Соединения имидазотриазинона

Авторы патента:

ШАПИРО Гидеон (US)

МАКРАЙНЕР Эндрю (US)

РИПКА Эми (US)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P25/00 - Лекарственные средства для лечения нервной системы

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Владельцы патента RU 2603140:

АЙРОНВУД ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9 (ФДЭ9). В формуле (I)

X выбирают из связи; R₁ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила; R₂ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила, гетероциклоалкила, содержащего 6 атомов в кольце, где 1 атом в кольце выбирается из О или N; гетероарила, содержащего 5-6 атомов в кольце, где 1 атом в кольце выбирается из О или N; фенила; каждый из которых может в некоторых случаях замещен одними или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(С₁-С₄)алкила, ОН, -С(О)-(С₁-С₄)алкила, (С₁-С₆)алкила; и R₃ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (гетероарил, содержащий 6 атомов в кольце, где 1-2 атома в кольце выбираются из N)(С₁-С₄)алкила; (бициклический гетероарил, содержащий 9-10 атомов в кольце, где 1-3 атома в кольце выбираются из N)(С₁-С₄)алкила; фенила; фенил(С₁-С₄)алкила; каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из галогена, CN, (С₁-С₄)алкокси. Изобретение также относится к иному варианту соединений формулы (I), к индивидуальным соединениям, к фармацевтической композиции, к способу лечения ФДЭ9-ассоциированного заболевания или нарушения и к способу ингибирования ФДЭ9. 6 н. и 15 з. п. ф-лы, 2 табл., 58 пр.

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка устанавливает приоритет предварительной заявки США № 61/384694, поданной 20 сентября 2010 г. и включенной в данный документ полностью в качестве ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) являются суперсемейством ферментов с одиннадцатью членами, кодируемыми 21 генами, которые регулируют внутриклеточную сигнализацию цикличных нуклеотидов (т.е. цикличного аденозинмонофосфата (цАМФ) и цикличного гуанозинмонофосфата (цГМФ)). ФДЭ содержат вариабельный N-терминальный регуляторный домен и высококонсервативный С-терминальный каталитический домен и отличаются по своей специфичности к субстратам, экспрессии и локализации в клеточных и тканевых компартментах, включая ЦНС. В нейронах такие цикличные нуклеотиды служат в качестве вторичных мессенджеров в каскаде передачи сигнала сопряженных с G-белком рецепторов и приводят к активации киназ, что, в свою очередь, будет фосфорилировать белки, вовлеченные в регуляцию синаптической трансмиссии и гомеостаза.

Фермент ФДЭ9 избирательно гидролизирует цГМФ в сравнении с цАМФ и обладает наибольшей аффинностью любой ФДЭ для цГМФ, K_m ~170 нМ (Fisher et al., Journal of Biological Chemistry 1998, 273 (25), 15559-15564). Было выявлено, что ФДЭ9 присутствует в целом ряде тканей человека, включая предстательную железу, толстый кишечник, тонкий кишечник, селезенку, почки, головной мозг и скелетные мышцы. В частности, мРНК ФДЭ9 была найдена в гиппокампальной формации, что указывает на предполагаемую роль в обучении и памяти. Исследования также выявили пути цГМФ в синаптической пластичности. У нокаутных мышей ФДЭ9 длительное потенциирование (ДП) повышается, указывая на то, что ингибирование ФДЭ9 может улучшить способности обучения и память. На самом деле, было показано, что селективный ингибитор ФДЭ9 потенциирует ДП на коллатеральном синапсе Шеффера/CA1, участке гиппокампа, который, как это известно, участвует в обучении и памяти (Van der Staay et al., Neuropharmacology, 2008, 55 (5), 908-918; Huttson et al., Neuropharmacology, 2011, 61 (4), 665-676). Во множественных исследованиях было показано, что избирательные ингибиторы ФДЭ9 были эффективны в снижении дефицита, наблюдаемого в ходе анализов пассивного избегания, распознавания нового объекта, социального распознавания и анализов поведения с использованием Т-образного лабиринта (Van der Staay et al., Neuropharmacology, 2008, 55 (5), 908-918). Кроме того, в двух исследованиях было выявлено повышение разрастания нейритной ткани, признака синаптической пластичности, после ингибирования ФДЭ9 (Huttson et al., Neuropharmacology, 2011, 61 (4), 665-676; Menitti, ICAD, 2009). В целом данные указывают, что модуляция нейронального цГМФ посредством ингибирования ФДЭ9 может изменять синаптические процессы, включая обучение и память.

Таким образом, существует острая необходимость в наличии новейших ингибиторов ФДЭ9 для использования в повышении синаптической пластичности и синаптических процессов, например, вовлеченных в обучение, память, а также заболевания ЦНС или нарушения, относящиеся к модуляции уровней цГМФ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение описывает соединения имидазотриазинона, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9. Данное изобретение дополнительно описывает процессы, фармацевтические композиции, фармацевтические составы и фармацевтическое применение соединений в лечении ФДЭ9-связанных заболеваний или нарушений у млекопитающих, включая человека (людей). В отдельных вариантах воплощения изобретения соединения по изобретению используют для лечения заболеваний и нарушений центральной нервной системы (ЦНС), а также других нарушений, которые могут влиять на функцию ЦНС, которые относятся к модуляции уровней цГМФ. В специфическом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению используют для лечения заболеваний или нарушений, которые выиграют от повышения синаптической пластичности и синаптических процессов, включая обучение и память.

В соответствии с этим, один аспект изобретения описывает соединения Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

при этом

X выбирают из связи, C(O) или S(О)₂;

R₁ выбирают независимым образом из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкил, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила и гетероциклоалкилокси, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил];

R₂ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (C₁-C₆,)алкила, (C₃- C₁₀)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероарила, гетероарил(C₁-C₄)алкила, рестриктированного фенила и рестриктированный фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]; и

Другой аспект изобретения описывает соединение Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

при этом

X выбирают из связи, C(O) и S(О)₂;

R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкил;

R₂ выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, например, адамантила, и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси; и

R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарил(C₁-C₄)алкила и рестриктированного фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В другом аспекте изобретение описывает соединение Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

при этом

Y представлен H или (C₁-C₃)алкилом;

R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкил;

R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарила и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В еще одном аспекте данное изобретение описывает соединение, выбираемое из следующих:

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,5-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-(3-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-(4-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-3-(((3,4-транс)-3-метил-4-(4-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил

(-)-4-(((3,4-транс)-3-метил-4-(4-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил

(+)-2-((3,4-транс)-1-(2-фторбензил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-(((3,4-транс)-3-метил-4-(4-оксо-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)метил)бензонитрил

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хиназолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хинолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-((ls,3R)-адамантан-1-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-((ls,3R)-адамантан-1-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(5-хлоро-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(5-хлоро-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4,4-дифторциклогексил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(4,4-дифторциклогексил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(хиназолин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илметил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиразин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиразин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-((ls,3R)-адамантан-1-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он фракция 1

2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он фракция 2

2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он фракция 3

(+)-2-((3,4-транс)-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(о-толил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(4,4-дифторциклогексил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-((R)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)-7-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(5-хлор-2-метилфенил)-2-((3,4-транс)-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(фуран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(фуран-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-2-((3,4-транс)-1-бензил-4-метилпирролидин-3-ил)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(+)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

(-)-7-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-((3,4-транс)-4-метил-1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он

или их фармацевтически приемлемые соли.

Другой аспект изобретения описывает фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению, например, соединение Формулы (I), и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Другой аспект изобретения описывает способ лечения ФДЭ9-ассоциированного заболевания или нарушения, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению, например, фармацевтической композиции по изобретению, для лечения ФДЭ9-ассоциированного заболевания или нарушения.

В другом аспекте изобретение описывает способ ингибирования ФДЭ9 у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, например, соединения Формулы (I), для ингибирования ФДЭ9 у субъекта.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение описывает соединения имидазотриазинона, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9. Данное изобретение дополнительно описывает процессы, фармацевтические композиции, фармацевтические составы и фармацевтическое применение соединений в лечении ФДЭ9-связанных заболеваний или нарушений у млекопитающих, включая человека (людей). Данное изобретение, включая соединения, способы и фармацевтические композиции, будет описано, ссылаясь на следующие определения, которые, для удобства, представлены ниже. Если иное не указано, представленные ниже термины определяют следующим образом:

I. Определения

В контексте данного изобретения указатель единственного числа и подобные понятия, используемые в контексте данного изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), включают единственное и множественное число, если четко не указано иное или это четко не следует из контекста.

В контексте данного изобретения термин «ФДЭ9-связанное заболевание или нарушение» описывает класс нарушений, связанных с аномальной активностью ФДЭ9 или аберрантными уровнями цГМФ. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанное заболевание или нарушение представлено заболеванием или нарушением центральной нервной системы (ЦНС), нейродегенеративным нарушением или нарушением, которое может поражать функцию ЦНС, при этом каждое из таких заболеваний или нарушений относится к модуляции уровней цГМФ. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанное заболевание или нарушение представлено заболеванием или нарушением, вызванным относительным снижением синаптической пластичности и синаптическими процессами, например, такими как обучение или память. В отдельном варианте воплощения изобретения соединения по изобретению служат для лечения таких нарушений, действуя путем повышения синаптической пластичности и синаптических процессов, при этом термин понятия о повышении синаптической пластичности и синаптического процесса включает индукцию синаптической пластичности и синаптических процессов.

Типичные нарушения ЦНС включают болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (АБС или болезнь Лу Герига), болезнь Бинсвангера (субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия), биполярные расстройства, синдром Дауна, лобно-височную лобарную дегенерацию или деменцию, глаукому, болезнь Хантингтона (хорея), ВИЧ-ассоциированную деменцию, деменцию с тельцами Леви, множественный склероз, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона, пресенильную деменцию (незначительное нарушение когнитивной функции), шизофрению, спиномозжечковую атаксию, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского (прогрессирующий надъядерный паралич), сосудистую деменцию, синдром дефицита внимания (СДВ) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГА). Типичные нейродегенеративные нарушения включают травматическое (открытые или закрытые, проникающие травмы головы) или нетравматическое (инсульт, аневризма, гипоксия) поражение головного мозга. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанные заболевания или нарушения, характеризующиеся аберрантными уровнями цГМФ, также могут включать дистонию, включая, например, генерализированную, фокальную, сегментальную, половую, промежуточную, острую дистоническую реакцию и генетическую/первичную; а также дискинезию, включая, например, острую, фармакологическую, хроническую/запоздалую и немоторную. В определенных вариантах воплощения изобретения ФДЭ9-связанные заболевания или нарушения, характеризующиеся относительным снижением синаптической пластичности и синаптических процессов, включают, например, обсессивно-компульсивное расстройство личности, синдром хрупкой хромосомы Х, синдром Ретта, синдром Уильямса, синдром Ренпеннинга, расстройства аутического спектра, включая аутизм, синдром Аспергера, общее расстройство психологического развития, синдром Ретта и дезинтегративное расстройство детского возраста.

В контексте данного изобретения термин «модуляция» обозначает относительное повышение или снижение уровней отдельного клеточного индикатора, например, цГМФ. В этом отношении описанные здесь заболевания/нарушения характеризуют по относительно пониженным уровням цГМФ, при этом соединения по данному изобретению используют для повышения уровня цГМФ посредством ингибирования ФДЭ9.

В контексте данного изобретения термин «фармацевтически приемлемый» обозначает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований и кислот, включая неорганические и органические основания и неорганические и органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются, литий, натрий, калий, магний, кальций и цинк. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются, аммоний, первичные (например, трометамин), вторичные и третичные амины и аминокислоты (например, лизин). Соли, полученные из неорганических кислот, включают, но не ограничиваются, серную, соляную, фосфорную, метансульфоновую и бромистоводородную. Соли, полученные из органических кислот, включают, но не ограничиваются, C_1-6алкилкарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты и трикарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и лимонная кислота, и алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновые и арилсульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Подробный список солей представлен в P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8).

В контексте данного изобретения и если не указано иное, термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» обозначают искоренение или снижение степени тяжести заболевания или нарушения, или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. В определенных вариантах воплощения изобретения термины относятся к сведению к минимуму прогрессирования или ухудшения заболевания или нарушения вследствие введения соединения по изобретению пациенту с таким заболеванием или нарушением. В некоторых вариантах воплощения изобретения термины относятся к введению описанного здесь соединения, с или без других дополнительных активных действующих веществ, после возникновения симптомов отдельного заболевания. Термины «лечение», «лечить» или т.п. в контексте данного изобретения охватывают лечение состояния заболевания у субъекта, например, у млекопитающего, и включает, по меньшей мере, одно из следующего: (i) ингибирование состояния заболевания, т.е. частичная или полная остановка его прогрессирования; (ii) снижение состояния заболевания, т.е. вызывание регрессии симптомов состояния заболевания или уменьшение степени тяжести симптомов заболевания; и (iii) обратный ход или регрессия состояния заболевания, преимущественно, путем элиминации или излечения заболевания. В отдельном варианте воплощения изобретения термины «лечение», «лечить» или т.п. охватывают лечение состояния заболевания у млекопитающего, например, примата, например, человека, и включает, по меньшей мере, одно из понятий (i), (ii) и (iii), представленных выше. Как это известно в науке, могут стать необходимыми такие усовершенствования, как системная в сравнении с локализированной доставка, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, взаимодействие препаратов и степень тяжести состояния, которые можно корректировать в ходе стандартных испытаний специалистом в данной области.

В контексте данного изобретения термины «субъект» и «пациент» используют взаимозаменяемым образом. Термины «субъект» и «пациент» обозначают животное (например, птицу, такую как курица, перепел или индюк) или млекопитающее, включая неприматов (например, корова, свинья, лошадь, овца, кролик, морская свинка, крыса, кошка, собака и мышь) и приматов (например, обезьяна, шимпанзе и человек). В отдельном варианте воплощения изобретения субъект представлен человеком.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «предотвращение», «предотвращать» и «профилактика» обозначают предотвращение возникновения, рецидива или распространения заболевания или нарушения, или одного или нескольких его симптомов. В определенных вариантах воплощения изобретения термины относятся к введению описанного здесь соединения субъекту с или без другого дополнительного активного соединения перед возникновением симптомов, в частности, пациентам с риском возникновения описанных здесь заболеваний или нарушений. Термины охватывают ингибирование или снижение симптома отдельного заболевания. Субъекты с наличием заболевания в семье являются, в частности, кандидатами на проведение профилактики в определенных вариантах воплощения изобретения. Кроме того, субъекты с наличием рецидивирующих симптомов в анамнезе являются также потенциальными кандидатами на проведение профилактики. В этом отношении термин «предотвращение» может использоваться взаимозаменяемым образом с термином «профилактическое лечение». В определенных вариантах воплощения изобретения предотвращение достигается введением профилактически эффективного количества соединения по изобретению.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «терапевтически эффективное количество» соединения представлено количеством, достаточным для обеспечения терапевтической пользы в лечении или ведении заболевания или нарушения, или для замедления или сведения к минимуму одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. Терапевтически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического агента, в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения, которое обеспечивает терапевтическую пользу в лечении или ведении заболевания или нарушения. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общее лечение, снижает или помогает избежать симптомов или причин заболевания или нарушения, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента, например, ингибиторов холинэстеразы, донепезила, ривастигмина, галантамина и/или мемантина.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «ведение», «вести» и «контроль» обозначают предотвращение или замедление прогрессирования, распространения или ухудшения заболевания или нарушения, или одного или нескольких его симптомов. Зачастую эффект пользы, которую получает субъект от профилактического и/или терапевтического агента, не возникает вследствие лечения заболевания или нарушения. В этом отношении термин «ведение» включает лечение субъекта, страдающего от отдельного заболевания, в попытке предотвращения или сведения к минимуму рецидива заболевания.

В контексте данного изобретения и если иное не определено, термин «профилактически эффективное количество» соединения представлено количеством, достаточным для предотвращения заболевания или нарушения, или профилактики его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического агента, в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения, которое обеспечивает профилактическую пользу в профилактике заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает в целом профилактику или повышает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

Алкил обозначает линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический углеводород С₁-С₈, если не указано другое количество атомов углерода. Ненасыщенность в форме двойной или тройной связи углерод-углерод может располагаться внутри или терминально и, в случае двойной связи, включают цис- и транс-изомеры. Замещенный в некоторых случаях алкил может быть замещен независимым образом одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, оксо, OH, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₆)циклоалкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₆)циклоалкилтио-, -C(О)NH₂, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, - S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, трифторметил, этил, трифторэтил, изобутил, неопентил, цис- и транс-2-бутенил, изобутенил и пропаргил. C₁-C₄алкил является подгруппой алкила, ограниченного в целом до 4 атомов углерода. В других случаях замещенный в некоторых случаях алкил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, OH, оксо и (C₁-C₄)алкокси. В других случаях замещенный в некоторых случаях алкил может быть независимым образом замещен фтором в количестве до трех атомов.

В каждом случае, в котором описан диапазон количества атомов в кольце или цепи, включены все подгруппы. Таким образом, C_x-C_y включает все подгруппы, например, C₁-C₄ включает C₁-C₂, C₂-C₄ и C₁-C₃, а также C₁, C₂, C₃ и C₄.

Ацил представлен группой алкил-C(O)-, в которой алкил имеет представленное выше определение. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются, ацетил и пропионил.

Алкокси представлен группой алкил-O-, в которой алкил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях. C₁-C₄алкокси является подгруппой алкил-О-, в которой группа алкила ограниченна в целом до 4 атомов углерода. Примеры алкоксильных групп включают, но не ограничиваются, метокси, трифторметокси, этокси, трифторэтокси и пропокси.

Алкоксиалкил представлен группой алкил-(O)-(С₁-С₄алкил)-, в которой алкил имеет представленное выше определение. Примеры алкоксиалкильных групп включают, но не ограничиваются, метоксиметил и этоксиметил.

Алкоксиалкилокси представлен группой алкокси-алкил-О-, в которой алкокси и алкил имеют представленные выше определения. Примеры алкоксиалкилоксильных групп включают, но не ограничиваются, группы метоксиметилокси (CH₃OCH₂O-) и метоксиэтилокси (CH₃OCH₂CH₂O-).

Алкилтио представлен группой алкил-S-, в которой алкил имеет представленное выше определение. C₁-C₄алкилтио является подгруппой алкил-S-, в которой группа алкила ограничена в целом до 4 атомов углерода.

Алкилсульфонил представлен группой алкил-SO₂-, в которой алкил имеет представленное выше определение. Примеры алкильсульфонильных групп включают, но не ограничиваются, метансульфонил и изопропилсульфонил.

Алкиламино представлен группой алкил-NH-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Диалкиламино представлен группой (алкил)₂-N-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Амидо представлен H₂NC(О)-.

Алкиламидо представлен группой алкил-NHC(O)-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Диалкиламидо представлен группой (алкил)₂-NC(O)-, в которой алкил имеет представленное выше определение.

Ароматическая группа представлена гетероарилом или арилом, при этом гетероарил и арил имеют представленные выше определения.

Арил представлен группой фенила или нафтила. Замещенный в некоторых случаях арил может быть замещен независимым образом одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3, CN, OH, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, арилокси, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероарилокси, -OC(О)R_a, -OC(О)NHR_a, - OC(О)N(R_a)(R_b), -S(О)R_a, -NHR_a, -N(R_a)(R_b), -NHC(О)R_a, -N(R_a)C(О)R_b, -NHC(О)OR_a, -N(R_a)C(О)OR_b, -N(R_a)-C(О)-NH(R_b), -N(R_a)-C(О)-N(R_b)₂, -C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), -CO₂H, -CO₂R_a, -COR_a и R_c, при этом R_a, R_b и R_c выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкила, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила и гетеро(C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых в некоторых случаях и независимым образом замещен до трех групп, выбираемых из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкокси, CN, CHF₂, CF₃, CH₂CF₃, NHMe, NMe₂, пиперидинила, морфолинила, N-Me-пиперазинила, пиперазинила, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, SMe, каждый из которых присоединен посредством связей углерод-углерод или углерод-азот или углерод-кислород, без каких-либо заместителей; или R_a и R_b, взятые вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо. В других случаях замещенный в некоторых случаях арил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3,CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила, C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), при этом R_a и R_b имеют представленное выше определение. В дополнительных случаях замещенный в некоторых случаях арил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3,CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси и гетеро(C₃-C₇)циклоалкила.

Арилалкил представлен группой арил-алкил-, в которой арил и алкил имеют представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Арилокси представлен группой арил-O-, в которой арил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Арилалкокси представлен группой арил(С₁-С₄алкил)-О-, в которой арил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Карбокси представлен группой CO₂H или CO₂R_d, при этом R_d выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, арил(C₁-C₃)алкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₃)алкила и алкоксиалкила, при этом алкил, циклоалкил, арил и алкокси имеют указанное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Циклоалкил представлен C₃-C₁₀ циклическим неароматическим углеводородом, например, C₃-C₇, циклическим неароматическим углеводородом, который может содержать одну двойную связь. Замещенный в некоторых случаях циклоалкил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, оксо, OH, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, -(C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₆)циклоалкилтио-, -C(О)NH₂, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C_1-C₄алкил)-C(O)- , (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. В других случаях замещенный в некоторых случаях циклоалкил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из F, оксо, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C_1-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. В дополнительных случаях замещенный в некоторых случаях циклоалкил может быть замещен независимым образом одним заместителем, выбираемым из оксо, OH, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₆)циклоалкилтио-, -C(О)NH₂, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C_1-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH₂, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила, -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. В других случаях замещенный в некоторых случаях циклоалкил может быть независимым образом замещен одним заместителем, выбираемым из оксо, OH, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкила и (C₃-C₇)циклоалкилокси.

Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и адамантил.

Циклоалкилокси представлен группой циклоалкил-O-, в которой циклоалкил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях. Примеры включают, но не ограничиваются, циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. С₃-С₆циклоалкилокси представлен подгруппой циклоалкил-О-, в которой циклоалкил содержит 3-6 атомов углерода.

Циклоалкилтио представлен группой циклоалкил-S-, в которой циклоалкил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях. Примеры включают, но не ограничиваются, циклопропилтио, циклобутилтио и циклопентилтио.

Циклоалкилалкил представлен группой циклоалкил(С₁-С₄алкил)-, в которой циклоалкил и алкил имеют представленные выше определения, включая замещения в некоторых случаях. Примеры включают, но не ограничиваются, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклогексилметил и циклогексилэтил.

Циклоалкилалкокси представлен группой циклоалкил(С₁-С₄алкил)-О-, в которой циклоалкил и алкокси имеют представленные выше определения, включая замещения в некоторых случаях. Примеры циклоалкилалкокси групп включают, но не ограничиваются, циклопропилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.

Циклоалкилалкилтио представлен группой циклоалкил(С₁-С₄)алкил-S-, в которой циклоалкил и алкил имеют представленные выше определения. Примеры циклоалкилалкилтио групп включают, но не ограничиваются, циклопропилметантио, циклобутилметантио и циклопентилметантио.

Галоген представлен F, C1, Br или I. В отдельных вариантах воплощения изобретения галогены представлены F, Cl и Br. В специфических вариантах воплощения изобретения галоген представлен F.

Гетероарильная группа может быть представлена: (a) тетразолом, (б) 1,2,3,4-оксатриазолом, (в) 1,2,3,5- оксатриазолом или (г) моно- или бициклической ароматической кольцевой системой или гетероцикличной кольцевой системой с одним ароматическим кольцом, имеющим от 5 до 10 атомов в кольце, выбираемых независимым образом из C, N, O и S, при условии, что не более чем 3 атома кольца в любом отдельном кольце отличны от C. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, тиофенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пирразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, бензтиадиазололил, бензоксадиазолил и бензимидазолил. Замещенный в некоторых случаях гетероарил может быть замещен независимым образом одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3, CN, OH, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, арилокси, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероарилокси, -OC(О)R_a, -OC(О)NHR_a, -OC(О)N(R_a)(R_b), -S(О)R_a, -NH₂, -NHR_a, -N(R_a)(R_b), -NHC(О)R_a, -N(R_a)C(О)R_b, -NHC(О)OR_a, -N(R_a)C(О)OR_b, -N(R_a)-C(О)-NH(R_b), -N(R_a)-C(О)-N(R_b)₂, -C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), -CO₂H, -CO₂R_a, -COR_a и R_c, при этом R_a, R_b и R_c выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкила, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила и гетеро(C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых в некоторых случаях и независимым образом замещен до трех групп, выбираемых из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкокси, CN, NO₂, NH₂, CHF₂, CF₃, CH₂CF₃, NHMe, NMe₂, пиперидинила, морфолинила, N-Me-пиперазинила, пиперазинила, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, SMe, каждый из которых присоединен посредством одиночных связей углерод-углерод или углерод-азот или углерод-кислород, и ни один из которых не замещен; или R_a и R_b, взятые вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо. В других случаях замещенный в некоторых случаях гетероарил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3,CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила, C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), при этом R_a и R_b имеют представленное выше определение. В дополнительных случаях замещенный в некоторых случаях гетероарил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3,CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси и гетеро(C₃-C₇)циклоалкила.

Гетероарилалкил представлен группой гетероарил(С₁-С₄алкил)-, в которой гетероарил и алкил имеют представленные выше определения, включая замещения в некоторых случаях. Примеры гетероарилалкильных групп включают, но не ограничиваются, 4-пиридинилметил и 4-пиридинилэтил.

Гетероарилокси представлен группой гетероарил-О-, в которой гетероарил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Гетероарилалкокси представлен группой гетероарил(С₁-С₄алкил)-О-, в которой гетероарил и алкокси имеют представленные выше определения, включая замещения в некоторых случаях. Примеры гетероарилалкильных групп включают, но не ограничиваются, 4-пиридинилметокси и 4-пиридинилэтокси.

Гетеробициклическая кольцевая система представлена бициклической кольцевой системой с 8-10 атомами, которые выбирают независимым образом из C, N, O и S, при условии, что не более чем 3 атома кольца в любом отдельном кольце не являются углеродом, и при условии, что, по меньшей мере, одно из колец ароматическое. Замещенная в некоторых случаях гетеробициклическая кольцевая система может быть независимым образом замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₃)алкила, галогена, алкилсульфонила и циано. В других случаях замещенная в некоторых случаях гетеробицикличная кольцевая система может быть независимым образом замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, галогена и циано. Примеры 8-10-членных гетеробицикличных кольцевых систем включают, но не ограничиваются, 1,5-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридил 1,6-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридил 1,7-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридинил 1,8-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридил, 2,6-нафтиридинил, 2,7-нафтиридинил, циннолил, изохинолил, тетрагидроизохинолинил, фталазил, хиназолил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил, хинолил, тетрагидрохинолинил, хиноксалил, тетрагидрохиноксалинил, бензо[d][1,2,3]триазил, бензо[e][1,2,4]триазил, пиридо[2,3- b]пиразил, пиридо[2,3-c]пиридазил, пиридо[2,3-d]пиримидил, пиридо[3,2-b]пиразил, пиридо[3,2-c]пиридазил, пиридо[3,2-d]пиримидил, пиридо[3,4-b]пиразил, пиридо[3,4-c]пиридазил, пиридо[3,4-d]пиримидил, пиридо[4,3-b]пиразил, пиридо[4,3-c]пиридазил, пиридо[4,3-d]пиримидил, хиназолил, 1H-бензо[d][1,2,3]триазоил, 1H-бензо[d]имидазоил, 1H-индазоил, 1H-индоил, 2H-бензо[d][1,2,3]триазоил, 2H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, бензо[b]тиенил, бензо[c][1,2,5]оксадиазил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[d]изотиазоил, бензо[d]изоксазоил, бензо[d]оксазоил, бензо[d]тиазоил, бензофурил, имидазо[1,2-a]пиразил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидил, имидазо[1,2-b]пиридазил, имидазо[1,2-c]пиримидил, имидазо[1,5-a]пиразил, имидазо[1,5-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиримидил, имидазо[1,5-b]пиридазил, имидазо[1,5-c]пиримидил, индолизил, пиразоло[1,5-a]пиразил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиримидил, пиразоло[1,5-b]пиридазин, пиразоло[1,5-c]пиримидин, пирроло[1,2-a]пиразин, пирроло[1,2-a]пиримидил, пирроло[1,2-b]пиридазил, пирроло[1,2-c]пиримидил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 1H-пиразоло[3,4-c]пиридинил, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-c]пиридинил, 1H-пирроло[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[3,2-c]пиридинил, 2H-индазоил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинил, 3H-имидазо[4,5-c]пиридинил, бензо[c]изотиазил, бензо[c]изоксазил, фуро[2,3-b]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[3,2-c]пиридиил, изотиазоло[4,5-b]пиридинил, изотиазоло[4,5-c]пиридинил, изотиазоло[5,4-b]пиридинил, изотиазоло[5,4-c]пиридинил, изоксазоло[4,5-b]пиридинил, изоксазоло[4,5-c]пиридинил, изоксазоло[5,4-b]пиридинил, изоксазоло[5,4-c]пиридинил, оксазоло[4,5-b]пиридинил, оксазоло[4,5-c]пиридинил, оксазоло[5,4-b]пиридинил, оксазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридиил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-c]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил и тиено[3,2-c]пиридинил. В некоторых случаях замещенная в некоторых случаях гетеробицикличная система может быть независимым образом замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3,CN, (C₁-C₆)алкила, (С₁-С₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси и гетеро(C₃-C₇)циклоалкила.

Гетероциклоалкил представлен неароматической, моноцикличной или бицикличной насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системой, включающей 5-10 атомов в кольце, выбираемых из C, N, O и S, при условии, что не более чем 2 атома кольца в любом отдельном кольце отличны от С. Замещенный в некоторых случаях гетероциклоалкил может быть независимым образом замещен у атома углерода одним или несколькими заместителями, выбираемыми из OH, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси групп и до двух оксо-групп. В одном случае, если группа гетероциклоалкила содержит азот, замещенный в некоторых случаях гетероциклоалкил может быть независимым образом замещен на указанном атоме азота одним или несколькими заместителями, выбираемыми из групп (C₁-C₆)алкил, (C₃- C₇)циклоалкил, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₃)алкил, ацил, -C(О)О-(C₁-C₄)алкил, -C(О)NH-(C₁-C₄)алкил или -C(О)N((C₁-C₄)алкил)₂. В других случаях, если группа гетероциклоалкила содержит азот, замещенный в некоторых случаях гетероциклоалкил может быть независимым образом замещен на указанном атоме азота одним или несколькими заместителями, выбираемыми из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₃)алкила и ацила. Гетероциклоалкильные группы могут быть присоединены к остатку молекулы посредством атомов углерода или азота кольца. Примеры гетероциклоалкильных групп включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, пирролидинил, пирролидонил, сукцинимидил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, морфолинил, морфолин-3-он, тиоморфолинил, тиоморфолин-3-он, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-азабицикло[2.2.2]октан, 2-азабицикло[2.2.1]гептан и октагидро-1H-пиридо [1,2-a]пиразин.

Гетероциклоалкилалкил представлен группой гетероциклоалкил-(С₁-С₄алкил)-, в которой гетероциклоалкил и алкил имеют представленные выше определения, включая замещения в некоторых случаях.

Гетероциклоалкилокси представлен группой гетероциклоалкил-O-, в которой гетероциклоалкил имеет представленное выше определение, включая замещения в некоторых случаях.

Гетероциклоалкилалкокси представлен группой гетероциклоалкил-(С₁-С₄алкил)-О-, в которой гетероциклоалкил и алкил имеют представленные выше определения, включая замещения в некоторых случаях.

Оксо представлен группой -C(O)-.

Фенил представлен бензольным кольцом. Замещенный в некоторых случаях фенил может быть замещен независимым образом одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3, CN, OH, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, арилокси, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероарилокси, -OC(О)R_a, -OC(О)NHR_a, -OC(О)N(R_a)(R_b), -S(О)R_a, -NHR_a, -N(R_a)(R_b), -NHC(О)R_a, -N(R_a)C(О)R_b, -NHC(О)OR_a, -N(R_a)C(О)OR_b, -N(R_a)-C(О)-NH(R_b), -N(R_a)-C(О)-N(R_b)₂, -C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), -CO₂H, -CO₂R_a, -COR_a и R_c, при этом R_a, R_b и R_c выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкила, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила и гетеро(C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых в некоторых случаях и независимым образом замещен до трех групп, выбираемых из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкокси, CN, NO₂, NH₂, CHF₂, CF₃, CH₂CF₃, NHMe, NMe₂, пиперидинила, морфолинила, N-Me-пиперазинила, пиперазинила, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, SMe, каждый из которых присоединен посредством одиночных связей углерод-углерод или углерод-азот или углерод-кислород, и ни один из которых не замещен; или R_a и R_b, взятые вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо. В других случаях замещенный в некоторых случаях фенил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3,CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила, C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), при этом R_a и R_b имеют представленное выше определение. В дополнительных случаях замещенный в некоторых случаях фенил может быть независимым образом замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из галогена, CF_3,CN, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси и гетеро(C₃-C₇)циклоалкила.

Рестриктированный фенил представлен замещенным в некоторых случаях бензоловым кольцом, которое может быть независимым образом замещено группами в количестве до трех, выбираемых из галогена, CF₃, CN, (C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₄)алкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилтио, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкилокси, гетеро(C₃-C₇)циклоалкилокси, -OC(О)NHR_a, -OC(О)N(R_a)(R_b), -C(О)NH₂, -C(О)NHR_a, -C(О)N(R_a)(R_b), -COR_a и R_c, при этом R_a, R_b и R_c выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкила, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетеро(C₃-C₇)циклоалкила и гетеро(C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых в некоторых случаях и независимым образом замещен группами в количестве до трех, выбираемыми из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, (C₃-C₇)циклоалкилалкокси, CN, CHF₂, CF₃, CH₂CF₃, пиперидинила, морфолинила, N-Me-пиперазинила, пиперазинила, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, SMe, каждый из которых присоединен посредством одиночных связей углерод-углерод или углерод-азот или углерод-кислород, и ни один из которых не замещен; или R_a и R_b, взятые вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо.

Рестриктированный фенилалкил представлен группой рестриктированный фенил-(С₁-С₄алкил)-, в которой рестриктированный фенил и алкил имеют представленные выше определения, включая замещения в некоторых случаях. Примеры групп рестриктированного фенилалкила включают, но не ограничиваются, 4-циано-фенилметил и 3-хлор-фенилэтил.

Сокращения, используемые в следующих примерах и композициях, включают:

Ac	Ацил (Me-C(O)-)
AcN	Ацетонитрил
ACN	Ацетонитрил
BINAP	2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Bn	Бензил
Целит®	Диатомит
DABCO	1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DBU	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДЦК(DCC)	N.N', Дициклогексилкарбодиимид
ДХМ	Дихлорметан
ДИЭА	Диизопропилэтиламин
ДИПЭА	Диизопропилэтиламин
ДМАП(DMAP)	4-Диметиламинопиридин
ДМФ	Диметилформамид
DMP	Перйодинан Десса-Мартина
ДМСО	Диметилсульфоксид
Dppf	1,4-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC	1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
Et₃N	Триэтиламин
г	Грамм (граммы)
ч	Час (часы)
HATU	2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат

HMDS	Гексаметилдисилазид
HOBt	1-Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
МСВР	Масс-спектрометрия с высоким разрешением
в/в	Внутривенный
KHMDS	Калия гексаметидисилазид
ЛДА	Лития диизопропиламид
IPA	Изопропиловый спирт
м	Мультиплет
м-	мета
MEM	Метоксиэтоксиметил
MeOH	Метиловый спирт или метанол
мин	Минута(ы)
ммоль	миллимоли
Ms	Мезилат
МС	Масс-спектрометрия
ММ	Молекулярная масса
NBS	N-Бромосукцинамид
NIS	N-Йодосукцинамид
ЯМР	Ядерно-магнитный резонанс
NMM	N-метилморфолин
NMP	N-метил-2-пирролидон
о	орто
в/н	в течение ночи
п	пара
PCC	Пиридиния хлорохромат

PEPPSI	1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3- хлоропиридинил) палладия(II) дихлорид
PhNTf₂	1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид
POPd	Дигидроген дихлоробис(ди-трет-бутилфосфинито-kp) палладат (2-)
фунт/кв.д.	Фунт на квадратный дюйм
PPA	Полифосфорная кислота
PPAA	Цикличный ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты
PTSA	п-толуолсульфоновая кислота
PyBOP®	Бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат
КТ (или кт)	комнатная температура (примерно 20-25°C)
с	Синглет
нас.	Насыщенный
SuOH	N-гидрокси сукцинимид
т	Триплет
ТБАФ	Тетрабутил аммония фторид
ТЭА	Триэтиламин
ТФК	Трифторуксусная кислота
ТГФ	Тетрагидрофуран
ТСХ	Тонкослойная хроматография
TMS	Триметилсилил
Tf	Трифлат
ВПМС	Время-пролетная масс-спектрометрия
Ts	Тозилат

о/о	объем/объем
в/о	вес/объем

II. Соединения по изобретению

В одном варианте воплощения изобретение описывает соединения Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

при этом

X выбирают из связи, C(O) или S(О)₂;

R₁ выбирают независимым образом из группы, состоящей из H, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила и гетероциклоалкилокси, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁- C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄ алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил];

R₂ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (C₁-C₆,)алкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероарила, гетероарил(C₁-C₄)алкила, рестриктированного фенила и рестриктированный фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]; и

R₃ выбирают независимым образом из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероарила, гетероарил(C₁-C₄)алкила, рестриктированного фенила и рестриктированный фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, оксо, CN, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₄)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, -C(О)NH(C₁-C₄)алкила, -C(О)N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил], (C₁-C₄алкил)-C(O)-, (C₁-C₄)алкилсульфонил-, -S(О)₂NH(C₁-C₄)алкила и -S(О)₂N[(C₁-C₄)алкил(C₁-C₄)алкил]. В определенных вариантах воплощения изобретения заместители выбирают из галогена (например, F или Cl), CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси. В определенных вариантах воплощения изобретения R₁ выбирают из (С₁-С₆)алкила, например, метила. В определенных вариантах воплощения изобретения R₂ выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила, например, тетрагидропиранила или пиперидинила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, например, адамантила, и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси. В определенных вариантах воплощения изобретения R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарил(C₁-C₄)алкила и рестриктированного фенил(C₁-C₄)алкила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси. В определенных вариантах воплощения изобретения Х представлен связью. В определенных вариантах воплощения изобретения R₃ представлен пиримидинилметил-, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси. В определенных альтернативных вариантах воплощения изобретения R₃ представлен (рестриктированный фенил)метил-, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В другом варианте воплощения изобретение описывает соединения Формулы (I)

где

X выбирают из связи, C(O) и S(О)₂;

R₁ выбирают независимым образом из H, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, (C₃-C₇)циклоалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила и гетероциклоалкилокси, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены;

R₂ выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероарила, гетероарил(C₁-C₄)алкила, рестриктированного фенила и рестриктированный фенил(C₁-C₄)алкила, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены; и

R₃ выбирают независимым образом из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила, (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(C₁-C₄)алкила, гетероарила, гетероарил(C₁-C₄)алкила, рестриктированного фенила и рестриктированный фенил(C₁-C₄)алкила, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены. В дополнительном варианте воплощения изобретения соединение может быть представлено фармацевтически приемлемой солью.

В еще одном варианте воплощения изобретение описывает соединения Формулы (I)

или их фармацевтически приемлемую соль,

при этом:

X выбирают из связи, C(O) и S(О)₂;

R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкил, например, метил;

R₂ выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила, например, тетрагидропиранила или пиперидинила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, например, адамантила, и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси; и

R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарил(С₁-С₄)алкила и рестриктированный фенил(С₁-С₄)алкила, каждый из который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

Дополнительный вариант воплощения изобретения Формулы (I) может быть представлен как

или ее фармацевтически приемлемой солью,

при этом

Y представлен H или (C₁-C₃)алкилом, например, метилом или этилом;

R₁ представляет собой (C₁-C₆)алкил, например, метил;

R₂ выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила, например, тетрагидропиранила или пиперидинила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, например, адамантила, и рестриктированного фенила, каждый из которых может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, например, S(O)₂CH₂CH₃, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, например, -С(О)СН₃, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси; и

R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарила и рестриктированного фенила, каждый из который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, например, S(O)₂CH₂CH₃, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, например, -С(О)СН₃, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси. В определенных вариантах воплощения изобретения R₃ представлен пиримидинилом, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, например, -S(O)₂CH₂CH₃, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, например, -С(О)СН₃, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси. В определенных альтернативных вариантах воплощения изобретения R₃ представлен рестриктированным фенилом, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, например, S(O)₂CH₂CH₃, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, например, -С(О)СН₃, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В определенных вариантах воплощения изобретения, в которых R₁ представлен Н, соединение по изобретению является транс (-) стереоизомером.

В определенных вариантах воплощения изобретения, в которых R₁ представлен Н, соединение по изобретению является транс (+) стереоизомером.

A. Дополнительные варианты воплощения изобретения

В одном варианте воплощения изобретения алкильные группы полностью насыщены и присутствуют полностью или как часть другой группы (например, алкиламино).

В определенных вариантах воплощения изобретения группы заместителей дополнительно не замещены.

В различных вариантах воплощения изобретения любая группа, которая определена как замещенная в некоторых случаях, может быть независимым образом однократно или многократно замещена в некоторых случаях.

В одном варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкильную группу, которая замещена 1-3 атомами фтора.

В другом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкильную группу, которая содержит двойную связь.

В одном варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат две алкильные группы, которые замешены 1-3 атомами фтора.

В другом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкильную группу, которая содержит тройную связь.

В другом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкильную группу, которая замещена оксогруппой.

В другом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкильную группу, которая замещена гидроксильной группой.

В другом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкильную группу, которая замещена группой (С₁-С₄)алкокси.

В другом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкильную группу, которая замещена группой (С₁-С₄)алкилсульфонил.

В другом варианте воплощения изобретения соединения по изобретению содержат одну алкоксильную группу, которая замещена 1-3 атомами фтора.

В одном варианте воплощения изобретения насыщенные моноцикличные гетероциклоалкильные группы замещены на атоме углерода группами в количестве до 2, выбираемыми из групп ОН, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₄)алкокси.

В одном варианте воплощения изобретения насыщенные моноцикличные гетероциклоалкильные группы замещены на атоме азота группой, выбираемой из -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, например, -S(О)₂этила, и -C(O)-(C₁-C₄)алкила, например, -C(О)CH₃.

В одном варианте воплощения изобретения насыщенные моноцикличные гетероциклоалкильные группы замещены на атоме азота группами, выбираемыми из (C₁-C₆)алкила, ацила, -C(О)О-(C₁-C₄)алкила, -C(О)NH-(C₁-C₄)алкила, C(О)N((C₁-C₄)алкил)₂ и (C₁-C₄)алкилсульфонил-.

В одном варианте воплощения изобретения гетероарильные группы замещены на атоме углерода 1-3 группами, выбираемыми из галогена, CN, OH, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, (C₁-C₄)алкокси и (C₁-C₄)алкилсульфонила.

В одном варианте воплощения изобретения рестриктированные фенильные группы замещены 1-3 группами, выбираемыми из галогена, CN, OH, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, (C₁-C₄)алкокси и (C₁-C₄)алкилсульфонила.

В различных вариантах воплощения изобретения гетероарил может быть определен как тетразолил, тиофенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пирразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиримидинил и пиразинил, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены. В отдельном варианте воплощения изобретения гетероарил представлен пиримидинилом.

В других вариантах воплощения изобретения гетероарил может быть определен как 1,5-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,5-нафтиридил 1,6-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридил 1,7-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,7-нафтиридинил 1,8-нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридил, 2,6-нафтиридил, 2,7-нафтиридил, циннолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, фталазил, хиназолил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил, хинолил, тетрагидрохинолинил, хиноксалил и тетрагидрохиноксалинил, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены.

В дополнительных вариантах воплощения изобретения гетероарил может быть определен как бензо[d][1,2,3]триазил, бензо[е][1,2,4]триазил, пиридо[2,3-b]пиразил, пиридо[2,3-c]пиридазил, пиридо[2,3-d]пиримидил, пиридо[3,2-b]пиразил, пиридо[3,2-c]пиридазил, пиридо[3,2-d]пиримидил, пиридо[3,4-b]пиразил, пиридо[3,4-c]пиридазил, пиридо[3,4-d]пиримидил, пиридо[4,3-b]пиразил, пиридо[4,3-c]пиридазил, пиридо[4,3-d]пиримидил, хиназолил, 1H-бензо[d][1,2,3]триазоил, 1H-бензо[d]имидазоил, 1H-индазоил, 1H-индоил, 2H- бензо[d][1,2,3]триазоил, 2H-пиридазоло[3,4-b]пиридинил, 2H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил и [1,2,4]триазоло[4,3- a]пиридинил, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены.

В еще одних вариантах воплощения изобретения гетероарил может быть определен как бензо[b]тиенил, бензо[c][1,2,5]оксадиазил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[d]изотиазоил, бензо[d]изоксазоил, бензо[d]оксазоил, бензо[d]тиазоил, бензофурил, имидазо[1,2-a]пиразил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидил, имидазо[1,2-b]пиридазил, имидазо[1,2-c]пиримидил, имидазо[1,5-a]пиразил, имидазо[1,5-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиримидил, имидазо[1,5-b]пиридазил, имидазо[1,5-c]пиримидил, индолизил, пиразоло[1,5-a]пиразил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиримидил, пиразоло[1,5-b]пиридазин, пиразоло[1,5-c]пиримидин, пирроло[1,2-a]пиразин, пирроло[1,2-a]пиримидил, пирроло[1,2-b]пиридазил, пирроло[1,2-c]пиримидил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, 1H- пиразоло[3,4-c]пиридинил, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридинил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 1H-пирроло[2,3-c]пиридинил, 1H-пирроло[3,2-b]пиридинил, 1H-пирроло[3,2-c]пиридинил, 2H-индазоил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинил и 3H-имидазо[4,5-c]пиридинил, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены.

В дополнительных вариантах воплощения изобретения гетероарил может быть определен как бензо[c]изотиазил, бензо[c]изоксазил, фуро[2,3-b]пиридинил, фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил, фуро[3,2-c]пиридинил, изотиазоло[4,5-b]пиридинил, изотиазоло[4,5-c]пиридинил, изотиазоло[5,4-b]пиридинил, изотиазоло[5,4-c]пиридинил, изоксазоло[4,5-b]пиридинил, изоксазоло[4,5-c]пиридинил, изоксазоло[5,4-b]пиридинил, изоксазоло[5,4-c]пиридинил, оксазоло[4,5-b]пиридинил, оксазоло[4,5-c]пиридинил, оксазоло[5,4-b]пиридинил, оксазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, тиено[2,3-c]пиридинил, тиено[3,2-b]пиридинил и тиено[3,2-c]пиридинил, все из которых могут быть в некоторых случаях замещены.

В одном варианте воплощения изобретения X выбирают из C(O) и S(О)₂.

В другом варианте воплощения изобретения X представлен C(O).

В дополнительном варианте воплощения изобретения X представлен S(О)₂.

В другом варианте воплощения изобретения Х представлен связью.

В некоторых вариантах воплощения изобретения Y представлен H.

В другом варианте воплощения изобретения Y представлен (C₁-C₃)алкилом, например, метилом или этилом.

В определенных вариантах воплощения изобретения R₁ выбирают из H, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ выбирают из (C₁-C₆)алкокси и (С₃-С₇)циклоалкилокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ выбирают из (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₁ выбирают из (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₇)циклоалкила.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₁ выбирают из гетероциклоалкила, гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкила и гетероциклоалкилокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен H.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₁-С₆)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₁-С₃)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен метилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₁-С₆)алкокси.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₁-С₃)алкокси.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₃-С₇)циклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₃-С₅)циклоалкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₃-С₅)циклоалкил(С₁-С₂)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₃-С₇)циклоалкилокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен (С₃-С₅)циклоалкилокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен гетероциклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₁ представлен гетероциклоалкилом с только 6 атомами в кольце. Примеры включают, но не ограничиваются, морфолино, пиперидинил, пиперазинил N-Me-пиперазинил и пиранил.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен гетероциклоалкилом с только 5 атомами в кольце. Примеры включают, но не ограничиваются, тетрагидрофуранил и пирролидинил.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен группой гетероциклоалкила, выбираемой из соединений Формул B1-B16, представленным ниже:

при этом R₄ выбирают из водорода, C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила и C₃-C₆циклоалкилалкила.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₁ представлен гетероциклоалкилокси.

В одном варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила и (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила.

В одном варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₇)циклоалкила и (C₃-C₇)циклоалкил(C₁-C₄)алкила.

В одном варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из группы, состоящей из гетероциклоалкила, (С₃-С₁₀)циклоалкила и рестриктированного фенила.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из гетероциклоалкила и гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкила.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из рестриктированного фенила, рестриктированный фенил(С₁-С₄)алкила, гетероарила и гетероарил(С₁-С₄)алкила.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из гетероарила и гетероарил(С₁-С₄)алкила.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из (C₃-C₇)циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и рестриктированного фенила.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ выбирают из (С₃-С₇)циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен (С₁-С₆)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен (С₁-С₃)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂представлен (С₃-С₇)циклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂представлен (С₃-С₇)циклоалкилом, замещенным одним или двумя атомами фтора.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂представлен (С₃-С₁₀)циклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂представлен (С₃-С₁₀)циклоалкилом, замещенным одним или двумя атомами фтора.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂представлен (С₃-С₅)циклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂представлен (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂представлен (С₃-С₅)циклоалкил(С₁-С₂)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен гетероциклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен гетероциклоалкилом с только 6 атомами в кольце. Примеры включают, но не ограничиваются, морфолино, пиперидинил, пиперазинил N-Me-пиперазинил и пиранил. Дополнительные примеры включают 4-пиперидинил, 3-тетрагидропиранил и 4-тетрагидропиранил, которые могут быть в некоторых случаях замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен гетероциклоалкилом с только 5 атомами в кольце. Примеры включают, но не ограничиваются, тетрагидрофуранил и пирролидинил.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен группой гетероциклоалкила, выбираемой из соединений Формул B1-B16, представленным ниже:

при этом R₄ выбирают из водорода, C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила и C₃-C₆циклоалкилалкила.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен гетероарилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен гетеробициклической кольцевой системой.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен моноциклическим ароматическим кольцом, имеющим 5-6 атомов, выбираемых из C, O, S и N, при условии, что не более 3 атомов в кольце не представлены С, и указанное кольцо может быть в некоторых случаях и независимым образом замещено группами в количестве до двух, выбираемых из C₁-C₄алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄алкокси, CF₃, карбоксила, алкоксиалкила, C₁-C₄циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, галогена, циано и нитро.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен моноциклическим ароматическим кольцом, имеющим 5 атомов, выбираемых из C, O, S и N, при условии, что не более 3 атомов в кольце не представлены С, и указанное кольцо может быть в некоторых случаях и независимым образом замещено группами в количестве до двух, выбираемых из C₁-C₄алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄алкокси, CF₃, карбоксила, алкоксиалкила, C₁-C₄циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, галогена, циано и нитро.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен моноциклическим ароматическим кольцом, имеющим 6 атомов, выбираемых из C и N, при условии, что не более 3 атомов в кольце не представлены С, и указанное кольцо может быть в некоторых случаях и независимым образом замещено группами в количестве до двух, выбираемых из C₁-C₄алкила, например, метила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄алкокси, CF₃, карбоксила, алкоксиалкила, C₁-C₄циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, галогена (например, F или Cl), циано и нитро.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен гетероарил(С₁-С₄)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен рестриктированным фенилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₂ представлен рестриктированный фенил(С₁-С₄)алкилом.

В одном варианте воплощения изобретения R₃ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и рестриктированного фенила.

В одном варианте воплощения изобретения R₃ выбирают из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ выбирают из (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкила, гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкила и гетероарил(С₁-С₄)алкила.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ выбирают из гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкила и гетероарил(С₁-С₄)алкила.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ выбирают из гетероциклоалкила и гетероарила.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен (С₁-С₆)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен (С₁-С₃)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃представлен (С₃-С₇)циклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃представлен (С₃-С₅)циклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃представлен (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃представлен (С₃-С₅)циклоалкил(С₁-С₂)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен гетероциклоалкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен гетероциклоалкилом с только 6 атомами в кольце. Примеры включают, но не ограничиваются, морфолино, пиперидинил, пиперазинил N-Me-пиперазинил и пиранил.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен гетероциклоалкилом с только 5 атомами в кольце. Примеры включают, но не ограничиваются, тетрагидрофуранил и пирролидинил.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен группой гетероциклоалкила, выбираемой из соединений Формул B1-B16, представленным ниже:

при этом R₄ выбирают из водорода, C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила и C₃-C₆циклоалкилалкила.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарила и рестриктированного фенила.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен пиримидинилметил-, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁- C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен (рестриктированный фенил)метил-, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен гетероциклоалкил(С₁-С₄)алкилом.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен гетероарилом, например, моно- или бициклическим гетероарилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен гетеробициклической кольцевой системой.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен моноциклическим ароматическим кольцом, имеющим 5-6 атомов, выбираемых из C, O, S и N, при условии, что не более 3 атомов в кольце не представлены С, и указанное кольцо может быть в некоторых случаях и независимым образом замещено группами в количестве до двух, выбираемых из C₁-C₄алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄алкокси, CF₃, карбоксила, алкоксиалкила, C₁-C₄циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, галогена, циано и нитро.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен моноциклическим ароматическим кольцом, имеющим 5 атомов, выбираемых из C, O, S и N, при условии, что не более 3 атомов в кольце не представлены С, и указанное кольцо может быть в некоторых случаях и независимым образом замещено группами в количестве до двух, выбираемых из C₁-C₄алкила, циклоалкила, циклоалкилокси, C₁-C₄алкокси, CF₃, карбоксила, алкоксиалкила, C₁-C₄циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, галогена, циано и нитро.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен моноциклическим ароматическим кольцом, имеющим 6 атомов, выбираемых из C и N, при условии, что не более 3 атомов в кольце не представлены С, и указанное кольцо может быть в некоторых случаях и независимым образом замещено группами в количестве до двух, выбираемых из C₁-C₄алкила, циклоалкила, циклоалкокси, С₁-С₄алкокси, например, -OMe, CF₃, карбоксила, алкоксиалкила, C₁-C₄циклоалкилалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, тиоалкила, галогена, например, F, циано и нитро.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ выбирают из группы, состоящей из моно- или бицикличного гетероарил(С₁-С₄)алкила и рестриктированный фенил(С₁-С₄)алкила.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен пиримидинилом, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В другом варианте воплощения изобретения R₃ представлен рестриктированным фенилом, который может быть в некоторых случаях замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена (например, F или Cl), -S(О)₂(C₁-C₄)алкила, OH, -C(О)-(C₁-C₄)алкила, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен гетероарил(С₁-С₄)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₂ представлен рестриктированным гетероарил-CH₂-.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен рестриктированным фенилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен рестриктированный фенил(С₁-С₄)алкилом.

В дополнительном варианте воплощения изобретения R₃ представлен рестриктированный фенил-CH₂-.

В определенных вариантах воплощения изобретения заместители выбирают из галогена, CN, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₄)алкокси.

В определенных вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкил представлен тетрагидропиранилом.

В определенных вариантах воплощения изобретения гетероциклоалкил представлен пиперидинилом.

В определенных вариантах воплощения изобретения галоген представлен F или Cl.

В отдельном варианте воплощения изобретения соединение по изобретению выбирают из следующего списка отдельных соединений, каждое из которых является отдельным вариантом воплощения изобретения, и которое представлено в формате таблицы/списка только для удобства: