Ингибиторы карбоангидразы iх

Авторы патента:

БАРОНЕ Крис (US)

ЛУ Генлианг (US)

МАРЕСКА Кевин П. (US)

ЦИММЕРМАН Крейг (US)

БАБИЧ Джон У. (US)

ДЖОЯЛ Джон (US)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K51/04 - органические соединения

A61K31/444 - содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон

A61K31/4192 - 1,2,3-триазолы

A61K31/18 - сульфонамиды (соединения, содержащие пара-N-бензолсульфонил-N группу A61K 31/63)

Владельцы патента RU 2498798:

МОЛИКЬЮЛАР ИНСАЙТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается новых радиофармацевтических средств, содержащих комплекс, который включает сульфонамидный фрагмент, способный связываться с активным каталитическим центром CA-IX, и радионуклид, приспособленный для радиовизуализации и/или радиотерапии, которые могут применяться для диагностической визуализации и терапевтического лечения заболеваний, характеризующихся сверхвыработкой CA-IX. 4 н. и 46 з.п. ф-лы, 5 табл., 47 пр.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Комплекс формулы I, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль:

где V представляет собой связь, О, С=O, C(=X)-NH, группу или группу , где Х представляет собой О или S; U представляет собой связь или группу (O-CH₂-CH₂-O)_р-CH₂-CH₂, где р представляет собой целое число от 1 до 3;
W представляет собой связь, О или NH;
W' представляет собой связь, О или NH;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 6;
n представляет собой целое число от 0 до 6;
Металл представляет собой металлический фрагмент, содержащий радионуклид; и
Хелат представляет собой хелатирующий фрагмент, координирующийся с указанным радионуклидом с образованием указанного комплекса.

2. Комплекс по п.1, где указанный радионуклид выбран из группы, состоящей из технеция, рения, иттрия, индия и меди.

3. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-а

где М представляет собой технеций (Tc) или рений (Re) и Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо.

4. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-b

где М представляет собой технеций или рений; W представляет собой связь, О или NH; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо и m представляет собой целое число от 1 до 6.

5. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-c

где М представляет собой технеций или рений; W представляет собой связь, О или NH; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо и n представляет собой целое число от 0 до 3.

6. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-d

где М представляет собой технеций или рений; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 0 до 6.

7. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-е

где М представляет собой технеций или рений; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6.

8. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-f

где М представляет собой технеций или рений; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; р представляет собой целое число от 1 до 3 и n представляет собой целое число от 1 до 6.

9. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-g

где М представляет собой технеций или рений; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6.

10. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-h

где М представляет собой технеций или рений и m представляет собой целое число от 0 до 6.

11. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-i

где V представляет собой связь, О, С=O, C(=X)-NH, группу или группу , где Х представляет собой О или S; U представляет собой связь или группу (О-СН₂-СН₂-O)_р-СН₂-СН₂, где р представляет собой целое число от 1 до 3;
m представляет собой целое число от 0 до 6;
n представляет собой целое число от 0 до 6;
Металл представляет собой металлический фрагмент, содержащий радионуклид; и
Хелат представляет собой хелатирующий фрагмент, координирующийся с указанным радионуклидом с образованием указанного комплекса.

12. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-j

где М представляет собой технеций или рений и m представляет собой целое число от 1 до 6.

13. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-k

где М представляет собой технеций или рений, m представляет собой целое число от 1 до 6.

14. Комплекс по п.1, имеющий структуру формулы I-l

где М представляет собой технеций или рений, m представляет собой целое число от 1 до 6.

15. Комплекс по п.1 где указанный радионуклид выбран из группы, состоящей из технеция, рения, иттрия, индия и меди.

16. Комплекс по п.1, где указанный Хелат выбран из группы, состоящей из тетра-азациклододекантетра-уксусной кислоты (DOTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), бис(пиридин-2-илметил)амина (DPA), хинолинметиламиноуксусной кислоты (QAA), бис(изохинолинметил)амина, бис(хинолинметил)амина (DQA), пиридин-2-илметиламиноуксусной кислоты (РАМА), изохинолин-3-илметиламиноуксусной кислоты, бис(тиазол-2-илметил)амина (DTK) и тиазол-2-илметиламиноуксусной кислоты (МТМА), бис(N-карбоксиметилимидазоиламина) (DCMI), бис(N-1,1-диметоксиэтилимидазоиламина) (DMEI), бис(N-метилимидазоиламина) (DMI): бис(N-гидроксиэтилимидазоиламина) (DHI).

17. Комплекс по п.1 где указанный радионуклид является гамма-излучающим.

18. Комплекс по п.1 где указанный радионуклид является позитрон-излучающим.

19. Соединение общей формулы II, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль:

где V¹ выбран из группы, состоящей из связи, О, NH, О-(СН₂-СН₂-О)_q, группы группы CHR₆-СО или CHR₆-СО-NH-CHR₆-СО, где R₆ представляет собой низший алкил, замещенный остатком карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты, фосфорной кислоты, амина, гуанидина, амидина или N-содержащим гетероциклом, или их комбинацией;
W представляет собой связь, О или NH;
W¹ и W² независимо представляют собой связь, NH, С=Х или группу где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
Z¹ представляет собой связь, ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
q представляет собой целое число от 1 до 6; и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

20. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-а

где R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы.

21. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-b

22. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-с

где R₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы.

23. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-d

где R₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы.

24. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-е

где R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы.

25. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-f

где m представляет собой целое число от 0 до 6 и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы.

26. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-g

где m представляет собой целое число от 0 до 6 и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы.

27. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-h

где R₁ представляет собой иод и
R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкила и алкоксигруппы.
28 Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-i

29. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-j

30. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-k

31. Соединение по п.19, имеющее структуру формулы II-l

где X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

32. Соединение по п.19, имеющее формулу II-m

где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

33. Соединение по п.19, имеющее формулу II-n

где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

34. Соединение по п.19, имеющее формулу II-о

где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

35. Соединение по п.19, имеющее формулу II-р

где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8; и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

36. Соединение по п.19, имеющее формулу II-q

где X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

37. Соединение по п.19, имеющее формулу II-r

где Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

38. Соединение по п.19, имеющее формулу II-s

где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

39. Соединение по п.19, имеющее формулу II-t

где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

40. Соединение по п.19, имеющее формулу II-u

где X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

41. Соединение по п.19, имеющее формулу II-v

где X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

42. Способ визуализации ткани млекопитающего, экспрессирующей СА IX, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества комплекса или соединения, выбранного из формулы I или II, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли:

где в формуле I: V представляет собой связь. О, С=O, C(=X)-NH, группу или группу , где Х представляет собой О или S; U представляет собой связь или группу (O-CH₂-CH₂-O)_р-CH₂-CH₂, где р представляет собой целое число от 1 до 3;
W представляет собой связь, О или NH;
W' представляет собой связь, О или NH;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 6;
представляет собой целое число от 0 до 6;
Металл представляет собой металлический фрагмент, содержащий радионуклид; и
Хелат представляет собой хелатирующий фрагмент, координирующийся с указанным радионуклидом с образованием указанного комплекса;

где в формуле II: V¹ выбран из группы, состоящей из связи, О, NH, O-(CH₂-СН₂-O)_q, группы группы CHR₆-СО или CHR₆-CO-NH-CHR₆-CO, где R₆ представляет собой низший алкил, замещенный остатком карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты, фосфорной кислоты, амина, гуанидина, амидина или N-содержащим гетероциклом, или их комбинацией;
W представляет собой связь, О или NH;
W¹ и W² независимо представляют собой связь, NH, С=Х или группу где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
Z' представляет собой связь, ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
q представляет собой целое число от 1 до 6 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

43. Способ по п.42, дополнительно включающий определение уровня СА IX в указанной ткани.

44. Способ по п.42, дополнительно включающий отслеживание изменений уровня СА IX в указанной ткани с течением времени.

45. Способ по п.42, где указанное введение осуществляется внутривенно.

46. Способ по п.42, где указанный комплекс выбран из группы, состоящей из соединений от I-a до I-l:

где в формуле I-a, Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;

где в формуле I-b, W представляет собой связь, О или NH; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо и m представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-е, W представляет собой связь, О или NH; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо и n представляет собой целое число от 0 до 3;

где в формуле I-d, Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-е Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-f Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; р представляет собой целое число от 1 до 3 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-g Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-h m представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-i
V представляет собой связь, О, С=O, C(=X)-NH, группу или группу , где Х представляет собой О или S; U представляет собой связь или группу (О-СН₂-СН₂-О)_р-СН₂-СН₂, где р представляет собой целое число от 1 до 3;
W' представляет собой связь, О или NH;
m представляет собой целое число от 0 до 6;
n представляет собой целое число от 0 до 6;

где в формуле I-j m представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-k m представляет собой целое число от 1 до 6; и

где в формуле I-1 m представляет собой целое число в от 1 до 6, и
М представляет собой технеций или рений в формулах от I-а до I-l.

47. Способ по п.42, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из формул от II-а до II-v:

где в формуле II-a R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-с R₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-d R₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила, и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-e R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-f m представляет собой целое число от 0 до 6; и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-g m представляет собой целое число от 0 до 6; и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-h R₁ представляет собой иод и
R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкила и алкоксигруппы;

где в формуле II-l
X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-m
Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-n
Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-о Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-р Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-q Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-r
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-s
Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-t
Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-u Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена; и

где в формуле II-v
X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

48. Способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, которое характеризуется сверхвыработкой СА IX, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества комплекса или соединения, выбранного из формулы I или II, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли:

где в формуле I
V представляет собой связь, О, С=O, C(=X)-NH, группу или группу , где Х представляет собой О или S; U представляет собой связь или группу (O-CH₂-СН₂-O)_р-CH₂-CH₂, где р представляет собой целое число от 1 до 3;
W представляет собой связь, О или NH;
W' представляет собой связь, О или NH;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 6;
n представляет собой целое число от 0 до 6;
Металл представляет собой металлический фрагмент, содержащий радионуклид и
Хелат представляет собой хелатирующий фрагмент, координирующийся с указанным радионуклидом с образованием указанного комплекса;

где в формуле II
V¹ выбран из группы, состоящей из связи, О, NH, O-(CH₂-CH₂-O)_q, группы группы CHR₆-СО или CHR₆-CO-NH-CHR₆-CO, где R₆ представляет собой низший алкил, замещенный остатком карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты, фосфорной кислоты, амина, гуанидина, амидина или N-содержащим гетероциклом, или их комбинацией;
W¹ представляет собой связь, NH, С=Х или группу
где Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
Z¹ представляет собой связь, ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
q представляет собой целое число от 0 до 6 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

49. Способ по п.48, где указанный комплекс выбран из группы, состоящей из соединений от I-а до I-l:

где в формуле I-a Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;

где в формуле I-b W представляет собой связь, О или NH; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо и m представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-с W представляет собой связь, О или NH; Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо и n представляет собой целое число от 0 до 3;

где в формуле I-d Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-е Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-f Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; р представляет собой целое число от 1 до 3 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-g Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо; m представляет собой целое число от 1 до 6 и n представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-h m представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-i
V представляет собой связь, О, С=O, C(=X)-NH, группу или группу , где Х представляет собой О или S; U представляет собой связь или группу (O-CH₂-CH₂-O)_р-СН₂-CH₂, где р представляет собой целое число от 1 до 3;
W' представляет собой связь, О или NH;
m представляет собой целое число от 0 до 6;
n представляет собой целое число от 0 до 6;

где в формуле I-j m представляет собой целое число от 1 до 6;

где в формуле I-k m представляет собой целое число от 1 до 6; и

где в формуле I-l m представляет собой целое число от 1 до 6 и М представляет собой технеций или рений в формулах от I-а до I-l.

50. Способ по п.48, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из формул от II-а до II-v:

где в формуле II-a R₂ выбран из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-с R₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-d R₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-е R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-f m представляет собой целое число от 0 до 6 и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-g m представляет собой целое число от 0 до 6 и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, карбоксила, алкоксигруппы, алкила и замещенной или незамещенной аминогруппы;

где в формуле II-h R₁ представляет собой иод и
R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкила и алкоксигруппы;

где в формуле II-l X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-m X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-n X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы, и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-о Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-р Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена; и

где в формуле II-q Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-r
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-s X представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-t Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8;
r=1 или 2 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена;

где в формуле II-u Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена; и

где в формуле II-v Х представляет собой О или S;
Z представляет собой ароматическое, бициклическое ароматическое, гетероароматическое, бициклическое гетероароматическое или гетероциклическое кольцо;
m представляет собой целое число от 0 до 8;
n представляет собой целое число от 0 до 8 и
R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, карбоксила, атома галогена, алкила, алкоксигруппы и замещенной или незамещенной аминогруппы, где выбран, по меньшей мере, один атом галогена.

Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы IV где значения радикалов такие, как указано в пп.1 и 4 формулы изобретения, а также к их терапевтически приемлемым солям.

Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она // 2497820

Изобретение относится к кристаллической безводной форме II соли молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она, а также к способу ее получения и фармацевтической композиции, ингибирующей активность рецепторов VEGFR2 и FGFR3, на основе указанного соединения.

Производные имидазолидин-2,4-диона и их применение в качестве лекарственного средства против рака // 2497812

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным имидазолидин-2,4-диона общей формулы (I) в форме рацематов, энантиомеров или любых комбинаций этих форм, или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 независимо представляют собой алкилы, галогеналкилы, циано-, нитро-, амино-, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO-(CH2)n-NR6R7, -NR8-SO2-(CH2)n-NR6R7 или -CO-NH2; n выбран из 0 и 1; R5 представляет собой алкил; R6 и R7 независимо представляют собой атомы водорода, алкилы или алкилоксикарбонилы; R8 представляет собой атом водорода или алкил; R3 представляет собой алкил, или два радикала R3 совместно с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил, содержащий 4 члена; R4 представляет собой галогеналкил, содержащий от 4 до 6 атомов углерода; Y представляет собой цепь линейного или разветвленного алкилена, содержащего от 5 до 11 атомов углерода, причем этот алкилен может быть насыщенным и может содержать два дополнительных члена -О-; Х представляет собой -S-, -SO-, -SO2-, -S=N(R9)- или -S(O)=N(R9)-; R9 представляет собой атом водорода или галогеналкилкарбонил.

Производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение // 2497809

Настоящее изобретение относится к производным нафталинкарбоксамида общей формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов протеинкиназы или гистондеацетилазы.

Карбазольные соединения и терапевтические применения соединений // 2497807

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa): или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1-R13, Ra, Rb, Rc, Rd, Rf, Rq, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53.

Производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных // 2497806

Изобретение относится к производным тетрагидрокарбазола формулы: где значения W, V, R1-R22, R1*, R4m, R5m, n, m приведены в пункте 1 формулы. Соединения могут быть использованы в фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных LHRH рецептором.

Новые лиганды сигма (σ)-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе // 2497511

Настоящее изобретение относится к селективным лигандам сигма(σ)-рецепторов, обладающим прототипичной бифазной, антиапоптотической и проапоптотической активностью в отношении нормальных нейронных клеток и раковых клеток, фармацевтической композиции на их основе и их применению для получения соответствующих фармацевтических продуктов с противораковым, антиметастатическим, противовоспалительным, нейропротективным, противосудорожным, антидепрессивным и ноотропным аналептическим или седативным действием.

Новые термочувствительные липосомы, содержащие терапевтические агенты // 2497499

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой термочувствительную липосому для лечения рака у субъекта, содержащую по меньшей мере один фосфатидилхолин, по меньшей мере один фосфатидилглицерин, моностеароилфосфатидилхолин, пэгилированный фосфолипид и активное средство, выбранное из группы, состоящей из таксотера, доцетаксела и карбоплатина, где липосома имеет температуру фазового перехода гель-жидкость от около 39°C до около 45°C.

Фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции "митомицин-о" // 2497498

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Сущность изобретения состоит в том, что фармацевтическая композиция для профилактики пролиферативной клеточной реакции, включающая Митомицин - С, хлорид натрия и воду для инъекций, дополнительно в качестве загустителя содержит микрокристаллическую целлюлозу.

Штамм энтеровируса коксаки в6, селективно инфицирующий и лизирующий опухолевые клетки человека in vitro // 2496873

Изобретение относится к области вирусологии и касается штамма вируса Коксаки В6. Описанный штамм получен посредством проведения серии адаптационных пассажей родительского штамма вируса ЖЭВ-15 Коксаки В6 на высокочувствительной к данному вирусу культуре клеток НЕК293 и неопластической клеточной линии С33А (HPV-негативная карцинома шейки матки человека), с получением нового штамма ЖЭВ-15L вируса Коксаки В6.

Производные бензотиазолциклобутиламина в качестве лигандов гистаминовых h3-рецепторов, фармацевтическая композиция на их основе, способ селективной модуляции эффектов гистаминовых h3-рецепторов и способ лечения состояния или нарушения, модулируемого гистаминовыми h3-рецепторами // 2487130

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их стереоизомерам, транс- и цис-изомерам, рацематам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении гистаминовых Н3-рецепторов.

Способ дифференциальной диагностики различных типов слабоумия // 2483754

Радиофармацевтическая композиция // 2475267

Стабилизация радиофармацевтических композиций // 2474435

Изобретение относится к стабилизированным радиофармацевтическим композициям, содержащим 18F-меченное соединение, эффективное стабилизирующее количество гентизиновой кислоты или ее соли с биосовместимым катионом и водную биосовместимую среду-носитель.

Снижение уровней/активности аргиназы // 2469742

Изобретение относится к композициям, продуктам и способам лечения состояний, ассоциированных с повышенными уровнями и/или активностью аргиназы, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, определенных полифенольных соединений, описанных в данном документе.

Контрастные агенты для отображения перфузии миокарда // 2457865

Производные бензотиазола, фармацевтическая композиция, обладающая свойством связывать амилоид, и способ детекции отложений амилоида у млекопитающего // 2440995

Изобретение относится к производным бензотиазола общей формулы (I), в которой R1 представляет собой -ОН; R2 представляет собой радиоактивный фтор; R 3 представляет собой водород и R4 представляет собой C1-С6 алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Стабилизированные композиции технеция-99m (99mtc) // 2403067

Изобретение относится к многодозовому лиофилизированному нерадиоактивному набору, содержащему тетрофосмин, радиозащитный агент, выбранный из аскорбиновой кислоты или ее соли с биосовместимым катионом, биосовместимый восстановитель и pH-регулирующий агент в количестве, эффективном для обеспечения того, что, когда набор восстанавливают солевым раствором, полученный в результате раствор имеет pH в интервале от 8,0 до 9,2.

[f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения // 2395489

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые могут найти применение в диагностике опухолевых заболеваний. .

Стабилизация радиофармацевтических предшественников // 2389510

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа улучшения стабильности нефторированных производных сахаров, в частности производных глюкозы, таких как 1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-O-трифторметансульфонил- -D-маннопираноза, которые используют в качестве предшественников для получения радиоактивных фторированных производных сахаров для применения в процедурах визуализации in vivo, таких как позитронная эмиссионная томография (PET).