Средство для кардиоплегии (варианты)

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описаны средства для кардиоплегии в виде инъекционных водных растворов. Раствор согласно первому варианту содержит, мас. %: раствор магния сульфата 25% - 32, раствор калия хлорида 4% - 40 и раствор натрия хлорида 0,9% - 28. Раствор согласно второму варианту содержит, мас. %: магния сульфат - 8,0, калия хлорид - 1,6, натрия хлорид - 0,252 и воду для инъекций до 100. Технический результат заключается в равномерном распределении указанного средства в тканях, обеспечении остановки сердца за 4 секунды, выраженного стабильного действия в течение 40 минут при введении малого объема препарата. Средство не требует охлаждения и дополнительного введения при использовании, удобно в приготовлении и применении. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, касается разработки медицинского средства в виде кардиоплегического раствора и может быть использовано при операциях на открытом сердце, а именно при остановке сердца во время операции коронарного шунтирования с использованием искусственного кровообращения.

Известно, что кардиоплегическое средство, обладающее действием, прекращающим электромеханическую активность сердца (кардиоплегия), снижает потребность миокарда в кислороде и энергетических субстратах, что приводит к уменьшению повреждения миокарда от глобальной ишемии.

Известны следующие кардиоплегические средства для фармакохолодовой кристаллоидной кардиоплегии:

- раствор госпиталя Св. Томаса, содержащий калий 16 ммоль/л, натрий 110 ммоль/л, хлор 28 ммоль/л, кальций 2,4-1,2 ммоль/л, магний 32-16 ммоль/л, натрия гидрокарбоната 10 ммоль/л, при рН 7,8;

- раствор Института сердечно-сосудистой хирургии АМН (ИССХ АМН), содержащий натрия хлорид 5,0, калия хлорид 0,075, кальция хлорид 0,125, воды для инъекций до 1000, 0 [http://www.medical-enc.ru/m/15/perfuziya-v-hirurgii.shtml];

- раствор «Консол», содержащий натрий 165 ммоль/л, калий 16 ммоль/л, кальций ионизированный 1,2 ммоль/л, магний 16 ммоль/л, лидокаин 1 ммоль/л, рибоксин (инозин) 1 ммоль/л, полиглюкин 6% 400 мл, при рН 7,2-7,4 [http://www.samsonmed.ru/konsol?id=83];

- раствор «Кустодиол», содержащий натрий 15 ммоль/л, калий 9 ммоль/л, кальций ионизированный 0,015 ммоль/л, магний 8 ммоль/л, триптофан 2 ммоль/л, гистидин 180 ммоль/л, маннитол 30 ммоль/л, кетоглюторат 1 ммоль/л, гистидин-HCL 15 ммоль/л, рН 7,2 [http://www.samsonmed.ru/konsol?id=83];

Растворы госпиталя Св. Томаса обладают недостаточными кардиопротекторными и буферными свойствами [Бунатян А.А., Трекова Н.А., Мещеряков А.В. Руководство по кардиоанестезиологии. Под ред. Бунатяна А.А., Трековой Н.А. М.: 2005. - 688 с.]. Раствор «Консол» имеет более высокий кардиопротекторный потенциал, поскольку может предотвращать внутриклеточный отек. Однако его буферные свойства остались такие же, как у растворов госпиталя Св. Томаса. Растворы «Консол» и «Кустодиол» (Германия) эффективно защищают миокард в период его аноксии во время хирургической коррекции пороков клапанов сердца в пределах 2-часовой длительности ишемии миокарда (ИМ).

Каждый из растворов имеет свои преимущества и недостатки, которые должны учитываться при выборе типа кардиоплегического раствора для каждого конкретного больного. При операциях небольшой длительности ИМ применение раствора Кустодиол не совсем оправданно и экономически невыгодно. В то же время при повторных и многоклапанных операциях использование раствора Кустодиол может быть предпочтительней и экономически более оправданным. При кардиоплегии раствором Консол происходит быстрая остановка сердца, редко отмечаются восстановление электрической активности во время аноксии, нарушение ритма в период реперфузии миокарда и необходимость в дефибрилляции. К недостаткам следует отнести необходимость частого переливания раствора, что делает его использование не всегда удобным при операциях с большой длительностью ИМ [http://www.samsonmed.ru/konsol?id=83]. Кардиоплегический раствор ИССХ АМН оказывает слабый кардиопротекторный эффект, более того, высокие концентрации ионов калия могут оказывать прямое повреждающее действие на миокард [Gharagozloo F., Bulkley В.Н., Hutchins G.M., Bixler T.J., Schaff H.V., Flaherty J.T., Gardner T.J. Potassium-induced cardioplegia during normothermic cardiac arrest. Morphologic study of the effect of varying concentrations of potassium on myocardial anoxic injury. J Thorac Cardiovasc Surg. 1979; 77(4): 602-607]. Многие используемые в настоящее время кристаллоидные кардиоплегические растворы, в том числе растворы госпиталя Св. Томаса, имеют недостаточную осмолярность, что способствует развитию внутриклеточного отека [Drewnowska К., Clemo H.F., Baumgarten СМ. Prevention of myocardial intracellular edema induced by St. Thomas Hospital cardioplegic solution. J Mol Cell Cardiol. 1991; 23(11): 1215-1221]. Кристаллоидные кардиоплегические растворы делятся на две группы - это внеклеточные и внутриклеточные растворы [Donnelly A.J., Djuric М. Cardioplegia solutions. Am J Hosp Pharm 1991; 48(11): 2444-2460]. Внеклеточные растворы содержат концентрацию ионов натрия, близкую к внеклеточной жидкости.

Внутриклеточные растворы содержат низкие концентрации натрия, соответствующие содержанию натрия в цитоплазме. Они зачастую требуют более редкой инфузии, обладают высокими кардиопротективными свойствами, однако имеют существенный недостаток: восстановление насосной функции сердца после их использования проходит медленно и требует дополнительного времени искусственного кровообращения после реперфузии миокарда [Бунатян А.А., Трекова Н.А., Мещеряков А.В. Руководство по кардиоанестезиологии (под ред. Бунатяна А.А., Трековой Н.А.). М., 2005. - 688 с.].

Известен кардиоплегический раствор "Инфузол", который имеет осмолярность (350±5) мОсм, содержит натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид, аспарагинат калия, аспарагинат магния, маннит, трисамин и воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов, мас. %: натрия хлорид - 0,63-0,77; калия хлорид - 0,027-0,033; магния хлорид шестиводный - 0,18-0,22; кальция хлорид шестиводный - 0,009-0,011; калия аспарагинат полуводный - 0,20-0,24; магния аспарагинат четырехводный - 0,17-0,19; маннит - 0,32-0,38; трисамин - 0,05-0,07; вода для инъекций - остальное, при этом рН раствора составляет 7,6±0,1 при 22°C. Состав "Инфузола" обеспечивает существенное улучшение восстановления функции и метаболизма сердца при реперфузии после окончания искусственного кровообращения [Патент RU 2226093, 2004 г.].

Наиболее близким аналогом первого варианта изобретения является кристаллоидный кардиоплегический раствор, содержащий натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, магния сульфат, глюкозу, дигидроортофосфат-анион, бикарбонат-анион, сульфат-анион и воду при следующем соотношении ингредиентов, ммоль/л: натрий 143; калий 25; магний 16; кальций 0,3; бикарбонат-анион 25; дигидроортофосфат-анион 1,2; глюкоза 11; хлор-анион 142,1; сульфат-анион 16; дистиллированная вода 1 л. Указанный раствор предназначен для защиты сердца от глобальной ишемии во время кардиохирургических операций и обладает улучшенными кардиопротекторными свойствами [Патент RU 2423135, 2011 г. ].

Недостатками данного средства являются: короткий срок защиты миокарда, кроме того, кардиоплегию нужно повторять каждые 20 мин, объем вводимого раствора не менее 1000 мл.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для кардиоплегии.

Технический результат - получение нового кардиоплегического средства отечественного производства в форме инъекционного раствора с равномерным распределением в тканях, обеспечивающего остановку сердца за 4 секунды и обладающего выраженным стабильным действием в течение 40 минут при введении малого объема препарата, не требующего охлаждения и дополнительного введения при использовании, удобного для приготовления непосредственно в операционной и в применении.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для кардиоплегии в виде инъекционного раствора, содержащее водные растворы магния сульфата, калия хлорида и натрия хлорида, согласно первому варианту изобретения в качестве водных растворов содержит раствор магния сульфата 25%, раствор калия хлорида 4% и раствор натрия хлорида 0,9% при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Раствор магния сульфата 25%	32
Раствор калия хлорида 4%	40
Раствор натрия хлорида 0,9%	28

Предлагаемое лекарственное средство получают следующим образом. Непосредственно в операционной необходимое количество растворов для инъекций магния сульфата, калия хлорида, натрия хлорида смешивают в стерильном флаконе 50 мл.

Готовое кардиоплегическое средство представляет собой бесцветную, прозрачную стерильную жидкость, рН 6,0 в виде инъекционного раствора, предназначенного для использования при операциях на открытом сердце, а именно для его остановки и локальной перфузии при пережатии проксимального отдела аорты при введении в корень аорты в малом объеме до 50 мл. Сохранение энергетических ресурсов миокарда достигается быстрой за 4 секунды остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут, не требующим дополнительного введения, с последующим восстановлением нормального сердечного ритма, а именно ускоренного восстановления сердечного ритма после снятия зажима с аорты, и как следствие меньшей продолжительностью искусственного кровообращения. Кардиоплегическое действие достигается за счет предлагаемой композиции ингредиентов, их оптимального сочетания и соотношения, средство готовится непосредственно в операционной, а также удобно в применении.

Наиболее близким аналогом второго варианта изобретения является кристаллоидный кардиоплегический раствор, содержащий натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, магния сульфат, глюкозу, дигидроортофосфат-анион, бикарбонат-анион, сульфат-анион и воду при следующем соотношении ингредиентов, ммоль/л: натрий 143; калий 25; магний 16; кальций 0,3; бикарбонат-анион 25; дигидроортофосфат-анион 1,2; глюкоза 11; хлор-анион 142,1; сульфат-анион 16; дистиллированная вода 1 л. Указанный раствор предназначен для защиты сердца от глобальной ишемии во время кардиохирургических операций и обладает улучшенными кардиопротекторными свойствами [Патент RU 2423135, 2011 г.].

Недостатками данного средства являются: короткий срок защиты миокарда, кроме того, кардиоплегию нужно повторять каждые 20 мин, объем вводимого раствора не менее 1000 мл.

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для кардиоплегии.

Технический результат - получение нового кардиоплегического средства отечественного производства в форме инъекционного раствора с равномерным распределением в тканях, обеспечивающего остановку сердца за 4 секунды и обладающего выраженным стабильным действием в течение 40 минут при введении малого объема препарата, не требующего охлаждения и дополнительного введения при использовании, удобного в применении.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для кардиоплегии в виде инъекционного раствора, содержащее магния сульфат, калия хлорид, натрия хлорид и воду, согласно второму варианту изобретения компоненты используют при следующем соотношении, мас. %:

Магния сульфат	8,0
Калия хлорид	1,6
Натрия хлорид	0,252
Вода для инъекций	до 100

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: в таблице 1 приведены результаты исследовании по изучению свойств вариантов 1-2 заявляемого средства согласно методике кровяной кардиоплегии (КП) для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте, в сравнении эффективности с контрольной группой, кардиоплегическими растворами (раствором госпиталя Св. Томаса, Кустодиолом) и кровяной кардиоплегией; в таблице 2 приведены результаты исследований по изучению свойств кардиоплегического средства по примерам 1-4 согласно методике кровяной КП для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте, в сравнении эффективности с кардиоплегическим раствором Кустодиолом.

Все компоненты, входящие в состав средства, разрешены для медицинского применения Фармакологическим комитетом РФ.

Кардиоплегическое средство в виде инъекционного раствора содержит магния сульфат, который противодействует кальцию в процессе сокращения-расслабления и снижает потребность в энергии. Калия хлорид в составе кардиоплегического средства вызывает быструю остановку сердца в диастолу за счет блокирования внутреннего тока ионов натрия и начальной фазы деполяризации клетки. Вызывая диастолическую остановку сердца, кроме того, калия хлорид сохраняет запасы АТФ и креатинфосфата для постишемической активности. Натрия хлорид предположительно в условиях ишемии, когда проницаемость микрососудов и клеточных мембран повышена, оказывает влияние внутрисосудистого во внесосудистое пространство и способствует переходу воды в интерстиций и/или в клетку, ослабевая отек и не провоцируя лизис. В процессе операции коронарного шунтирования после пережатия восходящей аорты кардиоплегическое средство 50 мл и 50 мл аортальной крови, набранной напрямую из корня аорты перед наложением зажима (всего 100 мл смеси), вводится в малом объеме до 100 мл в виде смеси инъекционного раствора кардиоплегического средства и крови непосредственно в корень восходящей аорты. Сохранение энергетических ресурсов миокарда достигается быстрой за 4 секунды остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут, не требующим дополнительного введения, с последующим восстановлением нормального сердечного ритма, а именно ускоренного восстановления сердечного ритма после снятия зажима с аорты, и как следствие меньшей продолжительностью искусственного кровообращения, что является преимуществом в отношении применения других кардиоплегических растворов, когда вводятся большие объемы кардиоплегического раствора, включая дополнительное введение кардиплегического раствора, в том числе, когда путь восстановления сердечной деятельности может происходить через фибрилляцию желудочков сердца.

Предлагаемое лекарственное средство получают следующим образом.

Рассчитанное количество чистых для инъекций магния сульфата, калия хлорида, натрия хлорида растворяют при температуре 30-35°C в стерильной воде для инъекций, предварительно прокипяченной для удаления углекислоты. рН раствора 6,0. Полученный раствор фильтруют через мембранные пластины типа "Миллипор" с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в стерильные флаконы по 50 мл под обкатку и стерилизуют паровым методом при 100°C 30 минут.

Готовое кардиоплегическое средство представляет собой бесцветную, прозрачную стерильную жидкость, рН 6,0 в виде инъекционного раствора, предназначенного для использования при операциях на открытом сердце, а именно для его остановки и локальной перфузии при пережатии проксимального отдела аорты при введении в корень аорты в малом объеме до 50 мл. Сохранение энергетических ресурсов миокарда достигается быстрой за 4 секунды остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут, не требующим дополнительного введения; с последующим восстановлением нормального сердечного ритма, а именно ускоренного восстановления сердечного ритма после снятия зажима с аорты, и, как следствие, меньшей продолжительностью искусственного кровообращения. Кардиоплегическое действие достигается за счет предлагаемой композиции ингредиентов, их оптимального сочетания и соотношения, средство удобно в приготовлении и в применении.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что композиция кардиоплегического средства (варианты 1-2) обеспечивает остановку сердца и локальной перфузии при пережатии проксимального отдела аорты при введении в корень аорты в малом объеме до 50 мл. Сохранение энергетических ресурсов миокарда достигается быстрой за 4 секунды остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут, не требующим дополнительного введения, с последующим восстановлением нормального сердечного ритма, а именно ускоренного восстановления сердечного ритма после снятия зажима с аорты, и как следствие меньшей продолжительностью искусственного кровообращения. Кардиоплегическое действие достигается за счет предлагаемой композиции ингредиентов, их оптимального сочетания и соотношения, средство удобно для приготовления непосредственно в операционной или в аптеке, а также в использовании.

Были проведены экспериментальные исследования по изучению методики тепловой кровяной кардиоплегии для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте и сравнение ее эффективности с кардиоплегией Кустодиолом и заявляемым средством для кардиоплегии.

Материалы и методы. Эксперименты были проведены на крысах-самцах массой 200-300 г, содержавшихся в условиях 12/12 часового светового режима и получавших стандартный корм и питьевую воду. Экспериментальные исследования на животных крысах-самцах линии Wistar проведены с использованием методики перфузии изолированного сердца по Лангендорфу. Данная методика широко используется для исследования эффективности различных кардиоплегических растворов [Минасян С.М., Галагудза М.М., Дмитриев Ю.В. с соавт., Санкт-Петербург; Кристаллоидный кардиоплегический раствор (RU 2423135); Li S., Lin J., Lenehan Е., Liu J., Long С, Liu J., Geng YJ. Myocardial protection of warm cardioplegic induction on the isolated perfused rat heart model. J Extra Corpor Technol. 2004; 36(1): 58-65]. После извлечения сердца его подключали к модифицированному аппарату Лангендорфа и начинали ретроградную (через аорту) перфузию. Было сформировано пять групп животных: Первая группа - контрольная (без кардиоплегии), вторая группа - с кардиоплегией кристаллоидным раствором госпиталя Св. Томаса, третья группа - с кардиоплегией Кустодиолом, четвертая группа - с кровяной кардиоплегией, пятая группа - с первым вариантом заявляемого средства для кардиоплегии и шестая группа - со вторым вариантом заявляемого средства для кардиоплегии. Экспериментальный протокол включал 15 мин стабилизации, 60 мин ишемии и 60 мин реперфузии. На 1, 21 и 41 мин ишемии вводился кардиоплегический раствор (КПР) под давлением 80 мм рт.ст. Во время функционирования препарата изолированного сердца регистрировали следующие параметры: диастолическое внутренне давление в левом желудочке (ДВЛЖД) и на 5 и 30 минуте периода реперфузии размер необратимого повреждения миокарда (НПМ).

После завершения реперфузии производилось гистохимическое исследование размеров НПМ согласно приведенной методике: после завершения реперфузии осуществлялась оценка размера инфаркта с помощью окраски сердца трифенилтетразолием хлоридом (ТТХ) (MP Biomed, США). С целью определения размера НПМ сердце разрезали в поперечном направлении на пять срезов одинаковой толщины (2 мм), далее срезы на 15 минут помещали в раствор 1% ТТС при температуре инкубации 37°C. После инкубации с ТТС поверхности срезов фотографировали цифровой камерой, соединенной с микрофотографическим устройством микроскопа, и рассчитывали общие площади срезов и площади зон инфаркта (ТТС-негативные участки). Данные по размеру инфаркта в данном срезе представляли в виде отношения площади зоны инфаркта к общей площади среза, % (в процентах). Общий размер инфаркта для данного сердца вычисляли путем суммирования полученных по пяти срезам значений и вычисления среднего арифметического. После завершения реперфузии производилось гистохимическое исследование размеров НПМ с помощью окрашивания срезов сердца ТТХ. Объем зоны НПМ вычисляли по отношению к общему объему ткани.

В результате проведения экспериментальных исследований по изучению методики тепловой кровяной КП для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте на животных крысах-самцах линии Wistar с использованием методики перфузии изолированного сердца по Лангендорфу установлена более высокая эффективность кардиоплегии с применением вариантов заявляемого средства по сравнению с кардиоплегией Кустодиолом.

Пример 1. Состав 50,0 инъекционного раствора кардиоплегического средства: магния сульфата - 4,0, калия хлорида - 0,8, натрия хлорида - 0,126, стерильной воды для инъекций до 50 мл.

Получают инъекционный раствор следующим образом. Рассчитанное количество чистых для инъекций магния сульфата, калия хлорида, натрия хлорида растворяют при температуре 30-35°C в стерильной воде для инъекций, предварительно прокипяченной для удаления углекислоты, рН раствора 6,0. Полученный раствор фильтруют через мембранные пластины типа "Миллипор" с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в стерильные флаконы по 50 мл под обкатку и стерилизуют паровым методом при 100°C 30 минут.

Готовое кардиоплегическое средство представляет собой бесцветную, прозрачную стерильную жидкость, рН 6,0 в виде инъекционного раствора, предназначенного для использования при операциях на открытом сердце, а именно для его остановки и локальной перфузии при пережатии проксимального отдела аорты при введении в корень аорты в малом объеме до 50 мл. Сохранение энергетических ресурсов миокарда достигается быстрой за 4 секунды остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут, не требующим дополнительного введения, с последующим восстановлением нормального сердечного ритма, а именно ускоренного восстановления сердечного ритма после снятия зажима с аорты, и как следствие меньшей продолжительностью искусственного кровообращения. Кардиоплегическое действие достигается за счет предлагаемой композиции ингредиентов, их оптимального сочетания и соотношения, средство удобно в приготовлении и применении. Исследованы свойства кардиоплегического средства в виде инъекционного раствора согласно методике кровяной КП для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте, проведено сравнение эффективности с кардиоплегическим раствором Кустодиолом (Таблица 1, таблица 2).

Пример 2. Состав 50,0 инъекционного раствора кардиоплегического средства: магния сульфата - 0,1676, калия хлорида - 0,0597, натрия хлорида - 0,3215, кальция хлорида - 0,0088, стерильной воды для инъекций до 50 мл.

Получают инъекционный раствор аналогичным образом.

Полученный состав имеет аналогичную жидкую консистенцию, рН 6,0, но при исследовании свойств кардиоплегического средства в виде инъекционного раствора согласно методике кровяной КП для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте, при проведении сравнения эффективности с кардиоплегическим раствором Кустодиолом (Таблица 2) обладает более медленным действием до 7 секунд остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут.

Пример 3. Состав 50,0 инъекционного раствора кардиоплегического средства: магния сульфата - 0,1676, калия хлорида - 0,0597, натрия хлорида - 0,3215, кальция хлорида - 0,0088, новокаина - 0,266, стерильной воды для инъекций до 50 мл.

Получают инъекционный раствор аналогичным образом.

Полученный состав имеет аналогичную жидкую консистенцию, рН 6,0, но при исследовании свойств кардиоплегического средства в виде инъекционного раствора согласно методике кровяной КП для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте, при проведении сравнения эффективности с кардиоплегическим раствором Кустодиолом (Таблица 2) обладает более медленным действием до 7 секунд остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут.

Пример 4. Состав 50,0 инъекционного раствора кардиоплегического средства: раствора магния сульфата 25% - 16 мл, раствора калия хлорида 4% - 20 мл, раствора натрия хлорида 0,9% - 14 мл.

Получают инъекционный раствор следующим образом. Непосредственно в операционной необходимое количество растворов для инъекций магния сульфата, калия хлорида, натрия хлорида смешивают в стерильном флаконе 50 мл.

Готовое кардиоплегическое средство представляет собой бесцветную, прозрачную стерильную жидкость, рН 6,0 в виде инъекционного раствора, предназначенного для использования при операциях на открытом сердце, а именно для его остановки и локальной перфузии при пережатии проксимального отдела аорты при введении в корень аорты в малом объеме до 50 мл. Сохранение энергетических ресурсов миокарда достигается быстрой за 4 секунды остановкой сердца, с выраженным стабильным действием в течение до 40 минут, не требующим дополнительного введения, с последующим восстановлением нормального сердечного ритма, а именно ускоренного восстановления сердечного ритма после снятия зажима с аорты, и как следствие меньшей продолжительностью искусственного кровообращения.

Кардиоплегическое действие достигается за счет предлагаемой композиции ингредиентов, их оптимального сочетания и соотношения, средство удобно в приготовлении непосредственно в операционной, а также в применении. Исследованы свойства кардиоплегического средства в виде инъекционного раствора согласно методике кровяной КП для защиты миокарда при тотальной ишемии в эксперименте, проведено сравнение эффективности с кардиоплегическим раствором Кустодиолом (Таблица 1, таблица 2).

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, эффективности кардиоплегии является состав, описанный в примере 1, и состав, описанный в примере 4.

1. Средство для кардиоплегии в виде инъекционного раствора, содержащее водные растворы магния сульфата, калия хлорида и натрия хлорида, отличающееся тем, что в качестве водных растворов содержит раствор магния сульфата 25%, раствор калия хлорида 4% и раствор натрия хлорида 0,9% при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Раствор магния сульфата 25%	32
Раствор калия хлорида 4%	40
Раствор натрия хлорида 0,9%	28

2. Средство для кардиоплегии в виде инъекционного раствора, содержащее магния сульфат, калия хлорид, натрия хлорид и воду, отличающееся тем, что компоненты используют при следующем соотношении, мас. %:

Магния сульфат	8,0
Калия хлорид	1,6
Натрия хлорид	0,252
Вода для инъекций	До 100