Трансдермальная терапевтическая система для гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты

Группа изобретений относится к медицине. Описана трансдермальная терапевтическая система, которая включает непроницаемый для действующего вещества тыльный слой, содержащую действующее вещество полимерную матрицу и отделяющийся защитный слой, причем в качестве действующего вещества используют гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты и базовым полимером полимерной матрицы является приклеивающийся полиакрилат. Трансдермальная терапевтическая система пригодна для диагностики и лечения предстадий рака кожи, например таких, как актиничный кератоз, а также онкологических заболеваний кожи. Трансдермальная терапевтическая система достаточно хорошо прилипает к коже и при этом не вызывает ее раздражения. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр.

 

Изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе, соответственно содержащему действующее вещество трансдермальному пластырю для гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты. Изобретение относится также к применению указанной системы для фотодинамической диагностики и терапии.

Трансдермальные терапевтические системы в настоящее время широко распространены в качестве формы применения, предназначенной для лечения многочисленных заболеваний, поскольку они обладают определенными преимуществами по сравнению с обычными формами дозирования лекарств. Так, например, трансдермальные терапевтические системы способны повышать терапевтическую значимость того или иного действующего вещества, поскольку они обеспечивают постоянство его высвобождения. Преимущества трансдермальных терапевтических систем заключаются также в том, что в отличие от мазей и кремов их можно наносить точно на заданный участок поверхности, а следовательно, обеспечивать точное дозирование. Кроме того, отсутствует характерная для мазей опасность случайного стирания и загрязнения других участков кожи.

Из европейского патента ЕР 1467706 А1 известна трансдермальная терапевтическая система, предназначенная для высвобождения 5-аминолевулиновой кислоты. 5-Аминолевулиновая кислота (5-ALA) селективно поглощается и концентрируется тканью новообразования, что обусловливает усиленное образование и концентрирование порфирина только в ткани новообразования и в основном не оказывает влияния на здоровую ткань. Действие 5-аминолевулиновой кислоты основано на стимулировании аутогенного образования порфирина. Поскольку порфирин при облучении сильно флуоресцирует, 5-аминолевулиновую кислоту, или соответственно концентрирование порфирина в больной ткани можно использовать для диагностирования предраковых и раковых поражений, а также для их фотодинамической терапии. Подобная система известна также из европейского патента ЕР 1303267 А1. Обе системы обладают недостатком, состоящим в том, что 5-аминолевулиновая кислота сравнительно плохо проникает через кожу человека.

Актиничный кератоз считается ранней формой белого рака кожи, поскольку последний в 10% случаев в течение десятилетнего промежутка времени может переходить в плоскоклеточный рак кожи (спиноцеллюлярный рак). Плоскоклеточный рак является хроническим повреждением ороговевшего эпидермиса, обусловленным многолетним интенсивным воздействием солнечного света (ультрафиолетовых лучей). Важным методом лечения актиничного кератоза является так называемая фотодинамическая терапия. При этом сначала действующее вещество наносят на пораженный участок кожи, причем в клетках больной кожи происходит интенсивное образование определенных светочувствительных веществ, так называемых порфиринов. Вследствие этого чувствительность клеток возрастает, позволяя осуществлять последующее лечение светом, и образуется реакционноспособный кислород (фотодинамический эффект), который в конечном итоге приводит к гибели соответствующих клеток. Использование фотодинамической терапии в большинстве случае позволяет достигать благоприятных косметических результатов. Кроме того, в случае повторного заболевания актиничным кератозом фотодинамическую терапию можно повторять практически с любой периодичностью. Кроме того, фотодинамическая терапия помимо терапевтического эффекта полезна и в отношении диагностики. Использование особого света способствует целенаправленному визуальному обнаружению участков кожи, пораженных актиничным кератозом и ранее подвергавшихся лечению соответствующими веществами. Благодаря этому можно заблаговременно распознавать актиничный кератоз и точно определять размеры пораженных участков кожи (фотодинамическая диагностика).

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить трансдермальную терапевтическую систему, которая максимально быстро высвобождает в зоне предракового и ракового поражения такое количество вещества, которое достаточно для последующей фотодинамической терапии посредством облучения. Трансдермальная терапевтическая система должна обладать высокой совместимостью с кожей, а также гибкостью и липкостью, достаточной для ее применения в менее доступных местах, таких как носовая кость или ушная раковина. Кроме того, трансдермальная терапевтическая система должна быть стабильной, визуально незаметной, а также легко применимой и вновь удаляемой.

Вышеуказанная задача решается с помощью трансдермальной терапевтической системы (соответственно содержащего действующее вещество трансдермального пластыря), которая включает непроницаемый для действующего вещества тыльный слой, содержащую действующее вещество полимерную матрицу и отделяющийся защитный слой, и отличается тем, что в качестве действующего вещества используют гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты, причем базовым полимером полимерной матрицы является приклеивающийся полиакрилат.

Предлагаемая в изобретении трансдермальная терапевтическая система с гидрохлоридом 5-аминолевулиновой кислоты в качестве действующего вещества и приклеивающимся полиакрилатом в качестве базового полимера полимерной матрицы способна поглощать достаточно большие количества суспендированного лекарственного средства, то есть гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты. Используемые приклеивающийся полиакрилат и гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты обладают хорошей совместимостью друг с другом. Высвобождение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в течение всего времени применения трансдермальной терапевтической системы происходит с чрезвычайно высокой скоростью. Кроме того, предлагаемая в изобретении трансдермальная терапевтическая система достаточно хорошо прилипает к коже и при этом не вызывает ее раздражения. Предлагаемая в изобретении трансдермальная терапевтическая система удобна в применении, в частности также на небольших участках кожи, например кожи лба, ушных раковин и носа.

Согласно предпочтительному варианту исполнения предлагаемая в изобретении трансдермальная терапевтическая система отличается тем, что она способна в течение около четырех часов, предпочтительно в течение около одного часа, особенно предпочтительно в течение около 30 минут высвобождать по меньшей мере 3 мг гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты (высвобождаемое количество в виде 5-аминолевулиновой кислоты измеряют так называемым методом "paddle over disk", описанным в европейской фармакопее 6.0, 2.9.4. "Dissolution test for transdermal patches", 01/2008, 20904; смотри также пример 4).

Предлагаемая в изобретении трансдермальная терапевтическая система предпочтительно представляет собой монолитную систему типа «действующее вещество в клее». При этом гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты суспендирован или, соответственно, диспергирован непосредственно в полимерной матрице. Причем полимерная матрица выполняет три следующие функции: функцию резервуара действующего вещества, функцию контролирующего элемента и функцию адгезионного слоя. Подобная система состоит лишь из непроницаемого для действующего вещества тыльного слоя, содержащей действующее вещество полимерной матрицы и отделяющегося защитного слоя. Полимерная матрица оказывает влияние на прилипание к коже, хранение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты и его высвобождение. При высвобождении гидрофильных веществ, таких как гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты, подобная система обеспечивает несколько преимуществ. Так, например, она позволяет исключить необходимость использования других гидрофильных матричных материалов, благодаря чему возрастает микробиологическая стабильность. Повышенной стабильностью обладает также действующее вещество, поскольку оно находится в химически деактивированном состоянии. Кроме того, предоставляется возможность регулирования высвобождения действующего вещества путем варьирования размера его частиц.

Непроницаемым для действующего вещества тыльным слоем предпочтительно является инертный и максимально гибкий слой, благодаря чему трансдермальную терапевтическую систему можно применять также на неровных участках кожи. Для тыльного слоя можно использовать любой пригодный материал, например, полиэтилентерефталат, полиэтилен, полибутилен, полиуретан, сложный полиэфир и так далее. Непроницаемым для действующего вещества тыльным слоем предпочтительно является при необходимости алюминизированная пленка из сложного полиэфира, особенно предпочтительно ламинат, состоящий из пигментированного полиэтилена и покрытого испаренным алюминием сложного полиэфира, который защищает от светового облучения, а следовательно, предотвращает фотосенсибилизацию перед непосредственной фотодинамической терапией.

Отделяющийся защитный слой может быть выполнен из разных материалов, например, таких как полиэтилентерефталат, полиэтилен или полипропилен, причем сторона защитного слоя, находящаяся в контакте с содержащей действующее вещество полимерной матрицей, подвергнута особой обработке, что позволяет максимально легко отделять защитный слой от полимерной матрицы. Отделяющимся защитным слоем предпочтительно является слой на основе полиэтилентерефталата.

В предпочтительном варианте исполнения используемый в качестве действующего вещества гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты находится в виде кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулино-вой кислоты. Преимуществом этого является отсутствие необходимости регулирования растворимости действующего вещества в матрице. Кроме того, благодаря этому обеспечивают перенасыщение и постоянство диффузионного давления.

В предпочтительном варианте около 50% кристаллов, или соответственно частиц кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты обладают размером, превышающим толщину слоя полимерной матрицы. Частицы действующего вещества выступают из матрицы наружу, благодаря чему достигают преимущества, состоящего в том, что подобные выступающие кристаллы при контакте с кожей, в частности с потом, чрезвычайно быстро растворяются, а следовательно, подлежат легкому и быстрому трансдермальному поглощению.

Предпочтительно более 99,9% кристаллов кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты обладают размером, меньшим чем примерно 250 мкм. Хотя увеличение размера кристаллов и обуславливает более высокую интенсивность эпидермального потока, однако если размер кристаллов превышает примерно 250 мкм, наблюдается комкование и образование матового налета.

С другой стороны, предпочтительно, чтобы количество кристаллов размером менее 90 мкм не превышало 50%, а количество кристаллов размером менее 50 мкм не превышало 25% от массы действующего вещества, что позволяет обеспечивать интенсивный поток действующего вещества.

Трансдермальная терапевтическая система с кристаллами гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты, размер которых находится в диапазоне от 90 до 160 мкм, отличается гораздо более интенсивным трансэпидермальным потоком по сравнению с системой, содержащей частицы размером менее 90 мкм. Данное обстоятельство, по-видимому, обусловлено тем, что растворено, а следовательно, имеется в распоряжении для проникания большее количество действующего вещества. Таким образом, размер частиц действующего вещества особенно предпочтительно находится в диапазоне от 90 до 160 мкм.

Полимерная матрица предлагаемой в изобретении трансдермальной терапевтической системы предпочтительно содержит менее 30% масс, предпочтительно менее 20% масс, особенно предпочтительно менее 5% масс (в пересчете на полиакрилат) пластификатора, например, сложного эфира лимонной кислоты, такого как ацетилтрибутилцитрат. Содержание пластификатора в предлагаемой в изобретении трансдермальной терапевтической системе еще более предпочтительно составляет менее 5000 ч.н.м.

Предпочтительно можно отказаться также от использования так называемых интенсификаторов, или соответственно промоторов проникания.

Приклеивающийся полиакрилат можно получать с использованием сшивающего агента, например такого, как ацетилацетонат алюминия, полибутилтитанат или трет-амилпероксипирролат и так далее, однако его предпочтительно получают без использования сшивающего агента.

Приклеивающийся полиакрилат предпочтительно содержит кислотные функциональные группы (карбоксильные группы), поскольку они оказывают благоприятное влияние на адгезию. Присутствие указанных групп является особенно важным, если размер кристаллов кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты превышает толщину слоя полимерной матрицы, поскольку в этом случае не контакт между трансдермальной терапевтической системой и кожей возникает по всей поверхности. Приклеивающийся полиакрилат с кислотными функциональными группами можно получать, например, путем полимеризации смеси мономеров, которая содержит ненасыщенную карбоновую кислоту, например акриловую кислоту, метакриловую кислоту или малеиновую кислоту.

Смеси мономеров, используемые для получения приклеивающихся полиакрилатов, могут содержать также производные акриловой кислоты с эпоксигруппами, например такие, как глицидил(мет)акрилат.

Полиакрилат предпочтительно основан на сложных эфирах акриловой кислоты, например, таких как 2-этилгексилакрилат.Подобные сложные эфиры предпочтительно используют в количестве, составляющем более 50% масс, в частности более 60% масс, особенно предпочтительно более 70% масс, в пересчете на полиакрилат.

Вязкость полиакрилата при 25°C предпочтительно находится в диапазоне от 500 до 25000 мПа⋅с, особенно предпочтительно от 1000 до 20000 мПа⋅с, еще более предпочтительно от 1500 до 12000 мПа⋅с.

В предпочтительном варианте исполнения под приклеивающимся полиакрилатом подразумевают полиакрилаты на основе акриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата и винилацетата, на основе 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и винилацетата, на основе акриловой кислоты, 2-этилгексилакрилата и метилакрилата, на основе акриловой кислоты, 2-этилгексилакрилата и винилацетата, на основе 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и метилакрилата, на основе 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и метилакрилата, на основе акриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата, винилацетата, 2-гидроксиэтилакрилата и метилметакрилата, на основе акриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата, винилацетата, трет-октилакриламида и винилацетата, а также на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.

Особенно предпочтительными являются приклеивающиеся полиакрилаты на основе акриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата и винилацетата, а также приклеивающиеся полиакрилаты на основе акриловой кислоты, 2-этилгексилакрилата и метилакрилата, причем при использовании последних достигают наилучших результатов.

Вышеуказанный приклеивающийся полиакрилат на основе акриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата и винилацетата предпочтительно получают из смеси мономеров, которая содержит от 1 до 10% масс, предпочтительно от 3 до 7% масс, особенно предпочтительно около 5% масс, акриловой кислоты, от 5 до 25% масс, предпочтительно от 10 до 20% масс, особенно предпочтительно около 15% масс, бутилакрилата, от 60 до 80% масс, предпочтительно от 70 до 78% масс, особенно предпочтительно около 75% масс 2-этилгексилакрилата и от 1 до 10% масс, предпочтительно от 2 до 8% масс, особенно предпочтительно около 5% масс винилацетата.

Приклеивающийся полиакрилат на основе акриловой кислоты, 2-этилгексилакрилата и метилакрилата предпочтительно получают из смеси мономеров, которая содержит от 1 до 10% масс, предпочтительно от 2 до 8% масс, особенно предпочтительно около 5,7% масс, акриловой кислоты, от 50 до 70% масс, предпочтительно от 55 до 65% масс, особенно предпочтительно около 62,2% масс 2-этилгексилакрилата и от 20 до 40% масс, предпочтительно от 30 до 35% масс, особенно предпочтительно около 32% масс, метилакрилата. В качестве последнего могут присутствовать также небольшие количества глицидилметакрилата, составляющие, например, менее 1% масс, предпочтительно менее 0,05% масс, особенно предпочтительно около 0,03% масс.

В предпочтительном варианте исполнения полимерная матрица предлагаемой в изобретении трансдермальной терапевтической системы содержит свыше 10% масс, особенно предпочтительно свыше 20% масс гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты. Экспериментально установлено, что высвобождение гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в течение первого часа вследствие повышения количества действующего вещества с 20% масс до 30% масс, возрастает примерно в шесть раз.

С другой стороны, чрезмерные количества гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты обусловливают ухудшение адгезии пластыря к коже и возникновение проблем при нанесении покрытия. В связи с этим количество используемого гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты предпочтительно составляет менее 35% масс, в частности менее 30% масс. Оптимальным является диапазон от 25 до 30% масс.

Количество полиакрилата, используемого в предлагаемой в изобретении трансдермальной терапевтической системе, предпочтительно составляет более 60% масс, особенно предпочтительно более 70% масс.

В предпочтительном варианте исполнения трансдермальная терапевтическая система представляет собой монолитную систему типа «действующее вещество в клее», более 99,9% кристаллов кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты обладают размером менее 250 мкм, приклеивающийся полиакрилат основан на акриловой кислоте, бутилакрилате, 2-этилгексилакрилате и винилацетате, особенно предпочтительно на акриловой кислоте, 2-этилгексилакрилате и метилакрилате, и полимерная матрица содержит от 25 до 30% масс, предпочтительно около 28% масс гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты и 70% масс, или более, предпочтительно около 72% масс, полиакрилата. Подобная система характеризуется чрезвычайно быстрым высвобождением значительного количества действующее вещество и отличной технологичностью.

Предлагаемую в изобретении трансдермальную терапевтическую систему получают известными методами. Сначала осуществляют приготовление содержащей действующее вещество клейкой массы на основе приклеивающегося полиакрилата. В качестве растворителя предпочтительно используют этанол, этилацетат, гептан, гексан, изопропиловый спирт, метанол, толуол, 2,4-пентандиен, а также их смеси. В качестве растворителя особенно предпочтительно используют этилацетат и гексан. Затем реализуют обычный процесс нанесения покрытия, сушки и наслаивания, а также раскрой. Растворитель при сушке удаляют почти полностью. В заключение, выполняют перфорирование и упаковку.

Изобретение относится также к применению предлагаемой в изобретении трансдермальной терапевтической системы для диагностики и терапии предстадий рака кожи, в частности актиничного кератоза, а также рака кожи, или соответственно онкологических заболеваний кожи. Наружное применение трансдермальной терапевтической системы приводит к прониканию действующего вещества в больную ткань и его концентрированию в ней. Гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты является эндогенным соединением и веществом-предшественником при биосинтезе порфиринов, являющихся компонентами, например, гемоглобинового и цитохромового циклов. Гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты превращается в непосредственный фотосенсибилизатор, протопорфирин IX (PPIX). После концентрирования выполняют облучение надлежащим светом, например, светом с варьируемой длиной волн, в частности составляющей 408 мм, 506 мм, 532 мм, 580 мм и 635 мм. При этом образуются реакционно-способные соединения кислорода, которые при диагностике позволяют увидеть целевую ткань, или соответственно при терапии обеспечивают апоптоз и некроз последней.

Изобретение относится также к описанной выше трансдермальной терапевтической системе, используемой в качестве терапевтического средства.

Кроме того, изобретение относится к описанной выше трансдермальной терапевтической системе, используемой для лечения предстадий рака кожи, например, актиничного кератоза, и онкологических заболеваний кожи. Трансдермальную терапевтическую систему предпочтительно используют для лечения актиничного кератоза.

Примеры

Пример 1

Готовая трансдермальная терапевтическая система содержит следующие компоненты:

Следовательно, количество гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты составляет 28% масс, количество DURO-TAK 387-2353 (полиакрилата без сшивающего агента) 72% масс, (в пересчете на полимерную матрицу).

Пример 2

Состав трансдермальной терапевтической системы аналогичен примеру 1, однако вместо DURO-TAK 387-2353 используют такое же количество DURO-TAK 387-2052 (полиакрилата со сшивающим агентом).

Сравнительный пример 3

Состав трансдермальной терапевтической системы аналогичен примеру 1, однако вместо DURO-TAK 387-2353 используют такое же количество Bio-PSA 4301 (силиконового полимера).

Пример 4

Скорость высвобождения действующего вещества измеряют так называемым методом "paddle over disk", описанным в европейской фармакопее 6.0, 2.9.4. "Dissolution test for transdermal patches", 01/2008, 20904, в следующих условиях:

используемое устройство: paddle over disk,

высвобождающая среда: цитратный буфер (pH 3,0),

объем высвобождающей среды: 300 мл,

температура: 32°C±0,5°C,

частота вращения: 50 мин^-1,

время отбора образцов: 0,5 ч, 2 ч и 7 ч,

объем образца: 10,0 мл.

Результаты измерений показаны на фиг. 1 (5-ALA означает 5-аминолевулиновую кислоту).

Скорость высвобождения действующего вещества трансдермальной терапевтической системой из примера 1 выше по сравнению с примером 2. Высвобождение действующего вещества трансдермальной терапевтической системой из примера 1, или соответственно из примера 2, происходит гораздо быстрее по сравнению со сравнительным примером 3. Кроме того, определяемая по истечении одного и трех месяцев стабильность гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты из примера 1 выше стабильности гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты из примера 2, который разрушается быстрее.

1. Трансдермальная терапевтическая система, включающая непроницаемый для действующего вещества тыльный слой, содержащую действующее вещество полимерную матрицу и отделяющийся защитный слой, отличающаяся тем, что действующим веществом является гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты, а базовым полимером полимерной матрицы - приклеивающийся полиакрилат, который получен без сшивающего агента.

2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что она является монолитной системой типа «действующее вещество в клее».

3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что гидрохлоридом 5-аминолевулиновой кислоты является кристаллический гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты.

4. Трансдермальная терапевтическая система по п. 3, отличающаяся тем, что размер 50% кристаллов кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты превышает толщину слоя полимерной матрицы.

5. Трансдермальная терапевтическая система по п. 3, отличающаяся тем, что более 99,9% кристаллов кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты меньше примерно 250 мкм и особенно предпочтительно имеют размер частиц от 90 до 160 мкм.

6. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит менее 30 мас.%, предпочтительно менее 20 мас.% и особенно предпочтительно менее 5 мас.% пластификатора в пересчете на полиакрилат.

7. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что полиакрилат содержит кислотные функциональные группы.

8. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что полиакрилатом является полиакрилат на основе акриловой кислоты, бутилакрилата, 2-этилгексилакрилата и винилацетата или на основе акриловой кислоты, 2-этилгексилакрилата и метилакрилата.

9. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит более 10 мас.%, предпочтительно более 20 мас.% и особенно предпочтительно от 25 до 30 мас.% гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты.

10. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит более 60 мас.%, предпочтительно более 65 мас.% и особенно предпочтительно более 70 мас.% полиакрилата.

11. Трансдермальная терапевтическая система по одному из пп. 1-10, отличающаяся тем, что она является монолитной системой типа «действующее вещество в клее», причем полимерная матрица содержит около 28 мас.% кристаллического гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты и около 72 мас.% полученного без сшивающего агента полиакрилата на основе акриловой кислоты, 2-этилгексилакрилата и метилакрилата.

12. Применение трансдермальной терапевтической системы по одному из пп. 1-11 в качестве терапевтического средства.

13. Применение трансдермальной терапевтической системы по одному из пп. 1-11 для диагностики и лечения предстадий рака кожи.

14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что предстадией рака кожи является актиничный кератоз.

15. Применение по п. 13, отличающееся тем, что предстадией рака кожи являются онкологические заболевания кожи.