Механизм установки дозы и устройство для инъекций
Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к медицинским портативным устройствам для инъекций перьевого типа, и, в частности, к механизмам установки дозы для указанных устройств. Механизм установки дозы для устройства доставки лекарственных средств содержит элемент установки дозы, элемент привода, элемент сцепления, защёлку. Элемент сцепления расположен между элементом установки дозы и элементом привода. Элемент сцепления выполнен с возможностью перемещения в осевом направлении относительно элемента установки дозы и элемента привода и вращательно прикреплен к элементу привода, обеспечивая первое сцепление для вращательного соединения и разъединения элемента установки дозы и элемента привода. Защелка содержит первый защелочный компонент и второй защелочный компонент, выполненные с возможностью перемещения в осевом направлении относительно друг друга для выдачи тактильной и/или звуковой обратной связи во время относительного вращательного движения между ними. Первый защелочный компонент выполнен с возможностью перемещения в осевом направлении относительно элемента привода, обеспечивая второе сцепление для вращательного соединения и разъединения элемента привода и первого защелочного компонента. Первое сцепление и второе сцепление выполнены и приспособлены друг к другу таким образом, что в любой момент времени в процессе эксплуатации первое сцепление вращательно соединяет элемент установки дозы и элемент привода, и/или второе сцепление вращательно соединяет элемент привода и первый защелочный компонент. Устройство для инъекций содержит вышеуказанный механизм установки дозы и медикамент, который, предпочтительно, содержится в картридже. Группа изобретений обеспечивает улучшенный и компактный механизм установки дозы с системой защелок, которая снижает риск отказа. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 ил.
Настоящее изобретение относится к механизму установки дозы для устройства доставки лекарственных препаратов, такого как устройство для инъекций перьевого типа, который обеспечивает введение посредством инъекций медицинских продуктов из картриджа с множеством доз. Механизм установки дозы может содержать корпус, элемент установки дозы (муфта набора), элемент привода (приводная муфта), муфту сцепления и защелку. Кроме того, изобретение относится к устройству для инъекций с таким механизмом установки дозы.
В устройствах для инъекций муфта привода соединяется с муфтой набора через муфту сцепления во время набора (установки дозы) и соединяется с корпусом во время выдачи, через защелку, и если при этом соединение и отсоединение достигается посредством движения элемента сцепления между положениями набора (установки дозы) и выдачи, то важно обеспечить, чтобы в сценариях как обычного, так и неправильного использования на пределе допуска, пользователь не мог отсоединить приводную муфту от муфты набора до того, как будет обеспечено ее должное соединение с корпусом.
Если в какой-либо момент приводная муфта не соединена ни с муфтой набора, ни с корпусом с необходимой прочностью, то пользователь может вращать приводную муфту относительно муфты набора и корпуса. В устройствах, в которых приводная муфта имеет резьбовое соединение или шлицевое соединение со штоком поршня, который двигается в осевом направлении для выталкивания лекарственного содержимого из картриджа, вращение приводной муфты относительно как муфты набора, так и корпуса позволяет пользователю отвинтить шток поршня от крышки картриджа без уменьшения набранной дозы, и это может привести к сильному понижению дозы для следующей дозы. Если приводная муфта вращается в противоположном направлении, то это также может позволить пользователю вытолкнуть лекарство без уменьшения набранной дозы, что приведет к потере лекарства и возможной дезорганизации.
На фигуре 1 показан известный механизм 1 установки дозы, в котором пружина 7 смещает защелку 6 с защелкиванием с муфтой 5 сцепления, и муфту 5 сцепления с защелкиванием с муфтой 3 набора. Зубцы 6а, 6b защелки с осевой высотой 'Y1' защелкиваются между защелкой 6 и компонентами муфты 5 сцепления, и зубцы 5а, 5b муфты сцепления с осевой высотой 'Z1' защелкиваются между компонентами муфты 5 сцепления и муфты 3 набора. В данном состоянии 'покоя' имеется зазор 'X1', который определяет величину, на которую защелка 6 может передвигаться по оси в направлении приводной муфты 4 до того, как пружина 7 будет сжата до твердого состояния и будет препятствовать дальнейшему осевому перемещению.
Данный зазор 'X1' имеет суммарный предел допуска Т, который получают путем сложения отдельных пределов допуска частей компонента, осевой длины защелки, осевой длины муфты сцепления, толщины фланца муфты набора, осевой длины приводной муфты и высоты пружины при сжатии до твердого состояния.
Для того, чтобы в устройстве функционировал набор, зазор
'X1' при условии минимального предела допуска X1-Т все еще должен быть достаточно большим для того, чтобы позволить зубцам 6а, 6b защелки проходить мимо друг друга во время набора, с тем чтобы муфта 5 сцепления и, следовательно, приводная муфта 4 могла вращаться относительно муфты 3 набора. Таким образом, устройство должно соответствовать формуле
X1-T>Y1
Аналогично, для обеспечения для устройства возможности выдачи зазор X должен быть достаточно большим для того, чтобы позволить отсоединяться зубцам 5а, 5b сцепления между муфтой 5 сцепления и муфтой 3 набора. В этом случае устройство должно соответствовать формуле
X1-T>Z1
Кроме того, для обеспечения того, чтобы приводная муфта 4 была вращательно соединена через муфту 5 сцепления с муфтой 3 набора или была вращательно соединена с корпусом 2 через муфту 5 сцепления и защелку 6, и не находилась в некотором неопределенном состоянии, в котором она может вращаться относительно обеих частей, устройство должно соответствовать формуле
X1+T<Z1+Y1-K,
где K определено как минимальное перекрытие между зубцами 6а, 6b защелки или зубцами 5а, 5b сцепления для обеспечения того, чтобы приводная муфта 4 имела достаточное соединение с одним из этих множеств зубцов и не вращалась относительно обоих множеств. Данное минимальное перекрытие K должно быть больше, если устройство должно выдерживать вращение приводной муфты 4 относительно корпуса 2 и муфты 3 набора под воздействием разумного прилагаемого пользователем крутящего момента. Добавление предела допуска Т к X1 позволяет определить худший вариант комбинации частей для этого режима неисправности.
Объединяя три указанные выше формулы
и
можно подставить из (1) X1=Z1+T в (3) с получением
и из (2) можно подставить X1=Y1+T в (3) с получением
Вследствие длинной цепочки предельных допусков, идентифицированной выше, данный суммарный накопленный предельный допуск Т может составить Т=0,4 мм, и для обеспечения адекватной прочности также должно быть K=0,4 мм. В этом случае Y1 должно быть больше, чем 2* 0,4 мм+0,4 мм=1,2 мм. Однако зубцы 6а, 6b защелки имеют, например, 24 положения на оборот и, следовательно, 24 зубца. Высота 1,2 мм потребовала бы, чтобы зубцы защелки имели очень крутой угол наклона, поскольку диаметр элемента ограничен, и такой угол наклона сделал бы набор невозможным или давал бы очень высокий крутящий момент набора. В протестированных прототипах высота зубцов защелки составляла всего лишь 0,7 мм, и это давало разумный крутящий момент набора.
В WO 2006/037434 А1 изложен приводной механизм для устройства доставки лекарственных препаратов. Вариант осуществления с фигур 2-6 данного документа включает первое сцепление между наборным устройством установки дозы и внутренним цилиндром и второе сцепление между внутренним цилиндром и рычагом выпуска. Однако в WO 2006/037434 А1 не указывается, что в любой момент времени во время функционирования первое сцепление соединяет элемент установки дозы с элементом привода, и/или второе сцепление соединяет элемент привода с компонентом защелки. Кроме того, защелка, выдающая тактильную и/или звуковую обратную связь, не описана в данном документе. Кроме того, в механизме из WO 2006/037434 элемент сцепления не размещен между элементом установки дозы и элементом привода таким образом, что элемент сцепления может двигаться относительно этих компонентов в осевом направлении.
Таким образом, целью изобретения является предоставление улучшенного и в то же время компактного механизма установки дозы с системой защелок, которая снижает риск отказа. Подробнее, целью настоящего изобретения является предоставление альтернативной конструкции защелки, которая не имеет ограничения X1-T>Y1.
Указанное выше достигается посредством механизма установки дозы по пункту 1 формулы изобретения. Механизм установки дозы по настоящему изобретению содержит элемент установки дозы, элемент привода и элемент сцепления, при этом первое сцепление расположено между элементом установки дозы и элементом привода. Элемент сцепления, предпочтительно, может перемещаться в осевом направлении относительно элемента установки дозы и элемента привода с той целью, чтобы первое сцепление могло вращательно соединять и разъединять элемент установки дозы и элемент привода. Механизм установки дозы также содержит защелку, имеющую первый защелочный компонент и второй защелочный компонент. Первая защелка закрепляется на корпусе с возможностью вращения во всех разрешенных осевых позициях. Вторая защелка закрепляется на элементе привода с возможностью вращения во всех разрешенных осевых позициях. Первая и вторая защелки могут перемещаться в осевом направлении относительно друг друга и элемента привода для выдачи тактильной и/или звуковой обратной связи во время набора, то есть во время относительного вращательного движения между элементом установки дозы и корпусом. В дополнение, представлено второе сцепление для вращательного соединения и разъединения элемента привода и первого защелочного компонента. В соответствии с настоящим изобретением первое сцепление и второе сцепление спроектированы и приспособлены друг к другу таким образом, что в любой момент времени в процессе эксплуатации первое сцепление вращательно соединяет элемент установки дозы и элемент привода, или второе сцепление вращательно соединяет элемент привода и первый защелочный компонент, или первое сцепление вращательно соединяет элемент установки дозы и элемент привода и второе сцепление вращательно соединяет элемент привода и первый защелочный компонент. Другими словами, отсутствует момент, когда одновременно первое сцепление вращательно разъединяет элемент установки дозы и элемент привода и второе сцепление вращательно разъединяет элемент привода и первый защелочный компонент.
Обычно осевое движение элемента сцепления для отсоединения первого сцепления подсоединяет второе сцепление, и осевое движение элемента сцепления для отсоединения второго сцепления подсоединяет первое сцепление. В соответствии с настоящим изобретением осевое движение элемента сцепления и точек зацепления/расцепления двух муфт сцепления приспособлены друг к другу таким образом, что первое сцепление соединяет элемент установки дозы и элемент привода до того, как второе сцепление отсоединяет элемент привода от первого защелочного компонента. Аналогичным образом, второе сцепление соединяет элемент привода и первый защелочный компонент до того, как первое сцепление разъединяет элемент установки дозы и элемент привода. Это обеспечивает, что во все моменты времени в процессе эксплуатации механизм установки дозы элемент привода соединен с элементом установки дозы и/или с первым защелочным компонентом. Таким образом, не допускается вращение элемента привода независимо от элемента установки дозы или первого защелочного компонента.
Настоящее изобретение не ограничивается указанным выше вариантом осуществления. Возможны различные способы обеспечения того, что в любой момент времени в процессе эксплуатации элемент привода вращательно соединяется с элементом установки дозы или с корпусом (через первый защелочный компонент). В качестве альтернативы указанному выше варианту осуществления, может быть представлен механизм блокирования, который блокирует (предотвращает) отсоединение одной из муфт сцепления, если другая муфта сцепления не находится в соединенном состоянии.
Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, в которых осевое движение элемента сцепления соединяет и разъединяет муфты сцепления. В качестве альтернативы, другой и/или дополнительный компонент механизма установки дозы может быть использован для соединения и отсоединения муфт сцепления. В этом отношении, должно быть обеспечено, чтобы в любой момент времени в процессе эксплуатации первое сцепление вращательно соединяло элемент установки дозы и элемент привода, и/или второе сцепление вращательно соединяло элемент привода и первый защелочный компонент. Это может быть достигнуто посредством части компонента, которая устанавливает или смещает, предпочтительно, элемент сцепления и/или защелку, только если одна из двух муфт сцепления находится в соединенном состоянии.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединение второго сцепления происходит в результате осевого движения элемента сцепления для вращательного отсоединения первого сцепления между элементом привода и элементом установки дозы, при этом второе сцепление вращательно соединяет элемент привода и первый защелочный компонент до того, как первое сцепление вращательно разъединит элемент установки дозы и элемент привода. Соединение второго сцепления после осевого движения элемента сцепления до отсоединения первого сцепления обеспечивает активацию или движение второго сцепления для подсоединения элемента привода к первому защелочному компоненту до того, как первое сцепление отсоединит элемент привода от элемента установки дозы.
Аналогичным образом, подсоединение первого сцепления происходит в результате осевого движения элемента сцепления для вращательного отсоединения второго сцепления между элементом привода и первым защелочным компонентом, при этом первое сцепление вращательно соединяет элемент установки дозы и элемент привода до того, как второе сцепление вращательно разъединит элемент привода и первый защелочный компонент. И в этом случае соединение первого сцепления после осевого движения элемента сцепления до разъединения второго сцепления обеспечивает, что элемент привода будет подсоединен к элементу установки дозы до отсоединения от первого защелочного компонента.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения второе сцепление содержит первые зубцы или шлицы сцепления, представленные на элементе привода, и соответствующие вторые зубцы или шлицы сцепления, представленные на первом защелочном компоненте. Другими словами, второе сцепление может содержать отдельные компоненты для соединения и разъединения элемента привода и первого защелочного компонента, или средство для соединения или разъединения элемента привода и первого защелочного компонента может быть представлено непосредственно на элементе привода и/или первом защелочном компоненте.
В дополнение, первое сцепление предпочтительно содержит первые зубцы или шлицы сцепления, представленные на элементе установки дозы, и соответствующие вторые зубцы или шлицы сцепления, представленные на элементе сцепления. Элемент сцепления может представлять собой трубчатый элемент, размещенный на элементе привода. Предпочтительно, трубчатый элемент сцепления помещается между элементом привода и элементом установки дозы. Предпочтительно, элемент сцепления имеет такую конструкцию, что он вращательно соединен, но не соединен в осевом направлении, относительно элемента привода, например, посредством шлицев вдоль длины элемента сцепления и элемента привода.
В предпочтительной конструкции механизма установки дозы по настоящему изобретению первый защелочный компонент размещен между элементом сцепления первого сцепления и вторым защелочным компонентом. Элемент сцепления может иметь торцевую сторону, примыкающую к соответствующей торцевой стороне первого защелочного компонента.
В соответствии с дальнейшим развитием данной идеи, первый защелочный компонент предпочтительно содержит первые соединительные зубцы или шлицы, и элемент сцепления первого сцепления содержит соответствующие вторые соединительные зубцы или шлицы для вращательного соединения первого защелочного компонента и элемента сцепления. Соединительные зубцы или шлицы могут быть представлены как ряды короткозубчатых профилей, которые непосредственно зацепляют элемент сцепления и первый защелочный компонент. Такие короткие зубцы служат для смещения элемента сцепления в направлении одного из предпочтительных вращательных положений, например, для выравнивания элемента сцепления и, следовательно, элемента установки дозы относительно корпуса с тем, чтобы можно было выбрать одно из заданного количества определенных значений дозы. Небольшая высота этих зубцов обеспечивает минимальное осевое движение первой защелки во время набора дозы, когда второе сцепление, соединяющее первую защелку и элемент привода, не должна зацепляться. Следовательно, только небольшое движение элемента сцепления требуется для зацепления второго сцепления. Таким образом, конструкция по настоящему изобретению объединяет хорошее выравнивание набора дозы и минимальный путь кнопки дозы, что, в свою очередь, минимизирует длину пера.
Является предпочтительным, чтобы первый защелочный компонент был постоянно вращательно соединен с элементом корпуса, и второй защелочный компонент был постоянно вращательно соединен с элементом привода. Таким образом, два компонента защелки осуществляют относительное вращательное движение, если поворачивается элемент привода, например, во время установки дозы, с целью обеспечения фиксированной угловой позиции для элемента установки дозы во время набора дозы и для выдачи тактильной и звуковой обратной связи пользователю при повороте элемента установки дозы. Кроме того, постоянное вращательное соединение первого защелочного компонента с элементом корпуса позволяет соединять элемент привода с элементом корпуса через первый защелочный компонент.
Для выдачи тактильной и звуковой обратной связи пользователю предпочтительным является предоставление пружины защелки, действующей на первый и второй защелочные компоненты.
Кроме того, пружина защелки может смещать первое сцепление в ее позицию соединения элемента установки дозы и элемента привода.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, элемент установки дозы содержит муфту набора дозы, которая может вращаться относительно корпуса с целью установки дозы. Кроме того, элемент привода может содержать приводную муфту, которая может перемещаться в первом осевом направлении относительно элемента корпуса во время установки дозы, и которая может перемещаться во втором осевом направлении относительно элемента корпуса во время выдачи дозы, при этом второе осевое направление противоположно указанному первому осевому направлению.
Предпочтительно, движение приводной муфты во время установки дозы включает составляющую поступательного движения и составляющую вращательного движения, например движение вдоль винтовой траектории. Во время выдачи дозы является предпочтительным, чтобы приводная муфта двигалась только в осевом направлении, то есть, без каких-либо вращательных составляющих движения.
Если первое сцепление вращательно соединяет элемент установки дозы и элемент привода во время установки дозы, и вращательно разъединяет элемент установки дозы и элемент привода во время выдачи дозы, элемент привода следует движению элемента установки дозы вдоль винтовой траектории во время установки дозы, тогда как для элемента установки дозы допускается вращение относительно элемента привода во время выдачи дозы.
Является предпочтительным, чтобы допускалось вращение первого защелочного компонента и второго защелочного компонента относительно друг друга во время установки дозы, и чтобы они были совместно вращательно блокированы во время выдачи дозы.
Таким образом, механизм установки дозы по настоящему изобретению обеспечивает угловую фиксацию элемента установки дозы для каждого набранного деления дозы (выдавая и тактильную, и звуковую обратную связь), в то же время обеспечивая, чтобы приводная муфта была всегда соединена или с муфтой набора, или с корпусом. Конструкция двухэлементной защелки обеспечивает, что приводная муфта в устройстве для инъекций многоразового использования соединена или с муфтой набора (во время набора) или с корпусом (во время выдачи). Это нужно для обеспечения отсутствия промежуточной позиции, в которой приводная муфта может свободно вращаться относительно корпуса без увеличения или уменьшения отображаемой дозы, например, во время перехода между набором и выдачей или в случае, когда пользователь, преднамеренно или непреднамеренно, нажимает кнопку дозы при одновременном вращении элемента установки дозы.
Настоящее изобретение подходит для различных типов устройств для инъекций. Одним из примеров является устройство, аналогичное показанному на фигуре 2. Данное устройство может представлять собой или одноразовое устройство, то есть, устройство, которое нужно утилизировать после опустошения картриджа, содержащего медикамент, или оно может представлять собой повторно устанавливаемое устройство, то есть, устройство, имеющее средство, позволяющее заменить пустой картридж на новый. В последнем случае требуется сдвинуть назад шпиндель (шток поршня) путем отсоединения шпинделя от элемента привода или путем допущения кручения элемента привода относительно элемента установки дозы (например, муфты набора). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, элемент привода представляет собой компонент, состоящий из двух частей, и содержащий первую ведущую часть и вторую ведущую часть, которые могут вращательно соединяться во время установки дозы и выдачи дозы, и которые могут вращательно разъединяться во время повторной установки. Предпочтительно, пружина вынуждает две ведущих части придти в зацепление во время установки дозы и выдачи дозы. Данная пружина может представлять собой пружину защелки.
В дополнение или в качестве альтернативы к указанным выше характеристикам, базовая идея настоящего изобретения заключается в предоставлении механизма установки дозы для устройства доставки лекарств, при этом механизм содержит элемент установки дозы, элемент привода, элемент сцепления, расположенный между элементом установки дозы и элементом привода, и предоставляющий первое сцепление для вращательного соединения и разъединения элемента установки дозы и элемента привода, защелку, содержащую первый защелочный компонент и второй защелочный компонент, способные перемещаться в осевом направлении друг относительно друга для выдачи тактильной и/или звуковой обратной связи во время относительного вращательного движения между ними, и для вращательного соединения и разъединения элемента привода и первого защелочного компонента, и также содержащий пружину, при этом пружина выполняет по меньшей мере три следующие функции:
- пружина смещает в повторно устанавливаемом механизме, содержащем дистальную часть элемента привода и проксимальную часть элемента привода, дистальную и проксимальную части элемента привода в позицию зацепления (включая повторное зацепление после повторной установки).
- пружина смещает вместе первый защелочный компонент и второй защелочный компонент с той целью, чтобы они имели положительное зацепление и принимали фиксированные позиции набора и обеспечивали звуковой/тактильный щелчок набора,
- пружина смещает вместе первый защелочный компонент и элемент сцепления (короткие смещающие зубцы) с тем, чтобы элемент сцепления и первый защелочный компонент стремились к такому вращению, чтобы компенсировать зазор между различными шлицами и канавками, и, следовательно, обеспечить хорошее выравнивание чисел в окне дозы,
- в повторно устанавливаемом механизме, содержащем дистальную часть элемента привода и проксимальную часть элемента привода, пружина обеспечивает усилие во время выдачи дозы, которое сдвигает дистальную (переднюю) часть элемента привода вперед, таким образом доставляя дозу. В конце выдачи дозы сжатая пружина обеспечивает усилие, требующееся для завершения доставки дозы,
- пружина в повторно устанавливаемом механизме противостоит разъединению дистальной и проксимальной частей элемента привода с небольшой силой. Следовательно, при повторной установке шпиндель (шток поршня) не может 'упасть' в устройство под воздействием гравитации. Это является недостатком определенных других повторно устанавливаемых устройств, поскольку если их держатель картриджа становится частично отсоединенным, то может произойти возврат шпинделя, не замеченный пользователем, что приведет к недостаточной дозе для следующей дозы,
- пружина смещает элемент установки дозы (например, муфту набора) и зубцы элемента сцепления в зацепление по завершении дозы, таким образом, обеспечивая, что они будут соединены во время набора следующей дозы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, пружина сконструирована как волнистая пружина. В частности, 'волнистая' конструкция пружины имеет преимущества по сравнению с другими, более обычными, винтовыми пружинами. Например, волнистая пружина занимает меньше места в состоянии связывания витков. Это снижает суммарную длину устройства. Кроме того, профиль силы пружины является нелинейным. Таким образом, пружина может прилагать сравнительно низкую силу для своего исходного сжатия (включая случай повторной установки устройства), но сила будет быстро возрастать, когда пружина подходит к состоянию связывания витков (например, при высоких нагрузках выдачи).
Ниже изобретение будет описано на примерах и со ссылкой на схематические чертежи, на которых:
на фигуре 1 показан известный механизм установки дозы,
на фигуре 2 показан механизм установки дозы по изобретению,
на фигуре 3 показан увеличенный вид механизма установки дозы, аналогичного механизму с фигуры 2,
на фигуре 4 показан вид в перспективе пружины механизма установки дозы с фигуры 2, и
на фигуре 5 показана деталь внутренней поверхности элемента сцепления механизма установки дозы с фигуры 2.
На фигуре 1 показан типичный механизм 1 установки дозы устройства для инъекций с механизмом защелки. Механизм установки дозы содержит (внутренний) элемент 2 корпуса, элемент 3 установки дозы, содержащей муфту набора (муфта набора дозы) для отображения установленной дозы пользователю, элемент 4 привода в форме приводной муфты, элемент 5 сцепления и защелку 6. Элемент 5 сцепления расположен между элементом 3 установки дозы и элементом 4 привода. Элемент 5 сцепления может перемещаться в осевом направлении относительно элемента 3 установки дозы и элемента 4 привода с целью вращательного соединения и разъединения элемента 3 установки дозы и элемента 4 привода. Как показано на фигуре 1, первая муфта 5 сцепления использует два множества совпадающих зубцов 5а, 5b, которые представлены на поверхности внутренней грани элемента установки дозы 3 и соответствующей торцевой поверхности трубчатого элемента 5 сцепления.
Аналогичным образом, в механизме защелки используется два множества совпадающих зубцов 6а, 6b вместе с винтовой пружиной 7 для обеспечения фиксации набранной дозы и выдачи щелчков для тактильной и звуковой обратной связи. Другими словами, зубцы 6а, 6b, которые представлены на трубчатом элементе 5 сцепления и элементе 6 защелки, соответственно, будут находиться в состоянии покоя в состоянии зацепления и могут двигаться друг относительно друга во время установки дозы.
В механизме установки дозы, показанном на фигуре 1, элемент 6 защелки прикреплен к элементу 2 корпуса посредством продольно направленных шлицев для предотвращения относительного вращения между элементом 6 защелки и элементом 2 корпуса, при этом допуская относительное осевое перемещение между ними. Аналогичным образом, элемент 5 сцепления прикреплен к элементу 4 привода посредством продольно направленных шлицев для предотвращения относительного вращения между элементом 5 сцепления и элементом 4 привода, при этом допуская относительное осевое перемещение между ними.
Пружина 7 служит для обеспечения необходимого осевого усилия для зацепления зубцов 5а сцепления на компоненте 5 сцепления 5 (которое соединено посредством шлицев с приводной муфтой 4) с зубцами 5b сцепления на муфте 3 набора в конце доставки дозы и во время последующего набора следующей дозы. Кроме того, пружина обеспечивает осевое усилие между компонентом 5 муфты сцепления и компонентом 6 защелки, которое вызывает щелчок совпадающих зубцов 6а, 6b во время набора. Таким образом, одна пружина 7 выполняет две функции.
На фигуре 1 показано устройство с нажатой кнопкой дозы (не показана). В результате нажатия происходит осевое перемещение элемента сцепления в направлении, которое разъединяет зубцы 5а, 5b сцепления между элементом 5 сцепления и муфтой 3 набора и сжимает пружину 7 защелки. Независимо от того, сжимается ли пружина 7 защелки до твердого состояния, осевое усилие, обеспечиваемое данной пружиной, является достаточным для предотвращения зубцов 6а, 6b соединения защелки от расцепления любых нагрузок выдачи, приложенных пользователем к кнопке во время выдачи. Данные зубцы 6а, 6b соединения защелки, следовательно, вращательно блокируют защелку 6 относительно элемента 5 сцепления и, поскольку защелка 6 имеет шлицевое соединение с элементом 2 корпуса и элемент 5 сцепления имеет шлицевое соединение с приводной муфтой 4, это эффективно блокирует вращение приводной муфты 4 относительно элемента 2 корпуса.
Однако с целью обеспечения возможности набора, защелка 6 должна свободно вращаться относительно приводной муфты 4, когда кнопка дозы не нажата. В результате этого с устройством возникает проблема, выделенная на фигуре 1. Здесь пользователь нажал кнопку дозы, разъединив зубцы 5а, 5b сцепления между элементом 5 сцепления и муфтой 3 набора, и затем повернул кнопку дозы. Кнопка дозы имеет шлицевое соединение и с элементом 5 сцепления, и с приводной муфтой 4, и при некоторых условиях предела допуска пользователь может иметь возможность вращения кнопки дозы и, следовательно, приводная муфта 4 и элемент 5 сцепления будут сталкиваться через зубцы 6а, 6b защелки без повторного зацепления зубцов 5а, 5b сцепления между элементом 5 сцепления и муфтой 3 набора, что приведет к возможности вращения приводной муфты относительно муфты 3 набора. Аналогичная проблема может возникнуть даже при номинальных пределах допуска, если пользователь прикладывает крутящий момент к кнопке дозы, в то время как кнопка дозы удерживается в частично нажатом состоянии. В этом состоянии как зубцы 5а, 5b сцепления, так и зубцы 6а, 6b защелки будут иметь только минимальное зацепление, например, на концах обоих множеств зубцов. Если пользователь продолжить прилагать дополнительный крутящий момент, то эти зубцы могут деформироваться эластично или пластично и допустить вращательное движение приводной муфты 4 относительно муфты 3 набора. Если произошла пластическая деформация зубцов, то крепость соединений относительно вращения может быть значительно снижена, что делает более вероятным возникновение последующих отказов.
Наибольшая вероятность возникновения таких отказов имеет место, когда на муфте 3 набора набирается минимальная или максимальная доза (например, остановка на 80 единицах). При максимальной дозе устройство с фигуры 1 имеет характеристики остановки вращения на максимальной дозе между муфтой 3 набора и внешним корпусом (не показано). Посредством нажатия кнопки дозы, пользователь получает возможность отсоединения муфты 3 набора от приводной муфты 4, фактически обходя данную остановку, и затем может продолжить вращение кнопки и, следовательно, приводной муфты 4, таким образом, осуществляя выдачу некоторого количества лекарственного препарата.
Альтернативно, если кнопка дозы повернута с остановкой вращения на минимальной дозе (остановка на 0 единиц), то есть, при наборе вниз, предотвращается вращение муфты 3 набора, и вращение приводной муфты 4 в этом случае приведет к движению штока поршня (не показан) обратно в приводную муфту 4, и вывинчиванию штока поршня из пробки картриджа, в результате чего возникнет зазор между штоком поршня и пробкой картриджа. Данный зазор может быть не замечен пользователем, и, если пользователь не проведет коррекцию путем выполнения этапа заливки для проверки корректности функционирования, он приведет к недостаточной дозе для любой набранной впоследствии дозы, поскольку шток поршня должен будет сначала подняться для закрытия зазора до того, как начнется выдача лекарственного препарата, в результате чего снизится объем выдаваемого лекарственного препарата.
Осевое смещение защелки 6 во время набора дозы равно высоте зубцов 6а, 6b защелки (приблизительно 0,7 мм плюс и минус предел допуска). Во время осевого смещения, то есть, во время набора дозы, защелка 6 должна свободно вращаться относительно приводной муфты 4. Вращательная блокировка защелки 6 относительно приводной муфты 4 во время выдачи может, следовательно, произойти только после того, как защелка сдвинулась в осевом направлении по меньшей мере на 0,7 мм плюс предел допуска. Поскольку зубцы 5а, 5b сцепления в конструкции с фигуры 1 отсоединяются только после 0,8 мм плюс предел допуска, то вращательная блокировка защелки 6 относительно приводной муфты 4 до того, как произойдет расцепление зубцов 5а, 5b сцепления, невозможна при всех условиях предела допуска. Даже при номинальных размерах зубцы 6а, 6b защелки имеют только минимальное зацепление (максимум на 0,1 мм) в точке, в которой расцепляются зубцы 5а, 5b сцепления. Увеличение 'перекрытия', например, посредством удлинения зацепления зубцов 5а, 5b сцепления, увеличивает суммарную длину пера по меньшей мере на двукратную величину удлинения (механизм внутри корпуса должен обеспечивать увеличенное перемещение элемента сцепления, зазор для кнопки дозы в корпусе также должен увеличиться на ту же величину, чтобы допустить данное перемещение). Также это изменяет характеристики выдачи для пера - пользователь теперь должен глубже нажать кнопку дозы для начала выдачи.
Решение в соответствии с настоящим изобретением показано на фигурах 2 и 3, при этом осевое зацепление муфты сцепления сохраняется на уровне 0,8 мм и высота зубцов защелки - на уровне 0,7 мм, но обеспечивается предотвращение вращения приводной муфты 4 относительно защелки 6 до того, как муфта 5 сцепления будет полностью отцеплена.
На фигуре 2 показан механизм установки дозы, в котором защелка разделена на две части, первый защелочный компонент 6' и второй защелочный компонент 6ʺ. Первый защелочный компонент 6' аналогичен защелке 6 на фигуре 1 в том, что он имеет шлицевое соединение с элементом 2 корпуса и, следовательно, должен вращаться относительно приводной муфты 4 и компонентов 5 муфты сцепления во время набора. Однако зубцы 6а, 6b защелки были перемещены с торцевой поверхности, которая зацепляется с элементом 5 сцепления, на противоположную торцевую поверхность, где они зацепляются с дополнительной частью, вторым защелочным компонентом 6ʺ. Таким образом, первый защелочный компонент 6' имеет очень ограниченное осевое перемещение во время набора (может передвигаться только на высоту коротких зубцов 8а, 8b), и, следовательно, он может быть вращательно заблокирован на приводную муфту 4 после всего лишь небольшого относительного осевого смещения, как показано на фигуре 3, и задолго до окончания осевого зацепления зубцов 5а, 5b сцепления.
Второй защелочный компонент 6ʺ всегда вращательно соединен с приводной муфтой 4 и перемещается в осевом направлении, сжимая пружину 7 защелки, для преодоления соединительных зубцов 6а, 6b защелки во время набора.
В данном решении по конструкции требуется дополнительный компонент, однако, он позволяет осуществлять меньшее передвижение кнопки и использовать более крутые зубцы 6а, 6b защелки (дающие более сильный звуковой и тактильный щелчок) по сравнению с конструкцией с одной защелкой, показанной на фигуре 1, по описанным выше причинам, и также обеспечивает, что во время набора и выдачи пружина 7 защелки не должна вращаться относительно любого другого компонента. Данное второе преимущество обеспечивает улучшение тактильной и звуковой обратной связи при наборе, и снижает износ поверхностей, которые контактируют с металлической пружиной 7 защелки.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, пружина 7 представляет собой волнистую пружину, как показано на фигуре 4. Волнистая пружина 7 может содержать ряд изогнутых или вогнутых эластически деформируемых шайб (перфорированных дисков), которые расположены противоположно, то есть, искривление смежных шайб имеет противоположное направление, в результате чего смежные шайбы контактируют друг с другом (или могут быть зафиксированы друг с другом) в двух точках, и находятся на расстоянии друг от друга в состоянии покоя. Таким образом, волнистая пружина занимает меньше места в состоянии связывания витков. Еще одно преимущество состоит в том, что профиль усилия волнистой пружины 7 является нелинейным.
Является предпочтительным избегание того, чтобы вращательное соединение между элементом 5 сцепления и, следовательно, муфтой 3 набора относительно первого защелочного компонента 6' и, следовательно, элементом 2 корпуса проходило через дополнительные интерфейсы по сравнению с фигурой 1, поскольку это приведет к увеличению цепочки пределов допуска между элементом 2 корпуса и муфтой 3 набора и, следовательно, приведет к плохому выравниванию отображаемого номера дозы относительно элемента корпуса 2. Если предположить, что короткие зубцы 8а, 8b отсутствуют, то первый дополнительный интерфейс будет находиться между вторым защелочным компонентом 6ʺ и приводной муфтой 4, и второй дополнительный интерфейс будет представлять собой шлицевое соединение между элементом 5 сцепления и приводной муфтой 4. Эти два дополнительных интерфейса приведут к увеличению смещения и неправильного выравнивания между числами, отображаемыми на муфте 3 набора и в отверстии окна величины дозы на элементе 2 корпуса, что может привести к ошибкам в считывании набранной дозы пользователем. Чтобы исключить указанный недостаток, добавляется ряд короткозубцовых профилей 8а, 8b, которые непосредственно зацепляются между элементом 5 сцепления и первым защелочным компонентом 6', аналогично зубцам защелки, показанным на фигуре 1, но при этом намного меньших по высоте. Данные короткие зубцы 8а, 8b показаны на фигуре 3, и используются для вращательного смещения компонента 5 муфты сцепления в рамках угловых пределов, обеспечиваемых смещением в интерфейсах вращения между второй защелкой 6ʺ и приводной муфтой 4, и приводной муфтой 4 и элементом 5 сцепления, в направлении одной из ряда предпочтительных вращательных позиций, таким образом, объединяя хорошее выравнивание величины дозы с устойчивостью и минимальным передвижением кнопки в соответствии с настоящим изобретением.
На фигуре 3 подробнее показано, как второй защелочный компонент 6ʺ прикрепляется к элементу 4 привода для предотвращения относительного вращения между вторым защелочным компонентом 6ʺ и элементом 4 привода, при этом допуская относительное осевое перемещение между ними во время установки дозы. Приводная муфта 4 имеет по меньшей мере один продольно направленный шлиц 10 (выступ), расположенный на внешней поверхности элемента привода 4. Второй защелочный компонент 6ʺ имеет по меньшей мере одну соответствующую канавку 9 для приема шлица 10. Длина шлица 10 спроектирована таким образом, чтобы он был достаточно длинным для направления второго защелочного компонента 6ʺ и предотвращения относительного вращения между вторым защелочным компонентом 6ʺ и элементом 4 привода, даже если второй защелочный компонент 6ʺ перемещается относительно элемента 4 привода в своем осевом направлении во время прохождения через зубцы защелки первого защелочного компонента 6' во время набора.
Аналогичным образом, первый защелочный компонент 6' имеет канавку 11 для приема шлица 10 в случае, когда элемент 5 сцепления и первый защелочный компонент 6' толкают вправо на фигуре 3 против воздействия силы пружины 7 защелки. Таким образом, шлиц 10 и канавка 11 составляют второе сцепление для соединения приводной муфты 4 (через первый защелочный компонент 6') с элементом 2 корпуса.
Как изображено на фигуре 3, длина L1, то есть расстояние, на которое зубцы 5а, 5b сцепления должны быть смещены в осевом направлении для отсоединения приводной муфты 4 от муфты 3 набора, больше длины L2, то есть расстояния, на которое первая защелка 6' должна быть смещена в осевом направлении до соединения приводной муфты 4 с первой защелкой 6'. Таким образом, шлиц 10 приводной муфты 4 будет вращательно блокировать первый защелочный компонент 6' путем зацепления с канавкой 11 до отсоединения приводной муфты 4 от муфты 3 набора.
Что касается формул, упомянутых выше в отношении фигуры 1, конструкция, показанная на фигурах 2 и 3, имеет разделенную на две части защелку, при этом одна часть имеет шлицевое соединение с корпусом, а именно часть 6' защелки, и вторая часть имеет шлицевое соединение с приводной муфтой, а именно, часть 6ʺ защелки. Как упоминалось выше, в данной композиции второе сцепление вводится между частью 6' защелки и приводной муфтой, которая не зацепляется во время набора, но зацепляется, когда нажата кнопка, и, самое главное, имеет зацепление до тех пор, пока зубцы муфты сцепления между муфтой сцепления и муфтой набора не будут расцеплены, для всех условий предела допуска. Поскольку данная второе сцепление не зависит от зубцов защелки, она может быть спроектирована для зацепления вскоре после того, как была нажата кнопка. Данную второе сцепление можно видеть на фигуре 2, но схематическое поперечное сечение фигуры 2 показано на фигуре 3, где можно увидеть, что данная второе сцепление зацепляется после того, как кнопка была нажата на расстояние L2.
Кроме того, в конструкции на фигурах 2 и 3 также имеется второе множество зубцов 8а, 8b защелки между муфтой сцепления и частью 6' защелки. Данное второе множество зубцов защелки имеет осевую высоту 'V2' и присутствует исключительно для обеспечения того, что в состоянии покоя данные зубцы имеют зацепление для контроля относительной вращательной позиции муфты сцепления относительно части 6' защелки с целью обеспечения того, чтобы муфта набора (которая соединена с муфтой сцепления) имела хорошее выравнивание числа с окном дозы, которое имеет шлицевое соединение с частью 6' защелки через корпус.
Обратимся опять к формулам, теперь используя, как и раньше, Х2, Y2 и Z2, но с добавлением размера 'V2', который представляет собой осевую высоту зубцов из второго множества зубцов 8а, 8b защелки между элементом 5 сцепления и частью 6' защелки, при этом устройство должно соответствовать следующим формулам:
для обеспечения возможности набора в устройстве,
снова для обеспечения возможности набора в устройстве
(где Т2 представляет собой предел допуска для суммы, которая задает зазор L2),
X2-T>Z2 для обеспечения возможности выдачи в устройстве и
для обеспечения того, что одна из муфт сцепления всегда зацеплена на величину, превышающую K.
Если Т2 составляет 0,2 мм (вследствие более короткой цепочки пределов допуска для частей) и V2 составляет 0,15 мм (как раз достаточно для задания фиксированного положения между элементом 5 сцепления и частью 6' защелки), то из формулы (2) получаем L2>V2+T2, то есть L2>0,35 мм.
Хорошее значение для Z2 составляет 1,2 мм и, как уже упоминалось выше, значение Y2=0,7 мм дает хороший крутящий момент набора. Подставляя эти значения в формулу (4), получаем K<Z2+Y2-L2-T2, то есть, K<1,2+0,7-0,35-0,2 или K<1,35 мм. Отметим, что формулы (1) и (3) также удовлетворяются при данных значениях.
Это означает, что устройство может быть спроектировано таким образом, чтобы всегда имелось перекрытие между муфтами сцепления, составляющее K=1,35 мм, что будет достаточным для обеспечения того, чтобы пользователь не мог одновременно отцепить приводную муфту как от корпуса, так и от муфты набора, даже если к пластиковым частям приложен высокий крутящий момент.
Пружина 7 защелки может иметь конструкцию волнистой пружины. Пружина 7 защелки имеет особенное преимущество в том, что она выполняет несколько функций. Предпочтительно, пружина 7 смещает вместе первый защелочный компонент 6' и второй защелочный компонент 6ʺ с целью того, чтобы обеспечить их положительное зацепление и обеспечить фиксированные положения набора, и также обеспечить звуковой/тактильный щелчок набора. Кроме того, пружина 7 защелки смещает вместе первый защелочный компонент 6' и элемент 5 сцепления (короткие смещающие зубцы) с той целью, чтобы элемент 5 сцепления и первый защелочный компонент 6' имели тенденцию к вращению таким образом, чтобы они устраняли зазор между различными шлицами и канавками и, следовательно, обеспечивали хорошее выравнивание числа в окне дозы. Кроме того, пружина 7 защелки смещает элемент установки дозы 1 (то есть, муфту набора) и зубцы элемента 5 сцепления с формированием зацепления после завершения дозы, таким образом, обеспечивая, что они будут соединены во время набора следующей дозы.
На фигурах 2 и 3 элемент 4 привода (приводная муфта) не изображен подробно. Элемент привода может состоять из одной части или, альтернативно, может содержать две части элемента привода. Последнее является особенно предпочтительным, если механизм установки дозы представляет собой повторно устанавливаемый механизм, допускающий замену картриджа, содержащего медикамент. В этом случае пружина 7 защелки может выполнять дополнительную функцию. Пружина 7 защелки предпочтительно смещает дистальную и проксимальную части элемента привода в позицию зацепления (включая повторное зацепление после повторной установки). Кроме того, пружина 7 защелки может обеспечивать усилие во время выдачи дозы, которое сдвигает дистальную (переднюю) часть элемента привода вперед, таким образом доставляя дозу. В конце дозы сжатая пружина обеспечивает усилие, требующееся для завершения доставки дозы. Кроме того, пружина может противостоять разъединению дистальной и проксимальной частей элемента привода с небольшой силой. Следовательно, при повторной установке шпиндель (шток поршня) не может 'упасть' в устройство под воздействием гравитации. Это является недостатком определенных других повторно устанавливаемых устройств, поскольку если их держатель картриджа становится частично отсоединенным, то может произойти возврат шпинделя, не замеченный пользователем, что приведет к недостаточной дозе для следующей дозы.
Существуют различные варианты осуществления, обеспечивающие, чтобы в любой момент времени в процессе эксплуатации или первое сцепление 5а, 5b вращательно соединяла элемент 3 установки дозы и элемент 4 привода, и/или второе сцепление 10, 11 вращательно соединяло элемент 4 привода и первый защелочный компонент 6', как изображено на фигурах 2 и 3:
В соответствии с первым вариантом осуществления как элемент 5 сцепления, так и первый защелочный компонент 6' совместно передвигаются в осевом направлении как один компонент, когда кнопка (не показана) нажата/отпущена, для зацепления и расцепления двух сцеплений, при этом муфта сцепления между первым защелочным компонентом 6' и приводной муфтой 4 приходит в зацепление до муфты сцепления между элементом 5 сцепления и элементом 3 установки дозы.
В соответствии со вторым вариантом осуществления, когда элемент 5 сцепления начинает двигаться в осевом направлении, первый защелочный компонент 6' также начинает двигаться в осевом направлении, и когда элемент 5 сцепления прекращает движение, первый защелочный компонент 6' прекращает движение. То есть, они соединены, но осевое расстояние, которое проходит каждый из них, не обязательно будет одинаковым. Если, например, две части имеют зацепление друг с другом через винтообразные панели, и, например, элемент 5 сцепления вращается относительно первого защелочного компонента 6' во время данного осевого перемещения, то некоторое относительное осевое перемещение будет возникать между двумя компонентами, и они не будут перемещаться в осевом направлении на точно одно и то же расстояние. Это происходит в устройстве, изображенном на фигуре 2, поскольку первые соединительные зубцы или шлицы 8а представляют собой винтообразные панели между элементом 5 сцепления и первым защелочным компонентом 6', если имеется уступ в канавке в элементе 5 сцепления, который зацепляет шлиц элемента привода 4, что вызывает вращение элемента 5 сцепления относительно первого защелочного компонента 6', когда элемент 5 сцепления перемещается в осевом направлении.
Такое свойство показано на фигуре 5, изображающей деталь внутренней поверхности элемента 5 сцепления, которая соединена с элементом 4 привода посредством продольно направленных шлицев, сформированных на внешней поверхности элемента 4 привода, которые зацепляют соответствующие канавки элемента 5 сцепления с целью предотвращения относительного вращения между элементом 5 сцепления и элементом 4 привода, при этом допуская относительное продольное движение между ними. В каждой канавке имеется выступ 5с, который предотвращает проксимальное движение элемента привода 4 во время нормальной повторной установки. Другими словами, указанные канавки имеют дистальную часть большей ширины и проксимальную часть меньшей ширины, при этом выступ 5с расположен на переходе между этими двумя частями. Таким образом, в зависимости от осевого расположения шлица внутри канавки проксимальное движение шлица останавливается посредством выступа 5с или допускается при прохождении шлица в части канавки с меньшей шириной. В качестве альтернативы шлиц(-ы) может(-гут) быть представлен(-ы) на элементе сцепления, и канавка(-и) может(-гут) быть представлена(-ы) на элементе привода.
В третьем варианте осуществления может иметься задержка между осевым перемещением первого защелочного компонента 6' и осевым перемещением элемента 5 сцепления, с тем чтобы обеспечивалось, чтобы первый защелочный компонент 6' передвинулся в осевом направлении и заблокировал вращение первого защелочного компонента 6' относительно элемента 4 привода до того, как началось расцепление муфты сцепления между элементом 5 сцепления и элементом 3 установки дозы. Это может быть достигнуто посредством воздействия на первый защелочный компонент 6' с тем, чтобы он перемещался в осевом направлении, и затем после предварительно заданного перемещения данная часть захватывала элемент 5 сцепления, с тем чтобы они передвигались совместно. Или, в качестве альтернативы, элемент 5 сцепления может быть разделен на две части, часть, которая воздействует на первый защелочный компонент 6', и вторую часть, которая вращательно соединена с первой частью, которая также формирует муфту сцепления для элемента 3 установки дозы.
Эти две части раздвигаются под воздействием силы пружины, которая слабее, чем основная пружина 7 муфты сцепления, с тем чтобы когда первая часть муфты сцепления сдвигалась в осевом направлении, она воздействовала на первый защелочный компонент 6', но вторая часть муфты сцепления оставалась полностью зацепленной с элементом 3 установки дозы. Только после заранее определенного смещения первой части элемента 5 сцепления она захватывает вторую часть муфты сцепления с тем, чтобы отцепить ее от элемента 3 установки дозы.
Механизм установки дозы может являться частью устройства для инъекций, дополнительно содержащего картридж, содержащий медикамент. Картридж может быть установлен в держатель картриджа, который может быть постоянно или съемно прикреплен к механизму установки дозы.
Термин ʺмедикаментʺ при использовании в настоящем описании означает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном из вариантов осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярный вес вплоть до 1500 Да и/или является пептидом, белком, полисахаридом, вакциной, ДНК, РНК, ферментом, антителом или его фрагментом, гормоном или олигонуклеотидом, или смесью указанных выше фармацевтически активных соединений,
при этом в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение целесообразно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, тромбоэмболитические нарушения, такие как тромбоэмболия глубокой вены или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ACS), ангина, инфаркт миокарда, рак, макулярная дистрофия, воспаление, сенная лихорадка, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
при этом в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
при этом в еще одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин, или аналог или производную человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), или его аналог или производную, или эксендин-3 или эксендин-4, или аналог или производную эксендина-3 или эксендина-4.
Аналоги инсулина представляют собой, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в позиции В28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и в котором в позиции В29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(В26) человеческий инсулин; диэтилстильбэстрол(В28-В30) человеческий инсулин; диэтилстильбэстрол(В27) человеческий инсулин и диэтилстильбэстрол(В30) человеческий инсулин.
Производные инсулина представляют собой, например, B29-N-миристоил-диэтилстильбэстрол(В30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-диэтилстильбэстрол(В30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; В29-N-пальмитоил человеческий инсулин; В28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; В28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; В30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; В30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Y-глутамил)-диэтилстильбэстрол(В30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Y-глутамил)-диэтилстильбэстрол(В30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-диэтилстильбэстрол(В30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, означает эксендин-4(1-39), пептид с последовательностью H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4 выбираются, например, из следующего списка веществ:
H-(Lys)4-диэтилстильбэстрол Pro36, диэтилстильбэстрол Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
Н-(Lys)5-диэтилстильбэстрол Pro36, диэтилстильбэстрол Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
диэтилстильбэстрол Pro36 эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); или
диэтилстильбэстрол Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связана с С-концом производной эксендина-4;
или производной эксендина-4 с последовательностью
диэтилстильбэстрол Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
Н-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
диэтилстильбэстрол Asp28 Pro36, Pro37, Pro38эксендин-4(1-39)-NH2,
Н-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
Н-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, Н-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
Н-диэтилстильбэстрол Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
Н-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25,
Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
диэтилстильбэстрол Met(О)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-диэтилстильбэстрол Pro36 [Met(О)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, Н-диэтилстильбэстрол Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(О)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-диэтилстильбэстрол Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтические приемлемая соль или сольват любой указанной выше производной эксендина-4.
Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза или гормоны гипоталамуса, или регуляторно активные пептиды и их антагонисты, приведенные в Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, такие как гонадотропины (фоллитропин, лютропин, хорионгонадотропин, менотропин), соматропины (соматропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахарид представляет собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или производные указанного, например, полисульфатированную форму указанных выше полисахаридов и/или фармацевтически приемлемую соль указанного. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрий.
Антитела представляют собой глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, и которые имеют сходную базовую структуру. Поскольку они имеют цепи сахаров, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретированные антитела также могут быть димерами с двумя единицами Ig, как IgA, тетрамерами с четырьмя единицами Ig, как IgM телеостной рыбы, или пентамерами с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig представляет собой молекулу в форме ʺYʺ, которая состоит из четырех полипептидных цепей: двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных посредством дисульфидных связей между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину около 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину около 220 аминокислот. Каждая тяжелая и легкая цепь также содержит внутрицепные дисульфидные связи, которые стабилизируют их укладку. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig-домены. Эти домены содержат 70-110 аминокислот и классифицируются по четырем различным категориям (например, вариабельные или V, и константные или С) в соответствии с их размером и функцией. Они имеют характеристическую укладку иммуноглобулина, в которой два β-листа создают форму ʺсэндвичаʺ, удерживаемую вместе посредством взаимодействий между консервативными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существует пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи задает изотип антитела; данные цепи находятся в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
Различные тяжелые цепи различаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, и δ содержит приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (СН) и вариабельную область (VH). Среди одного вида константная область, по существу, идентична во всех антителах одного и того же изотипа, но различается у антител различных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных доменов Ig, и шарнирную область для добавления гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельная область тяжелой цепи отличается у антител, произведенных различными В-клетками, но является одинаковой для всех антител, произведенных одной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих существует два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначаемые λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда являются идентичными; только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в одном антителе у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антитела очень похожа, уникальное свойство заданного антитела определяется вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. Конкретнее, вариабельные петли, три на легкой цепи (VL) и три на тяжелой цепи (VH), отвечают за связывание с антигеном, то есть, за его антигенную специфичность. Данные петли называются гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR из обоих доменов VH и VL вносят вклад в сайт связывания антигена, то итоговую антигенную специфичность определяет комбинация тяжелой и легкой цепей, а не только какая-либо одна из них.
ʺФрагмент антителаʺ содержит по меньшей мере один связывающий антиген фрагмент, в соответствии с описанным выше, и демонстрирует, по существу, ту же самую функцию и специфичность, что и целое антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит всю L-цепь и около половины Н-цепи, представляют собой связывающие антиген фрагменты (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий половину с карбоксильного конца обеих тяжелых цепей с их межцепной дисульфидной связью, представляет собой кристаллизуемый фрагмент (Fc). Fc содержит углеводы, связывающие комплемент и FcR-связывающие сайты. Ограниченное расщепление пепсином дает единичный F(ab')2-фрагмент, содержащий обе части Fab и шарнирную область, включая межцепную дисульфидную связь Н-Н. F(ab')2 является дивалентным в отношении связывания антигена. Дисульфидная связь F(ab')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелых и легких цепей могут быть слиты вместе с образованием одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).
Фармацевтически приемлемые соли представляют собой, например, соли, полученные посредством добавления кислоты, и основные соли. Соли, полученные посредством добавления кислоты, представляют собой, например, соли HCl или HBr. Основные соли представляют собой, например, соли, имеющие катион, выбираемый из щелочных или щелочноземельных металлов, например, Na+ или K+, или Са2+, или ион аммония N+(R1) (R2) (R3) (R4), при этом R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, факультативно замещенную С1-С6-алкильную группу, факультативно замещенную С2-С6-алкенильную группу, факультативно замещенную С6-С10-арильную группу, или факультативно замещенную С6-С10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в работе "Remington's Pharmaceutical Sciences" 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в энциклопедии фармацевтической технологии.
Фармацевтически приемлемые сольваты представляют собой, например, гидраты.
Цифровые обозначения:
1 механизм установки дозы
2 элемент корпуса
3 муфта набора (элемент набора дозы)
4 приводная муфта (элемент привода)
5 (первый) элемент сцепления
5а, 5b зубцы сцепления
6 защелка
6а, 6b зубцы защелки
6' первый защелочный компонент
6ʺ второй защелочный компонент
7 пружина защелки
8а, 8b мелкие зубцы (фиксирующие зубцы)
9 канавка
10 шлиц (второе сцепление)
11 канавка (второе сцепление)
L1 расстояние, на которое зубцы 5а, 5b сцепления должны быть смещены в осевом направлении для отсоединения приводной муфты 4 от муфты 3 набора
L2 расстояние, на которое первая защелка 6' должна быть смещена в осевом направлении до соединения приводной муфты 4 с первой защелкой 6'
Z1, Z2 осевая высота зубцов 5а, 5b сцепления
Y1, Y2 осевая высота зубцов 6а, 6b защелки
X1, Х2 зазор, имеющийся вследствие сжатия пружины 7
SH твердое состояние пружины 7
V2 осевая высота фиксирующих зубцов 8а, 8b
1. Механизм установки дозы для устройства доставки лекарственных средств, при этом механизм содержит:
элемент (3) установки дозы,
элемент (4) привода,
элемент (5) сцепления, расположенный между элементом (3) установки дозы и элементом (4) привода, при этом элемент (5) сцепления выполнен с возможностью перемещения в осевом направлении относительно элемента (3) установки дозы и элемента (4) привода и вращательно прикреплен к элементу (4) привода, обеспечивая первое сцепление (5а, 5b) для вращательного соединения и разъединения элемента (3) установки дозы и элемента (4) привода,
защелку (6), содержащую первый защелочный компонент (6') и второй защелочный компонент (6ʺ), выполненные с возможностью перемещения в осевом направлении относительно друг друга для выдачи тактильной и/или звуковой обратной связи во время относительного вращательного движения между ними,
при этом первый защелочный компонент (6') выполнен с возможностью перемещения в осевом направлении относительно элемента (4) привода, обеспечивая второе сцепление (10, 11) для вращательного соединения и разъединения элемента (4) привода и первого защелочного компонента (6'),
при этом первое сцепление (5а, 5b) и второе сцепление (10, 11) выполнены и приспособлены друг к другу таким образом, что в любой момент времени в процессе эксплуатации первое сцепление (5a, 5b) вращательно соединяет элемент (3) установки дозы и элемент (4) привода, и/или второе сцепление (10, 11) вращательно соединяет элемент (4) привода и первый защелочный компонент (6').
2. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что первая защелка (6') следует за осевым движением элемента (5) сцепления во время осевого движения элемента (5) сцепления для вращательного отсоединения первого сцепления (5а, 5b) между элементом (4) привода и элементом (3) установки дозы, при этом второе сцепление (10, 11) вращательно соединяет элемент (4) привода и первый защелочный компонент (6') до того, как первое сцепление (5а, 5b) вращательно разъединит элемент (3) установки дозы и элемент (4) привода.
3. Механизм установки дозы по п. 1 или 2, отличающийся тем, что элемент (5) сцепления следует осевому движению первой защелки (6') во время осевого движения первой защелки (6') для вращательного разъединения элемента (4) привода и первого защелочного компонента (6'), при этом первое сцепление (5а, 5b) вращательно соединяет элемент (3) установки дозы и элемент (4) привода до того, как второе сцепление (10, 11) вращательно разъединит элемент (4) привода и первый защелочный компонент (6').
4. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что второе сцепление содержит первые зубцы или шлицы (10) сцепления, обеспеченные на элементе (4) привода, и соответствующие вторые зубцы или шлицы (11) сцепления, обеспеченные на первом защелочном компоненте (6').
5. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что первое сцепление содержит первые зубцы (5а) или шлицы сцепления, обеспеченные на элементе (3) установки дозы, и соответствующие вторые зубцы (5b) или шлицы сцепления, обеспеченные на элементе (5) сцепления.
6. Механизм установки дозы по п. 5, отличающийся тем, что первый защелочный компонент (6') помещен между элементом (5) сцепления первого сцепления и вторым защелочным компонентом (6ʺ).
7. Механизм установки дозы по п. 5 или 6, отличающийся тем, что первый защелочный компонент (6') содержит первые соединительные зубцы или шлицы (8а), и элемент (5) сцепления содержит соответствующие вторые соединительные зубцы или шлицы (8b) для вращательного выравнивания первого защелочного компонента (6') и элемента (5) сцепления.
8. Механизм установки дозы по п. 1, дополнительно содержащий элемент (2) корпуса, отличающийся тем, что первый защелочный компонент (6') постоянно вращательно соединен с элементом (2) корпуса и второй защелочный компонент (6ʺ) постоянно вращательно соединен с элементом (4) привода.
9. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что в нем обеспечена пружина (7) защелки, действующая на второй защелочный компонент (6ʺ).
10. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что элемент установки дозы содержит муфту (3) набора дозы, которая может быть выполнена с возможностью вращения относительно элемента (2) корпуса для установки дозы, и при этом элемент привода содержит приводную муфту (4), которая выполнена с возможностью перемещения в первом осевом направлении относительно элемента (2) корпуса во время установки дозы и которая выполнена с возможностью перемещения во втором осевом направлении относительно элемента (2) корпуса во время выдачи дозы, при этом второе осевое направление противоположно указанному первому осевому направлению.
11. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что элемент (5) сцепления вращательно соединяет элемент (3) установки дозы и элемент (4) привода во время установки дозы и вращательно разъединяет элемент (3) установки дозы и элемент (4) привода во время выдачи дозы.
12. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что первый защелочный компонент (6') и второй защелочный компонент (6ʺ) могут вращаться относительно друг друга во время установки дозы и вращательно блокироваться во время выдачи дозы.
13. Механизм установки дозы по п. 1, отличающийся тем, что второй защелочный компонент (6ʺ) может свободно перемещаться в осевом направлении относительно элемента (4) привода, но вращательно заблокирован с элементом (4) привода.
14. Механизм установки дозы по п. 1, дополнительно содержащий пружину (7) защелки, которая
смещает вместе первый защелочный компонент (6') и второй защелочный компонент (6ʺ),
смещает вместе первый защелочный компонент (6') и элемент (5) сцепления,
смещает элемент (3) установки дозы и элемент (5) сцепления с формирование зацепления,
смещает две части элемента (4) привода, которые включают в себя дистальную и проксимальную часть элемента привода, в положение зацепления,
обеспечивает усилие во время выдачи дозы, которое сдвигает дистальную (переднюю) часть элемента (4) привода вперед, и/или
противостоит разъединению дистальной и проксимальной частей элемента привода с силой, соответствующей по величине гравитации.
15. Устройство для инъекций, содержащее механизм установки дозы по любому из предшествующих пунктов и медикамент, который, предпочтительно, содержится в картридже.
