиального XACT, в то время как на Фиг.14B показана реализация 3D спин-эхо XACT. Используя 3D спин-эхо XACT, предполагается, что в центре k-пространства может быть создана такая же 90° разность фаз между сигналами RBC и барьера. Это может быть выполнено путем сдвига назад 180° рефокусирующего РЧ импульса по временной оси на t=1/8Δf по сравнению с обычным спин-эхо и задержкой считывающего градиента t=1/4Δf. Путем сокращения непрерывного обмена ¹²⁹Xe на несколько миллисекунд после начального возбуждения, благодаря этой последовательности появится возможность для использования такого же фазочувствительного подхода визуализации как и при 2D радиальных последовательностях. Но кроме того, при реализации 3D спин-эхо XACT все k-пространство будет сэмплироваться более эффективно. Для спин-эхо последовательности импульсов можно использовать соответствующее время TR (например, между примерно 10-100 мс, обычно между примерно 20-60 мс). Кроме того, для возбуждения данной последовательности импульсов можно использовать большой угол переворота, обычно равный примерно 40 градусам или больше, и более обычно примерно 90 градусам. Это гарантирует разрушение намагничивания в растворенной фазе и, таким образом гарантирует, что все сигналы растворенного ¹²⁹Xe приходят только из областей газообмена легкого. При этом также получают более сильный сигнал. Как известно специалистам в данной области техники, спин-эхо последовательность использует два РЧ импульса, например, импульс для больших углов (например, примерно 90 градусов) и рефокусирующий импульс (например, примерно 180 градусов). Упомянутый выше импульс возбуждения для больших углов является первым импульсом.

На Фиг.14A показана одна последовательность XACT с использованием сбора радиальных изображений без выбора слоя. Последовательность генерирует отдельные изображения поглощения ¹²⁹Xe в компартментах барьера (верхняя линия) и RBC (нижняя линия распада), используя подходящую задержку (t=1/4Δf) между РЧ возбуждением и началом получения изображения таким образом, что эти два компартмента не совпадают по фазе на 90°. Затем фазочувствительное восстановление генерирует отдельные изображения этих двух компартментов. На Фиг.14B показана такая же стратегия для создания 90° разделения фаз для разделения барьера и RBC в 3D эхо-спин последовательности. Как отмечалось выше, в этом случае рефокусирующий РЧ импульс сдвинут назад по временной оси на t=1/8Δf по сравнению с обычным спин-эхо, а считывающий градиент задерживается на t=1/4Δf.

Чувствительность XACT определяется диффузией ¹²⁹Xe из воздушного пространства легкого в красные кровяные клетки в легочных капиллярах. Для создания максимальной чувствительности к утолщению барьера газ/кровь, 90° импульс визуализации может быть приложен при значении TR, которое является достаточным только для практически полного восстановления сигнала RBC в здоровых тканях. Оказывается, что этот временной масштаб равен примерно 40 мс у здоровых крыс и вряд ли будет сильно отличаться у людей, у которых не сильно отличается структура барьера газ/кровь (Weibel, 1984). Таким образом, при значении TR, равном примерно 40 мс, выбранные 90° РЧ импульсы могут быть приложены к ¹²⁹Xe растворенной фазе для возбуждения и разрушения такого намагничивания. Такое РЧ таймирование задает "масштаб диффузии" эксперимента визуализации, равный нескольким микронам, посредством . Таким образом, такая визуализация очень чувствительна к утолщению барьера кровь/газ даже на несколько микрон. Однако значение относительного длинного TR ограничивает общее количество РЧ возбуждений, доступных для сбора 3D изображения. Количество РЧ возбуждений, которые могут использоваться, можно оценить, принимая максимальный период задержки дыхания равным примерно 15 секундам (в среднем), в течение которого может быть приложено 375 РЧ возбуждений к растворенной фазе. Принимая, что каждое возбуждение приводит к одному линейному k-пространству, используют Декартовое сэмплирование можно получить матрицу изображения, равную примерно 32×32×12. Таким образом, такая матрица предполагает, что оцененное разрешение может быть достигнуто за один вдох HP ¹²⁹Xe и FOV 32 см в плоскости и 24 см в направлении слоя. Конечно, оптимизация таймирования все еще может играть роль. Например, TR, равный 20 мс, можно использовать для удвоения числа допустимых РЧ возбуждений и дополнительного улучшения разрешения за счет SNR, облегчая региональную визуализацию газообмена при помощи 3D XACT.

Фиг.8 представляет собой схематическую блок-схему МРТ-сканера 100 со сверхпроводящим магнитом 150, градиентной системы 160 и РЧ катушки 170, которая связана с РЧ усилителем (не показан), соединенным с МРТ-сканером, как известно специалистам в данной области техники. Также показано, что МРТ-сканер включает в себя многоканальный приемник 105 с каналом 1 103, который может быть реальным каналом, и каналом 2 104, который может быть мнимым каналом. Сигнал от РЧ катушки 170 может передаваться на приемник 105 по кабелю (обычно BNC кабелю), в котором сигнал может быть разложен по этим двум каналам 103, 104. МРТ-сканер 100 также включает в себя контроллер 101, схему 102 регулятора частоты, при помощи которой можно настроить МРТ-сканер на генерацию необходимой РЧ частоты возбуждения, и дисплей 110. Дисплей 110 может быть локальным или удаленным. Дисплей 110 может быть выполнен с возможностью по существу одновременного отображения изображений RBC и барьера, или в виде изображения, которое использует оба источника данных изображения (и коррекции негомогенности магнитного поля как соответствующее) для обеспечения 3D изображения областей газообмена легкого.

МРТ-сканер 100 также может включать в себя рабочий модуль 120 XATC, который может быть связан при помощи программных средств со схемой 102 регулятора частоты и приемником 105 для электронного (автоматического) включения рабочих режимов, частот, фаз и/или электронного направления возбуждения и сбора соответствующих сигналов, и генерировать изображения XATC и/или осуществлять оценку ЯМР спектров согласно некоторым вариантам осуществления изобретения. См. описание выше для частоты газа (МГц) с ¹²⁹Xe растворенной фазы, сдвинутой в области более высоких Гц согласно силе магнитного поля системы.

В некоторых вариантах осуществления модуль 120 может быть выполнен с возможностью формирования аппроксимации кривой для извлечения фаз и частот 197 ppm и 211 ppm пиков с последующей автоматической установкой канала 1 (реального канала) таким образом, чтобы изображение RBC приходило из канала 1 103, а изображение барьера приходило из канала 2 104 (мнимого канала), хотя также может использоваться обратный порядок. Автоматизированная процедура программы может получать несколько спектров, затем автоматически устанавливать частоту и фазу сканера для визуализации XACT и прикладывать требуемый импульс возбуждения и периоды TR. Модуль 120 также может быть выполнен с возможностью генерации изображений, используя радиальную визуализацию и/или спин-эхо визуализацию, и/или восстановление с грубым шагом дискретизации, как отмечалось выше. Модуль 120 может быть выполнен с возможностью генерации карты изменения фаз, используя данные изображения для изображения вентиляции ¹²⁹Хе легкого и коррекции ошибок фаз в данных изображений RBC и барьера электронным образом при помощи программных средств.

В некоторых вариантах осуществлениях МРТ-сканер 100 может быть выполнен с возможностью получения данных сигналов изображений чередующимся способом для генерации изображений в растворенной фазе и воздушном пространстве. В некоторых вариантах осуществлениях могут использоваться две порции ¹²⁹Xe, доставляемые за вдох с последующей задержкой дыхания. Таким образом, используя одну порцию газа можно сделать изображение в воздушном пространстве, и используя одну порцию газа можно сделать изображение в растворенной фазе. Однако в некоторых вариантах осуществления может использоваться последовательность сканирования, которая переключает частоту сканера из газовой в растворенную фазу и снова назад и собирает части наборов данных изображений в газовой и растворенной фазах чередующимся способом.

Обращаясь к Фиг.9A-9C, показана система 316 обработки данных, которая может использоваться для предоставления модуля 325 разложения МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы (Фиг.9A), модуля 326 оценки ЯМР спектров (Фиг.9B), и модуля 328 3D визуализации ¹²⁹Xe (Фиг.9C). Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения система 316 включает в себя память 336, которая связана с процессором 300. Система 316 обработки данных может также включать в себя схемы ввода/вывода (I/O) и/или порт (порты) 346 данных, которые также связаны с процессором 300. Система 316 может включать в себя съемные и/или несъемные носители, такие как дискеты, ZIP драйверы, жесткие диски и т.п., а также RAM диск. Может использоваться I/O порт (порты) 346 данных для обмена информацией между системой 316 обработки данных и другой компьютерной системой или сетью (например, Интернет). Эти компоненты могут быть обычными компонентами, такими которые используются во многих обычных вычислительных устройствах, и их функциональные возможности, с учетом обычных операций, хорошо известны специалистам в данной области техники.

На Фиг.9A-9C показан процессор 300 и память 336, которые могут использоваться в вариантах осуществления систем согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения. Процессор 300 связан с памятью 336 через шину 348 адрес/данные. Процессор 300 может представлять собой, например, коммерчески доступный микропроцессор или микропроцессор, изготовленный по заказу клиента. Память 336 представлять собой одно или несколько устройств памяти, содержащих программное обеспечение и данные, используемые для предоставления данных МРТ-изображения ¹²⁹Xe или данных ЯМР спектров ¹²⁹Xe в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения. Память 336 может включать в себя, без ограничений, следующие типы устройств: кэш-память, ROM, PROM, EPROM, EEPROM, флеш-память, SRAM и DRAM.

Как показано на Фиг.9A-9C, память 336 может содержать до двух или более категорий программного обеспечения и/или данных: операционную систему 352, драйверы 358 I/O устройств, данные 356 и прикладные программы 354. На Фиг.9A и 9B показано, что данные 356 могут включать в себя данные изображения 326 пациента, а на Фиг.9B показано, что данные 356 могут включать в себя данные 326 ЯМР спектров пациента.

Как это очевидно специалистам в данной области техники, операционная система 352 может быть любой операционной системой, подходящей для использования с системой обработки данных, такой как IBM®, OS/2®, ADC® или zOS® операционные системы или Microsoft® Windows®95, Windows98, Windows2000 или Unix операционных систем WindowsXP или Linux™. IBM, OS/2, AIX и zOS являются торговыми марками International Business Machines Corporation в Соединенных Штатах, других странах, или и там и там, в то время как Linux является торговой маркой Linus Torvalds в Соединенных Штатах, других странах, или и там и там. Microsoft и Windows являются торговыми марками Microsoft Corporation в Соединенных Штатах, других странах, или и там и там. Драйверы 358 I/O устройств обычно включают в себя программные процедуры, к которым получают доступ через операционную систему 352 при помощи прикладных программ 354 для связи с устройствами, такими как схемы 346 ввода/вывода и некоторые компоненты памяти 336. Прикладные программы 354 являются иллюстративными для программ, которые реализуют различные особенности схем и модулей согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения. Наконец, данные 356 представляют собой статические и динамические данные, используемые операционной системой 352, драйверами 358 устройств ввода/вывода, и другими программами, которые могут быть размещены в памяти 336, при помощи прикладных программ 354.

Как показано на Фиг.9A, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, прикладные программы 354 могут необязательно включать в себя модуль 325 разложения сигнала по Диксону и/или дифференцирования сигнала, который может использоваться для генерации одного или нескольких изображений RBC и/или изображений барьера или дифференцирования сигнала в подходящие соответствующие наборы данных изображений. На Фиг.9B показаны прикладные программы 354, которые необязательно могут включать в себя модуль 326 динамической спектроскопии ¹²⁹Хе растворенной фазы, который может получать спектры RBC и спектры барьера и использовать сравнение пиков. Программа также может включать в себя модуль 327 1-точечной оценки по Диксону. На Фиг.9C показаны прикладные программы 354, которые могут включать в себя модуль 328 3D визуализации ¹²⁹Xe, который может работать совместно или управлять МР сканером для генерации необходимых последовательностей импульсов, таких как 3D спин-эхо последовательность импульсов, сконфигурированная для обеспечения необходимых фазовых различий между компартментами RBC и барьера. Прикладная программа 354 может находиться на локальном сервере (или процессоре) и/или базе данных или удаленном сервере (или процессоре) и/или базе данных в МРВ сканере, или комбинации локальных и удаленных баз данных и/или серверов.

Несмотря на то, что настоящее изобретение проиллюстрировано в отношении прикладных программ 354 с модулями 325 (Фиг.9A) и 327 (Фиг.9B) и 328 (Фиг.9C), специалистам в данной области техники очевидно, что в пределах настоящего изобретения находятся другие конфигурации. Например, не прикладные программы 354, а эти схемы и модули также могут быть включены в операционную систему 352 или другое подобное логическое разделение системы обработки данных. Кроме того, хотя прикладная программа 354 показана в одной системе обработки данных, специалистам в данной области техники очевидно, что такие функциональные возможности могут быть распределены в одной или нескольких системах обработки данных, например, в виде описанной выше структуры клиент-сервер. Таким образом, настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное конфигурациями, проиллюстрированными на Фиг.6, но могут быть предоставлены другие конфигурации и/или разделения функций между системами обработки данных. Например, хотя Фиг.9A-9C показаны как имеющие различные схемы и модули, одна или несколько таких схем или модулей могут быть объединены или отделены, без отступления от объема настоящего изобретения.

Хотя на Фиг.9A-9C показаны иллюстративные архитектуры аппаратных/программных средств, которые могут быть использованы, очевидно, что настоящее изобретение не ограничено такой конфигурацией, но предназначено для охвата любой конфигурации, способной к выполнению описанных здесь операций. Кроме того, функциональные возможности систем обработки данных и архитектур аппаратных/программных средств могут быть реализованы в виде одной процессорной системы, многопроцессорной системы или даже сети автономных компьютерных систем согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения.

Код компьютерной программы для осуществления операций систем обработки данных, описанных выше со ссылкой на чертежи, может быть написан на языке программирования высокого уровня, таком как Java, C и/или C++, для удобства развития. Кроме того, код компьютерной программы для осуществления операций вариантов осуществления настоящего изобретения также может быть написан на других языках программирования, таких как, без ограничения, интерпретируемые языки. Некоторые модули или процедуры могут быть написаны на ассемблере или даже в микрокодах для повышения производительности и/или улучшения использования памяти. Также очевидно, что функциональные возможности любого или всех программных модулей также могут быть реализованы путем использования дискретных компонентов аппаратных средств, одной или нескольких специализированных интегральных схем (ASIC), или программируемого цифрового сигнального процессора или микроконтроллера.

Настоящее изобретение раскрыто в настоящем описании в отношении блок-схемы последовательности операций и/или блок-схемы иллюстраций способов, систем, и компьютерных программных продуктов согласно иллюстративным вариантам осуществления изобретения. Эти блок-схемы последовательности операций и/или блок-схемы также демонстрируют иллюстративные операции для управления и/или предоставления секретных кодов, ограниченных календарным временем, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения. Очевидно, что каждый блок блок-схемы последовательности операций и/или блок-схемы иллюстраций и комбинации блоков в блок-схеме последовательности операций и/или блок-схеме иллюстраций может быть реализован при помощи программных инструкций и/или операций аппаратных средств, хранящихся на компьютере. Эти компьютерные программные инструкции могут быть предоставлены процессору компьютера общего назначения, компьютера специального назначения или другого программируемого устройства обработки данных для создания устройства таким образом, чтобы инструкции, исполняемые процессором компьютера или другого программируемого устройства обработки данных, создавали средства и/или схемы для реализации функций, определенных в блок-схеме последовательности операций и/или блоке или блоках блок-схемы.

Компьютерные программные инструкции также могут храниться в компьютере или читаемой компьютером памяти, которая может направлять компьютер или другое программируемое устройство обработки данных таким образом, чтобы оно функционировало конкретным способом, так чтобы хранящиеся в компьютере или читаемой компьютером памяти инструкции производили изделие, включая инструкции, которые реализуют функцию, определенную в блок-схеме последовательности операций и/или блоке или блоках блок-схемы.

Компьютерные программные инструкции также могут быть загружены в компьютер или другое программируемое устройство обработки данных для выполнения ряда рабочих этапов на компьютере или другом программируемом устройстве для создания реализованного компьютером процесса таким образом, чтобы инструкции, которые исполняются на компьютере или другом программируемом устройстве, обеспечивали этапы реализации функций, определенных в блок-схеме последовательности операций и/или блоке или блоках блок-схемы.

На блок-схемах последовательности операций и блок-схемах показана архитектура, функциональные возможности и операции некоторых вариантов осуществлений способов, систем и компьютерных программных продуктов. В этом отношении, каждый блок представляет модуль, сегмент или часть кода, которая содержит одну или несколько исполняемых инструкций для реализации определенной логической функции (функций). Также следует отметить, что в другом варианте осуществления функция (функции), отмеченная в блоках, может встретиться не в указанном порядке. Например, два блока, показанные последовательно, фактически, могут выполняться по существу одновременно, или иногда блоки могут выполняться в обратном порядке в зависимости от их функциональных возможностей.

Таким образом, варианты осуществления изобретения можно использовать для создания изображений ¹²⁹Xe, растворенного в барьере ткани легкого и красных кровяных клетках в областях газообмена легкого. Варианты осуществления изобретения могут использовать радиальное кодирование, непрерывное пополнение ¹²⁹Xe из воздушного пространства, и усреднение сигнала для учета короткого Т ₂ * и низкого мгновенного намагничивания ¹²⁹Xe в фазах RBC и барьера. Эти изображения показывают SNR и разрешение, которые совместимы с ожиданиями, основанными на намагничивании газообразной фазы, растворимости ксенона и плотности ткани. Путем разделения изображения ¹²⁹Xe на компоненты барьера и RBC, может быть достигнута визуализация процесса альвеолярно-капиллярного переноса газа, фундаментальная роль легкого. Изображения, показывающие отсутствие восстановления ¹²⁹Xe в красных кровяных клетках в областях поражения совместимы с теоретическими ожиданиями, исходя из сниженной передачи ¹²⁹Xe путем диффузии из альвеол в красные кровяные клетки. Способы количественного определения эффективности переноса газа также предполагают использование отношение количества пикселей RBC/барьер.

Способы XACT показаны (для данных) при помощи двумерной (2D) визуализации без выборочных срезов у крыс, где эта методика ясно идентифицировала области фиброза. Однако 2D визуализация, возможно, не является достаточной для человека, где области заболевания могут быть затенены на изображении в полной проекции, так как человеческие легкие намного больше легких крыс. Большее по размеру легкое человека может также создать более существенные искажения В₀, которые могут путать способ XACT, если искажения не исправлены соответствующим образом, и легкое не имеет достаточного разрешения по всем трем измерениям. Поэтому в клинических условиях большее преимущество может иметь XACT при 3D методах и способах для коррекции искажений фаз. Большее количество сигналов ¹²⁹Xe, ожидаемых от человеческих легких, вдох которых может составлять до литра гиперполяризованного (HP) ¹²⁹Xe по сравнению с крысами, дыхательный объем которых ограничен вдохом примерно 1-2 мл HP ¹²⁹Xe на вдох, также может облегчить клиническую реализацию. Предполагается, что человеческое изображение XACT может быть получено из одного вдоха HP ¹²⁹Xe с разрешением по крайней мере 1×1×2 см³, и возможно существенно лучшим, при помощи соответствующих методов сбора и накопления данных, таких как, например, определенные стратегии использования дискретизации с грубым шагом.

Из ранее проведенных исследований неоптимизированной визуализации вентиляции в настоящее время полагается, что разрешение 6,6×6,6×20 мм³ должно быть легко достижимым. Фактически, справедливо предположить, что высокооптимизированный цикл ¹²⁹Xe в груди, объединенный с более высокими уровнями поляризации, чем используемые в прошлом (15% против 8%), должен повысить SNR исследований вентиляции по меньшей мере в два-три раза, делая весьма разумным начинать вычисления с предположением о достижимом изображении вентиляции ¹²⁹Xe, равным примерно 5×5×10 мм³.

Когда все факторы объединены, можно ожидать уменьшение сигнала визуализации в растворенной фазе примерно в 6 раз по сравнению с изображениями вентиляции. Принимая немного более консервативную оценку 8-кратного уменьшения SNR с подходящими стратегиями визуализации, получим XACT изображения газообмена с разрешением, которое уменьшено только примерно в 2 раза по каждому измерению по сравнению с изображениями вентиляции. Таким образом, предполагается, что можно генерировать изображения XACT у людей с подходящим разрешением для соответствующих клинических диагностических целей, таким как, например, разрешение 10×10×20 мм³. Хотя такое разрешение ни в коем случае не экстраординарно, оно должно быть более чем достаточным для получения изображений областей нарушенного функционирования легкого, особенно рассматривая чрезвычайно высокую функциональную чувствительность способа.

Таким образом, например, при значении TR, равном примерно 40 мс, могут быть приложены выбранные 90° РЧ импульсы к ¹²⁹Xe растворенной фазы, чтобы вызвать и разрушить это намагничивание. Это РЧ таймирование устанавливает "масштаб диффузии" эксперимента визуализации в области нескольких микрон посредством . Такая визуализация очень чувствительна к утолщению барьера газ/кровь даже на несколько микрон. Однако относительно большое значение TR ограничивает общее количество РЧ возбуждений, доступных для сбора 3D изображения. Количество РЧ возбуждений, которые мы можем использовать, может быть оценено, принимая максимальную задержку дыхания, равной 15 секунд, в течение которой может быть приложено 375 РЧ возбуждений к растворенной фазе. Принимая, что каждое возбуждение приводит к одной линии k-пространства, используя Декартову систему сэмплирования, можно получить возможность для получения матрицы изображения, равной примерно 32×32×12. Таким образом, эта матрица предполагает, что оцененное разрешение может быть достигнуто за один вдох HP ¹²⁹Xe и FOV 32 см на плоскости и 24 см в направлении слоя. Конечно, все еще может играть роль значительная оптимизация таймирования. Например, TR, равный примерно 20 мс, можно использовать для удвоения количества допустимых РЧ возбуждений и дальнейшего улучшения разрешения за счет SNR. Таким образом, эти простые оценки ограничений по таймированию и SNR подтверждают, что региональная визуализация газообмена при помощи 3D XACT выполнима.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы в настоящем описании в качестве примера. В вариантах осуществления могут быть выполнены изменения и модификации без существенного отступления от принципов настоящего изобретения. Все эти изменения и модификации включены в настоящее описание в объеме настоящего изобретения, как изложено в нижеприведенной формуле изобретения.

Ссылки

1. Salerno, M., Altes, T. A., Mugler, J. P., Nakatsu, M., Hatabu, H. & DeLange, E. E. (2001) Eur. J. Radiology 40, 33-44.

2. Moller, H. E., Chen, X. J., Saam, В., Hagspiel, K. D., Johnson, G. A., Altes, T. A., de Lange, E. E. & Kauczor, H. U. (2002) Magnetic Resonance In Medicine 47, 1029-1051.

3. Garg, K., Welsh, C. H., Feyerabend, A. J., Subber, S. W., Russ, P. D., Johnston, R. J., Durham, J. D. & Lynch, D. A. (1998) Radiology 208, 201-208.

4. Hatabu, H., Gaa, J., Kim, D., Li, W., Prasad, P. V. & Edelman, R. R. (1996) Magnetic Resonance In Medicine 36, 503-508.

5. West, J. B. (1995) Pulmonary Pathophysiology -The Essentials (Williams & Wilkins, Baltimore).

6. Agusti, A. G. N., Roca, J., Gea, J., Wagner, P. D., Xaubet, A. & Rodriguezroisin, R. (1991) American Review Of Respiratory Disease 143, 219-225.

7. Weibel, E. R. (1984) The Pathway for Oxygen - Structure and Function in the Mammalian Respiratory System (Harvard University Press, Cambridge, MA).

8. Mansson, S., Wolber, J., Driehuys, В., Wollmer, P. & Golman, K. (2003) Magnetic Resonance In Medicine 50, 1170-1179.

9. Sakai, K., Bilek, A. M., Oteiza, E., Walsworth, R. L., Balamore, D., Jolesz, F. A. & Albert, M. S. (1996) Journal Of Magnetic Resonance Series В 111, 300-304.

10. Albert, M. S., Balamore, D., Kacher, D. F., Venkatesh, A. K. & Jolesz, F. A. (2000) NMR in Biomedicine 13, 407-414.

11. Ruppert, K., Brookeman, J. R., Hagspiel, K. D., Driehuys, B. & Mugler, J. P. (2000) NMR in Biomedicine 13, 220-228.

12. Abdeen, N., Cross, A., Cron, G., White, S., Rand, Т., Miller, D. & Santyr, G. E. (2006) Magnetic Resonance in Medicine 56, 255-264.

13. Ruppert, K., Mata, J. F., Brookeman, J. R., Hagspiel, K. D. & Mugler, J. P. (2004) Magnetic Resonance In Medicine 51, 676-687.

14. Parent, R. A. (1992) in Treatise on Pulmonary Toxicology, ed. Parent, R. A. (CRC Press, Vol. 1.

15. Kitani, K. (1972) Scand. J. Clin. Lab. Invest. 29, 167-172.

16. Weathersby, P. K. & Homer, L. D. (1980) Undersea Biomedical Research 7, 277-296.

17. Swanson, S. D., Rosen, M. S., Coulter, K. P., Welsh, R. C. & Chupp, Т. E. (1999) Magnetic Resonance in Medicine 42, 1137-1145.

18. Ruppert, K., Brookeman, J. R., Hagspiel, K. D. & Mugler, J. P. (2000) Magnetic Resonance in Medicine 44, 349-357.

19. Crank, J. (1975) The Mathematics of Diffusion (Oxford University Press, Oxford).

20. Wolber, J., Cherubini, A., Dzik-Jurasz, A..S. K., Leach, M. O. & Bifone, A. (1999) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96, 3664-3669.

21. Dimitrov, I. E., Reddy, R. & Leigh, J. S. (2000) Journal of Magnetic Resonance 145, 302-306.

22. Bifone, A., Song, Y. Q., Seydoux, R., Taylor, R. E., Goodson, В. М., Pietrass, Т., Budinger, T. F., Navon, G. & Pines, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 93, 12932-12936.

23. Hellberg, P. O. A., Bayati, A., Kallskog, O. & Wolgast, M: (1990) Kidney International 37, 1240-1247.

24. Butler, J. P., Mair, R. W., Hoffinann, D., Hrovat, M. I., Rogers, R. A., Topulos, G. P., Walsworth, R. L. & Patz, S. (2002) Journal of Physics - Condensed Matter 14, L297-L304.

25. Gewalt, S. L., Glover, G. H., MacFall, J. R., Hedlimd, L. W. & Johnson, G. A. (1993) Magn Reson Med 29, 99-106.

26. Bergin, С J., Pauly, J. M. & Macovski, A. (1991) Radiology 179, 777-781.

27. Dixon, W. T. (1984) Simple proton spectroscopy imaging Radiology 153, 189-194.

28. Bernstein, M. A., King, K. F. & Zhou, X. J. (2004) Handbook ofMRI Pulse Sequences (Elsevier Academic Press, San Diego).

29. Thrall, R. S., McCormick, J. R., Jack, R. M., McReynolds, R. A. & Ward, P. A. (1979) American Journal Of Pathology 95, 117-&.

30. Driehuys, В., Gates, G. D., Miron, E., Sauer, K., Walter, D. K. & Happer, W. (1996) Applied Physics Letters 69, 1668-1670.

31. Kuzma, N. N., Patton, В., Raman, K. & Happer, W. (2002) Physical Review Letters 88, 147602.

32. Chen, В. Т., Brau, A. C. S. & Johnson, G. A. (2003) Magn Reson Med 49, 78-88.

33. Johnson, G. A., Cates, G., Chen, X. J., Cofer, G. P., Driehuys, В., Happer, W., Hedlund, L. W., Saam, В., Shattuck, M. D. & Swartz, J. (1997) Magnetic Resonance in Medicine 38, 66-71.

34. Zhao, L., Mulkern, R., Tseng, C. H., Williamson, D., Patz, S., Kraft, R., Walsworth, R. L., Jolesz, F. A. & Albert, M. S. (1996) Journal of Magnetic Resonance Series В 113, 179-183.

35. Chen, X. J., Hedlund, L. W., Moller, H. E., Chawla, M. S., Maronpot, R. R. & Johnson, G; A. (2000) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97, 11478-11481.

36. Salerno, M., de Lange, E. E., Altes, T. A., Truwit, J. D., Brookeman, J. R. & Mugler, J. P. (2002) Radiology 222, 252-260.

37. Ward, E. R., Hedlund, L. W., Kurylo, W. C, Wheeler, С. Т., Cofer, G. P., Dewhirst, M. W., Marks, L. B. & Vujaskovic, Z. (2004) International Journal Of Radiation Oncology Biology Physics 58, 1562-1569.

38. King, Т. Е. (2005) American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine 172, 268-279.

39. Raghu, G., Mageto, Y. N., Lockhart, D., Schmidt, R. A., Wood, D. E. & Godwin, J. D. (1999) Chest 116, 1168-1174.

40. Bjoraker, J. A., Ryu, J. H., Edwin, M. K., Myers, J. L., Tazelaar, H. D., Schroeder, D. R. & Offord, K. P. (1998) American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine 157, 199-203.

41. Gewalt SL, Glover GH, MacFall JR, Hedlund LW, Johnson GA. MR microscopy of the rat lung using projection reconstruction. Magn Reson Med 1993; 29: 99-106.

42. Song J, Liu QH, Gewalt S, Cofer GP, Johnson GA. 2D and 3D Projection-Reconstruction MRI Image Reconstruction through Nonuniform Fast Fourier Transform. IEE Trans Med Imag 2005; submitted.

43. Skinner ТЕ, Glover GH. An extended two-point dixon algorithm for calculating separate water, fat, and B-0 images. Magnetic Resonance In Medicine 1997; 37(4): 628-630.

44. Glover GH, Schneider E. 3-Point Dixon Technique For True Water Fat Decomposition With Bo Inhomogeneity Correction. Magnetic Resonance In Medicine 1991; 18(2): 371-383.

1. Способ предоставления данных МРТ по газообмену в легких и/или статусу альвеолярно-капиллярного барьера, используя МР-сканер, содержащий:
передачу визуализирующей последовательности РЧ МРТ-импульсов возбуждения, сконфигурированной для возбуждения гиперполяризованного ¹²⁹Xe растворенной фазы в области газообмена легкого у субъекта; и
генерацию трехмерного МРТ-изображения ¹²⁹Xe области газообмена легкого с использованием данных восстановления сигнала МРТ-изображения ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированных как с компартментом красных кровяных клеток (RBC), так и с компартментом барьера,
причем визуализирующая последовательность РЧ-импульсов возбуждения выполняется с использованием импульса с выбранной частотой, который возбуждает резонансы как компартмента RBC поляризованного ¹²⁹Xe растворенной фазы, так и компартмента барьера, но не резонанс газовой фазы поляризованного ¹²⁹Xe для аккумулирования сигнала RBC с 90-градусной разностью фаз с сигналом компартмента барьера.

2. Способ по п.1, в котором РЧ-импульс возбуждения генерирует в центре k-пространства 90-градусную разность фаз между сигналами компартментов RBC и барьера.

3. Способ по п.1, в котором этапы передачи и генерации выполняют с использованием сбора и реконструкции данных с шагом дискретизации, достаточным для генерации 3D изображения на основании доступного количества ксенона, поступающего за один вдох.

4. Способ по п.1, в котором этап генерации данных содержит:
получение МРТ-изображения ¹²⁹Xe газообразной фазы для пациента;
генерацию электронным образом карты-поля сдвигов пространственно меняющегося поля, соответствующей неоднородности магнитного поля, ассоциированной с МРТ-сканером, исходя из полученного ¹²⁹Xe газообразной фазы; и
коррекцию электронным образом фазы данных сигналов, ассоциированных с МРТ-сигналами ¹²⁹Xe растворенной фазы компартментов RBC и барьера, используя сгенерированную карту-поле.

5. Способ по п.1, в котором этап передачи имеет период повторения РЧ-импульсов в пределах примерно 10-100 мс и содержит РЧ-импульс возбуждения для большого угла переворота, равного по меньшей мере 40 градусам, со вторым рефокусирующим РЧ-импульсом для угла переворота, и в котором этап генерации выполняют, используя подачу в легкое субъекта гиперполяризованного ¹²⁹Xe за один вдох с последующей задержкой дыхания.

6. Способ по п.5, в котором подача в легкое гиперполяризованного ¹²⁹Xe за один вдох с последующей задержкой дыхания имеет продолжительность задержки дыхания, равную примерно 15 с.

7. Способ по п.5, в котором период повторения РЧ-импульсов равен примерно 0-60 мс.

8. Способ по п.1, в котором трехмерное изображение имеет разрешение, достаточное для визуальной индикации областей нарушенного функционирования легкого, и при этом изображение отображается так, чтобы показывать различия в толщине барьера, используя различия в цвете или прозрачности по объему изображения.

9. Способ по п.1, в котором трехмерное изображение имеет разрешение, достаточное для визуального изображения функционального биомаркера у пациентов с лучевым фиброзом.

10. Способ по п.1, в котором трехмерное изображение имеет разрешение, достаточное для визуальной индикации утолщения и/или утоньшения барьера кровь-газ.

11. Способ по п.1, в котором трехмерное изображение имеет разрешение, достаточное для визуальной индикации потерь в микроциркуляторной части или потерь или увеличения площади альвеолярной поверхности.

12. Способ по п.1, в котором данные сигнала изображения для упомянутого МРТ-изображения ¹²⁹Xe компартмента барьера и данные сигнала МРТ-изображения ¹²⁹Xe компартмента RBC получают, по существу, одновременно по разным каналам приемника, ассоциированным с МРТ-сканером.

13. Система МРТ-сканера, содержащая:
МРТ-сканер, содержащий МРТ-приемник с множеством каналов, включающих в себя первый канал, сформированный с возможностью приема данных сигнала ¹²⁹Xe RBC компартмента RBC легкого пациента, и второй канал, сформированный с возможностью приема данных сигнала ¹²⁹Xe компартмента барьера легкого пациента,
причем МРТ-сканер выполнен с возможностью установки при помощи программных средств частоты и фазы МРТ-сканера в режим визуализации ¹²⁹Xe растворенной фазы, сконфигурированного для визуализации альвеолярно-капиллярного переноса ксенона, чтобы получить дифференциальное изображение переноса ¹²⁹Xe из воздушных пространств в пространства тканевого барьера и RBC в областях газообмена легкого.

14. МРТ-сканер по п.13, в котором фазу приемника первого канала устанавливают таким образом, что резонанс RBC соответствует мнимому каналу.

15. МРТ-сканер по п.13, в котором фазу приемника второго канала устанавливают таким образом, что резонанс барьера соответствует реальному каналу.

16. МРТ-сканер по п.13, причем МРТ-сканер содержит последовательность сканирования, которая автоматически переключает частоту МРТ-сканера с частоты, настроенной для газообразного ¹²⁹Xe, на другую частоту, настроенную для ¹²⁹Xe растворенной фазы, затем обратно на частоту для ¹²⁹Xe газообразной фазы для сбора таким образом частей наборов данных, относящихся к изображениям газовой и растворенной фаз, способом чередования.

17. МРТ-сканер по п.13, причем МРТ-сканер выполнен с возможностью предоставления первого МРТ-изображения ¹²⁹Xe RBC легкого и второго соответствующего МРТ-изображения ¹²⁹Xe барьера легкого и отображения электронным образом двух изображений, по существу, одновременно рядом друг с другом.

18. МРТ-сканер по п.13, причем МРТ-сканер выполнен с возможностью управления МРТ-сканером при помощи программных средств для передачи 3D спин-эхопоследовательности РЧ-импульсов возбуждения, сконфигурированной для создания в центре k-пространства 90-градусной разности фаз между сигналами RBC и барьера.

19. МРТ-сканер по п.18, в котором спин-эхопоследовательность импульсов имеет первый импульс возбуждения для большого угла переворота, за которым следует примерно 180-градусный рефокусирующий РЧ-импульс, причем рефокусирующий импульс осуществляют раньше и считывающий градиент задерживают для генерации в центре k-пространства 90-градусной разности фаз между сигналами компартментов RBC и барьера.

20. Система обработки данных для генерации МРТ-изображений ¹²⁹Xe, содержащая:
читаемую компьютером среду хранения данных, имеющую реализованный на ней читаемый компьютером код программы, причем читаемый компьютером код программы содержит:
читаемый компьютером код программы, выполненный с возможностью генерации последовательности РЧ-импульсов возбуждения, сконфигурированной для создания 90-градусной разности фаз между сигналами гиперполяризованного ¹²⁹Xe растворенной фазы в компартментах RBC и барьера соответственно;
читаемый компьютером код программы, выполненный с возможностью получения МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированного с красными кровяными клетками в области газообмена легкого; и
читаемый компьютером код программы, выполненный с возможностью получения МРТ-сигнала ¹²⁹Xe растворенной фазы, ассоциированного с альвеолярно-капиллярным барьером в легком; и
читаемый компьютером код программы, выполненный с возможностью генерации 3D МРТ-изображения, основанного на полученных сигналах растворенной фазы RBC и барьера, причем ослабление сигнала на изображении связано со сниженной способностью к альвеолярно-капиллярному переносу.