Кристаллическая форма органического соединения

Авторы патента:

Герхард ЛАУС (AT)

Иоганнес ЛУДЕШЕР (AT)

Йозеф ВИЗЕР (AT)

C07D401/04 - связанные непосредственно

Владельцы патента RU 2572529:

САНДОЗ АГ (CH)

Изобретение относится к новой кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила (алоглиптина в виде свободного основания). Указанное соединение обладает свойствами ингибитора DPP-IV и может быть использовано при лечении патологических состояний, опосредованных активностью DPP-IV, таких как диабет. Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила имеет показатели пиков порошковой рентгенограммы при 2-тета 10,9° ± 0,2°, 12,5° ± 0,2°, 18,0° ± 0,2°, 19,0° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2°, содержит в инфракрасном спектре пики при 3358,7 +/- 2 см^-1, 2223,7 +/- 2 см^-1, 1642,2 +/- 2 см^-1, 1433,4 +/- 2 см^-1, 818,4 +/- 2 см^-1 и 771,2 +/- 2 см^-1. По существу кристаллическая форма является безводной формой, содержащей менее чем 1,6% воды при хранении при 25°С и относительной влажности 90% , а также содержит менее чем 1% площади общего количества примесей по данным ВЭЖХ. В частности, кристаллическая форма содержит менее чем 0,5% площади димерной примеси соединения общей формулы (В)

Изобретение также относится к способу получения указанной кристаллической формы, включающему: a) приготовление раствора 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила в подходящем хлорированном углеводороде, в котором концентрация указанного соединения является достаточно высокой, чтобы обеспечить кристаллизацию 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила; b) добавление простого эфира, алифатического или ароматического углеводорода в качестве антирастворителя с подходящей скоростью и в количестве, достаточном для обеспечения кристаллизации из раствора, полученного на стадии а); и c) выделение кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила. При этом предпочтительно простой эфир выбирается из группы, включающей симметричный или несимметричный С₂-С₆-алкиловый эфир, а алифатический углеводород представляет собой пентан или гексан. Изобретение также относится к применению кристаллической формы в виде свободного основания для приготовления соли присоединения с кислотой, например бензоата 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, содержащей менее чем 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В), и для применения для приготовления фармацевтической композиции. Получаемый продукт обладает высокой чистотой. Предлагаемая кристаллическая форма обладает сыпучестью, низкой гигроскопичностью и стабильностью. Указанные свойства являются благоприятными при использовании, транспортировке и хранении продукта. 4 н. и 5 з. п. ф-лы, 2 ил., 4 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1 -илметил]-бензонитрила, к способу получения указанной кристаллической формы и к применению указанной кристаллической формы для приготовления фармацевтической композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Алоглиптин, или 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил, описывается общей формулой (А), приведенной ниже, и является ингибитором DPP-IV, в настоящее время разрабатываемым для применения для лечения патологического состояния, при котором обладает активностью ингибитор DPP-IV, например, для лечения диабета, как это описано в публикации Jun Feng, Zhiyuan Zhang, Michael В. Wallace, Stephen L. Gwaltney et al. в J.Med. Chem. 2007, 50, 2297 Пили Drugs of the Future 2008, 33,1 ff. Продающейся формой является бензоат 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, т.е. 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-бензонитрилбензоат

Получение алоглиптина раскрыто, например, в WO 2005/095381 и WO 2007/035629. В WO 2007/035372 раскрыта аморфная форма и кристаллическая полиморфная форма алоглиптинбензоата. Согласно WO 2005/095381 из реакционной смеси получают почти белый порошок, который предположительно представляет собой соль с ТФК (трифторуксусная кислота) 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила.

Кристаллическая форма 2-[6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила не описана в цитированной литературе.

Полиморфизм представляет собой явление, относящееся к существованию различных кристаллических форм одной молекулы. Могут существовать несколько разных кристаллических форм одной молекулы с разными кристаллическими структурами и физическими характеристиками, такими как температура плавления, спектр ПРРГ и ИК-спектр. Таким образом, эти полиморфные формы являются разными твердыми формами, которые описываются молекулярной формулой соединения, из которого образованы кристаллы, однако они могут обладать разными полезными физическими характеристиками, которые могут оказывать прямое влияние на возможность обрабатывать и/или получать лекарственное вещество, такими как, например, сыпучесть, и на лекарственный препарат, такими как, например, сыпучесть, а также на стабильность лекарственного препарата, его характеристики растворения и биологическую доступность.

В соответствии с уровнем техники, например, по данным WO 2007/035629, 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил предпочтительно выделяют в виде соли присоединения с кислотой после синтеза по методике, в которой в качестве исходного вещества используют 2-(6-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2-Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил и (R)-3-аминопиперидиндигидрохлорид, например, в виде гидрохлорида, бензоата, трифторацетата или тозилата. Описанные методики получения обычно приводят к образованию димерного побочного продукта общей формулы (В), который трудно удалить из искомого продукта

Поэтому необходимы улучшенные способы получения 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил солей присоединения с кислотами, в частности, способы, с помощью которых эффективно удаляется димерный побочный продукт общей формулы (В) и которые одновременно пригодны для крупномасштабного производства при низкой стоимости.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме алоглиптина в форме свободного основания.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрилу, на порошковой рентгенограмме которого содержатся пики при 2-тета, равных 10,9°±0,2°, 12,5°±0,2°, 18,0°±0,2°, 19,0°±0,2°, 21,8°±0,2° и/или в инфракрасном спектре которого содержатся пики при 3358,7 +/-2 см^-1, 2223,7 +/-2 см^-1, 1642,2 +/-2 см^-1, 1433,4 +/-2 см^-1, 818,4 +/-2 см^-1 и 771,2 +/-2 см^-1.

a) приготовление раствора 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила в подходящем хлорированном углеводороде, в котором концентрация 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила является достаточно высокой, чтобы обеспечить кристаллизацию 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила;

b) добавление простого эфира, алифатического или ароматического углеводорода в качестве антирастворителя в количестве, достаточном, или со скоростью, подходящей для обеспечения кристаллизации 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила из раствора, полученного на стадии а); и

c) выделение кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила по любому из пунктов 1-6 формулы изобретения для приготовления соли присоединения с кислотой 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, содержащей менее чем 0,1% димерной примеси общей формулы (В).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрилбензоату, содержащему менее чем 0,1% димерной примеси общей формулы (В).

Другие объекты, особенности, преимущества и аспекты настоящего изобретения станут понятными специалистам в данной области техники из последующего описания. Однако следует понимать, что описание и последующие конкретные примеры с указанием предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения приведены только для иллюстрации. Их описания и других частей настоящего раскрытия для специалистов в данной области техники должны быть очевидны различные изменения и модификации, входящие в объем раскрытого изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1: Порошковая рентгенограмма кристаллического свободного основания алоглиптина, (2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила), полученного в примере 1.

Фиг. 2: Инфракрасный спектр кристаллического свободного основания алоглиптина, (2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила), полученного в примере 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрилу в кристаллическом виде.

Согласно изобретению неожиданно было открыто и идентифицировано кристаллическое свободное основание алоглиптина и установлено, что оно стабильно при хранении и что существует весьма подходящая методика удаления некоторых примесей из алоглиптина. Эти характеристики являются важными и благоприятными для предполагаемого применения солей присоединения свободного основания алоглиптина в фармацевтических препаратах и для их производства в промышленном масштабе.

Алоглиптин, или 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил, описывается общей формулой (А):

Настоящее изобретение относится к кристаллическому 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1 илметил]-бензонитрилу, в частности, для которого кристаллическая форма является безводной формой.

В контексте настоящего изобретения, "безводная форма", в частности, означает форму, содержащую менее чем 1,6% воды при хранении при 25°С и 90% относительной влажности. Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытой выше, и эта кристаллическая форма является безводной формой, содержащей менее чем 1,6% воды, при хранении при 25°С и 90% относительной влажности.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает низкой гигроскопичностью, например, является негигроскопичной и является весьма подходящей для хранения. Установлено, что при хранении можно избежать образования нежелательных побочных продуктов или продуктов разложения, которые, если не ограничиваться какой-либо теорией, предположительно частично образуются при поступлении воды.

Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает низкой гигроскопичностью, например, наблюдается поглощение воды при хранении примерно при 25°С в течение 60 мин при относительной влажности, равной 50%, составляющее лишь примерно 0,4% мас./мас., обнаружено поступление воды, составляющее лишь примерно 1,6% мас./мас. при хранении кристаллического основания примерно при 90% относительной влажности примерно при 25°С в течение 60 мин. В этих экспериментах влажность увеличивали/уменьшали ступенчато. Начиная с равной 0% относительной влажности, каждый час влажность увеличивали на 10% относительной влажности. Увеличение/уменьшение массы регистрировали непрерывно. Приведены значения, полученные в конце 1 ч хранения при указанной относительной влажности.

Эта вода легко теряется, например, при хранении при относительной влажности, равной 60% или менее. При выдерживании 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила при чрезвычайно высокой относительной влажности не наблюдали ни изменения кристаллической структуры, ни образования гидратированной формы.

Таким образом, кристаллическое свободное основание алоглиптина, предлагаемое в настоящем изобретении, дает возможность выделить соединение общей формулы (А) технически очень благоприятным образом и само является формой, подходящей для хранения и транспортировки. Поэтому настоящее изобретение также относится к применению кристаллического свободного основания алоглиптина, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве предназначенной для хранения и транспортировки формы алоглиптина.

Настоящее изобретение также относится к контейнеру для хранения, заполненному партиями промышленного масштаба кристаллического свободного основания алоглиптина, предлагаемого в настоящем изобретении. В контексте настоящего изобретения любой подходящий контейнер для хранения можно использовать, например коробки или мешки. Партии промышленного масштаба могут составлять от 1 г до 100 кг, предпочтительно от 5 г до 50 кг, более предпочтительно от 10 г до 20 кг кристаллического свободного основания алоглиптина, предлагаемого в настоящем изобретении. Поэтому настоящее изобретение также относится к мешкам для хранения, заполненным партиями промышленного масштаба кристаллического свободного основания алоглиптина, предлагаемого в настоящем изобретении, например пластмассовым или алюминиевым мешкам, содержащим от 5 г до 50 кг, предпочтительно от 10 г до 20 кг кристаллического свободного основания алоглиптина, предлагаемого в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к поддону для хранения, например европоддону, на который помещены контейнеры для хранения, предпочтительно мешки для хранения, предлагаемые в настоящем изобретении.

Кристаллическое свободное основание алоглиптина, предлагаемое в настоящем изобретении, является сыпучим и легко отделяется, например, фильтрованием. По данным исследования с помощью микроскопа большая часть кристаллов обладает размером, равным примерно от 4 до 30 мкм, например, примерно от 10 до 30 мкм.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что выделение основного промежуточного продукта общей формулы (А) представляет собой более простой способ получения обладающего высокой чистотой 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила или его соли присоединения с кислотой, такой как бензоат, чем способ предшествующего уровня техники, в котором сначала получают соль, например гидрохлорид, обладающий корродирующей способностью, или, например трифторацетат, - химическое вещество, неприемлемое с точки зрения охраны окружающей среды, затем первую выделенную соль превращают в конечную соль, предназначенную для использования в качестве лекарственного средства, и то, что в этом способе получения не требуется использования процедур, которые являются трудоемкими для применения в промышленном масштабе, таких как колоночная хроматография.

Кроме того, кристаллический 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил является химически стабильным, например, при температуре окружающей среды или более низкой, например, образцы, хранившиеся в течение 4 месяцев при температуре окружающей среды, по данным исследования, например с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), не подвергаются разложению.

Новое кристаллическое свободное основание алоглиптина, предлагаемое в настоящем изобретении, можно охарактеризовать, например, типичной порошковой рентгенограммой, инфракрасным спектром или температурой плавления. Каждая из этих характеристик сама по себе достаточна для однозначного определения и идентификации кристаллической формы свободного основания алоглиптина, но их также можно сочетать друг с другом.

Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытой выше, на порошковой рентгенограмме которой содержатся пики при 2-тета, равных 10,9°±0,2°, 12,5°±0,2°, 18,0°±0,2°, 19,0°±0,2°, 21,8°±0,2°.

Порошковая рентгенограмма предпочтительной кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила приведена на фиг.1.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытой выше, в инфракрасном спектре которой содержатся пики при 3358,7 +/-2 см^-1, 2223,7 +/-2 см^-1, 1642,2 +/-2 см^-1, 1433,4 +/-2 см^-1, 818,4 +/-2 см^-1 и 771,2 +/-2 см^-1.

Инфракрасный спектр кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила приведен на фиг.2.

Предпочтительный кристаллический 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил можно дополнительно охарактеризовать температурой плавления, равной 127,5°С±2°С по данным измерения с помощью прибора Buchi-545 в автоматическом режиме с порогом пропускания 40% при скорости нагревания, равной 1,0°С/мин, проведенного в режиме, указанном в Фармакопее.

Кристаллизация 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила дает возможность выделить из реакционной смеси соединение формулы (А) высокой чистоты.

Кристаллическая форма свободного основания алоглиптина, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает тем дополнительным преимуществом, что ее можно получить с высокой чистотой. Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, предлагаемой в настоящем изобретении, содержащей менее чем 1% общего количества примесей (% площади), предпочтительно от 0,05 до 0,5% площади общего количества примесей, предпочтительно от 0,06 до 0,2% площади общего количества примесей по данным исследования с помощью ВЭЖХ, проведенного технически обоснованным образом, предпочтительно по методике, раскрытой в экспериментальной части и раскрытой в исследовании стабильности и чистоты.

Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытой выше, в которой соединение содержит менее чем 1% общего количества примесей.

В частности, установлено, что в контексте настоящего изобретения можно легко отделить димерные побочные продукты общей формулы (В). Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытой выше, в которой соединение содержит менее чем 0,5% площади димерной примеси общей формулы (В), более предпочтительно от 0,001 до 0,2% площади димерной примеси общей формулы (В), предпочтительно от 0,002 до 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В), предпочтительно от 0,005 до 0,07% площади димерной примеси общей формулы (В) по данным исследования с помощью ВЭЖХ по методике, раскрытой в экспериментальной части (исследование стабильности и чистоты).

Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытой выше, в которой соединение содержит менее чем 0,5% димерной примеси общей формулы (В).

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма свободного основания алоглиптина, предлагаемая в настоящем изобретении, в основном не содержит димерной примеси общей формулы (В).

Кроме того, кристаллическая форма свободного основания алоглиптина, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает тем дополнительным преимуществом, что ее можно использовать для получения 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила или его соли присоединения с кислотой, такой как бензоат, содержащей менее чем 0,5% площади димерной примеси общей формулы (В), более предпочтительно от 0,001 до 0,2% площади димерной примеси общей формулы (В), предпочтительно от 0,002 до 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В), предпочтительно от 0,005 до 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В) по данным исследования с помощью ВЭЖХ. В другом предпочтительном варианте осуществления 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил или его соль присоединения с кислотой, такая как бензоат, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает указанными выше содержаниями димерной примеси общей формулы (В) и предпочтительно в основном не содержит димерной примеси общей формулы (В).

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления соли присоединения с кислотой 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, содержащей менее чем 0,1% димерной примеси общей формулы (В).

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы алоглиптина, предлагаемой в настоящем изобретении. В контексте настоящего изобретения кристаллическую форму алоглиптина можно получить способом, включающим кристаллизацию свободного основания алоглиптина из подходящего растворителя.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, включающему стадии:

а) приготовление раствора 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила в хлорированном углеводороде, предпочтительно, в котором концентрация 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила является достаточно высокой, чтобы обеспечить кристаллизацию 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила;

b) добавление простого эфира, например, симметричного или несимметричного С₂-С₆-алкилового эфира, предпочтительно простого эфира, выбранного из группы, включающей диизопропиловый эфир, диметиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир или алифатический углеводород, предпочтительно пентан, гексан или гептан в качестве антирастворителя в количестве, достаточном, или со скоростью, подходящей для обеспечения кристаллизации 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила из раствора, полученного на стадии а); и

В частности, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, включающему стадии:

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает стадии а), b) и с).

На стадии а) готовят раствор 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила в хлорированном углеводороде, предпочтительно дихлорметане.

В контексте настоящего изобретения в качестве растворителя можно использовать любой подходящий хлорированный углеводород, предпочтительно дихлорметан. На стадии b) добавляют подходящий антирастворитель, выбранный из числа простых эфиров и алифатических или ароматических углеводородов. В контексте настоящего изобретения можно использовать любой подходящий простой эфир или алифатический или ароматический углеводород.

Раствор 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила можно получить экстракцией водного раствора или раствора соединения общей формулы (А) в смеси воды и органического растворителя, образовавшегося, например, из реакционной смеси, например, по реакции 2-(6-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2-Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрила и (R)-3-аминопиперидина или его соли с хлорированным углеводородом, предпочтительно дихлорметаном.

В предпочтительном варианте осуществления 2-(6-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2-Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил и (R)-3-аминопиперидин или его соль, например (R)-3-аминопиперидиндигидрохлорид, вводят в реакцию в смеси С₁-С₄-спирта и воды, предпочтительно изопропанола и воды, наиболее предпочтительно в соотношении, составляющем примерно от 10:1 (об./об.) до 2:1 (об./об.), предпочтительно в соотношении, составляющем примерно от 3:1 (об./об.) до 5:1 (об./об.), более предпочтительно составляющем примерно 4:1 (об./об.) в присутствии основания, предпочтительно карбоната щелочного металла или бикарбоната щелочного металла, например, NaHCO₃ или Na₂CO.

Предпочтительно, если затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и щелочную смесь подвергают распределению в смеси воды и хлорированного углеводорода, предпочтительно дихлорметана. Затем смесь предпочтительно фильтруют и слои разделяют. Водный щелочной слой необязательно дополнительно экстрагируют хлорированным углеводородом, предпочтительно дихлорметаном. Продукт, содержащий органическую фазу, необязательно сушат с помощью осушающего агента. Органическую фазу предпочтительно фильтруют для удаления возможно содержащегося нерастворимого вещества или осушающих агентов и затем концентрируют. Стадию концентрирования проводят до обеспечения концентрации 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, которая является достаточной для обеспечения кристаллизации, например остаток, содержащий примерно не менее 50% (мас./мас.) продукта, является предпочтительным, предпочтительно, если остаток содержит от 70 до 90% (мас./мас.) продукта.

Альтернативно раствор 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила можно получить растворением маслообразного или твердого соединения общей формулы (А) в хлорированном углеводороде, предпочтительно дихлорметане.

Затем к раствору медленно добавляют антирастворитель простой эфир, предпочтительно симметричный или несимметричный С₃-С₆-алкиловый эфир, например диизопропиловый эфир, диметиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или антирастворитель алифатический углеводород, предпочтительно линейный алифатический углеводород, например пентан, гексан или гептан или их смеси, со скоростью, обеспечивающей кристаллизацию 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, при перемешивании, предпочтительно по каплям, добавление с постоянной скоростью проводят в течение от 5 мин до нескольких часов, предпочтительно в течение примерно от 15 мин до 1 ч. Предпочтительными системами растворитель/антирастворитель являются дихлорметан в качестве растворителя и диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, или гексан, или гептан, или их смеси в качестве антирастворителей. Раствор, содержащий 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил, можно высушить перед стадией кристаллизации, однако проведение стадии сушки не является критически важным. Подходящим раствором 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила для кристаллизации с высоким выходом является, например раствор, содержащий не менее 20% (мас./мас.) продукта, например, при концентрации, равной не менее 50% (мас./мас.) продукта, например содержание от 70 до 90% продукта является предпочтительным.

В контексте настоящего изобретения подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан.

На стадии b) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил кристаллизуют из раствора.

Температура кристаллизации не является критически важной, например можно использовать температуры примерно от 0°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Затем кристаллизацию можно инициировать путем охлаждения раствора. В методике кристаллизации можно использовать затравочные кристаллы. Методику охлаждения можно провести путем охлаждения раствора или суспензии, предпочтительно до температуры, равной от примерно -20 до примерно 10°С, более предпочтительно до температуры, равной от примерно -20 до примерно 0°С. Охлаждение предпочтительно проводить медленно, например, в течение нескольких часов или, например, в течение примерно от 10 до 120 мин.

В другом варианте осуществления кристаллизацию можно инициировать путем добавления антирастворителя, раскрытого выше, например, простого эфира, например, симметричного или несимметричного С₃-С₆-алкилового эфира, например, диизопропилового эфира, диметилового эфира, метил-трет-бутилового эфира или гексана или гептана. Для инициирования кристаллизации необязательно можно добавить затравочные кристаллы.

Количество использующегося антирастворителя составляет примерно от 2 до 100 объемов содержащегося растворителя, предпочтительно составляет 5 до 20 объемов содержащегося растворителя.

Антирастворитель предпочтительно добавлять к концентрированному раствору при температуре от примерно температуры окружающей среды до примерно 40°С, например, от примерно 15 до 40°С при перемешивании. После добавления антирастворителя для завершения кристаллизации смесь можно охладить, например, до температуры, равной примерно от 5 до -20°С, например, примерно от 5 до 0°С в бане со льдом. К суспензии, содержащей кристаллический продукт, необязательно можно добавить дополнительный антирастворитель.

Поэтому, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытого выше, в котором стадия b) включает добавление антирастворителя к раствору для осуществления кристаллизации.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытого выше, в котором антирастворитель выбран из группы, включающей простые эфиры и алифатические углеводороды.

Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, раскрытого выше, в котором простой эфир выбран из группы, включающей симметричный или несимметричный С₂-С₆-алкиловый эфир, и алифатический углеводород представляет собой пентан или гексан.

В контексте настоящего изобретения также можно объединить указанные выше методики инициирования кристаллизации.

На стадии с) выделяют кристаллическую форму 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил.

В контексте настоящего изобретения кристаллический продукт можно выделить по обычным методикам, например, фильтрованием с отсасыванием. Кристаллический продукт можно высушить по обычным методикам, например, путем сушки на воздухе, сушки в токе азота или вакуумной сушки.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, также может включать дополнительные стадии.

2-[6-[3(R)-Аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил высокой чистоты по известным методикам можно легко превратить в искомую соль присоединения с кислотой, например, в искомую фармацевтически приемлемую соль, например в бензоат.

Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила для приготовления соли присоединения 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила для приготовления фармацевтической композиции.

Путем использования кристаллической формы свободного основания алоглиптина, предлагаемой в настоящем изобретении, можно получить соли присоединения, например, бензоат алоглиптина, содержащие лишь небольшие количества примесей, предпочтительно лишь небольшие количества димерных примесей общей формулы (В).

Таким образом, настоящее изобретение также относится к 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрилбензоату, по данным исследования с помощью ВЭЖХ, содержащему менее чем 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В), например менее чем 0,05% площади, например менее чем 0,02%, предпочтительно от 0,001 до 0,2% площади димерной примеси общей формулы (В), предпочтительно от 0,002 до 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В), предпочтительно от 0,005 до 0,1% площади, от 0,005 до 0,08% площади, от 0,005 до 0,06% площади, от 0,005 до 0,04% площади димерной примеси общей формулы (В).

Таким образом, настоящее изобретение относится к 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1 -илметил]-бензонитрилбензоату, содержащей менее чем 0,1% димерной примеси общей формулы (В).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей кристаллическую форму 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрил, предпочтительно предназначенной для лечения диабета.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже примерами.

ПРИМЕРЫ

Порошковые рентгенограммы (ПРРГ) снимали на рентгеновском порошковом дифрактометре D-8 (AXS-BRUKER):

Тета-тета-гониометр, устройство замены образцов

Мишень: медь, K_α1+К_α2λ=1,5406 А

Оптическая система с параллельными пучками (ширина приемной щели Соллера: 0,07 мм)

Сцинтилляционный счетчик, стандартный держатель образца

Накопление данных: 40 кВ, 40 мА, 2-40° тета/2-тета, шаги 0,01, 2 с

Внешние стандарты межплоскостных расстояний

NIST SRM 640A (порошкообразный кремний)

Степень кристалличности в % полученного продукта определяли по данным порошковых рентгенограмм. Степень кристалличности в % рассчитывали по формуле:

Степень кристалличности в %=100*Е/(Е+F),

где Е = площадь пика, полученная интегрированием пиков рентгенограммы, характеризующая количество кристаллического вещества;

F = площадь между пиками и фоном, характеризующая количество некристаллического вещества.

Расчеты площади проводили в диапазоне 5-40° 2-тета. Наименьшее значение интенсивности, полученное в этом диапазоне, определяли, как постоянное фоновое значение, и прямоугольник с участком "постоянное фоновое значение" *35 (1° 2-тета приведен в качестве числового значения, равного 1, для расчета площади) вычитали из площади F для диапазона от 5 до 40° 2-тета.

Инфракрасный спектр (ИК) снимали в кювете MKII Golden Gate™ Single Reflection Diamond ATR (ослабленное полное внутреннее отражение) на спектрометре Bruker Tensor 27 FTIR с разрешением 4 см^-1 при нормальных условиях. Для получения спектра количество порошкообразного образца, находящегося на кончике шпателя, наносили на поверхность алмаза. Затем образец прижимали к алмазу сапфировым стержнем и снимали спектр. Спектр чистого алмаза использовали в качестве фонового спектра. Типичная точность по значениям волнового числа составляла примерно ±2 см^-1. Таким образом, для большинства инфракрасных спектрометров при стандартных условиях инфракрасный пик, который находится при 1716 см^-1, может находиться в диапазоне от 1714 до 1718 см^-1.

Пример 1

2-[6-[3(R)-Аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-с1-илметил]-бензонитрил

Смесь (R)-3-аминопиперидин×2HCl (0,70 г, 4,0 ммоля) и NaHCO₃ (1,70 г, 20,2 ммоля) и Н₂О (1 мл) перемешивали в течение 5 мин. Затем к водной смеси добавляли 2-пропанол (4 мл) и 6-хлор-2-(2-цианобензил)-3-метилурацил (0,93 г, 3,4 ммоля). Затем смесь перемешивали при температуре бани, равной примерно 70°С, в течение 40 ч. Затем большую часть 2-пропанола удаляли из реакционной смеси путем отгонки в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (25 мл) и Н₂О (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (15 мл). Объединенные органические слои дважды экстрагировали 1М хлористоводородной кислотой (25 и 10 мл). Кислую водную фазу промывали с помощью CH₂Cl₂ (5 мл), значение рН устанавливали равным примерно 7,5 путем добавления твердого NaHCO₃ при перемешивании. Затем водный раствор дважды экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (25 и 15 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали до объема, равного примерно 2 мл. К остатку при перемешивании в течение примерно 30 мин добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды (примерно 22°С) в течение еще 4 ч. Кристаллы выделяли фильтрованием и сушили в вакууме в течение ночи. Выход: 0,80 г.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 1,21 (m, 1Н), 1,40 (br s, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 5,29 (AB, J=16 Гц, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,13 (d, J=8 Гц, 1H), 7,37 (t, J=S Гц, 1H), 7,55 (Td, J=S Гц, J=4 Гц, 1H), 7,67 (Dd, J=8 Гц, J=1 Гц, 1H) част./млн.

Чистота по данным исследования с помощью ВЭЖХ: 99,8% димерной примеси общей формулы (В): 0,06% площади (условия проведения ВЭЖХ указаны в разделе Исследование стабильности и чистоты).

% Указывает количество % площади (площадь пика примеси, деленная на полную площадь пиков и умноженная на 100 на хроматограмме ВЭЖХ, исследованной в период от 0 до 20 мин, где видимый пик инжектирования, если он наблюдается, не учитывают).

Пример 2

2-[6-[3(R)-Аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-с1-илметил]-бензонитрил

Смесь (R)-3-аминопиперидин×2HCl (3,00 г, 17,3 ммоля) и NaHCOs (7,28 г, 86,7 ммоля) перемешивали в H₂O (4 мл) при 20°С в течение 5 мин. К водной смеси добавляли 2-пропанол (16 мл) и 6-хлор-2-(2-цианобензил)-3-метилурацил (4,30 г, 15,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре бани, равной 70°С, в течение 89 ч. Большую часть 2-пропанола удаляли из смеси в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (100 мл) и Н₂О (50 мл). Смесь фильтровали, слои разделяли и водный слой промывали с помощью CH₂Cl₂ (50 мл). Органические слои объединяли и дважды экстрагировали с помощью 1М HCl (100 и 50 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (20 мл) и нейтрализовывали твердым NaHCO₃ при перемешивании. Затем раствор дважды экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (100 и 50 мл). Органический раствор фильтровали и концентрировали в вакууме. К маслообразному остатку при температуре окружающей среды (примерно 20°С) при перемешивании в течение примерно 5 мин добавляли диизопропиловый эфир (20 мл) и продукт начинал кристаллизоваться при перемешивании. Суспензию перемешивали в течение еще 2 ч, и кристаллы отделяли фильтрованием и сушили в вакууме в течение ночи. Выход: 3,55 г.

Пример 3:

2-[6-[3(R)-Аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-с1-илметил]-бензонитрил

Смесь (R)-3-аминопиперидин×2HCl (0,70 г, 4,0 ммоля) и NaHCO₃ (1,70 г, 20,2 ммоля) и Н₂О (1 мл) перемешивали в течение 5 мин. Затем к водной смеси добавляли 2-пропанол (4 мл) и 6-хлор-2-(2-цианобензил)-3-метилурацил (0,93 г, 3,4 ммоля). Затем смесь перемешивали при температуре бани, равной примерно 70°C, в течение 40 ч. Затем большую часть 2-пропанола удаляли из реакционной смеси путем отгонки в вакууме. К остатку добавляли CH₂Cl₂ (25 мл) и H₂O (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (15 мл). Объединенные органические слои дважды экстрагировали 1М хлористоводородной кислотой (25 и 10 мл). Кислую водную фазу промывали с помощью CH₂Cl₂ (5 мл), значение pH устанавливали равным примерно 7,5 путем добавления твердого NaHCO₃ при перемешивании. Затем водный раствор дважды экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (25 и 15 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали до объема, равного примерно 2 мл. К остатку при перемешивании в течение примерно 20 мин добавляли н-гексан (5 мл). Кристаллы, осадившиеся из раствора, и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды (примерно 22°C) в течение 4 ч. Затем кристаллы отделяли фильтрованием, промывали н-гексаном (5 мл) и сушили в вакууме в течение ночи. Выход: 0,87 г.

Содержание воды (определяли по методике Карла Фишера): 0,25%.

Пример 4:

Использовали 2-[6-[3(R)-Аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-с1-илметил]-бензонитрилбензоат из примера 1-3.

Смесь 3,40 г 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-с1-илметил]-бензонитрила и 1,22 г бензойной кислоты перемешивали в 200 мл этанола при 70°C в течение 1 ч. Раствору давали охладиться до температуры окружающей среды и затем его держали в холодильнике в течение примерно 36 ч. Кристаллы выделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 50°C в течение 8 ч.

Чистота по данным исследования с помощью ВЭЖХ: 99,9% димерная примесь общей формулы (В) не обнаружена, поскольку ее содержание составляло менее 0,05% площади.

Исследование стабильности и чистоты:

Условия проведения ВЭЖХ:

Прибор: Agilent 11 Series

Колонка: YMC-Pro C18; 150×4,6 мм, S-5 мкм, 120А

Элюент: подвижная фаза А: 3,884 г амидосульфоновой кислоты в 1000 г воды; подвижная фаза В: 3,884 г амидосульфоновой кислоты в 250 г воды и 588 г ацетонитрила.

Измерения при длине волны, равной 220 нм; инжектируемый объем 7 мкл, температура печи 40°С, скорость потока 1,0 мл/мин.

Приготовление образца: примерно 10 мг образца кристаллической формы свободного основания алоглиптина растворяют в 10 мл ацетонитрила и объем раствора доводят до 25 мл водой.

Продолжительность эксперимента 20 мин

Градиентный режим:

T (мин)	% А	% В
0	70	30
14	0	100
19	0	100
20	70	30

1. Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, где на порошковой рентгенограмме которой содержатся пики при 2-тета, равных 10,9° ± 0,2°, 12,5° ± 0,2°, 18,0° ± 0,2°, 19,0° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2°.

2. Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила по п. 1, где кристаллическая форма является безводной формой, содержащей менее чем 1,6% воды при хранении при 25°С и относительной влажности 90%.

3. Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила по п. 1, в инфракрасном спектре которой содержатся пики при 3358,7 +/- 2 см^-1, 2223,7 +/- 2 см^-1, 1642,2 +/- 2 см^-1, 1433,4 +/- 2 см^-1, 818,4 +/- 2 см^-1 и 771,2 +/- 2 см^-1.

4. Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила по п. 1, в которой соединение содержит менее чем 1% площади общего количества примесей.

5. Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила по п. 1, в которой соединение содержит менее чем 0,5% площади димерной примеси общей формулы (В)

6. Способ получения кристаллического 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила по пп.1-5, включающий стадии:
a) приготовление раствора 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила в подходящем хлорированном углеводороде, в котором концентрация 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила является достаточно высокой, чтобы обеспечить кристаллизацию 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила;
b) добавление простого эфира, алифатического или ароматического углеводорода в качестве антирастворителя в количестве, достаточном, и со скоростью, подходящей для обеспечения кристаллизации 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила из раствора, полученного на стадии а); и
c) выделение кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила.

7. Способ по п. 6, в котором простой эфир выбран из группы, включающей симметричный или несимметричный С₂-С₆-алкиловый эфир, и алифатический углеводород представляет собой пентан или гексан.

8. Применение кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила по любому из пп. 1-5 для приготовления соли присоединения с кислотой 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, содержащей менее чем 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В)

9. Применение кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]бензонитрила по любому из пп. 1-5 для приготовления фармацевтической композиции.

Изобретение относится к 3-ациламинопиридин-2(1H)-ону и его новым производным, которые могут являться потенциальными лекарственными препаратами для лечения диабета II типа. где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-; Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил; Z - 4-пиридил, бром.

Новое антитромботическое средство // 2570426

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения // 2567854

Изобретение относится к С3алкиловым эфирам (S)-2-{[(2R,3R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям.

Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения // 2567753

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина // 2567392

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Пиколинамидные и пиримидин-4-карбоксамидные соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция, включающая их // 2566827

Изобретение относится к амидным соединениям структурной формулы 1, которые обладают ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD1 фермента. В формуле 1 X представляет N или CR, и Y представляет N или СН при условии, что X и Y не являются в одно и то же время углеродом; Z представляет N или СН; R1 и R2 представляют независимо водород, (С3-С10)циклоалкил, норборнил, адамантил или норадамантил, или R1 и R2 могут быть связаны друг с другом вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуя (С5-С10) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или сконденсированный гетероцикл, при условии, что R1 и R2 не являются в одно и то же время водородом; L представляет одинарную связь, -СО-, -SO2-, -(CR21R22)-(СН2)c- (с представляет целое число 0-5), , -СО(CR21R22)d- (d представляет целое число 1-6), (С3-С10)циклоалкилен, (С6-С20)арилен или 5-6-членный гетероарилен, включающий один или два гетероатома, выбранных из N; R21 и R22 представляют независимо водород или (C1-С10)алкил, R представляет водород или гидроксил; R4 и R5 независимо представляют водород или (С1-С10)алкил, или R4 и R5, связанные вместе, образуют 6-членный ненасыщенный карбоцикл; R6 и R7 представляют независимо водород, (С1-С10)алкил или галоген; R31-R38, R41-R43 и R46 представляют независимо водород или (С1-С10)алкил; и m и n независимо представляют целое число 0-3 при условии, что m+n представляют целое число 2 или более.

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение для лечения психотических расстройств // 2563634

Изобретение относится к соединениям 4-пиридинона формулы I: где Y представляет собой CN, С2-6-алкинил, (CH2)nC5-10-гетероциклил, (СН2)nC6-10-арил, причем указанные алкинил, гетероциклил и арил замещены 1-3 группами Ra; X, X1 и R1 независимо представляют собой водород, галоген, CN, C1-6-алкил, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами Ra; R2 представляет собой Н, ОН, С1-6-алкил, (СН2)nC3-10-циклоалкил, (СН2)nC5-10-гетероциклил, (СН2)nC6-10-арил, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra; Ra представляет собой C1-6-алкил, галоген, CF3, OCF3, NR2C(O)R2, C(O)N(R2)2, C(O)R2, CN, NHSO2R2, OR2, (CH2)nC5-10-гетероциклил, (CH2)nC6-10-арил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет собой галоген; и n представляет собой целое число от 0 до 2; которые являются ингибиторами катехол-O-метилтрансферазы (COMT).

Кислородзамещенные производные 3-гетероароиламинопропионовых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств // 2561126

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Терапевтическое средство и профилактическое средство для лечения болезни альцгеймера // 2560171

Настоящее изобретение предлагает терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения болезни Альцгеймера, причем указанное средство содержит, предпочтительно, в качестве эффективного ингредиента циклогексановое производное, представленное приведенной ниже формулой, или его фармацевтически приемлемую соль.

Терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения фибромиалгии // 2560168

Настоящее изобретение предлагает терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения фибромиалгии, причем указанное средство содержит, предпочтительно, в качестве эффективного ингредиента циклогексановое производное, представленное приведенной ниже формулой, или его фармацевтически приемлемую соль.

Ингенол-3-ацилаты iii и ингенол-3-карбаматы // 2572549

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией. В формуле (I) R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7; или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где указанный 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8; или R обозначает X; R7 представляет галоген; или R7 представляет (C1-C4) алкил, (С2-С4) алкенил, (С3) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С6-арил, С6-арил (C1-C4) алкил, 6-членный гетероциклоалкил (C1-C4) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (С3) циклоалкил (С1-С4) алкил, где указанные (C1-С4) алкил или С6-арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9; или R7 представляет -ORa; Ra представляет (C1-C4) алкил; Rc представляет (C1-C4) алкил; X представляет -NR11R12, Rf представляет (C1-C4) алкил. Значения радикалов R8-R13, Rd приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, реагирующих на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов и на индукцию некроза. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл., 753 пр.

Противовирусные гетероциклические соединения // 2572558

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV). В формуле (I) : X представляет собой СН или N, R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c: где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, или (б) NRaRb, где указанный арил возможно замещен (CH2)nNRcRd; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух; Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил; R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где: 1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

Новые гетероциклы // 2572616

Изобретение относится к новым и известным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора PDE4, и их применению для лечения заболеваний, опосредованных активностью указанного рецептора. Эти соединения пригодны для лечения иммунологических заболеваний, воспаления, болевого нарушения, ревматоидного артрита; остеопороза; множественной миеломы; увеита; острого и хронического миелогенного лейкоза; атеросклероза; рака; кахексии и других заболеваний. В частности, изобретение относится к применению соединения формулы (I), для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения хронического обструктивного заболевания легких COPD. В соединении (I) А представляет собой арильную группу, выбранную из фенила; В представляет собой арильную группу, выбранную из фенила или пиридила; X представляет собой атом углерода или атом азота; R представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из гетероарильных групп, включающих пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиримидинил и пиразинил, и гетероциклических групп, включающих морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин, пиперидин-4-он, пирролидин, пиррол-2,5-дион, тиазолидин, 1-оксидотиазолидин и 1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин; где гетероциклическая группа необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из замещенного или незамещенного (С6)арила, -СН2-С6арила, -СН2-гетероарила, СО-С6арила, -СО-гетероарила, -CS-гетероарила, -СО-С3-6циклоалкила, циано(C1-4)алкила, -О-метилоксима, -SO2Cl, формила, или другой замещенной или незамещенной гетероциклической группы, выбранной из пиридила, пиримидинила и пиперидинила; где присоединение гетероциклической группы к пиримидиновому кольцу происходит через атом углерода или азота; и где группа R или заместитель гетероциклической группы R необязательно замещены. Другие заместители указаны в формуле изобретения. 12 н. и 3 з.п. ф-лы, 15 табл., 158 пр.

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение в лечении психических расстройств // 2572624

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-пиримидинона структурной формулы I и II, которые обладают свойствами ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ). Соединения могут найти применение при лечении и профилактике неврологических, психических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен фермент COMT, таких как негативные и позитивные симптомы шизофрении, депрессия, депрессивная фаза биполярного расстройства, заболевания, связанные с дефицитом DA, таких как ADD/ADHD, и зависимости такой, как опиатная, нарко- и табакозависимость, а также от увеличения массы/чувства голода, связанного с отказом от курения или применения антипсихотических средств. В соединениях формулы I и II А представляет водород или C1-6алкил; X представляет водород или галоген; R1 представляет фенил или гетероциклил, выбранный из 6-членного ненасыщенного гетероциклила с одним атомом азота в цикле, где указанный фенил и гетероциклил замещен 1-3 группами Ra; R2 представляет C1-6алкил, N(CH3)2, (СН2)nC5-10гетероциклил, (СН2)nC6-10арил, где указанный арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Ra; Ra представляет галоген, С2-4алкинил, (CH2)nCF3, CN, NHSO2R2, OR2, (СН2)nC5-10гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота и возможно дополнительно атом кислорода или серы в кольце, или атом кислорода в кольце, (СН2)nС6арил, О(СН2)nС6арил, где указанный арил представляет собой фенил, где указанный алкинил, гетероциклил и арил необязательно замещен 1-3 группами Rb; Rb представляет собой С1-6алкил, OС1-6алкил, галоген, CHF2, OCHF2, -O-, (СН2)nС6арил, (СН2)nС5гетероциклил, содержащий 3 гетероатома в цикле, выбранных из азота и кислорода, OR2, (CH2)nCF3, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 или несколькими C1-6алкилами; и n равно 0-1. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения настоящего изобретения и возможно дополнительно содержащей ингибитор моноаминооксидазы (MAOI), выбранный из моклобемида. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

Производные арилэтинила // 2573560

Изобретение относится к новому этинильному производному формулы I, в виде рацемической смеси или соответствующего энантиомера и/или оптического изомера и/или стереоизомера или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, образованных добавлением кислоты. Соединения являются аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (mGluR5) и могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных действием mGluR5, где заболеванием является шизофрения, когнитивные расстройства, синдром фрагильной Х-хромосомы или аутизм. В формуле I U - это N или C(R5); V - это СН или N; W - это СН или N; при условии, что только одна из групп U, V или W является атомом азота, R5 - это водород, метил или галоген; Y - это -N(R6)-, -О-, -C(R7′)(R7)-, -CH2O- или -CH2S(O)2-; причем R6 - это водород или низший алкил, a R7/R7′ независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси-группу, низший алкил или низшую алкокси-группу; R1 - это фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, которые могут содержать один или два заместителя, выбранных из галогена или низшего алкила; R2/R2′ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, гидрокси-группу, низшую алкокси-группу, С3-С6-циклоалкил, СН2-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С3-С6-циклоалкил или кольцо, включающее -СН2ОСН2-; m равно 0, 1 или 2; в случае если m равно 1, R3/R3′ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН2-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С3-С6-циклоалкил; или же R3 и R2 могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С3-6-циклоалкил или кольцо, включающее -(СН2)2ОСН2-; n равно 0 или 1; в случае если n равно 1, R4/R4′ независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, СН2-низшую алкокси-группу или могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С3-С6-циклоалкил; R4 и R2 могут совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, составлять С3-6-циклоалкил; или если n равно 0, a Y - это -N(R6)-, то R6 и R2 могут составлять совместно с атомом углерода и атомом азота, к которому они присоединены, С3-6-циклоалкил; или если n и m равны 0, то R2 и R7 могут составлять совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, С3-6-циклоалкил. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл., 174 пр.

Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы на основе изоиндолинона // 2573569

Изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов PI3K, в частности PI3Kγ. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 26 пр.

Коньюгаты для предупреждения или лечения никотиновой зависимости // 2574032

Изобретение относится к конъюгатам, в частности представлен никотиновый гаптен-носитель формулы (III): W представляет собой -О- и находится в положении 5 пиридинового кольца; -(спейсер)- представляет собой С1-С8алкиленовую группу, С3-С10циклоалкиленовую группу или С1-С12алкиленовую группу, прерванную 1-4 атомами кислорода и возможно прерванную группой -N(H)C(O)-; X* представляет собой -NH- или -S-; m означает 1; n означает целое число от 1 до 1000; и Y представляет собой возможно модифицированный белок-носитель, выбранный из бактериальных анатоксинов, иммуногенных веществ, вирусов, вирусоподобных частиц, белковых комплексов, белков, полипептидов, липосом и иммуностимулирующих комплексов, которые могут быть использованы для приготовления вакцин для лечения и/или предупреждения никотиновой зависимости. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 23 ил.,7 табл., 22 пр.

Способ получения n-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов // 2574074

Изобретение относится к способу получения N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1) , заключающемуся во взаимодействии Ν-циклогексилзамещенного амина (циклогексан-амин, тетрагидро-2N-пиран-4-амин, пиперидин-4-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl3·6H2O в среде растворителей этанол-хлороформ при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 ч. Выход N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 72-91%. Соединения могут найти применение в качестве фунгицидных и противомикробных агентов, а также селективных комплексообразователей. 1 табл.

Фунгицидные пиразолы // 2577247

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к фунгицидным композициям, содержащим соединения Формулы 1, и способу борьбы с болезнями растений, вызванными грибным патогеном, и к промежуточным соединениям Формулы 2, и их солям, где X представляет собой NH; и Q1, Q2 и R2 определены для Формулы 1. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 794 табл., 8 пр.

N-гидрокси-бензамиды для лечения рака // 2577861

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет собой -СН2-, атом кислорода или -NR4; R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил при условии, что X представляет собой -СН2- или атом кислорода; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза атомом галогена, нитро, циано; пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный один раз нитро; пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза C1-С6-алкилом, трифторметилом, С1-С6-алкокси, фенокси, пиридинилом, C1-С6-алкилпиридинилом, C1-С6-алкоксипиридинилом, галогенопиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-C6-алкилом, атомом галогена, C1-C6-диалкиламино, С1-С6-алкокси, трифторметилом или фенокси; хиназолин-2-ил, замещенный один раз атомом галогена; фенилкарбонил, замещенный один или два раза атомом галогена, трифторметилом, C1-С6-алкокси или фенилом; пиридинилалкенилкарбонил, где алкенил содержит от 1 до 6 атомов углерода; пиридинилалкоксикарбонил, где алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода; фенилсульфонил, где фенил замещен один или два раза атомом галогена, трифторметилом, трифторметокси, C1-С6-алкокси; или пиридинилсульфонил; R4 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил; или их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства и для лечения рака. Технический результат - соединения формулы (I), обладающие ингибирующей активностью в отношении HDAC6 или HDAC8. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 69 пр.