Обработка образца фокусированной звуковой энергией

Группа изобретений относится к устройству для облучения образца фокусированной звуковой энергией, входящему в состав данного устройства прибору, картриджу для указанного прибора, а также к способу облучения образца фокусированной звуковой энергией. Устройство содержит прибор, картридж, полностью твердотельный соединитель и источник для генерации звуковой энергии. При этом картридж имеет камеру для приема образца, а полностью твердотельный соединитель обеспечивает полностью сухую связь звуковой энергии между источником и картриджем. Причем прибор и картридж приспособлены для вставки картриджа, содержащего образец, в прибор и являются разделимыми, а фокусированная звуковая энергия является сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности. Прибор содержит источник для генерации звуковой энергии, а картридж содержит камеру для приема образца. Достигаемый при этом технический результат заключается в обеспечении улучшенной обработки образцов. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 24 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к обработке образцов фокусированной звуковой энергией. В частности данное изобретение относится к устройству для облучения образца фокусированной звуковой энергией для обработки образца и способу облучения образца фокусированной звуковой энергией для обработки образца.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

За последние годы были достигнуты успехи во многих аспектах устройств «образец на входе - результат на выходе» (sample-in result-out), также известных как системы общего микроанализа (microTAS) или лаборатория-на-чипе (lab-on-a-chip), по целому ряду причин увеличивая интерес к применению диагностики in vitro (IVD). Например, интеграция и миниатюризация приводят в результате к системам, нуждающимся в сравнительно небольшом допустимом риске загрязнения образца, обладающим высокой чувствительностью и коротким временем выполнения теста и уменьшенных затратах в расчете на тест. Кроме того, между образцом на входе и получением результата должно требоваться минимальное вмешательство оператора. Вмешательство оператора может быть выполнено относительно неподготовленным оператором при умеренных требованиях к условиям функционирования.

Известные методики обработки образцов звуковой энергией могут не подходить для определенных видов применения, таких как молекулярное устройство, поскольку после завершения звуковой обработки не может быть установлено различие между утечкой из картриджа, имеющего внутри жидкий образец, и жидкостью, используемой самим устройством. Это может являться недопустимым результатом обработки внутри этих устройств с применением такой связи жидкостей.

Кроме того, функция предварительной обработки, включающей комплексные операции, такие как, например, смешивание, выполняется отдельным и независимым образом по отношению к другим функциям обработки. Это противоречит общей тенденции в этой области к дальнейшей миниатюризации и интеграции. Еще более серьезно это противоречит, например, требованиям больницы или лаборатории, состоящим в том, чтобы иметь системы фактически небольшого размера, по причине очень ограниченного пространства, имеющегося в распоряжении в этих местах.

В дополнение, также молекулярные диагностические тесты часто включают методики со сложными пьезоматрицами, сложными системами контроля и сложными электрическими приводами. Эти методики являются дорогими, требуют значительной технической поддержки и также занимают много места.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является обеспечения улучшенной обработки образцов.

Эта цель может быть реализована посредством предмета изобретения в соответствии с одним из независимых пунктов формулы изобретения. Варианты осуществления данного изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

Определения и сокращения:

Следует указать, что применительно к данному изобретению будут использованы следующие определения и сокращения:

Сухая связь:

Термин «сухая связь» будет использоваться применительно к данному изобретению как полное прохождение звуковой энергии лишь через вещество, не являющееся жидкостью, от источника к образцу.

Звуковая энергия:

Термин «звуковая энергия» используется применительно к данному изобретению как включающий такие термины как акустическая энергия, звуковые волны, звуковые импульсы, ультраакустическая энергия, ультразвуковые волны, ультразвук, ударные волны, энергия звука, звуковые волны, акустические импульсы, импульсы, волны или любые грамматические формы этих терминов.

Фокальная область и фокальная точка:

«Фокальная область» или «фокальная точка», как они используются применительно к данному изобретению, означают область, где звуковая энергия конвергирует и/или попадает в цель или образец, хотя эта область не обязательно является единственной фокусной точкой.

Устройство:

Выражение «устройство» применительно к данному изобретению включает устройства для молекулярной диагностики, а также другие устройства. Видами применения устройств могут быть, например, здравоохранение/медико-биологические науки, пищевая промышленность, ветеринария и судебные виды применения.

Образец:

Следует недвусмысленно указать, что термин «образец» может включать образцы для молекулярного анализа, обрабатываемые устройством в соответствии с данным изобретением. Например, кровь, искусственная кровь, моча, материал, полученный путем аспирации, образцы с водой сходной вязкости, гетерогенные образцы или образцы на носителе, например от бронхоальвеолярного лаважа (BAL), слюна, трахеальный материал, полученный путем аспирации, спинномозговая жидкость (CSF), мазок и/или кисть с патогенным микроорганизмом. Тем не менее, это не означает, что любой другой вид вещества, твердого, жидкого, газообразного или любые их комбинации, не допускаются для использования в качестве образца и облучения фокусированной звуковой энергией согласно данному изобретению.

NA:

Обозначение «NA» будет использоваться для любой нуклеиновой кислоты.

Источник:

Применительно к данному изобретению термин «источник» будет использоваться как синоним термина «преобразователь». Кроме того, любое другое оборудование, которое обладает возможностью эмитирования звуковой энергии, как определено применительно к данному изобретению, содержится в источнике.

Путь распространения:

Выражение «путь распространения» описывает применительно к данному изобретению путь звуковой энергии из источника через любую комбинацию из по меньшей мере соединителя и картриджа к образцу. Другие элементы, такие как линзы, дополнительные соединители могут быть на пути распространения. Таким образом, на пути распространения звуковая энергия проходит также через промежуточные контактные слои этих различных элементов. Помимо этого могут содержаться другие слои, такие как, например, акустическое окно или интерфейсная среда.

Затухание:

Термин «затухание» применительно к данному изобретению относится к уменьшению интенсивности генерированной звуковой энергии. Это может быть обусловлено, например, отражением, поглощением, дифракцией или любой их комбинацией.

Обработка образца:

Термин «обработка» или «подготовка» используется применительно к данному изобретению, чтобы описывать взаимодействие фокусированной звуковой энергии с образцом. Посредством фокусирования звуковой энергии в образце различными специальными способами в образце вызываются акустохимические и/или акустофизические реакции, чтобы создавать функциональные возможности, такие как, например, смешивание, диспергирование, перемешивание, элюирование из мазков или щеток, разжижение, лизис или высвобождение клеток. Тем самым, определение «обработка» также описывает акустофизические и/или акустохимические взаимодействия во время процесса, называемого «предварительная обработка». Другими словами, «обработка» включает, помимо других функциональных возможностей, «предварительную обработку» образца.

Рабочая камера:

Выражение «рабочая камера» будет использоваться аналогично «камере» и «камере картриджа».

Ультразвук:

Термины «ультразвук» и «ультразвуковой» будут использоваться для цикличного звукового давления с частотой между 20 кГц и 100 кГц.

Фокусированный ультразвук высокой интенсивности (HiFu):

Термин «HiFu» будет использоваться применительно к данному изобретению в качестве сфокусированного акустического поля с номинальными частотами в интервале от 0,2 МГц до 10 МГц, при амплитудах, выбранных так, чтобы они были достаточными для создания ударных волн высокого давления и/или кавитации в фокальной зоне. Размеры фокальной зоны (длина и диаметр) зависят от вида исходного преобразователя (например, естественного фокусирования плоскостью или принудительного фокусирования коническими/сферическими исходными преобразователями). Примерные масштабы длины для номинального частотного диапазона составляют (суб)миллиметры.

Система «образец на входе - результат на выходе»:

Система, в которой размещается образец (например, биологический образец), выполняет все необходимые шаги приготовления, чтобы подготовить его для определения данных любого вида, выполняет определение и предоставляет результаты определения. Например, может быть предоставлено устройство для молекулярного анализа образцов, таких как, например, кровь или другие клетки, которое обеспечивает все необходимые этапы анализа, от подачи природного, необработанного образца до выдачи результатов анализа.

Линзы:

Применительно к данному изобретению термин «линзы» может быть использован как компонент или система, которая обеспечивает рассеяние или конвергенцию звуковой энергии. Любое вещество, способное влиять на характеристики распространения генерированной звуковой энергии, должно рассматриваться как включенное в пределы термина «линзы».

Граница раздела/интерфейсная среда:

Применительно к данному изобретению путь распространения звуковой энергии может содержать несколько компонентов, таких как источник, полностью твердотельный соединитель и картридж. Для того чтобы описать переходы или зоны, в которых эти различные элементы пути распространения связаны один с другим посредством физического контакта, используются термины «граница раздела» и «интерфейсная среда». Например, если соединитель находится в физическом контакте с картриджем, интерфейсная среда соединителя описывает материал, используемый в соединителе в этой зоне соединителя, приведенной в контакт с картриджем.

Соединитель:

Термин «соединитель» будет использоваться применительно к данному изобретению в качестве элемента, который является частью пути распространения звуковой энергии и может передавать, вместе с другими элементами, звуковую энергию от источника к картриджу. Кроме того, термин «соединитель» будет использоваться аналогично термину «полностью твердотельный соединитель».

Твердотельный гель:

Применительно к данному изобретению «твердотельный гель» содержит лишь гелеобразующий материал. Он является полностью твердотельным и в то же самое время является гелем. Жидкие вещества полностью устранены в твердотельном геле. Соответственно, вода или гидрогель устранены при использовании твердотельного геля. Таким образом, термин «гель» применительно к данному изобретению используется аналогично термину «твердотельный гель».

Следует заметить, что варианты осуществления, описанные далее, аналогичным образом относятся к устройству для облучения образца фокусированной звуковой энергией и способу облучения образца фокусированной звуковой энергией. От различных комбинаций вариантов осуществления могут возникать синергические эффекты, хотя они могут не быть описаны в прямой форме или подробно.

Далее следует заметить, что все варианты осуществления данного изобретения, относящиеся к способу, могут быть выполнены при том порядке этапов, который описан, однако он не должен рассматриваться как единственный и обязательный порядок этапов способа. Все другие порядки и комбинации этапов способа раскрыты посредством данного утверждения.

В соответствии с первым аспектом данного изобретения, предусматривается полностью твердотельный соединитель для полностью сухой связи звуковой энергии между источником и картриджем. Соответственно, в первом примерном варианте осуществления данного изобретения представлено устройство для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, при этом устройство содержит прибор, картридж, полностью твердотельный соединитель и источник для генерации звуковой энергии. Кроме того, картридж имеет камеру для приема образца, и полностью твердотельный соединитель предоставляет полностью сухую связь для звуковой энергии между источником и картриджем. Прибор и картридж приспособлены для введения картриджа в прибор, при этом картридж и прибор являются разделяемыми.

Далее будут подробно пояснены возможные дополнительные особенности и преимущества устройства в соответствии с первым примерным вариантом осуществления.

Другими словами, посредством вставки картриджа в прибор создается полностью сухой путь распространения для фокусированной звуковой энергии от источника к образцу. Все различные сухие компоненты прибора, картриджа, полностью твердотельного соединителя и источника, тем самым, соединены полностью сухим образом после вставки картриджа в прибор. Соединитель обычно передает звуковую энергию от одного своего конца к другому концу. Следует ясным образом указать на то, что полностью твердотельный соединитель расположен в устройстве таким образом, что он дополняет или заканчивает путь распространения звуковой энергии между источником и картриджем в виде сухого пути. Иными словами, путь распространения содержит перед вставкой полностью твердотельного соединителя первый сухой частичный путь распространения и третий частичный путь распространения. Посредством вставки соединителя между этими двумя частями предоставляется отсутствующий второй частичный путь. Полный путь распространения может, например, быть образован, во-первых, из материала, присоединенного к фокусирующему преобразователю, во-вторых, из полимерного соединителя и, в-третьих, из фольги между соединителем и картриджем. Таким образом, достигается полностью сухая связь между источником и картриджем. Соответственно, полностью твердотельный соединитель не должен сам образовывать весь путь распространения, однако, если это желательно, то примерный вариант осуществления данного изобретения может это реализовать.

Поэтому устраняется применение воды или гидрогеля или любого геля, содержащего жидкие вещества. Соответственно, после завершения облучения образца звуковой энергией может быть установлено ясное различие между возможной утечкой из картриджа, содержащего жидкое вещество, и связывающей средой. Другими словами, ситуации с высоким риском загрязнения вследствие утечки из картриджа могут быть распознаны пользователем устройства более ясно и более быстро.

Когда прибор и картридж являются полностью разными компонентами, они физически разделены, или по меньшей мере отделимый объем образца, подлежащего обработке, может быть выбран посредством подбора разных картриджей. Кроме того, камера картриджа может не быть полностью заполнена образцом и иметь, соответственно, дополнительный воздушный слой внутри камеры над образцом. Это может приводить к нескольким техническим преимуществам по сравнению с так называемыми проточными системами. Примером преимущества воздушного слоя над образцом является то, что посредством HiFu может быть создано энергичное перемешивание, обеспечивающее возможность обработки образца с объемами, много большими, чем объем фокальной зоны. Например, посредством создания фонтана жидкого образца с помощью облучения HiFu может быть предоставлен механизм перемешивания с циркуляцией жидкого образца, которая является неизбежной в цикле фонтанирования. Тем самым фокальная зона, в которой энергия HiFu создает фонтан, может быть совсем небольшой по сравнению с объемом образца, однако, тем не менее, посредством HiFu инициируется процесс перемешивания с помощью фонтана. Соответственно, посредством этого примерного варианта осуществления данного изобретения может быть исключена необходимость в облучении всего объема образца, который должен быть перемешан. Другими словами, большой образец может быть обработан посредством сравнительного небольшого устройства.

Кроме того, HiFu может создавать фонтан, который может быть использован для создания кавитации при сравнительно низких (пониженных) мощностях. Центры кавитации могут быть введены в образец каплями фонтана, возвращающимися в жидкость, что может уменьшать пороговую мощность по сравнению с гомогенной кавитацией в воде на порядок величины. Другими словами, посредством образования фонтана из образца (например, когда образец является жидкостью) минимальная мощность для преобразователи и, соответственно, минимальная звуковая энергия, которая должна быть излучена из источника, могут быть уменьшены. Это может предоставлять преимущества, описанные в связи с данным изобретением.

Другими словами, фонтан, в дополнение к перемешиванию образца и уменьшению пороговой мощности кавитации, может быть использован для охлаждения образца, поскольку фонтан создает много большую контактную поверхность образца с окружающим воздухом внутри картриджа.

Физическое разделение картриджа и прибора может приводить к неинтегрированной системе, что означает, что источник, соединитель и картридж могут быть выбраны и применены для измерения независимо один от другого. Другими словами, когда установлена граница раздела между тремя составляющими частями системы (источником, соединителем и картриджем), может быть сделан независимый выбор этих трех составляющих частей, если данный выбор соответствует границе раздела.

Вследствие того, что размер картриджа и камеры не зависят от размера и формы источника и соединителя, возможно увеличение объема картриджа без необходимости изменения акустических характеристик устройства. Недостатком проточных систем по сравнению с этим вариантом осуществления данного изобретения может быть то, что в их случае невозможно увеличение камеры без необходимости увеличения также и преобразователя.

Кроме того, можно быть уверенным в фокусировании в фокальной зоне и устранении зависимости от взаимодействия звуковой энергии со стенкой камеры. Другими словами, стенки камеры не используются в качестве преобразователя. В отличие от этих известных систем следует принимать во внимание, что резонансные частоты стенок камеры зависят от геометрии и свойств материала. Эти системы должны согласовывать их с частотой источника. Поскольку это не зависит от взаимодействий акустического поля и стенок описанным образом, то увеличение камеры может быть сделано независимо от выбора преобразователя.

Поскольку картридж является физически отделимым от прибора, то картридж может быть одноразовым, расходным и сменным картриджем, что может приводить к недорогой системе для анализирования образца фокусированной звуковой энергией. После обработки образца картридж может быть выброшен без необходимости в выбрасывании источника или соединителя. Соответственно, возможным путем использования сухой связи является обеспечение множества измерений одним единственным прибором и одним твердотельным соединителем и одним источником для множества разных картриджей с разными образцами.

Устройство может также содержать линзу для фокусирования генерированной звуковой энергии в образце.

Кроме того, облучение образца фокусированной звуковой энергией вызывает обработку образца.

Источник или преобразователь может быть плоским или изогнутым пьезоэлектрическим преобразователем, функционирующим на частотах между килогерцами и вплоть до мегагерц. Диаметр преобразователя может составлять, например, между 5 мм и 35 мм, чтобы отвечать интервалу объема (0,2 мл - 10 мл), соответствующему процессу в картридже. Фокусное расстояние преобразователей может варьироваться от 5 мм до 80 мм. Входная электрическая мощность преобразователя может варьироваться от 2 Вт до 100 Вт. В соответствии с этим примерным вариантом осуществления данного изобретения обработка образцов возможна при более низких мощностях по сравнению с соответствующей известной технологией. Соответственно, устраняется нагревание вследствие поглощения звуковой энергии окружающей средой, особенно веществом между источником и образцом, делая возможным введение сухой связи.

Преобразователь может функционировать в непрерывном режиме или в пульсирующем режиме. Сигнал, приложенный к преобразователю, может иметь разные и меняющиеся формы: например, синусоидальную, прямоугольную, треугольную или любые их комбинации. Частота может быть дополнительно отрегулирована, чтобы компенсировать сдвиг частоты вследствие нагревания или изменить фокусное расстояние.

Картридж может иметь одну из следующих характеристик: может быть одноразовым, расходным, сменным, может содержать одну камеру или несколько камер, может содержать один образец или несколько образцов, иметь промышленное применение. Материал картриджа может быть, например, полиэтиленом (PE), полипропиленом (PP), полиэтилентерефталатом (PET), полиметилпентеном (PMP), полиметилметакрилатом (PMMA), поликарбонатом (PC) и полистиролом (PS), не ограничиваясь ими.

В дополнение к этому картридж является также компонентом, физически независимым от соединителя. Соответственно, картридж является отличным компонентом и отделимым от прибора и также от соединителя. Этот примерный вариант осуществления данного изобретения не исключает того, что соединитель, размещен или закреплен на картридже или приборе и включает в себя эту возможность.

Основным преимуществом является то, что вся желательная и необходимая обработка образца может быть выполнена в одной единственной камере картриджа. Кроме того, вся обработка прикладываемой звуковой энергией может быть сделана в соответствии с принципом «образец на входе - результат на выходе» со всеми необходимыми приведениями в действие, происходящими от одного единственного источника устройства. Посредством фокусированной звуковой энергии образец может быть обработан с использованием нескольких различных функциональных возможностей, таких как предварительная обработка образца и лизис в одной единственной камере, являющейся рабочей камерой. В особенности HiFu может быть использован для этих процессов.

Для того чтобы достичь высокой интенсивности звуковой энергии в месте приема (камере в картридже и, соответственно, в образце), предпочтительно, чтобы качество фокуса источника или преобразователя и/или линзы являлось достаточным, чтобы затухание звуковых колебаний в материалах на пути распространения звуковой энергии являлось достаточно низким, что означает низкое акустическое сопротивление и/или небольшую толщину, и чтобы отражение на границах раздела материалов на пути распространения звуковой энергии являлось достаточно низким, что означает для сухого соединителя то, что толщина и шероховатость двух контактирующих слоев должны быть достаточно малыми. Этот примерный вариант осуществления данного изобретения отвечает этим требованиям.

Энергия может подаваться к источнику от прибора посредством, например, выводов или щеток. Полностью твердотельный соединитель может содержать различные участки, части или сегменты.

Кроме того, может создаваться сухая связь, которая для микромасштабного контакта между, например, источником и соединителем (первый слой) и/или соединителем и картриджем (второй слой) может приближаться к условию непосредственного контакта, другими словами, такого плотного, насколько это возможно, чтобы достичь эффективной сухой связи. Соответственно, поверхности двух слоев могут быть такими конформными в микромасштабе или наномасштабе, насколько это возможно, чтобы минимизировать или устранить воздушные карманы между двумя слоями сухого контакта.

Другими словами, чтобы минимизировать или устранить воздушные карманы, устройством могут удовлетворяться следующие требования: шероховатость поверхности может быть достаточно малой для источника, соединителя, картриджа, полностью твердотельного соединителя и интерфейсной среды. Также используемые материалы могут быть достаточно «гибкими», чтобы достичь конформности. В связи с этим порядок конформности может рассматриваться как жидкости>гидрогели>твердые гели>каучуки>(эластичные) пленки>термопластичный полимер>термоотверждающиеся материалы, металлы, керамика и другие твердотельные материалы.

Звуковая энергия или звуковое излучение может распространяться через первую часть пути несфокусированным и может затем быть сфокусировано внутри второй части пути, чтобы распространяться сфокусированным через третью часть пути до образца. Также возможно предшествующее или последующее фокусирование.

Мощность, требующаяся для процесса создания кавитации в образце, может быть уменьшена посредством этого примерного варианта осуществления данного изобретения, поскольку в камеру могут быть введены дополнительные центры зародышеобразования (например, элемент с подходящей высокой шероховатостью поверхности, например, стержень) или может быть создан фонтан. Капли, падающие назад от фонтана в образец, могут уменьшать эту пороговую мощность. Поскольку представленная конструкция предоставляет обе эти возможности, то HiFu низкой мощности может быть использован для подготовки и обработки образца.

Поскольку требуемая мощность может быть уменьшена посредством данного изобретения, то можно избежать дополнительной рефракции, создаваемой при высоких интенсивностях.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения фокусированная звуковая энергия представляет собой фокусированный ультразвук высокой интенсивности (HiFu).

Таким образом, номинальные частоты могут находиться в интервале от 0,2 МГц до 10 МГц, при амплитудах, выбранных таким образом, чтобы быть достаточно эффективными для создания ударных волн высокого давления и/или кавитации в фокальной зоне. Размеры фокальной зоны могут зависеть от типа исходного преобразователя. Примерные масштабы длины для номинального частотного диапазона составляют (суб)миллиметры. Кроме того, может быть использован плоский или изогнутый пьезоэлектрический преобразователь, функционирующий между 0,2 МГц и 10 МГц или между 0,75 МГц и 3 МГц или между 1 МГц и 2 МГц. Диаметр преобразователя может составлять, например, между 5 мм и 35 мм, чтобы отвечать интервалу объема (0,2 мл - 10 мл), соответствующему процессу в картридже. Фокусное расстояние преобразователей может варьироваться от 5 мм до 80 мм. Входная электрическая мощность преобразователя может варьироваться от 0,5 Вт до 100 Вт.

Другими словами, этот примерный вариант осуществления данного изобретения может быть использован в качестве молекулярного устройства с HiFu для обработки и/или анализа молекулярных образцов. В связи с этим жидкое вещество не должно использоваться для передачи звуковой энергии от источника к образцу. Соответственно, риски загрязнения жидкостью могут быть уменьшены, и посредством использования одноразовых или расходных картриджей может быть предоставлен несложный, дешевый и быстрый путь измерения характеристик образца плюс подготовки образца посредством устройства и, соответственно, посредством HiFu.

Вследствие сравнительно короткой длины волны HiFu по сравнению с ультразвуком возможна улучшенная фокусировка на области меньших размеров. Это приводит к преимуществу c миниатюризации.

В дополнение к этому разные различающиеся формы фокальной области могут быть использованы для обработки образца посредством HiFu.

Поскольку HiFu предоставляет пользователю возможность обработать образец, например, при таких функциональных возможностях, как смешивание с реагентом, циркуляция, высвобождение клеток, патогенных микроорганизмов и матричного материала из мазка, высвобождение клеток, патогенных микроорганизмов и матричного материала из кисти, разжижение, инкубация образца с реагентом при комнатной температуре или повышенной температуре, взбалтывание, смешивание; перемешивание, экстракция, экстракция нуклеиновой кислоты (NA), генерация потока, гомогенизация образца, отделение центрифугированием, и любых их комбинациях, лизис, лизис микроорганизмов, инкубация образца с реагентом при комнатной или повышенной температуре, и любых их комбинациях, то создается огромное разнообразие видов применения для устройства.

Кроме того, известные системы могут быть ограничены физикой процесса, поскольку реальная миниатюризация передатчика ультразвука может быть невозможной; известные системы могут, соответственно, ограничиваться размером примерно 100 мм. Этот вариант осуществления данного изобретения может быть миниатюризирован до размера меньше чем 100 мм.

Далее другим недостатком известных систем может являться то, что резонансная частота ультразвуковой камеры зависит от конструкции и материала и должна соответствовать выбранной частоте передатчика ультразвука. Производственные допуски, возможно, должны включать эту зависимость. В противоположность этому любая резонансная частота устройства может не приниматься во внимание, как описано выше.

Кроме того, другие приборы, использующие звуковую энергию, могут быть ограничены камерой малого объема, поскольку в соответствии с базовыми физическими законами механики увеличение в размерах означает уменьшение резонансной частоты камеры или системы. Параллельно существующие в спецификации образца требования к частоте ультразвука могут, таким образом, сделать непригодным размер камеры. Это может ограничивать диапазон видов применения такого известного прибора.

В противоположность этому представлена неинтегрированная система, в которой картридж является физически независимым, т.е. отделенным от источника и соединителя, как описано выше. Может быть, что резонансная частота камеры не должна приниматься во внимание, когда выбирается желательный размер картриджа или камеры. Это является важным преимуществом по сравнению с известной технологией.

Кроме того, этот примерный вариант осуществления предоставляет возможность избежать, при необходимости, проточной методики, которая может усложнять объединение с инкубацией при повышенной температуре. Кроме того, эти проточные методики могут иметь необходимость в предоставлении некоторых видов гранул в камерах. Однако в случае, когда протекание может быть желательно, данная идея может это обеспечить.

Другими словами, этот примерный вариант осуществления данного изобретения отличается от методики с применением ультразвука, воздействующего на стенку камеры. В этих известных системах резонансная частота зависит от геометрии и/или материала устройства.

Кроме того, в отличие от проточных систем, которые используют гомогенную кавитацию, мощность может быть уменьшена в этом примерном варианте осуществления, поскольку этот примерный вариант осуществления данного изобретения может быть применен для образования воздушного слоя в камере, который делает возможным введение центров зародышеобразования или образование фонтана, как описано выше. Посредством дополнительных центров зародышеобразования, таких как стержень, который введен в камеру, или посредством описанного фонтана пороговая мощность для инициирования кавитации может быть уменьшена. Кроме того, может быть предоставлена возможность инкубации образца, хотя не вся текучая среда образца должна находиться в фокальной зоне.

Это может предоставлять возможность пользователю использовать меньшие преобразователи и меньшие мощности, что обеспечивает возможность включения полностью твердотельного соединителя или сухой связи. Кроме того, может быть облегчена комбинация с инкубацией.

В дополнение к этому примерному варианту осуществления данного изобретения предоставляется возможность использования дополнительных различных функций, например, элюирования мазков в рабочей камере. Поскольку HiFu используется с сухой связью, он позволяет определить утечку картриджа, и поэтому загрязнение может быть обнаружено на ранней стадии.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения источник является частью прибора или частью картриджа.

В первом примере этого варианта осуществления источник может быть включен в прибор устройства. Соответственно, несколько картриджей может быть облучено один за другим посредством одного и того же источника звуковой энергии. Соответственно, результаты измерений для разных картриджей могут быть более сравнимыми и надежными, поскольку могут быть исключены отклонения, происходящие от разных источников.

Во втором примере этого варианта осуществления данного изобретения источник является частью картриджа. Например, картридж может быть снабжен источником и полностью твердотельным соединителем, расположенным между источником и картриджем. Например, они могут быть склеены вместе в один узел. Также могут быть использованы другие возможности закрепления. Посредством включения этого узла в прибор обеспечивается электрическое соединение между узлом подачи питания для источника. Соответственно, в этом варианте осуществления данного изобретения создается полностью сухая связь.

Посредством интеграции источника с картриджем возможны предварительный выбор или предварительная адаптация конкретного источника для определенных целевых измерений. Соответственно, в сочетании с прибором могут быть использованы различные виды картриджей с конкретно выбранными источниками для этих картриджей и для конкретных измерений посредством одного единственного прибора. Это означает увеличение области функционирования прибора. В дополнение к этому картриджи и источники, закрепленные на картриджах, могут быть одноразовыми, и, таким образом, может предоставляться дешевое и неусложненное решение для обработки различных образцов в разных картриджах с разными источниками, присоединенными посредством одного единственного прибора.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения, прибор и картридж расположены в такой комбинации, что посредством вставки картриджа в прибор образуется путь распространения для передачи звуковой энергии от источника к образцу, при этом путь распространения не содержит жидкого вещества.

Другими словами, взаимосвязь картриджа и прибора во время процесса вставки приводит к пути распространения с полностью сухой связью. Поэтому соответствующие поверхности прибора и картридж приводятся в соприкосновение в процессе вставки, и они могут иметь форму для создания, например, пути с закрытой формой или пути с посадкой с натягом. В дополнение к этому подгонки формы контура прибора и картриджа дополнительно предназначена для приложения давления между этими элементами, и может быть предусмотрен дополнительный соединитель. Другими словами, лишь твердотельные материалы или газообразные материалы, такие как воздушные карманы, присутствуют на пути распространения звуковой энергии.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения, полностью твердотельный соединитель сформирован из материала, выбранного из группы, содержащей твердотельный гель, каучук, эластичную пленку, материал на базе полимера, термопластичные полимеры, полимер, имеющий низкое затухание звуковых колебаний, металл, полупроводник, керамику, полипропилен, алюминий и многослойные пакеты этих материалов.

Следует ясным образом указать на то, что полностью твердотельный соединитель может быть образован из материала на базе полимера.

Используемые материалы могут обладать характеристиками эластичности, которые предоставляют возможность соответствующего согласования соединителя с формой компонента устройства, например, картриджа или источника. Соответственно, материал полностью твердотельного соединителя может быть выбран таким образом, что воздушные карманы на любой границе раздела на пути распространения минимизированы или устранены, чтобы достичь эффективной сухой связи. Кроме того, полностью твердотельный соединитель может также содержать вышеуказанные материалы в качестве частичных компонентов, и другие не упомянутые материалы могут содержаться в полностью твердотельном соединителе.

Расчеты показали, что пакет мог бы увеличить количество энергии, которая могла бы передаваться к месту приема, однако за счет более сложного соединителя. Другими словами, может быть использовано согласование акустического сопротивления. Соответственно, полностью твердотельный соединитель может содержать несколько компонентов, которые совместно приводят к полной и эффективной сухой связи звуковой энергии от источника к образцу.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения картридж содержит акустическое окно, при этом акустическое окно сделано из гибкой пленки, и при этом полностью твердотельный соединитель физически контактирует с акустическим окном посредством вставки картриджа в прибор.

Для того чтобы достичь высокой интенсивности фокусированной звуковой энергии в месте приема (камере в картридже, где размещен образец) может оказаться существенным, что затухание в материалах на пути прохождения HiFu является достаточно низким. Кроме того, воздушные карманы должны быть минимизированы или устранены посредством того, что шероховатость поверхностей является достаточно малой. Также могут быть использованы материалы, которые являются достаточно гибкими. Этим требованиям может отвечать акустическое окно, которое изготовлено из гибкого материала, такого как пластичная пленка. Таким образом, пластичная пленка может адаптировать свою форму во время вставки картриджа в прибор в соответствии с формой контактной поверхности картриджа или формой полностью твердотельного соединителя.

Акустическое окно картриджа может быть достаточно большим, чтобы поперечное сечение конуса HiFu при выбранной дистанции акустического окна полностью размещалось в окне. Акустическое окно может быть плоским или изогнутым. Акустическое окно изготовлено из тонкого слоя полимера с низким затуханием, например, полипропилена (PP), полиметилпентена (PMP). Также важно, что остальная часть стенок камеры для лизиса ниже уровня жидкости может быть достаточно тонкой, чтобы уменьшать акустические потери и ограничивать нагревание корпуса камеры.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления прикладывается контактное давление между полностью твердотельным соединителем и картриджем, при этом контактное давление создается по меньшей мере одним способом из группы, включающей приложение избыточного давления в камере картриджа, приложение локального давления с внешней стороны картриджа и прижатие картриджа и полностью твердотельного соединителя одного по отношению к другому посредством приложения силы.

Контактное давление между твердотельным соединителем и поверхностью картриджа прикладывается таким образом, чтобы быть достаточным для удаления воздуха или воздушных карманов на границе раздела или на любом промежуточном слое на пути распространения звуковой энергии. Возможным решением может быть прижатие, например, твердотельного соединителя выпуклой формы к плоскому картриджу, при том, что материал картриджа является достаточно гибким, чтобы принять форму, соответствующую твердотельному соединителю. В дополнение к этому соединитель может также обладать такой гибкостью.

Другим примерным вариантом осуществления может быть решение с сухой границей раздела, содержащее гладкий сферический или конический преобразователь HiFu и гибкую пленку картриджа.

Таким образом, контактное давление приводит к возникновению усилия, которое сжимает по меньшей мере три компонента, источник, соединитель и картридж, один с другим таким образом, что могут быть минимизированы воздушные карманы между некоторыми или всеми соприкасающимися поверхностями. Поэтому главным образом гладкие и гибкие материалы могут быть использованы для этих поверхностей.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения полностью твердотельный соединитель имеет первую контактную поверхность для контактирования с акустическим окном, и картридж имеет вторую контактную поверхность для контактирования с акустическим окном. Кроме того, по меньшей мере одна поверхность из первой контактной поверхности, второй контактной поверхности и акустического окна имеет величину шероховатости поверхности, выбранную из группы, включающей величину меньше чем 0,5 мкм, меньше чем 1 мкм и меньше чем 2 мкм.

Посредством этого варианта осуществления данного изобретения воздушные карманы и, соответственно, потери при передаче звуковой энергии могут быть минимизированы или устранены.

Интерфейсная среда между прибором и картриджем для обеспечения возможности передачи звуковой энергии через сухую границу раздела может быть изготовлена из материала с низким затуханием, такого как каучук (например, RT 615), (эластичная) пленка (например, из полипропилена (PP), термопластичного эластомера на базе полипропилена, полиметилпентена (PMP)) или термопластичного полимера (например, полипропилена (PP)). Слой на границе раздела может быть частью прибора или картриджа. Например, нижний слой картриджа, контактирующий с соединителем, может также быть одновременно интерфейсной средой.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения путь распространения имеет градиент акустического сопротивления, при этом градиент монотонно уменьшается в направлении от источника к образцу.

Этот вариант осуществления может приводить к дополнительному снижению потерь звуковой энергии, поскольку связь от одного компонента к другому компоненту на пути распространения может быть улучшена вследствие градиента акустического сопротивления. Посредством применения такого профиля акустического сопротивления на пути распространения отражение и поглощение фокусированной звуковой энергии могут быть уменьшены. Это может приводить к улучшенной производительности или эффективности для данной мощности.

Акустическое сопротивление материалов, используемых на пути распространения звуковой энергии, изменяется от сравнительно высокого со стороны источника до сравнительно низкого на стороне образца/картриджа. В дополнение к этому могут быть использованы базовые законы акустики, чтобы оптимизировать выборы размеров и материала устройства и его компонентов.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения полностью твердотельный соединитель выбирается из группы, содержащей соединитель, являющийся физически отдельным компонентом, размещенным между источником и картриджем, соединитель, являющийся частью источника, соединитель, являющийся частью картриджа и любой их комбинации.

Например, возможна конфигурация с источником, являющимся пьезоэлектрическим преобразователем, объединенным с металлической линзой поверх него, которая имеет полимерный соединитель поверх металлической линзы. Также может быть предусмотрен изогнутый источник, работающий одновременно в качестве линзы, вместе с полимерным соединителем поверх этого изогнутого источника. Соединитель может быть физически связан с источником или картриджем, однако он может также поддерживаться поверх одного из этих компонентов посредством внешнего давления, приложенного к этим компонентам. При ссылке на представленные ниже фиг.10-14 возможно большое разнообразие комбинаций расположения и закрепления соединителя между источником и картриджем. Размещение соединителя на источнике, на картридже, на линзе, на втором дополнительном соединителе и на акустическом окне посредством различных возможностей закрепления, таких как спрессовывание, склеивание, осаждение соединителя на компонент и любая их комбинация, включены в этот вариант осуществления данного изобретения.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения дополнительно содержится линза для фокусирования генерированной звуковой энергии на образце. Соответственно, линза выбирается из группы, содержащей линзу, являющуюся физически отдельным компонентом, размещенным между источником и картриджем, линзу, являющуюся частью источника, источник с формой фокусировки, являющейся линзой, матрицу источников, которые создают фокусированную звуковую энергию, линзу, являющуюся частью картриджа, линзу, изготовленную из полимера, имеющего низкое затухание звуковых колебаний, металлическую линзу, керамическую линзу, полипропиленовую линзу, алюминиевую линзу, гибридную линзу и любую их комбинацию.

Линза может быть изготовлена из полимера, металла или керамики с низким затуханием. Из экологических соображений линза может быть объединена с расходным картриджем и изготовлена из полимера, например, полипропилена (PP).

В качестве первой характеристики линзы линза обеспечивает возможность фокусирования генерированной звуковой энергии в образце. Для того чтобы уменьшить потери при передаче, линза может быть закреплена на источнике. Например, металлическая линза может быть закреплена на пьезоэлектрическом преобразователе, приводя к излучению сфокусированного акустического поля. Кроме того, матрица из нескольких источников может быть пространственно размещена таким образом и иметь такой электронный привод, что наложение всех единичных акустических полей приводит к сфокусированному акустическому полю. Кроме того, возможно, что линза является частью картриджа, например, закреплена на дне картриджа. В дополнение к этому этот пример может также включать источник, являющийся частью картриджа.

Для того чтобы создать мультифокальность также в этом примерном варианте осуществления данного изобретения, может быть использована гибридная линза. Соответственно, данная линза имеет по меньшей мере две разных излучающих зоны, что означает, что разные излучающие зоны линзы отличаются одна от другой посредством по меньшей мере одного из следующих компонентов: формы, шероховатости поверхности, материала и любой их комбинации. Кратко резюмируя функцию гибридной линзы, следует сказать, что входящее однородное акустическое поле будет преобразовываться гибридной линзой в неоднородное акустическое поле, имеющее, например, две разных фокальных области.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения в одной единственной камере картриджа предварительная обработка и лизис применяются к образцу посредством фокусированной звуковой энергии. Соответственно, предварительная обработка представляет собой способ, выбранный из группы, содержащей смешивание с реагентом, циркуляцию, высвобождение клеток, патогенных микроорганизмов и матричного материала из мазка, высвобождение клеток, патогенных микроорганизмов и матричного материала из кисти, разжижение, инкубацию образца с реагентом и/или ферментом при комнатной температуре или повышенной температуре, взбалтывание, смешивание, перемешивание, экстракцию, экстракцию нуклеиновой кислоты (NA), генерацию потока, гомогенизацию образца, отделение центрифугированием и любую их комбинацию. Кроме того, лизис представляет собой способ, выбранный из группы, содержащей смешивание с реагентом, смешивание с реагентом, отличающимся от реагента, примененного во время предварительной обработки, циркуляцию, лизис микроорганизмов, инкубацию образца с реагентом при комнатной или повышенной температуре или температуре, отличающейся от температуры, использованной во время предварительной обработки, и любую их комбинацию.

Следует ясным образом указать на то, что эта комбинация предварительной обработки и лизиса в одной единственной камере посредством фокусированной звуковой энергии, поступающей из одного единственного источника, может быть применена без предоставления сухой связи. Полностью твердотельный соединитель или путь распространения из полностью сухой среды не являются необходимыми.

Соответственно, вторая особенность данного изобретения направлена на применение предварительной обработки и лизиса к образцу посредством фокусированной звуковой энергии в одной единственной камере картриджа, то есть, в частности, в той же самой камере. Примерный вариант осуществления этой особенности данного изобретения предоставляет устройство для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, данное устройство содержит прибор, картридж и источник для генерации звуковой энергии. Картридж имеет камеру для приема образца. Прибор и картридж приспособлены для вставки картриджа в прибор. Картридж и прибор являются разделимыми. Устройство сконструировано таким образом, чтобы предварительная обработка и лизис были применимы к образцу в камере картриджа посредством фокусированной звуковой энергии.

В дополнение к этому примерный вариант осуществления этой второй особенности данного изобретения также относится к соответствующему прибору для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, данный прибор содержит источник для генерации звуковой энергии. Прибор приспособлен для приема картриджа, являющегося отделяемым от прибора, данный картридж предоставляет камеру для приема образца. Прибор сконструирован таким образом, что, когда картридж вставлен в прибор, предварительная обработка и лизис могут быть применены к образцу в камере картриджа посредством фокусированной звуковой энергии.

Соответственно, в другом примерном варианте осуществления предоставлен картридж, данный картридж для прибора для облучения образца фокусированной звуковой энергией, генерированной источником, чтобы обработать образец, содержит камеру для приема образца. Картридж приспособлен для вставки в прибор и является отделяемым от прибора. Картридж сконструирован таким образом, чтобы, когда он вставлен в прибор, предварительная обработка и лизис были применимы к образцу в камере посредством фокусированной звуковой энергии.

В дополнение к этому примерные варианты осуществления этой особенности данного изобретения также относятся к соответствующему способу предварительной обработки и лизиса образца в одной единственной камере посредством фокусированной звуковой энергии, такой как, например, HiFu, поступающей из одного единственного источника, предпочтительно, посредством такого устройства, и компьютерному программному элементу, характеризующемуся тем, что он приспособлен, когда применяется для управления устройством для предварительной обработки и лизиса образца, чтобы вызывать выполнение устройством этапов этого соответствующего способа.

Эти примерные варианты осуществления могут, например, объединять предварительную обработку и лизис в единственной камере посредством применения однофокусного HiFu, однако также возможно применение многофокусного HiFu. Однако также возможна любая комбинация с инкубацией.

Другими словами, могут быть устранены ручные этапы для выполнения предварительной обработки образца посредством примерного варианта осуществления устройства, соответствующего прибора и картриджа, соответствующего способа и компьютерного программного элемента. Предварительная обработка интегрирована в картридж, чтобы увеличить простоту применения и для уменьшения взаимодействия жидкости с окружающей средой и риска загрязнения. Кроме того, функции предварительной обработки и лизиса объединены в одной единственной камере, которая может быть подвергнута воздействию HiFu и/или нагрета и/или охлаждена, чтобы уменьшить сложность, стоимость и размер устройства, а также процедуры для совместного выполнения обработки и лизиса. Функции предварительной обработки и лизиса преимущественно выполняются без промежуточного вывода образца из камеры и/или преимущественно выполняются полностью автоматизированным образом и/или преимущественно выполняются последовательно или одновременно.

Эта вторая особенность данного изобретения может быть использована для любого вида применения, требующего предварительной обработки и/или лизиса. Виды применения могут не ограничиваться здравоохранением, медико-биологическими науками, пищевой промышленностью и ветеринарией. Это относится к любому варианту осуществления данного изобретения.

В особенности для лизиса сложных микроорганизмов современное состояние технологии применения термического лизиса имеет несколько недостатков. В противоположность этому этот аспект данного изобретения использует фокусированную звуковую энергию, главным образом HiFu, для решения этих проблем. Посредством такого полностью интегрированного in vitro прибора для приготовления и обнаружения предоставляется система для тестов «образец на входе - результат на выходе», особенно для обнаружения нуклеиновой кислоты (NA), белка или клеток. Кроме того, посредством так называемой микросистемы полного анализа могут быть возможны анализ нуклеиновой кислоты, анализ белка и анализ клеток.

Кроме того, существующие способы лизиса включают измельчение или разрушение гранул, которого можно здесь избежать.

В целом, протоколы приготовления образца нуклеиновой кислоты более усложнены, чем протоколы приготовления образца клеток или белка. Хотя эти аспекты данного изобретения могут быть применимы в основной части для приготовления образца нуклеиновой кислоты, оно не ограничивается этим.

По этой причине отдельное решение с высокой гибкостью требует приспособления к этим отклонениям в необходимой предварительной обработке. Этот аспект данного изобретения отвечает этим требованиям при высокой степени гибкости в отношении протоколов предварительной обработки и лизиса.

Следует заметить, что предпочтительные варианты осуществления других аспектов данного изобретения должны рассматриваться также как предпочтительные и раскрытые варианты осуществления по отношению к данному аспекту и наоборот.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения устройство адаптировано таким образом, что оно генерирует по меньшей мере две разные фокальные области в образце.

Следует ясным образом указать на то, что этот примерный вариант осуществления данного изобретения может быть применен или выполнен без необходимости в предоставлении признаков полностью сухой связи. Другими словами, создание мультифокальности устройством может также быть использовано в комбинации с нетвердотельным связующим веществом.

Соответственно, третий аспект данного изобретения направлен на образование двух разных фокальных областей в образце. В примерном варианте осуществления этого третьего аспекта данного изобретения представлено устройство для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, содержащее прибор, картридж и источник для генерации звуковой энергии. Картридж имеет камеру для приема образца. Прибор и картридж приспособлены для вставки картриджа в прибор. Картридж и прибор являются разделимыми. Устройство сконструировано для образования по меньшей мере двух разных фокальных областей звуковой энергии в образце.

В дополнение к этому примерный вариант осуществления третьего аспекта данного изобретения также относится к соответствующему прибору для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, данный прибор содержит источник для генерации звуковой энергии. Прибор приспособлен для приема картриджа, который является отделимым от прибора и предоставляет камеру для приема образца. Прибор сконструирован для образования по меньшей мере двух разных фокальных областей звуковой энергии в образце, когда картридж вставлен в прибор.

Соответственно, в другом примерном варианте осуществления предоставлен картридж, данный картридж для прибора для облучения образца фокусированной звуковой энергией, генерированной источником, чтобы обработать образец, содержит камеру для приема образца. Картридж приспособлен для вставки в прибор и является отделимым от прибора. Картридж сконструирован для предоставления возможности образования по меньшей мере двух разных фокальных областей звуковой энергии в образце, когда он вставлен в прибор.

Кроме того, следует ясным образом указать на то, что соответствующий способ образования по меньшей мере двух разных фокальных областей в образце посредством устройства и соответствующего компьютерного программного элемента для управления устройством, образующим мультифокальность в отношении к образцу, содержится в пределах этого варианта осуществления. Таким образом, компьютерный программный элемент может отличаться тем, что он приспособлен, при применении в устройстве, для создания мультифокальности по отношению к образцу, чтобы вызывать выполнение устройством этапов соответствующего способа.

Другими словами, предоставлен протокол обработки с применением двух разных фокальных зон для обеспечения разных условий фокуса. Например, условия фокуса для выполнения смешивания циркуляцией жидкости посредством фокусированной звуковой энергии могут отличаться от требований для выполнения лизиса, например, микроорганизмов. Этот вариант осуществления данного изобретения отвечает этим требованиям.

Посредством предоставления по меньшей мере двух разных фокальных областей в образце устройство может обеспечивать выполнение тестов молекулярной диагностики простым и недорогим образом. Кроме того, посредством этого примерного варианта осуществления данного изобретения можно избежать усложненных расположений пьезоматриц, усложненных систем и/или приводов. Кроме того, в результате интеграции нескольких различных функциональных возможностей (таких как, например, смешивание, циркуляция и лизис) внутри одной камеры, которые выполняются посредством двух разных фокальных областей, возможна миниатюризация устройства для молекулярной диагностики.

Другими словами, устройство для молекулярной диагностики представляет собой устройство с мультифокальным HiFu для молекулярной диагностики для применения разных фокальных областей к образцу. Это может быть использовано для создания и объединения различных функциональных возможностей обработки. Например, точечно сфокусированный HiFu может быть оптимальным для выполнения лизиса, а HiFu, сфокусированный зонным образом, может быть оптимальным для смешивания и/или циркуляции. Таким образом, «точечно сфокусированный» означает сравнительно небольшую фокальную область, а «сфокусированный зонным образом» означает сравнительно большую фокальную область. Разные фокальные области могут также отличаться по форме и по размеру. Этим разным фокальным требованиям отвечает этот примерный вариант осуществления данного изобретения.

Кроме того, лизис посредством HiFu требует высоких звуковых давлений. Высокие давления достигаются посредством хорошего качества фокусировки, которое достигается в этом примерном варианте осуществления данного изобретения посредством первоначально хорошо сфокусированной части генерированной звуковой энергии. В противоположность этому, чтобы высвободить частицы или клетки из мазков, чтобы высвободить и гомогенизировать осадок из носителя, например, мазков, кисти, чтобы гомогенизировать жидкость, имеющуюся в камере, с реагентами, добавленными в камеру, может потребоваться смешивание и циркуляция в одной единственной камере картриджа. Соответственно, вторая часть генерированной звуковой энергии сфокусирована в сравнительно большой, в виде зоны, второй фокальной области в образце. Соответственно, две разные функциональные возможности обработки могут быть применены к образцу в одно и то же время, в одной единственной камере и без какого-либо ручного вмешательства пользователя.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения по меньшей мере две разные фокальные области образуются посредством элемента, выбранного из группы, содержащей несколько источников, единственный источник и гибридную линзу, один единственной источник с зонами разной шероховатости и один единственной источник, возбуждаемый различным образом при разных положениях источника, и любую их комбинацию. Такой элемент может быть реализован в виде элемента, внешнего по отношению к картриджу, или элемента, относящегося к картриджу, или в виде элемента, объединенного с картриджем.

Несколько источников включают по меньшей мере два отдельных источника, а также матрицу источников, которая регулируется электронным образом таким образом, что наложение поля всех источников приводит к суммарному полю, имеющему по меньшей мере две фокальные области. Кроме того, гибридная линза может состоять из материала со средней степенью фокусирования и материала с высокой степенью фокусирования. Эти материалы могут быть расположены в разных частях линзы, приводя к мультифокальности. Например, изогнутая гибридная линза может быть закреплена на плоском источнике, таком как преобразователь. Однако также возможен искривленный преобразователь с искривленной гибридной линзой, изготовленный из материала со средней степенью фокусирования и материала с высокой степенью фокусирования. Для того чтобы найти оптимизированное распределение этих двух разных материалов, может быть выполнено акустическое моделирование для разных конфигураций. Например, линза может быть сформирована из полипропилена. Кроме того, радиус линзы может варьироваться в зависимости от применения устройства. Для того чтобы создать мультифокальность в месте приема, где расположен образец, может также быть предусмотрен источник с зонами разной шероховатости, что означает то, что поверхность источника имеет разные величины шероховатости поверхности.

Разные излучающие зоны, более конкретно, соответствующие поверхности этих зон, могут иметь разные параметры шероховатости. Эти разные параметры шероховатости обусловливают разные характеристики акустического излучения зон, что приводит к по меньшей мере двум разным фокальным зонам. Таким образом, источник или преобразователь сами могут иметь эти зоны. Однако поверх преобразователя может быть добавлен дополнительный компонент, при этом данный компонент соответствует этим разным характеристикам шероховатости поверхности. Другими словами, сущность этой возможности заключается в том, что поверхность преобразователя сегментирована на гладкую и грубую зоны, доставляя, соответственно, высоко и умеренно фокусированную звуковую энергию, в особенности HiFu, к образцу.

Следует заметить, что предпочтительные варианты осуществления других аспектов данного изобретения должны рассматриваться также как предпочтительные и раскрытые варианты осуществления по отношению к данному аспекту и наоборот.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения фокусированная звуковая энергия используется для уменьшения вязкости образца.

Следует ясным образом указать на то, что для этого варианта осуществления данного изобретения не обязательно содержать все признаки сухой связи. В частности, не требуется полностью твердотельный соединитель или полностью сухой путь распространения.

Соответственно, четвертый аспект данного изобретения направлен на применение сфокусированной энергии для уменьшения вязкости образца. В примерном варианте осуществления этого четвертого аспекта данного изобретения представлено устройство для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, содержащее прибор, картридж и источник для генерации звуковой энергии. Картридж имеет камеру для приема образца. Прибор и картридж приспособлены для вставки картриджа в прибор. Картридж и прибор являются разделимыми. Устройство сконструировано для применения фокусированной звуковой энергии для уменьшения вязкости образца.

В дополнение к этому примерный вариант осуществления четвертого аспекта данного изобретения также относится к соответствующему прибору для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, данный прибор содержит источник для генерации звуковой энергии. Прибор приспособлен для приема картриджа, который является отделимым от прибора и предоставляет камеру для приема образца. Прибор сконструирован для применения фокусированной звуковой энергии для уменьшения вязкости образца, когда картридж вставлен в прибор.

Соответственно, в другом примерном варианте осуществления предоставлен картридж, данный картридж для прибора для облучения образца фокусированной звуковой энергией, генерированной источником, чтобы обработать образец, содержит камеру для приема образца. Картридж приспособлен для вставки в прибор и является отделимым от прибора. Картридж сконструирован для предоставления возможности уменьшения вязкости образца посредством фокусированной звуковой энергии, приложенной к образцу, когда он вставлен в прибор.

В дополнение к этому примерный вариант осуществления содержит соответствующий способ уменьшения вязкости образца, предпочтительно посредством такого устройства и соответствующего компьютерного программного элемента. Соответственно, компьютерный программный элемент характеризуется тем, что он приспособлен, при применении в устройстве, для уменьшения вязкости образца посредством облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы вызывать выполнение устройством стадий соответствующего способа.

Для того чтобы уменьшить вязкость образца, такого как, например, образец от бронхоальвеолярного лаважа (BAL), слюна, кровь, фекалии или любой другой образец, присутствующий на мазке, этот вариант осуществления данного изобретения предлагает применение фокусированной звуковой энергии, например, HiFu, чтобы вызвать это уменьшение. Этот способ может быть применен в виде полного решения «образец на входе - результат на выходе», в котором последующая предварительная обработка и лизис образца могут быть возможны в одной камере картриджа. Соответственно, посредством лишь одного единственного источника возможно выполнение полного процесса уменьшения вязкости, дальнейшей предварительной обработки и лизиса.

Например, для уменьшения вязкости образца может быть использован источник, имеющий следующие характеристики. Преобразователь на 3,0 МГц с диаметром 25 мм и фокусным расстоянием 22 мм. Кроме того, дно картриджа может быть расположено на расстоянии 15 мм от преобразователя. Примерная мощность 5 Вт может быть приложена к образцу в течение примерно 300 с. Посредством такого применения HiFu образец может быть более гомогенным после такого воздействия HiFu, и вязкость может понижаться от первоначальной вязкости до, например, вязкости, подобной воде. Соответственно, может быть сделан вывод, что силы со стороны HiFu объединяют способность к уменьшению молекулярной массы макромолекул и, в качестве результата, вязкости и способность к циркуляции и перемешиванию образца в рабочей камере.

Следует ясным образом указать на то, что этот примерный вариант осуществления данного изобретения может быть использован для любого вида применения, требующего циркуляции и/или перемешивания в субмиллиметровом интервале объема в устройстве. Видами применения могут быть также применение в медико-биологических науках, в системах общего микроанализа (microTAS) или лабораториях-на-чипе (lab-on-a-chip).

Следует заметить, что предпочтительные варианты осуществления других аспектов данного изобретения должны рассматриваться также как предпочтительные и раскрытые варианты осуществления по отношению к данному аспекту и наоборот.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения дополнительно содержится блок обнаружения для выполнения измерений на образце. В связи с этим облучение образца фокусированной звуковой энергией приводит к обработке образца.

Другими словами, этот примерный вариант осуществления данного изобретения предоставляет полную систему «образец на входе - результат на выходе», в которой устранены ручные этапы, которые должны быть выполнены пользователем. Образец может быть введен в устройство и посредством фокусированной звуковой энергии данный образец обрабатывается желательным образом. Затем или также предварительное выполнение измерений может быть применено к образцу посредством блока обнаружения. Соответственно устройство может доставлять результаты измерений, например, через пользовательский интерфейс пользователю. Например, такие функциональные возможности, как разжижение, перемешивание, смешивание, циркуляция, предварительная обработка, инкубация и лизис, могут быть выполнены перед или после любого измерения блоком обнаружения посредством фокусированной звуковой энергии. Таким образом, пользователю предоставляется полностью автоматизированная система.

Следует также заметить, что этот примерный вариант осуществления данного изобретения не обязательно должен содержать все признаки сухой связи. В частности, не требуется полностью твердотельный и сухой соединитель или полностью сухой путь распространения.

Соответственно, пятый аспект данного изобретения направлен на блок обнаружения для выполнения измерений на образце. В примерном варианте осуществления этого пятого аспекта данного изобретения представлено устройство для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, содержащее прибор, картридж и источник для генерации звуковой энергии. Картридж имеет камеру для приема образца. Прибор и картридж приспособлены для вставки картриджа в прибор. Картридж и прибор являются разделимыми. Устройство содержит блок обнаружения для выполнения измерений на образце.

В дополнение к этому данный примерный вариант осуществления изобретения также относится к соответствующему прибору для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, данный прибор содержит источник для генерации звуковой энергии. Прибор приспособлен для приема картриджа, который является отделимым от прибора и предоставляет камеру для приема образца. Прибор содержит блок обнаружения для выполнения измерений на образце, когда картридж вставлен в прибор.

Соответственно, в другом примерном варианте осуществления заявлен картридж, данный картридж для прибора для облучения образца фокусированной звуковой энергией, генерированной источником, чтобы обработать образец, содержит камеру для приема образца. Картридж приспособлен для вставки в прибор и является отделимым от прибора. Картридж сконструирован таким образом, что когда он вставлен в прибор, блок обнаружения может выполнять измерения на образце.

В дополнение к этому следует заметить, что этот примерный вариант осуществления содержит соответствующий способ выполнения измерений на образце посредством такого устройства и соответствующий компьютерный программный элемент. Соответственно компьютерный программный элемент характеризуется тем, что он приспособлен, при применении в такой системе «образец на входе - результат на выходе», вызывать выполнение устройством этапов соответствующего способа.

Это предоставляет обработку образца in vitro посредством, например, HiFu и одновременно обнаружение in vitro, что приводит к полной системе «образец на входе - результат на выходе».

Особенно для молекулярного устройства, являющегося устройством в соответствии с вариантом осуществления данного изобретения и предоставляющего возможность экстракции, очистки, амплифицирования и обнаружения нуклеиновых кислот, должно быть указано следующее. Экстракция и/или очистка нуклеиновых кислот основаны на адсорбции и/или десорбции на твердотельной поверхности. Любая поверхность, предоставляющая достаточную область захвата, должна рассматриваться как часть варианта осуществления данного изобретения. Обычными вариантами осуществления поверхности захвата являются (например, магнитные) частицы и мембраны. Любой захватывающий материал, способный к поставке нуклеиновых кислот достаточного качества для целей размножения, должен рассматриваться как часть варианта осуществления данного изобретения. Широко используемыми материалами являются, например, кремнезем, намагниченный кремнезем, оксид железа, полистирол, функционализированный аминогруппой. Также возможны другие материалы.

Выбор блока обнаружения и, соответственно, способа обнаружения может зависеть от области применения, такой как, например, обнаружение нуклеиновых кислот, белка или клеток.

Для амплифицирования и обнаружения нуклеиновых кислот, например, описано множество изотермических способов и способов с термическим циклированием. Одним из наиболее часто используемых способов является полимеразная цепная реакция (PCR). Система «образец на входе - результат на выходе» в соответствии с этим примерным вариантом осуществления данного изобретения выполняет функциональные возможности PCR в камере, в которой образец также обрабатывается посредством HiFu.

PCR дополнительно подразделяется на две подкатегории, а именно, с детекцией «по конечной точке» и PCR в режиме реального времени (rtPCR). Из этих двух подкатегорий rtPCR используется наиболее широко (амплифицирование rtPCR протекает параллельно с обнаружением). Для обнаружения нуклеиновых кислот могут быть, например, применены обнаруживаемые маркеры, такие как флуоресцентные маркеры, которые могут быть встроены в амплифицированные нуклеиновые кислоты во время PCR. Могут быть также использованы другие обнаруживаемые метки или даже способы без применения меток.

Для обнаружения белка могут быть использованы обычные подходы, такие как комбинация захвата антител и оптического считывания, например, флуоресцентного, или магнитного считывания.

Для обнаружения клеток могут быть использованы оптические способы, поскольку они широко используются для подсчета, анализа формы клеток и т.п., однако (ди)электрофоретические и электрические свойства также могут быть использованы для обнаружения/характеризации клеток.

Все вышеупомянутые возможности обнаружения этого варианта осуществления данного изобретения соответствуют блоку обнаружения, который применяется в этом варианте осуществления данного изобретения. Соответственно, реализованная система «образец на входе - результат на выходе» может включать любой из этих признаков обнаружения или измерения.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения блок обнаружения предназначен для применения к образцу по меньшей мере одного измерения, выбранного из группы, содержащей оптические измерения, магнитные измерения, тепловые измерения, электрические измерения, химические измерения, звуковые измерения и любую их комбинацию.

Устройство может также содержать по меньшей мере один из следующих блоков: экстракционный блок; блок амплифицирования нуклеиновой кислоты; блок хранения реагента; блок обнаружения для выполнения измерений на образце, при этом блок обнаружения предназначен для применения к образцу по меньшей мере одного измерения, выбранного из группы, содержащей оптические измерения, магнитные измерения, тепловые измерения, электрические измерения, химические измерения, звуковые измерения и любую их комбинацию. В соответствии с этим вариантом осуществления оборудование может содержать, например: экстракционный блок; экстракционный блок и блок амплифицирования нуклеиновой кислоты; экстракционный блок, блок амплифицирования нуклеиновой кислоты и блок обнаружения. В каждой из этих опций блок хранения реагента может быть представлен в дополнение к элементам каждой опции, перечисленной в предшествующем предложении. Экстракционный блок предоставляет возможность получения нуклеиновой кислоты из образца, обработанного посредством данного оборудования. Блок амплифицирования нуклеиновой кислоты предоставляет возможность получения нуклеиновой кислоты из образца, подвергнутого амплифицированию (при применении, например, PCR). Блок хранения реагента содержит реагент, необходимый, например, для экстракции и/или амплифицирования.

Для того чтобы иметь широкий диапазон возможностей измерения, разного вида сенсоры и детекторы могут быть установлены внутри устройства. Кроме того, может оказаться выгодным объединение уже существующего ультразвукового средства для активирования или обработки образца с возможностью проведения звуковых измерений. Блок обнаружения может быть также частью картриджа. Другими словами, возможно оптическое считывание, однако также возможны методики с применением других меток обнаружения, например, магнитных, электрических, электромагнитных, особенно радиочастотных, а также способы без применения меток.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения устройство также содержит процессор для координирования протокола обработки, процессор для обработки данных, дисплей и пользовательский интерфейс.

Следует заметить, что предпочтительные варианты осуществления других аспектов данного изобретения должны рассматриваться также как предпочтительные и раскрытые варианты осуществления по отношению к данному аспекту и наоборот.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения полностью твердотельный соединитель изготовлен из материала на базе полимера; и при этом материал на базе полимера имеет температуру стеклования T_g, выбранную из группы, включающей: T_g≥-30°C; T_g≥-10°C, T_g≥-5°C; T_g≥20°C; T_g≥40°C; T_g≥60°С; T_g≥80°С; T_g≥100°С; T_g≥120°С; T_g≥130°С; T_g≥140°C; T_g≥150°C и T_g≥160°C.

Следует заметить, что важность температуры стеклования материала полностью твердотельного соединителя становится тем более важной, чем выше интенсивность HIFU. Для низкой интенсивности, например, когда входная мощность P преобразователя меньше чем 3 Вт, величина T_g может не быть такой важной. Это можно видеть на фиг.22. Средняя интенсивность P, находящаяся, например, между 3 и 6 Вт, сама усиливает затухание, как описано выше, и после этого может играть более существенную роль, которая может требовать применения полимера с существенно более высокой Tg. При высоких интенсивностях, выше, например, 6 Вт, важность выбора полимера, исходя из величины его T_g, становится еще более существенной.

Может оказаться необходимым, чтобы в видах применения с высокой интенсивностью HiFu при комнатной температуре величина T_g была выше комнатной температуры (примерно 50°C).

Было найдено, что материалы со сравнительно высокой температурой стеклования T_g поддерживают, в противоположность материалам с более низкой T_g, во время функционирования устройства и, соответственно, во время передачи звуковой энергии свои характеристики низкого затухания. Соответственно, применение этих материалов с низким затуханием и высокой T_g в качестве полностью твердотельного соединителя делает возможной очень эффективную передачу энергии ультразвука, важную, например, для обработки образцов, например, для лизиса клеток. Особенно для видов применения HIFU, как описано выше, это является полезным эффектом, реализованным посредством данного изобретения. Другими словами, посредством применения этих материалов может потребоваться уменьшенная мощность, предоставленная источнику, чтобы реализовать определенную мощность HIFU в фокальной области. Соответственно, обработка и/или функциональные возможности предварительной обработки могут быть реализованы при уменьшенной величине мощности. Это может экономить энергию и затраты. Другими словами, эффекта самоусиливающегося затухания в материале для связи можно избежать посредством данного изобретения. Затухание на метр пути распространения может, соответственно, быть уменьшено.

Для того чтобы обеспечить лучшее понимание этого примерного варианта осуществления данного изобретения, должно быть принято к сведению представленное ниже описание физических процессов:

Затуханию свойственно то, что температура материала соединителя может начать увеличиваться. Кроме того, параллельно может также увеличиваться затухание звуковой энергии. Этот примерный вариант осуществления данного изобретения теперь предоставляет для материалов то преимущество, что они поддерживают сравнительно низкое затухание, даже если их температура начинает увеличиваться во время, например, функционирования с HIFU в мегагерцовой области.

Примерами таких материалов может служить полипропилен с T_g примерно -18°C, эпоксидная смола с T_g примерно 60°C и силиконы с T_g примерно 60°C, примерно 100°C и примерно 125°C.

Следует заметить, что достаточно высокая температура стеклования связана с затуханием в начале теста, интенсивностью ультразвука, теплопроводностью структуры (передачей генерируемого тепла) и временем воздействия.

Другими словами, выбор полимера с определенной величиной T_g зависит от нескольких параметров, таких как величина затухания для полимера в начале передачи HIFU через полимер в качестве полностью твердотельного соединителя и, соответственно, перед любым поглощением или началом генерации тепла. Кроме того, применяемая интенсивность или мощность источника определяет этот выбор полимера. Кроме того, теплопроводность окружения соединителя является параметром, который влияет на выбор полимера с достаточно высокой величиной T_g. Высокая теплопроводность системы вокруг соединителя приводит к более медленному подъему температуры и более низкой максимальной температуре, если воздействие HiFu является достаточно продолжительным, чтобы достигнуть равновесия.

В частности, это может быть особенно важно при применении сравнительно высокой интенсивности ультразвука. Например, когда выполняется лизис с приложением энергии HIFU внутри образца, необходимая мощность может быть сравнительно высокой. Соответственно, способы лизиса с применением HIFU согласно этому примерному варианту осуществления могут быть достаточно выгодными.

Другими словами, полностью твердотельный соединитель, присутствующий на пути распространения между источником и местом назначения, которым является картридж, обладает уменьшенным затуханием звуковой энергии. В дополнение к этому отрегулированные или подобранные акустические сопротивления материалов, передающих звуковую энергию, могут быть использованы, чтобы минимизировать потери на отражение при прохождении границ раздела материалов.

Соответственно, данное устройство предоставляет для полностью сухой связи следующие возможные преимущества: простоту применения для оператора и уменьшение времени выполнения теста, и, как следствие, могут быть предусмотрены другие виды применения, выполняемые менее квалифицированным персоналом.

Полимеры являются особенно выгодным классом материалов для применения в качестве соединителей, поскольку в этом случае доступен широкий выбор материалов, свобода выбора конструкции в отношении формы и размеров, простота дублирования и сравнительно низкие сопутствующие затраты. Это дополнительно подробно описано со ссылкой на фиг.21-23.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения, в котором материал на базе полимера отверждался при температуре отверждения T_c, выбранной из группы, включающей: T_c≥20°С; T_c≥40°С; T_c≥60°С; T_c≥70°С; T_c≥80°С; T_c≥90°С; T_c≥100°С; T_c≥110°С; T_c≥120°С; T_c≥130°С; T_c≥140°C; T_c≥150°C; T_c≥160°C; T_c≥170°С и T_c≥180°С.

Затухание в полностью твердотельном соединителе может быть дополнительно уменьшено при прочих равных условиях, когда температура отверждения материала на базе полимера во время изготовления полимера увеличена. Это дополнительно подробно описано со ссылкой на фиг.21-23.

Было найдено, что во время изготовления полимера, которое включает технологический этап отверждения, температура отверждения во время этого технологического этапа отверждения по меньшей мере частично определяет температуру стеклования полученного полимерного материала. Как описано выше, достаточно высокая величина T_g обладает определенными преимуществами при применении в молекулярном устройстве с HIFU. Соответственно, посредством установления определенной величины температуры отверждения может быть реализована желательная величина T_g для полимера. Такой технологический этап может быть частью способа в соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения предоставлен способ облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец. Соответственно, способ включает следующие этапы: предоставление прибора, предоставление картриджа, предоставление полностью твердотельного соединителя, предоставление источника для генерации звуковой энергии и вставку картриджа в прибор. Кроме того, картридж имеет камеру для приема образцов, и вследствие вставки картриджа в прибор создается полностью сухая связь для звуковой энергии между источником и картриджем. Картридж и прибор являются разделимыми.

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения представлен прибор для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец. Прибор содержит источник для генерации звуковой энергии, полностью твердотельный соединитель, при этом прибор приспособлен для приема картриджа, содержащего образец, а полностью твердотельный соединитель предоставляет полностью сухую связь звуковой энергии между источником и картриджем, когда картридж вставлен в прибор;

при этом картридж и прибор являются разделимыми, и прибор и картридж образуют устройство в соответствии с одним из вышеописанных вариантов осуществления.

Этот вариант осуществления данного изобретения может быть использован со звуковой энергией HiFu для того, чтобы обработать образец посредством способов или функциональных возможностей, таких как смешивание и/или лизис, в, например, одной единственной камере. Кроме того, прибор может содержать детектор и источник возбуждения, которые могут оба использоваться для выполнения оптических, электрических, магнитных и/или механических измерений. Кроме того, в приборе может содержаться линза.

Другими словами, сухая связь может быть реализована посредством полностью твердотельного соединителя, который является частью прибора. Перед присутствием картриджа реализуется полностью сухой путь распространения из источника через полностью твердотельный соединитель. Посредством вставки картриджа в прибор полный сухой путь распространения между источником и образцом завершается, и звуковая энергия может быть передана к образцу для того, чтобы обработать образец.

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения представлен картридж для прибора для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, данный картридж содержит камеру для приема образца, полностью твердотельный соединитель, при этом картридж приспособлен для вставки в прибор. Кроме того, полностью твердотельный соединитель предоставляет полностью сухую связь звуковой энергии между источником и картриджем, когда картридж вставлен в прибор, при этом картридж и прибор являются разделимыми и при этом прибор и картридж образуют устройство в соответствии с одним из описанных выше вариантов осуществления.

Полностью твердотельный соединитель может быть постоянно закреплен на картридже. Однако возможны и другие решения. Источник может быть, например, частью прибора. Посредством вставки картриджа в прибор устанавливается полностью твердотельный путь распространения между источником и образцом.

Кроме того, источник может содержаться в картридже. Соответственно, посредством вставки картриджа в прибор электрические выводы от прибора контактируют с источником, для того чтобы снабдить источник электрической энергией.

Для двух рассмотренных выше вариантов осуществления следует ясным образом указать на то, что полностью твердотельный соединитель расположен на приборе или на картридже таким образом, что полностью твердотельный соединитель не должен образовывать полный путь распространения сам по себе, и могут присутствовать другие дополнительные элементы сухой связи. Тем не менее, если это желательно, то в примерном варианте осуществления данного изобретения это может быть реализовано.

Также следует заметить, что частью прибора может быть вычислительный блок. Это может быть отдельный блок, находящийся в соединении с прибором, или вычислительные задачи могут быть распределены между вычислительным блоком и прибором.

Также следует заметить, что все элементы компьютерной программы, упомянутые выше в качестве примерных вариантов осуществления данного изобретения, должны быть сохранены в вычислительном блоке, который также может быть частью варианта осуществления данного изобретения. Этот вычислительный блок может быть адаптирован для выполнения или индуцирования выполнения этапов способа, описанного выше. Кроме того, он может быть адаптирован для управления компонентами вышеуказанного устройства. Вычислительный блок может быть адаптирован для управления автоматическим образом и/или для выполнения команд пользователя. Кроме того, вычислительный блок может требовать от пользователя выбора, чтобы обрабатывать входные данные от пользователя.

Варианты осуществления, относящиеся к элементам компьютерной программы, включают как компьютерную программу, которая подходит от начала применения компьютерного программного элемента, так и компьютерную программу, которая посредством обновления преобразует существующую программу в программу, которая использует данное изобретение.

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения представлен машиночитаемый носитель, при этом машиночитаемый носитель имеет сохраненный на нем компьютерный программный элемент, при этом данный компьютерный программный элемент описывается в предшествующем или последующем разделах.

Как сущность данного изобретения может рассматриваться то, что расходный картридж, являющийся отделимым от прибора, образует путь распространения с полностью сухой связью для фокусированной звуковой энергии, когда картридж вставлен в прибор. Соответственно, сухая связь передает из источника генерируемую звуковую энергию к образцу.

Следует заметить, что некоторые из вариантов осуществления данного изобретения описываются со ссылкой на разные объекты изобретения. В частности, некоторые варианты осуществления описываются со ссылкой на способы, в то время как другие варианты осуществления описываются со ссылкой на устройство. Однако специалист в данной области техники сделает заключение из представленного выше и последующего описания, что, если не указано иное в дополнение к любой комбинации или признакам, относящимся к одному из видов объектов изобретения, также любая комбинация признаков, относящаяся к разным объектам изобретения, рассматривается как находящаяся в пределах этого вида применения.

Аспекты, описанные выше, и другие аспекты, особенности и преимущества данного изобретения могут также быть установлены из примеров вариантов осуществления, которые описаны далее в данном документе, и поясняются со ссылками на примеры вариантов осуществления. Данное изобретение будет описано более подробно далее в данном документе со ссылками на примеры вариантов осуществления, которыми, однако, данное изобретение не ограничивается.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 - схематическое изображение устройства для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.2 - схематическое изображение картриджа, имеющего акустическое окно, в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.3 - схематическое изображение картриджа в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.4-8 - схематические изображения источников устройства в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.9 - схематическое изображение нескольких компонентов прибора в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.10-14 - примерные виды возможных конфигураций устройства в соответствии с примерным вариантом осуществления данного изобретения.

Фиг.15 - схематическое изображение электронных компонентов, используемых для устройства в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.16 - протокол обработки, который выполняется устройством в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.17-19 - схематические изображения устройства, создающего мультифокальность по отношению к образцу, в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.20 - блок-схема, представляющая способ в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.21 - схематическое изображение устройства для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

Фиг.22 и 23 - графики результатов, полученных с помощью устройства для облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Подобные или связанные компоненты на нескольких фигурах представлены под одними и теми же цифровыми обозначениями. Вид на фигуре является схематическим и не полностью масштабирован.

На фиг.1 показано устройство 100 для облучения образца 101 фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец в соответствии с примером варианта осуществления данного изобретения. Ясно видно, что устройство имеет несколько компонентов, которые представляют собой прибор 102, картридж 103 и источник 105 (показанный лишь пунктирными линиями) для генерации звуковой энергии. Кроме того, представлено схематическое изображение пути распространения 106 (штрихпунктирные линии) звуковой энергии, начинающегося от источника 105 и заканчивающегося в образце 101. Соответственно, картридж имеет камеру 110 для приема образца 101. Внутри показанного прибора 102 предоставлен полностью твердотельный соединитель (не показан) 104, для того чтобы образовывать путь распространения без жидкого вещества. Таким образом, источник 105 и полностью твердотельный соединитель 104 расположены внутри прибора 102 и, соответственно, не могут быть видны непосредственным образом. Кроме того, прибор 102 и картридж 103 приспособлены для введения картриджа в прибор, при этом картридж и прибор являются разделимыми. Следует заметить, что скрытые компоненты, такие как источник, линза, полностью твердотельный соединитель и акустическое окно, можно видеть на последующих фиг.9, показывающей покомпонентное изображение, и фиг.2, соответственно.

Кроме того, внутри картриджа показан блок обнаружения 111, например, сенсор, предназначенный для того, чтобы выполнять измерения на образце после или до возможной обработки фокусированной звуковой энергией. Также показан процессор 112 для координирования протокола обработки, который связан с блоком обнаружения 111 и который также соединен с дисплеем 114 и процессором 113 для обработки данных. Процессор 112 для координирования протокола обработки соединен с устройством 100 и также соединен с блоком обнаружения 111. Соответственно, процессор 112 обладает возможностью регулирования этой системы «образец на входе - результат на выходе», в которой полностью автоматизированная обработка образца посредством фокусированной звуковой энергии, в особенности, посредством HiFu, может быть объединена с анализом и измерениями, такими как, например, оптические измерения, магнитные измерения, тепловые измерения, электрические измерения, химические измерения, звуковые измерения и любые их комбинации.

Вследствие применения HiFu и соответствующей короткой длины волны (по сравнению, например, с известными видами применения ультразвука, функционирующими в интервале 20 кГц - 100 кГц) размер фокальной области может быть уменьшен, и, соответственно, возможна миниатюризация молекулярного устройства в целом. Это является чрезвычайно важным преимуществом представленного варианта осуществления данного изобретения, например, в отношении требований госпиталя или лаборатории, чтобы иметь реальные малогабаритные системы вследствие очень ограниченного пространства, имеющегося в распоряжении в этих окружениях. Кроме того, комбинация функциональных возможностей обработки, предварительной обработки, лизиса и предварительных или последующих измерений может уменьшить затраты и время такой обработки образца или молекулярной диагностики.

Кроме того, может быть возможно предоставление как такового устройства 100 с мультифокальной структурой. Соответственно, устройство образует по меньшей мере две разные фокальные области в образце 101. Это может быть сделано посредством по меньшей мере двух разных источников, единственного источника и гибридной линзы или единственного источника с зонами разной шероховатости. Кроме того, возможна также комбинация этих возможностей.

Кроме того, это устройство 101 может быть использовано, чтобы уменьшить вязкость образца посредством фокусированной звуковой энергии, особенно посредством применения HiFu.

В дополнение к этому устройство делает возможным комбинирование в одной единственной камере 110 предварительной обработки и/или инкубации и/или лизиса посредством фокусированной звуковой энергии, поступающей из одного единственного источника 105. В частности, возможно применение HiFu. Соответственно, предварительная обработка и лизис могут включать в себя различные функциональные возможности, которые были описаны в предшествующих разделах. Это может уменьшать затраты и время такой обработки образца или молекулярной диагностики, а также может быть уменьшено пространство, занимаемое устройством, вследствие объединения обоих функциональных возможностей внутри одной камеры. Кроме того, может быть уменьшена техническая сложность устройства.

Способ предварительной обработки или способ лизиса может быть проведен или выполнен посредством фокусированной звуковой энергии, особенно посредством HiFu, и, соответственно, посредством источника звуковой энергии или преобразователя, создающего участок воздействия HiFu в месте расположения образца, обеспечивающего предварительную обработку и/или лизис образца. Однако также другие устройства, которые могут быть объединены с устройством для молекулярной диагностики и которые необходимы для выполнения способа, могут создавать желательный способ. Например, дополнительное устройство для нагревания, устройство для охлаждения или блок введения реагента (диспенсер) с подающими линиями могут быть объединены с устройством для молекулярной диагностики, чтобы обеспечить инкубацию с дополнительным реагентом при повышенной температуре.

Реагентом может быть, например, лизоцим, который может быть первоначально смешан и затем инкубирован при 37°C. В частности, смешивание, циркуляция, разжижение и гомогенизация могут быть выполнены посредством облучения образца HiFu.

Кроме того, также лизис микроорганизмов, таких как, например, грамотрицательные и грамположительные бактерии, плесень и дрожжевые грибки, может быть выполнен посредством HiFu с помощью устройства 100, показанного на фиг.1. Лизис может также включать инкубацию образца с реагентом при комнатной температуре или повышенной температуре. Реагентами могут быть, например, GuHCl/prot K, который первоначально смешивается и затем инкубируется при примерно 56°C и опционально охлаждается до температуры окружающей среды, или GuSCN, который первоначально смешивается и затем инкубируется при примерно 70°C и опционально охлаждается до примерно 25°C.

Опционально камера имеет фильтр на ее выходном отверстии или фильтр в ее выходном канале, чтобы не допускать перемещения остатков в экстракционную часть картриджа.

Фиг.2 показывает акустическое окно 107 картриджа 103, при этом акустическое окно изготовлено из гибкого материала, который показан как пластичная пленка 108. Можно видеть, что круглое акустическое окно 107, которое показано на виде снизу, покрыто пластичной пленкой 108, являющейся интерфейсной средой, которая может сама приспосабливаться к форме, во-первых, картриджа 103 и, во-вторых, полностью твердотельного соединителя, или же источник может быть приведен в соприкосновение с пластичной пленкой непосредственно на показанной поверхности 108. Позицией 115 показана нижняя часть картриджа, на которой закреплена гибкая пленка, например, лазерной сваркой.

Фиг.3 показывает картридж 103 с камерой 110 в его нормальной или рабочей ориентации, которая представляет собой поворот на 180° по сравнению с фиг.2. Другими словами, фиг.2 показывает нижнюю часть 115 картриджа с ее нижней стороны, а фиг.3 показывает картридж с нижней частью 115 с ее верхней стороны. Показанные картридж и фиксатор пленки могут быть затем вместе как один узел вставлены в устройство 100, показанное на фиг.1 и могут быть прижаты поверх прибора 102. Эта процедура вставки будет образовывать путь распространения для передачи звуковой энергии из источника 105 (показанного штрихпунктирными линиями) на фиг.1 к образцу 101 на фиг.1.

Фиг.4 показывает пример возможного источника, применяемого в устройстве в соответствии с примерным вариантом осуществления, в котором показаны источник 105 и соединитель 104, при этом показанный здесь пример представляет собой полимерный соединитель.

Фиг.5 показывает другой пример источника, создающего фокусированную звуковую энергию, в частности HiFu, при этом источник 105 может быть пьезоэлектрическим преобразователем, и металлическая линза 109 закреплена поверх этого, например, плоского преобразователя. Кроме того, предоставлен соединитель 104, например, полимерный соединитель.

В противоположность этому фиг.6 показывает конфигурацию полимерного соединителя, в которой изогнутый источник 105 объединен с полимерным соединителем 104. В дополнение к этому например, линза может быть расположена поверх полимерного соединителя и снабжена другим, например, полимерным, соединителем поверх линзы, чтобы обеспечить эффективную сухую связь по направлению к картриджу.

Фиг.7 показывает пьезоэлектрическую конфигурацию, в которой можно видеть плоский пьезоэлектрический преобразователь, работающий в качестве источника 105 естественного фокусирования. Кроме того, нанесен очень тонкий слой полимера, чтобы модифицировать шероховатость поверхности, с тем чтобы способствовать эффективной сухой связи. В дополнение к этому также показаны электрические выводы.

Фиг.8 показывает другую возможную конфигурацию компонентов источника, в которой металлическая линза 109 непосредственно контактирует с плоским преобразователем, работающим в качестве источника 105. Как будет видно далее на фиг.10-14, возможна любая комбинация этих конфигураций, которая приводит к широкому диапазону применений.

Фиг.9 показывает покомпонентное изображение прибора 102, содержащего теплоотвод 900, разные кольца 901 корпуса, частично создающие корпус для полностью твердотельного соединителя 104, которые могут быть, например, материалом на базе полимера или твердотельного геля, дополнительное кольцо 902. Кроме того, источник 105 показан как пьезоэлектрический преобразователь. В дополнение к этому полностью твердотельный соединитель 104 обозначен штрихпунктирными линиями. Эти элементы могут быть частью прибора 102, и они могут образовывать приемный компонент, который посредством вставки картриджа поверх фиксатора 903 фольги создает путь распространения, который состоит лишь из вещества, не являющегося жидкостью. Элементы 901, 902 и 903 являются также частью корпуса соединителя. Корпус изготовлен таким образом, что высота соединителя может быть изменена посредством выбора числа колец 901 корпуса. Фиксатор 903 пленки закреплен на пленке (не изображена), которая используется, чтобы покрыть соединитель.

Фиг.10 показывает обзор комбинаций возможностей для создания сухой связи. Соответственно, первая строка предоставляет информацию о структуре картриджа 103, вторая строка предоставляет информацию о структуре соединителя 104, третья строка предоставляет информацию о структуре линзы 109 и четвертая строка предоставляет информацию о структуре источника или преобразователя 105. Можно видеть, что пять разных конфигураций показано в качестве примеров. 1001 показывает конфигурацию соединителя на базе твердотельного геля, 1002 показывает конфигурацию полимерного соединителя с металлической линзой и 1003 описывает конфигурацию полимерного соединителя. 1004 описывает решение для сухой связи, в котором используется лишь пьезоэлектрическая конфигурация (при этом пьезоэлектрический материал имеет тонкий слой полимера, чтобы модифицировать шероховатость поверхности преобразователя), и 1005 описывает, каким образом может быть установлена конфигурация с металлической линзой для того, чтобы обеспечить сухую связь. 1001 показывает, что источник может быть сформирован подобно линзе и, соответственно, определять генерацию и фокусировку звуковой энергии. Кроме того, показанная в колонке 1002 линза может быть физически объединена, например, может быть склеена вместе с твердотельным соединителем 104. Кроме того, полностью твердотельный соединитель 104 может быть прикреплен непосредственно к источнику 105, как показано в колонке 1003. Однако возможен также непосредственный контакт между картриджем и пьезоэлектрическим источником, как показано в колонке 1004. В дополнение к этому конфигурация с металлической линзой описывает, что на источнике 105 искривленной формы может быть закреплена двояковогнутая линза, например, металлическая линза.

Другие структурные возможности могут быть показаны в подробных обзорах 1100 на фиг.11, 12, 13 и 14. Эти обзоры являются более подробными, чем на фиг.10, поскольку введены две дополнительных строки, для того чтобы различить, является ли компонент частью картриджа, частью источника (что означает, что он является частью прибора) или физически отделенным компонентом.

Следует ясным образом указать на то, что любой показанный и описанный компонент может быть частью преобразователя, картриджа или может быть физически отделенным компонентом. В дополнение к этому любая комбинация компонентов может быть использована для того, чтобы разделить разные функциональные возможности. Например, тонкая пленка, имеющая высокую гибкость, может быть использована, чтобы адаптировать форму преобразователя. В комбинации с полностью твердотельным соединителем, имеющим меньшую гибкость, однако более низкое затухание, чем пленка, это соответствует разделению функциональных возможностей в отношении затухания и гибкости. Это может приводить к выгодной комбинации разных компонентов, чтобы обеспечить эффективную сухую связь.

Строка 1101 описывает, имеет ли место структура, при которой полностью твердотельный соединитель является частью картриджа. В противоположность этому строка 1102 описывает тот факт, что полностью твердотельный соединитель является частью источника и, соответственно, частью прибора. Также обе возможности могут быть реализованы для устройства одновременно. Аналогично третья возможность 1104 описывает то, что полностью твердотельный соединитель является физически отделенным компонентом, введенным на пути распространения. Опять же можно видеть, что может быть предусмотрена комбинация линзы и источника 1103. Как можно видеть на фиг.11-14, возможен широкий выбор структурных возможностей для сухой связи устройства с применением, например, HiFu.

Фиг.15 показывает примерные электронные компоненты 1500, применяющиеся для генерации фокусированной звуковой энергии. Соответственно, возможный функциональный генератор, усилитель мощности, осциллограф и ультразвуковой преобразователь соединены вместе для того, чтобы создать акустическое поле. После фокусирования испускаемой звуковой энергии она сталкивается с образцом и вызывает различные акустохимические или акустофизические реакции. Это представляет собой обработку образца, вызванную устройством. Другими словами, фиг.15 показывает конфигурацию лабораторной структуры для обеспечения и исследования установленных функциональных характеристик. Промышленное устройство может не включать осциллограф, и функциональный генератор и усилитель могут быть включены в специфическое и изготовленное для конкретных целей электронное оборудование.

Фиг.16 показывает возможный протокол обработки для применения предварительной обработки и лизиса в одной единственной камере посредством лишь одного единственного источника. Протокол обработки 1600 имеет несколько этапов, например, протокол начинается с предварительной обработки 1603 образца посредством HiFu, затем к образцу применяется смешивание 1604, затем возможна инкубация 1605 с разными веществами. Возможны дополнительные этапы смешивания и инкубации. Эти различные функциональные возможности, созданные или вызванные звуковой энергией вследствие акустохимических или акустофизических взаимодействий, все являются частью предварительной обработки 1601. Затем возможен лизис 1602 внутри той же самой единственной камеры, который может быть вызван посредством того же самого единственного источника, который был использован для выполнения предварительной обработки. В качестве возможных этапов могут быть упомянуты смешивание и инкубации. Однако также возможны специальный лизис 1606 посредством HiFu и дополнительные этапы 1607 фильтрования. Соответственно, обозначение 1608 описывает любой образец с целевым материалом, подлежащим обнаружению, например, фекалии, кровь, мочу, слюну, образец от бронхоальвеолярного лаважа (BAL), спинномозговую жидкость (CSF), образец мазка или кисти. Кроме того, реагент для первой предварительной обработки (например, химическое(ие) соединение(я) и/или фермент(ы)) показан при обозначении как 1609. Реагент для второй предварительной обработки (химическое(ие) соединение(я) и/или фермент(ы) показан как 1610, а 1611 представляет собой реагент для третьей предварительной обработки (химическое(ие) соединение(я) и/или фермент(ы)). Первый реагент для лизиса (химическое(ие) соединение(я) и/или фермент(ы)) обозначен как 1612. 1613 показывает реагент для экстракции, например, для связывания ДНК на кремнеземе. Представленная фигура является лишь примерным вариантом осуществления и фильтр не должен находиться внутри камеры для лизиса.

Фиг.17 показывает мультифокальную структуру 1700 устройства в соответствии с другим примерным вариантом осуществления данного изобретения. Можно видеть, что картридж 103, имеющий камеру 110 с образцом 101, также отличается возможностью иметь некоторый объем воздуха 1701 над образцом. Кроме того, два разных источника 105 применены в данной структуре для того, чтобы образовывать первую фокальную область 1702 и вторую фокальную область 1703. Кроме того, акустическое окно картриджа должно иметь низкое затухание и минимальную толщину, чтобы избежать нагревания материала и обеспечить высокую интенсивность в фокальных областях. Для массового производства предпочтительным является полимер, способный к формованию литьем под давлением. Может оказаться предпочтительным, чтобы отсутствовал контакт фокальных областей со стенками камеры. При высоких интенсивностях это может приводить к плавлению стенки. Также может быть желательно, чтобы преобразователь с большой фокальной зоной 1702 размещался напротив объема воздуха 1701. Это приводит к оптимальному смешиванию и циркуляции и может уменьшить риск плавления стенки камеры.

Фиг.18a-18b показывают, что мультифокальность устройства, работающего, например, в интервале HiFu, может быть создана лишь одним единственным источником. Соответственно, фиг.18a показывает мультифокальную структуру 1700 с гибридной линзой 1800, имеющей первую излучающую зону 1801, вторую излучающую зону 1802 и третью излучающую зону 1803. Также возможно, что в концентрической структуре первая и третья излучающие зоны равны. Можно также видеть, что в образце 101 образованы три разные фокальные области 1804-1806. В концентрической структуре это, соответственно, является случаем, в котором 1804 и 1806 описывают одну и ту же фокальную область, имеющую кольцеобразную форму, вокруг второй фокальной области 1805.

Можно видеть, что источник 105 может быть плоской формы, и гибридная линза 1800 прикреплена к источнику.

Фиг.18b показывает мультифокальную структуру 1700, в которой гибридная линза 1800 имеет форму, которая приспособлена к форме изогнутого источника 1500. На фиг.18b гибридная линза имеет три излучающих зоны и три фокальные области, образуемые из данных трех излучающих зон. Разные излучающие зоны могут состоять из разных фокусирующих материалов. Например, внешний материал, образующий зоны 1801 и 1803, может быть среднефокусирующим внешним материалом, при этом внутренний материал, образующий зону 1802, может быть сильнофокусирующим материалом. Сегментированная линза 1800, соответственно, содержит сильнофокусирующий материал и среднефокусирующий материал. Это может быть случаем, показанным на фиг.18b. Эти разные фокальные области могут предоставлять пользователю возможность реализовать разные функциональные возможности, такие как смешивание и лизис, одновременно посредством использования лишь одного единственного источника. Это может уменьшать время выполнения, например, молекулярного теста, и, кроме того, могут быть уменьшены затраты и требования в отношении занимаемого пространства, поскольку требуется лишь один единственный источник. Кроме того, могут быть уменьшены технические проблемы и эксплуатационные расходы.

В связи с этим распределение материалов с разной фокусировкой может быть адаптировано к желательной обработке, лизису или анализу. Соответственно, распределение конкретного материала внутри гибридной линзы или сегментированной линзы не исключается этим примерным вариантом осуществления данного изобретения.

Последующий абзац относится к моделированию комбинации, содержащей плоский преобразователь и изогнутую линзу, чтобы подтвердить концепцию гибридной линзы. Возможная компоновка может, например, включать материал с высоким акустическим сопротивлением, такой как, например, алюминий, материал с низким акустическим сопротивлением, такой как полипропилен, взятый в качестве материала линзы, при этом радиус линзы и внутренний диаметр камеры составляет, например, 8 мм, и полипропилен, взятый в качестве стенки камеры толщиной 0,5 мм, при этом высота жидкости составляет 35 мм, частота для моделирования составляет 1 МГц и установленное давление пьезоэлектрического преобразователя составляет 1000 Па. Результаты моделирования показали, что максимальное давление вдоль центральной оси симметрии поддерживается на весьма постоянном высоком уровне при переходе от материала с высоким акустическим сопротивлением (алюминия) к сегментам увеличенного размера из материала с низким акустическим сопротивлением, такого как полипропилен. Другими словами, давление остается на уровне, достаточно высоком, чтобы обеспечить лизис. Во-вторых, результаты показали, что, когда размер сегмента полипропилена достаточно большой, создаются условия минимального и максимального давления вне центральной оси камеры, обеспечивающие смешивание. Эффективное функционирование гибридной конструкции гибридной конструкции достигается, когда материал с высоким индексом (например, алюминий) обычно занимает от 1/5 до 1/2 от всей линзы, когда материал с низким индексом является пластиком с низким рассеянием. Соответственно, гибридная линза представляет собой опцию для генерирования мультифокальной звуковой энергии, в частности, мультифокального HiFu от единственного пьезоэлектрического элемента. Это решение может быть использовано для связи HiFu через сухие границы раздела, а также для связи с жидкостью или гидрогелем и непосредственного контакта с текучей средой.

Фиг.19 показывает мультифокальную структуру 1700, в которой источник 105 имеет зоны с разной шероховатостью поверхности. 1903 показывает вид сверху кольцевого источника 105, имеющего зону 1904 с первой шероховатостью поверхности и зону 1905 со второй шероховатостью поверхности, которые создают мультифокальность. Можно видеть, что первая фокальная область 1900 и вторая фокальная область 1901 отличаются одна от другой. При этом третья фокальная область 1902 является той же самой, что и первая фокальная область 1900, поскольку зона 1905 со второй шероховатостью представляет собой кольцеобразную поверхность, которая приводит к образованию кольцеобразных фокальных областей 1900 и 1902 вокруг второй фокальной области 1901. Вследствие разной шероховатости поверхности создается разная связь с материалом, передающим звуковую энергию. Поэтому разная шероховатость приводит к образованию разных фокальных областей.

Следует ясным образом указать на то, что мультифокальность, обусловленная разной шероховатостью поверхностей, может не использоваться с признаками сухой связи данного изобретения и может быть применена непосредственно к устройству для облучения образца мультифокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец.

Например, в интервале от 1 до 2 МГц эффект может быть умеренным для шероховатости 10 мкм и может быть существенно более высоким для шероховатости 50-80 мкм. Соответственно, изогнутый преобразователь с шероховатыми и гладкими сегментами является опциональным, чтобы генерировать мультифокальный HiFu из единственного пьезоэлектрического элемента. По сравнению с другими решениями с линзой или несколькими источниками этот вариант осуществления может быть более простым.

Фиг.20 показывает блок-схему, описывающую способ облучения образца фокусированной звуковой энергией, чтобы обработать образец, который включает следующие этапы: предоставление прибора (S1), предоставление картриджа (S2), предоставление полностью твердотельного соединителя (S3), предоставление источника для генерации звуковой энергии (S4). Далее выполняется введение картриджа в прибор (S5), при этом картридж имеет камеру для приема образца и посредством введения картриджа в прибор обеспечивается полностью сухая связь звуковой энергии между источником и картриджем. Кроме того, картридж и прибор являются разделимыми.

Фиг.21 показывает схематическое изображение устройства с прибором, содержащего преобразователь 105, полностью твердотельный соединитель 104, картридж 103, имеющий камеру 110 для обработки образца, например, HIFU посредством прибора 102. Дно 2100 картриджа имеет акустическое окно, изготовленное из пленки.

Фиг.22 показывает график 2200, на котором иллюстрируются преимущества полностью твердотельного соединителя с достаточно высокой температурой стеклования T_g. Из кривых 2203-2207 графика можно видеть, что полностью твердотельный соединитель с увеличенной температурой стеклования T_g обеспечивает меньшее затухание ультразвуковой энергии внутри полностью твердотельного соединителя. Эти результаты будут описаны подробно далее в данном документе.

Абсцисса 2201 отображает входную мощность, подаваемую к источнику 105 (не показан), генерирующему звуковую энергию, например, HIFU. Ордината отображает так называемую постоянную времени отсечения. Это представляет собой время между включением источника, генерирующего, например, HiFu, и полным исчезновением фонтана (отсечением). Это образование фонтана было описано выше. Он создается посредством волн HIFU и используется, чтобы уменьшить пороговую мощность, при которой в образце начинается кавитация. Фонтан состоит из образца материала (например, жидкости). Поскольку образование такого фонтана зависит от звуковой энергии, которая передается через полностью твердотельный соединитель к образцу, исчезновение фонтана означает уменьшение передаваемой звуковой энергии. Результаты теста с использованием разных материалов с разными температурами стеклования показаны на фиг.22.

Другими словами время отсечения принимается в качестве меры для развития со временем затухания или поглощения, наблюдающегося в материале полностью твердотельного соединителя. Результаты для ряда материалов и толщин представлены на фиг.22 и 23.

Таким образом, фиг.22 показывает результаты для соединителя 2203 из силикона 601 толщиной 3 мм, имеющего температуру стеклования 60°C. 2204 изображает результаты для полностью твердотельного соединителя, изготовленного из epotek 301, толщиной 3 мм, имеющего температуру стеклования T_g примерно 60°C. 2205 изображает результаты для соединителя из силикона 601 толщиной 6 мм, имеющего температуру стеклования 60°C. 2206 изображает результаты для полностью твердотельного соединителя толщиной 1 мм, изготовленного из полипропилена (PP), имеющего температуру стеклования T_g примерно -18°C. 2207 изображает результаты для полностью твердотельного соединителя, изготовленного из epotek 301 толщиной 5 мм, имеющего температуру стеклования примерно 60°C. Все примеры имеют температуры отверждения 60°C, за исключением полипропилена (PP).

Фиг.22 показывает, что полипропилен (PP) является даже при умеренной интенсивности довольно плохим материалом. Затухание как эпоксидной смолы, так и силикона увеличивается, как и ожидалось, с толщиной полностью твердотельного соединителя. Затухание для силикона ниже, чем для эпоксидной смолы. Для всех этих материалов с высокой температурой T_g отсечение наблюдается при непрерывной входной мощности <6 Вт. Эта мощность может быть недостаточной для обработки образца. Соответственно, для широких возможностей обработки устройством для молекулярной диагностики данное изобретение предусматривает полимеры с достаточно высокой температурой T_g.

Дополнительные эксперименты показали, что, во-первых, наблюдаемое явление не обусловлено изменением преобразователя с течением времени. Во-вторых, данное явление может быть обратимым (если материал не подвергается воздействию «прожигающих» интенсивностей). После примерно 1 мин материал возвращается к своему первоначальному состоянию, и эксперимент может быть повторен. Это наблюдение позволяет предположить зависимость свойства материала от температуры.

Фиг.23 показывает график 2300, на котором представлено влияние температуры отверждения материала на базе полимера, используемого в качестве полностью твердотельного соединителя. Абсцисса 2301 отображает входную мощность, а ордината 2302 отображает время до отказа, т.е. постоянную времени отсечения. 2303 по 2306 изображают графики разных полностью твердотельных соединителей. 2303 изображает результат для полностью твердотельного соединителя с температурой отверждения T_c, составляющей 100°C, 2304 изображает результаты для соединителя с T_c, составляющей 125°C, 2305 изображает результаты для соединителя с T_c, составляющей 60°C, и 2306 также изображает результаты для соединителя с T_c, составляющей 60°С. Другими словами, фиг.23 показывает, что эффект затухания также зависит от температуры отверждения. С увеличением температуры отверждения постоянная времени отсечения существенно увеличивается. Примерный вариант осуществления данного изобретения использует это преимущество. Другими словами, в общем, более высокая температура отверждения T_c непосредственным образом приводит к увеличенной температуре стеклования T_g.

Дополнительные эксперименты с материалом, отвержденном при 60°C, показали, что:

во-первых, используется фонтан, исчезающий при температуре воды 8°С или более. Во-вторых, при коэффициенте заполнения 20% постоянная времени отсечения сдвигается до >120 секунд для пиковой мощности от 0 Вт до 65 Вт (средняя мощность 13 Вт). Для пиковой мощности 90 Вт (средняя мощность 16 Вт) постоянная времени отсечения уменьшалась до 10 секунд.

Примером возможного оборудования для этих тестов могут быть следующие устройства: PM5193: программируемый синтезатор/функциональный генератор 0,1 МГц-50 МГц, усилитель: усилитель мощности ENI 240L 50 дБ 20 кГц-10 МГц или усилитель мощности AR Worldwide KAA204 RF 50 дБ 0,5-100 МГц 200 Вт, Tektronix TDS3014: четырехканальный цветной цифровой люминесцентный осциллограф; Agilent 4395A: 10 Гц-500 МГц/10 Гц-500 МГц/10 кГц-500 МГц анализатор сети/спектра/импеданса и пьезоэлектрический преобразователь HiFu: JR20/60, поставляемый Dongfang Jinrong.

В формуле изобретения слово «содержащий» не исключает других элементов или этапов, и единственное число не исключает возможность того, что присутствует более чем один такой элемент. Обозначения не должны ограничивать объем формулы изобретения.

Список цифровых обозначений

100 Устройство

101 Образец

102 Прибор

103 Картридж

104 Полностью твердотельный соединитель

105 Источник

106 Путь распространения

107 Акустическое окно

108 Гибкий материал

109 Линза

110 Камера

111 Блок обнаружения

112 Процессор для координирования протокола обработки

113 Процессор для обработки данных

114 Дисплей

115 Нижняя часть

900 Теплоотвод

901 Кольца корпуса

902 Дополнительное кольцо

903 Фиксатор фольги

1000 Обзор комбинаций возможностей создания сухой связи

1001 Конфигурация соединителя на базе твердотельного геля

1002 Конфигурация полимерного соединителя с металлической линзой

1003 Конфигурация полимерного соединителя

1004 Только пьезоэлектрическая конфигурация (при этом пьезоэлектрический материал имеет тонкий слой полимера, чтобы модифицировать шероховатость поверхности)

1005 Конфигурация с металлической линзой

1100 Подробные обзоры комбинаций возможностей создания сухой связи

1101 Строка, описывающая, что полностью твердотельный соединитель является частью картриджа

1102 Строка, описывающая, что полностью твердотельный соединитель является частью прибора

1103 Компонент, объединяющий функциональные возможности линзы и источника (изогнутый источник)

1104 Строка, описывающая, что полностью твердотельный соединитель является физически отделенным компонентом

1500 Электронные компоненты, применяющиеся для генерирования фокусированной звуковой энергии

1600 Возможный протокол обработки для применения предварительной обработки, инкубации и лизиса в одной единственной камере посредством одного единственного источника

1601 Часть предварительной обработки протокола

1602 Часть лизиса протокола

1603 Предварительная обработка HiFu

1604 Смешивание

1605 Инкубация

1606 Лизис HiFu

1607 Фильтрация

1608 Образец с целевым материалом, подлежащим обработке

1609 Реагент для первой предварительной обработки

1610 Реагент для второй предварительной обработки

1611 Реагент для третьей предварительной обработки

1612 Первый реагент для лизиса

1613 Реагент для экстракции

1700 Мультифокальная структура

1701 Объем воздуха над образцом

1702 Первая фокальная область

1703 Вторая фокальная область

1800 Гибридная линза

1801 Первая излучающая зона гибридной линзы

1802 Вторая излучающая зона гибридной линзы

1803 Третья излучающая зона гибридной линзы

1900 Первая фокальная область

1901 Вторая фокальная область

1902 Третья фокальная область

1903 Вид сверху источника 105 с зонами с разной шероховатостью

1904 Зона источника с первой шероховатостью

1905 Зона источника со второй шероховатостью

S1 Предоставление прибора

S2 Предоставление картриджа

S3 Предоставление полностью твердотельного соединителя

S4 Предоставление источника для генерации звуковой энергии

S5 Вставка картриджа в прибор

1. Устройство (100) для облучения образца (101) фокусированной звуковой энергией для обработки образца, содержащее:
прибор (102);
картридж (103);
полностью твердотельный соединитель (104);
источник (105) для генерации звуковой энергии;
при этом картридж имеет камеру (110) для приема образца;
полностью твердотельный соединитель обеспечивает полностью сухую связь звуковой энергии между источником и картриджем;
прибор и картридж приспособлены для вставки картриджа в прибор;
картридж и прибор являются разделимыми, и
фокусированная звуковая энергия является сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности (HiFu).

2. Устройство по п.1,
в котором прибор и картридж расположены в комбинации таким образом, что посредством вставки картриджа в прибор образуется путь распространения (106) для передачи звуковой энергии от источника к образцу; и
путь распространения состоит лишь из вещества, не являющегося жидкостью.

3. Устройство по п.1,
в котором полностью твердотельный соединитель содержит материал, выбранный из группы, содержащей твердотельный гель, каучук, эластичную пленку, материал на базе полимера, термопластичные полимеры, полимер, имеющий низкое затухание звуковых колебаний, металл, полупроводник, керамику, полипропилен, алюминий и многослойные пакеты этих материалов.

4. Устройство по п.1,
в котором картридж содержит акустическое окно (107);
акустическое окно изготовлено из гибкого материала (108);
при этом полностью твердотельный соединитель физически контактирует с акустическим окном посредством вставки картриджа в прибор.

5. Устройство по п.4,
в котором полностью твердотельный соединитель имеет первую контактную поверхность для контактирования с акустическим окном (107);
картридж имеет вторую контактную поверхность для контактирования с акустическим окном; и
по меньшей мере одна поверхность из первой контактной поверхности, второй контактной поверхности и акустического окна имеет величину шероховатости поверхности, выбранную из группы, включающей величину меньше чем 0,5 микрометров, меньше чем 1 микрометр и меньше чем 2 микрометра.

6. Устройство по любому из пп.2-5,
в котором путь распространения имеет градиент акустического сопротивления; и
градиент монотонно уменьшается в направлении от источника к образцу.

7. Устройство по п.1, дополнительно содержащее:
линзу (109) для фокусирования генерированной звуковой энергии на образце;
при этом линза выбрана из группы, содержащей линзу, являющуюся физически отдельным компонентом, размещенным между источником и картриджем, линзу, являющуюся частью источника, источник с фокусирующей формой, являющейся линзой, матрицу источников, которые создают фокусированную звуковую энергию, линзу, являющуюся частью картриджа, линзу, изготовленную из полимера, имеющего низкое затухание звуковых колебаний, металлическую линзу, керамическую линзу, полипропиленовую линзу, алюминиевую линзу, гибридную линзу и любую их комбинацию.

8. Устройство по п.1,
в котором в одной единственной камере картриджа предварительная обработка и лизис применяются к образцу посредством фокусированной звуковой энергии;
предварительная обработка представляет собой способ, выбранный из группы, содержащей смешивание с реагентом, циркуляцию, высвобождение клеток, патогенных микроорганизмов и матричного материала из мазка, высвобождение клеток, патогенных микроорганизмов и матричного материала из кисти, разжижение, инкубацию образца с реагентом при комнатной температуре или повышенной температуре, взбалтывание, смешивание, перемешивание, экстракцию, экстракцию нуклеиновой кислоты (NA), генерацию потока, гомогенизацию образца, отделение центрифугированием и любую их комбинацию, и
в котором лизис представляет собой способ, выбранный из группы, содержащей смешивание с реагентом, циркуляцию, лизис микроорганизмов, инкубацию образца с реагентом при комнатной или повышенной температуре и любую их комбинацию.

9. Устройство по п.1,
в котором устройство адаптировано таким образом, чтобы образовывать по меньшей мере две разные фокальные области в образце.

10. Устройство по п.9,
в котором по меньшей мере две разные фокальные области образованы посредством элемента, выбранного из группы, содержащей несколько источников, один единственный источник и гибридную линзу, один единственной источник с зонами разной шероховатости, один единственной источник, возбуждаемый различным образом при разных положениях источника и любую их комбинацию.

11. Устройство по п.1, дополнительно содержащее по меньшей мере один из следующих блоков: экстракционный блок; блок амплифицирования нуклеиновой кислоты; блок хранения реагента; блок обнаружения (111) для выполнения измерений на образце, при этом блок обнаружения предназначен для применения к образцу по меньшей мере одного измерения, выбранного из группы, содержащей оптические измерения, магнитные измерения, тепловые измерения, электрические измерения, химические измерения, звуковые измерения и любую их комбинацию,
при этом облучение образца фокусированной звуковой энергией приводит к обработке образца.

12. Устройство по п.3,
в котором полностью твердотельный соединитель изготовлен из материала на базе полимера; и
в котором материал на базе полимера имеет температуру стеклования T_g, выбранную из группы, содержащей: T_g≥-30°C; T_g≥-10°C, T_g≥-5°C; T_g≥20°C; T_g≥40°C; T_g≥60°С; T_g≥80°С; T_g≥100°С; T_g≥120°С; T_g≥130°С; T_g≥140°C; T_g≥150°C и T_g≥160°C.

13. Прибор (102) для облучения образца (101) фокусированной звуковой энергией для обработки образца, содержащий:
источник (105) для генерации звуковой энергии;
полностью твердотельный соединитель (104);
при этом прибор приспособлен для приема картриджа (103), содержащего образец и являющегося отделимым от прибора; и
полностью твердотельный соединитель обеспечивает полностью сухую связь звуковой энергии между источником и картриджем, когда картридж вставлен в прибор.

14. Прибор по п.13, при этом прибор имеет принятый картридж (103), содержащий образец и являющийся отделимым от прибора, и прибор и принятый картридж образуют устройство (100) по любому из пп.1-12.

15. Картридж (103) для прибора (102) для облучения образца (101) фокусированной звуковой энергией, генерированной источником (105) для обработки образца, содержащий:
камеру (110) для приема образца;
полностью твердотельный соединитель (104);
при этом картридж приспособлен для вставки в прибор и является отделимым от прибора; и
полностью твердотельный соединитель обеспечивает полностью сухую связь звуковой энергии между источником и картриджем, когда картридж вставлен в прибор.

16. Картридж для прибора по п.15, при этом картридж вставлен в прибор, и прибор и вставленный картридж образуют устройство (100) по любому из пп.1-12.

17. Способ облучения образца фокусированной звуковой энергией для обработки образца, включающий следующие этапы:
предоставление прибора (S1);
предоставление картриджа (S2);
предоставление полностью твердотельного соединителя (S3);
предоставление источника для генерации звуковой энергии (S4);
вставку картриджа в прибор (S5);
при этом картридж имеет камеру для приема образца;
при вставке картриджа в прибор обеспечивают полностью сухую связь звуковой энергии между источником и картриджем; и
картридж и прибор являются разделимыми.