Способ получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность

Авторы патента:

Денисламова Екатерина Сергеевна (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Дубовцев Алексей Юрьевич (RU)

C07D207/38 - 2-пирролоны

Владельцы патента RU 2537999:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к способу получения новой группы соединений, которые представляют собой метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилаты формулы

где Ar¹=C₆H₄Me-4, Ar²=Ph, Ar³=C₆H₄Me-4 (IIIa), Ar¹=С₆Н₄Ме-4, Ar²=C₆H₄Cl-4, Ar³=C₆H₄Me-4 (IIIб), Ar¹=C₆H₄Me-4, Ar²=C₁₀H₇, Ar³=C₆H₄Cl-4 (IIIв), Ar¹=C₆H₄OEt-4, Ar²=Ph, Ar³=C₆H₄OEt-4 (IIIг. Способ заключается в том, что 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дион подвергают взаимодействию с соответствующим метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатом, взятыми в соотношении 1:1 и процесс осуществляют при кипячении в среде инертного растворителя. Соединения проявляют анальгетическую активность и могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пирролонов, обладающих анальгетической активностью, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 4-бензоилоксициклонона (Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 950-960). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, обладающих биологической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, проявляющих анальгетическую активность, и которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia,б) с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами (IIa-г), взятыми в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 109-111°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-толил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIa)

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (1а) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-толиламино)-4-фенил-2-бутеноата (На), кипятили при температуре 110°C в течении 5 часов, охлаждали. Выход 52%, т.пл. 266-267°C (из этилацетата).

Соединение (III a) C₃₇H₂₈N₂O₇.

Найдено, %: С 72.49; Н 4.65; N 4.60.

Вычислено, %: С 72.54; Н 4.61; N 4.57.

Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIa), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы OH в виде широкой полосы при 3147 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1748 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1664-1702 см^-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1630-1646 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIa), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.81 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.38 м.д.

Пример 2. Метил 4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-толил)-9-(4-хлорбензоил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIб).

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Ia) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-толиламино)-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноата (Пб), кипятили при температуре 110°C в течении 4,5 часов, охлаждали. Выход 48%, т.пл. 275-276°C (из этилацетата).

Соединение (IIIб) C₃₇H₂₇ClN₂O₇.

Найдено, %: С 68.71; Н 4.25; Cl 5.41; N 4.39.

Вычислено, %: С 68.68; Н 4.21; Cl 5.48; N 4.33.

Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIб), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3156 см^-1 метоксикарбонильной группы при 1750 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1662-1701 см^-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1631-1645 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIб), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.91 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.35 м.д.

Пример 3. Метил 4-бензоил-3-гидрокси-9-(2-нафтоил)-2,6-диоксо-1-(4-толил)-7-(4-хлорфенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIв).

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-толил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Ia) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-хлорфениламино)-4-(2-нафтил)-2-бутеноата (IIв), кипятили при температуре 110°C в течении 4 часов, охлаждали. Выход 55%, т.пл. 241-242°C (из этилацетата).

Соединение (IIIв) C₄₀H₂₇ClN₂O₇.

Найдено, %: С 70.30; Н 4.01; Cl 5.16; N 4.14.

Вычислено, %: С 70.33; Н 3.98; Cl 5.19; N 4.10.

Соединение (IIIв) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIв), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3175 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1751 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1667-1702 см^-1, двух ароильных карбонильных групп при 1625 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIв), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.64 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.43 м.д.

Пример 4. Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-ди(4-этоксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIг).

К раствору 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-этокифенил)-1Н-пиррол-2,3-диона (Iб) в 10 мл абсолютного толуола добавили раствор 1 ммоль метил 4-оксо-2-(4-этоксифениламино)-4-фенил-2-бутеноата (IIв), кипятили при температуре 110°C в течении 5 часов, охлаждали. Выход 62%, 20.пл. 219-22°C (из этилацетата).

Соединение (IIIг) C₃₉H₃₂N₂O₉.

Найдено, %: С 69.58; Н 4.83; N 4.14.

Вычислено, %: С 69.63; Н 4.79; N 4.16.

Соединение (IIIг) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIг), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3189 см^-1, метоксикарбонильной группы при 1739 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в области 1670-1723 см^-1, двух ароильных карбонильных групп в области 1620-1632 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIг), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 2.82 м.д., уширенный синглет протона группы ОН при 12.74 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилаты, с хорошим выходом, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Пример 5.

Анальгетическую активность изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «горячая пластинка» (N.B. Eddy, D.J. Leimbarh, Pharmacol and Exper. Gher., 1953, С.385). Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на «горячей пластинке» до наступления оборонительной реакции - облизывания задних лапок. Эффект оценивали через 0,5, 1,0 и 2,0 ч после введения соединений. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 с. Каждое соединение испытывали на 6 животных. Препаратом сравнения служил метамизол натрия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента. Эффект считали достоверным при p≤0,05 (Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Медицинская литература, Ленинград, 1963).

Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1), что заявляемые соединения обладают анальгетическим действием, превышающим действие препарата сравнения метамизола натрия.

В связи с тем, что заявляемые соединения обладают выраженным анальгетическим действием, они могут найти применение в практической медицине.

Таблица 1
Анальгетическая активность синтезированных соединений в дозе 50 мг/кг
Номер соединения	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса через 120 мин
IIIa	50, в/б	23,40±1,03
		p<0,05
IIIб	50, в/б	19,80±1,07
		p<0,05
IIIв	50, в/б	21,00±0,89
		p<0,05
IIIг	50, в/б	20,06±1,07
		p<0,05
Контроль 2% крахм. слизь	50, в/б	10,70±1,62
Метамизол натрия	93 (ЕД₅₀)	16,33±3,02
		p<0,1

1. Способ получения метил 1,7-диарил-9-ароил-4-бензоил-3-гидрокси-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3,8-диен-8-карбоксилатов общей формулы

где Ar¹=C₆H₄Me-4, Ar²=Ph, Ar³=C₆H₄Me-4 (IIIa), Ar¹=С₆Н₄Ме-4, Ar²=C₆H₄Cl-4, Ar³=C₆H₄Me-4 (IIIб), Ar¹=C₆H₄Me-4, Ar²=C₁₀H₇, Ar³=C₆H₄Cl-4 (IIIв), Ar¹=C₆H₄OEt-4, Ar²=Ph, Ar³=C₆H₄OEt-4 (IIIг), отличающийся тем, что путем кипячения 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионы (Ia,б) подвергают взаимодействию с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами (IIa-г), взятыми в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов // 2519948

Изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам N-концевой активации рецепторов андрогенов формулы В: или его фармацевтически приемлемым солям, где: Х означает N; Y означает О; R1 означает OJ, где J означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил; R2 означает линейный или разветвленный, насыщенный, необязательно замещенный C1-10алкил, где необязательный заместитель означает один или несколько; F, Cl, Br и I; R3 означает H; R4 означает H, линейный или разветвленный, насыщенный C1-4алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; R5 означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; Z означает Bu, Pr, Et или Me; обозначение относится к двойной связи; и при условии, что соединение не является: Соединение проявляют ингибирующую активность в отношении AR, что позволяет использовать их для лечения различных заболеваний, включая рак простаты.

Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты // 2513521

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям структурных формул 2, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 16, приведенных в формуле изобретения. Перечисленные соединения используют для получения NEP-ингибитора, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарства, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соль.

1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1н-пиррол-2-оны, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения // 2485100

Изобретение относится к новым 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-онам формулы: где Ar означает Ph (IIIa) или Ar означает С6Н4С1-n (IIIб). .

5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия // 2429229

Изобретение относится к новому 5-(4-Гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону формулы Соединение обладает анальгетическим и жаропонижающим действиями.

4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-он, проявляющий ноотропную активность // 2421446

Изобретение относится к новому 4-ацетил-5-(4-бромфенил)-3-гидрокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пирролин-2-ону формулы: который проявляет ноотропную активность. .

Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений // 2411230

Производные циклоалкиламина // 2402526

2-этил-4,6-диметилфенилзамещенные производные тетрамовой кислоты в качестве средств борьбы с вредителями и/или в качестве гербицидов // 2386615

Изобретение относится к новым производным 2-этил-4,6-диметилфенилзамещенной тетрамовой кислоты формулы (I) где А, В, D и G имеют значения, приведенные в описании. .

2,4,6-фенилзамещенные циклические кетоенолы // 2353615

Новый способ получения промежуточных соединений, используемыхпри полученииингибиторов nep // 2573824

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановой кислоты или сложного эфира кислоты, таких как этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соль. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 8 пр.

Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты // 2636936

Настоящее изобретение относится к новому способу получения ингибиторов NEP, в частности, ингибиторов NEP, содержащих в качестве каркаса γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты. Более конкретно, новые способы в соответствии с настоящим изобретением относятся к синтезу промежуточных соединений для получения указанных выше ингибиторов NEP, а именно соединений формулы (1) или их солей, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу для азота, и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу или алкиловый эфир. 2 н. и 26 з.п.ф-лы, 4 таб., 77 пр.

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов // 2644161

Изобретение относится к новым анальгетическим средствам на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов. Анальгетическая активность соединений I-III превосходит активность метамизола-натрия и по анальгизирующему действию сравнима с действием нимесулида. 1 табл.