Фармацевтические композиции и их применение в лечении женской сексуальной дисфункции

Настоящее изобретение касается лечения женской сексуальной дисфункции. Предложено применение комбинации ингибитора ФДЭ5 и дигидротестостерона для изготовления лекарственного средства для лечения женского сексуального расстройства, где указанный ингибитор ФДЭ5 (силденафил, тадалафил или варденафил) применяется за 1-2 часа до сексуальной активности и дигидротестостерон обеспечивается в форме сублингвальной препаративной формы и используется за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности. Технический результат состоит в усилении субъективного сексуального возбуждения. 6 з.п. ф-лы, 5 ил.

 

Изобретение относится к области женской сексуальной дисфункции. Оно специфически касается влияния комбинации тестостерона или его аналога и ингибитора ФДЭ5 (такого как силденафил, варденафил или тадалафил) на сексуальное здоровье субъектов женского пола, страдающих женской сексуальной дисфункцией (такой как расстройство сексуального возбуждения у женщин (FSAD) или расстройство сексуального влечения у женщин (FSDD)).

Женская сексуальная дисфункция (FSD) относится к различным нарушениям или ухудшениям качества сексуальной функции, включая отсутствие интереса к сексуальной активности, повторяющиеся неудачи в достижении или поддержании сексуального возбуждения, неспособность достижения оргазма после достаточного возбуждения. В результате недавнего исследования было установлено, что 43% женщин в США страдают от сексуальной дисфункции. Низкое сексуальное влечение (распространенность 22%) и проблемы с сексуальным возбуждением (распространенность 14%) относятся к наиболее широко распространенным категориям сексуальной дисфункции женщин. Эти категории подходят для предоставления рабочих определений и общепринятого лексикона для исследователей и врачей. Однако предположение о том, что эти расстройства полностью независимы друг от друга, может быть некорректно. Как социологические исследования, так и эпидемиологические исследования демонстрируют, что эти расстройства могут совмещаться и могут быть взаимосвязаны. В некоторых случаях возможна идентификация первичного расстройства, которое привело к другим, но во многих случаях это может оказаться невыполнимым.

Для лечения женского сексуального расстройства было предложено и применялось множество различных методов лечения с большей или меньшей степенью успеха. Эти методы лечения либо были не полностью успешны, либо их побочные эффекты оказывались с трудом приемлемыми. Настоящее изобретение предоставляет новую комбинацию терапевтических субстанций, применяемых по специфической схеме дозировки, подобная комбинация является эффективной и не имеет серьезных побочных эффектов.

Таким образом, изобретение предоставляет применение комбинации ингибитора ФДЭ5 и тестостерона или его аналога в изготовлении лекарственного средства для лечения женской сексуальной дисфункции. Согласно изобретению, несмотря на то, что это не считается подтвержденным теоретически, необходимо оказать воздействие на центральную нервную систему и периферическую систему, при этом сигнал центральной нервной системе обеспечивается тестостероном или его аналогом (проявляющим подобный вид активности), а периферический сигнал обеспечивается ингибитором ФДЭ5. Согласно изобретению, уровень свободного тестостерона должен быть равен пиковому уровню свободного тестостерона в плазме, составляющему по меньшей мере приблизительно 0,010 нмоль/л, что будет обычно наблюдаться приблизительно через 20 минут после введения тестостерона. Согласно изобретению, эффект пикового уровня свободного тестостерона в плазме, составляющего по меньшей мере 0,010 нмоль/л, должен быть достигнут приблизительно через то же время, что и эффект ингибитора ФДЭ5. Для оптимального воздействия желательно, чтобы пиковый эффект обоих соединений совпадал. Однако даже если пиковые эффекты только частично перекрываются, это все равно приводит к желательному эффекту (лечение FSD). Для эффекта тестостерона (или аналога) характерно время запаздывания приблизительно 3-6 (точнее, приблизительно 3-4,5) часов, в частности, приблизительно 4 часа. Ингибиторы ФДЭ5, такие как варденафил и силденафил, обычно достигают пиковой концентрации в плазме (которая должна составлять по меньшей мере 35 нг/мл для силденафила, 2 мкг/л для варденафила и 40 мкг/л для тадалафила) приблизительно через 1 час после применения, и таким образом эти два фармацевтических препарата предпочтительно поставляются в виде набора компонентов с инструкциями по применению или пакуются в одной капсуле или формуле со свойствами дифференцированного высвобождения для двух соединений.

Тестостерон в кровеносной системе обычно связывается с SHBG (глобулин, связывающий стероидные гормоны) и альбумином. Важно, что пиковый уровень тестостерона в плазме, определенный в настоящем изобретении, представлен и вычислен относительно свободного тестостерона, т.е. фракции, не связанной с альбумином и SHBG.

Таким образом, доза назначаемого тестостерона должна быть достаточно высокой, чтобы произошло насыщение альбумина и SHBG (то есть концентрация тестостерона должна быть достаточно высокой, чтобы превысить связывание всего тестостерона с SHBG или альбумином), или должен быть разработан другой способ, позволяющий избежать связывание с альбумином или SHBG, такой как применение конкурента за участок связывания тестостерона на SHBG.

Тестостерон предпочтительно применяется в композиции, для которой характерно достижение короткого высокого пика в кровеносной системе субъекта, которому назначается препарат. Соответственно, изобретение связано с применением, при котором тестостерон или его аналог предоставляются в форме сублингвальной композиции, предпочтительно сублингвальной композиции, включающей в себя циклодекстрины в качестве носителя. Типичный пример подобной композиции предоставляется в виде гидроксипропил-бета-циклодекстрина, но другие бета-циклодекстрины и другие обычные наполнители, растворители и т.п. также входят в компетенцию области техники по изготовлению композиции, содержащей тестостерон или его аналог, которая высвобождает в основном весь тестостерон за один короткий импульс. Указанный импульс обычно будет возникать в пределах короткого временного интервала (например, в пределах 60-120 секунд, более предпочтительно, в пределах 60 секунд) после применения, приводя к пиковым уровням тестостерона в крови приблизительно через 15-20 минут. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическое средство разработано для сублингвального применения, и еще более предпочтительно, если указанная композиция включает в себя циклодекстрин, например, гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Типичный пример готового образца тестостерона (для 0,5 мг тестостерона) состоит из 0,5 мг тестостерона, 5 мг гидроксипропил-бета-циклодекстринов (носитель), 5 мг этанола и 5 мл воды, но количество каждой из этих субстанций может быть более высоким или более низким.

Разумеется, должен также быть разработан фармацевтический препарат, включающий в себя ингибитор ФДЭ5, обеспечивающий его пиковый уровень в плазме приблизительно во время максимального эффекта тестостерона. Подобные композиции входят в компетенцию специалистов в данной области, в качестве типичного примера препарата для орального применения может быть представлен варденафила HCl, который химически обозначается как пиперазин, 1-[[3-(1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этил-, моногидрохлорид. В дополнение к активному компоненту, варденафила HCl, в каждой таблетке содержится микрокристаллическая целлюлоза, кроссповидон, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, гипромеллоза, полиэтиленгликоль, диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа. Другим примером является цитрат силденафила, который химически обозначается как 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Hпиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина цитрат. В дополнение к активному компоненту, цитрату силденафила, в каждой таблетке содержатся следующие компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, безводный двуосновный фосфат кальция, натрия кроскармеллоза, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана, лактоза, триацетин, и FD & C Blue #2 алюминиевый лак. Другим примером является тадалафил, который химически обозначается как пиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион,6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-, (6R,12aR)-. В дополнение к активному компоненту, тадалафилу, в каждой таблетке содержатся следующие компоненты: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, оксид железа, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, лаурилсульфат натрия, тальк, диоксид титана и триацетин.

Очевидно, что предпочтительный (пиковый) эффект ингибитора ФДЭ5 и (пиковый) эффект тестостерона совпадают (полностью). Однако отмечено, что если пиковый эффект тестостерона и ингибитора ФДЭ5 только частично перекрываются, это все равно приводит к желательному эффекту. Если тестостерон предоставляется в такой форме, которая в основном высвобождает весь тестостерон в организме женщины за один короткий импульс, ингибитор ФДЭ5 предпочтительно, применяется таким образом, чтобы он достигал пиковой концентрации в плазме по меньшей мере через 3 часа после применения тестостерона. Еще более предпочтительно, чтобы эффект ингибитора ФДЭ5 наступал через 3,5-5,5 часов после приема тестостерона. Ясно, что точное время применения ингибитора ФДЭ5 зависит от типа применяемой композиции. Если композиция ингибитора ФДЭ5 высвобождается вскоре после применения, бесполезно ее применение одновременно с тестостероном, поскольку вряд ли будет наблюдаться какое-либо перекрывание эффекта. Если для того, чтобы ингибитор ФДЭ5 из применяемой композиции стал доступен, требуется определенное время, например 3-4 часа, он может применяться/применяется одновременно с тестостероном.

Для настоящего изобретения предпочтительны способы применения, которые являются наименее инвазивными. Инвазивные способы назначения не должны отрицательно влиять на мотивацию сексуального поведения. Поскольку для эффекта тестостерона характерно время запаздывания, два препарата, необходимые для оказания центрального и периферического эффекта, нельзя применять одновременно (если не разработано такое применение ингибитора ФДЭ5, что лекарственное средство высвобождается через 3,5-5,5 часов после применения). По этой причине изобретение предоставляет набор из частей, включающий по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, содержащую тестостерон или его аналог, и по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, включающую в себя ингибитор ФДЭ5, в соответствии с чем указанная композиция, содержащая тестостерон, разработана главным образом для немедленного (например в течение 60 секунд) высвобождения всего тестостерона в участке мишени. Указанный набор предпочтительно содержит инструкции по применению фармацевтической композиции, содержащей тестостерон, за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности и фармацевтической композиции, включающей в себя ингибитор ФДЭ5, за 1-2 часа до сексуальной активности. Набор частей может включать в себя сублингвальную композицию тестостерона или его аналога, и таблетированную или другую композицию, включающую в себя ингибитор ФДЭ5. К предпочтительным ингибиторам ФДЭ5 относятся силденафил, варденафил или тадалафил. Количество тестостерона в фармацевтической композиции, содержащей тестостерон, составляет по меньшей мере 0,3 мг тестостерона и максимально 2,5 мг тестостерона. В зависимости от уровня альбумина и SHBG, и веса субъекта, которому назначается лечение, могут потребоваться более высокие или более низкие дозы. Фармацевтическая композиция, включающая в себя ингибитор ФДЭ5, включает в себя по меньшей мере 25 мг силденафила (или 5 мг варденафила, или 5 мг тадалафила) и максимально 100 мг силденафила (или 20 мг варденафила, или 20 мг тадалафила), или сопоставимые дозы других ингибиторов ФДЭ5. Опять же, эти дозы могут варьировать, в зависимости от веса пациента. По причинам, уже обозначенным выше, набор согласно изобретению может дополнительно включать соединение, способное конкурировать с тестостероном или его аналогом за связывание с SHBG.

В предпочтительном варианте осуществления аналог тестостерона является предшественником или метаболитом тестостерона. Термин «предшественник» относится к функциональному аналогу тестостерона, выбранному из прегненолона, 17α-гидроксипрегненолона, прогестерона, 17α-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона и андростендиола. Термин «метаболит» относится к функциональному аналогу тестостерона, выбранному из гидроксиандростендиона, гидрокситестостерона, включая 2β-,6β-,7α-,12α-, и 16α-гидрокситестостерон и дигидротестостерона, включая 5α-, и 5β-дигидротестостерон. В случае применения предшественника тестостерона набор дополнительно включает в себя инструкции (в случае необходимости) по увеличению интервала времени, составляющего 3,5-5,5 часов, с помощью добавления времени, которое необходимо для превращения предшественника в тестостерон. В случае если применяется метаболит тестостерона, интервал времени, составляющий 3,5-5,5 часов, сокращается.

Для дальнейшего усиления эффектов набора частей согласно изобретению указанный набор может дополнительно включать в себя средства для когнитивных воздействий и стимуляции. Подобная информация может находиться на любом носителе информации (бумага, CD, DVD), пассивном или интерактивном, или она может быть связана с веб-сайтом, по меньшей мере частично разработанным с целью указанного когнитивного воздействия. Иногда предпочтительно предоставление указанной когнитивной стимулирующей информации подсознательно, например, на подпороговом уровне.

Для дальнейшего усиления эффектов набора согласно настоящему изобретению к указанному набору может быть добавлена субстанция, которая стимулирует мезолимбический допаминергический путь у субъекта. Этот путь связан с относительно отличающейся разновидностью подкрепляющей системы, что помогает обеспечивать усиление поиска подкрепления, связанного с сексуальным поведением. К примерам подобных соединений относятся апоморфин, D2 агонист допамина; арипипразол, частичный D2 агонист допамина; перголид, неселективный агонист допамина (DA); прамипексол, новый агонист рецептора допамина с предпочтительной тропностью к D3 по сравнению с тропностью к рецепторам D2 и D4; бромокриптин, неселективный агонист допамина (DA); ропинирола гидрохлорид, неэрголиновый агонист допамина с относительно высокой специфичностью in vitro и полной внутренней активностью в отношении подтипов D2 и D3 допаминовых рецепторов; он связывается с большим сродством с D3, чем с подтипами рецепторов D2 или D4; роксиндол, мощный (ауторецептор)-"селективный" D3 агонист допамина; каберголин, D2 агонист допамина; лизурид, неселективный агонист допамина (DA), и ауторецепторные антагонисты; (+)-AJ 76, антагонист допаминовых (DA) ауторецепторов с предпочтительной тропностью к D3; (+)-UH232, стимулятор допаминергической передачи, который может избирательно проявлять антагонизм к ауторецепторам допаминовых нервных окончаний, как и блокаторы обратного захвата; бупропион, ингибитор нейронального захвата норэпинефрина, серотонина и допамина; аминептин, селективный ингибитор обратного захвата допамина (относительно); GBR 12909 (ваноксерин), ингибитор обратного захвата допамина; и амантадин; антагонист рецепторов NMDA и ингибитор обратного захвата допамина.

Для дальнейшего усиления эффектов набора согласно настоящему изобретению, добавляется (необязательно) субстанция, которая ослабляет центральный и периферический адренергический тонус, то есть ослабляет или тормозит центральное и периферическое внеклеточное накопление норэпинефрина. Активация альфа-2-рецепторов, расположенных в центральной нервной системе, приводит к ослаблению симпатического тонуса. К примерам подобных соединений относятся клонидин, альфа-2-агонист; имидазолин, частичный альфа-2-агонист; и дексмедетомидин, альфа-2-агонист.

Набор частей полезен для любого человека, страдающего от любой формы FSD, возникающей вследствие психологических или физиологических причин или их комбинации. Таким образом, он также полезен для субъектов, имеющих FSD вследствие применения других медикаментов и/или препаратов, таких как SSRI; для субъектов, страдающих гипогонадизмом, и так далее.

Низкое сексуальное влечение, проблемы сексуального возбуждения и затрудненный оргазм являются кандидатами на психофармакологическое лечение. Эти категории сексуальных проблем также связаны с тремя (переходящими друг в друга и перекрывающимися) фазами сексуальной реакции человека (сексуальное влечение, сексуальное возбуждение и оргазм), которые регулируются с помощью относительно независимых функций нейромедиатора. Традиционно, мотивированные формы поведения разделялись на аппетентный и консумматорный компоненты. Виды активности, направленные на получение подкрепления и удовлетворения, относятся к аппетентному компоненту. Фундаментальный аппетентный мотивационный процесс является неотъемлемой функцией мозга, и особенно связан с прогностической силой стимулов для подкрепления. Обработка мотивационно значимой информации (то есть стимулов, являющихся предикторами подкрепления) вызывает повышение активности допаминергической системы (DA), находящейся в прилежащем ядре (то есть, DA нейронов вентральной тегментальной области (VTA), иннервирующих прилежащее ядро (NAS)), компонента мезолимбической допаминергической системы. Активность этой системы повышается во время приспособительного поведения, направленного на сближение, когда ожидается подкрепление, связанное с половым актом2. Повышение активности этих допаминергических путей облегчает сексуальную мотивацию, в частности, антиципирующее сексуальное поведение3. Среди прочих, арипипразол является примером лекарственного средства, которое влияет на допаминергические пути и которое может применяться в комбинации с тестостероном или его аналогом и ингибитором ФДЭ5, для оказания влияния на сексуальную мотивацию и поведение. Арипипразол является высокоаффинным частичным агонистом допаминовых D2-рецепторов и серотониновых 5-HTla рецепторов, и антагонистом 5-HT2a рецепторов. Вследствие своей частичной агонистической активности в отношении D2 рецепторов, особенно пресинаптических D2 рецепторов, к которым препарат имеет более высокое сродство, арипипразол считается стабилизатором допаминергической системы. Стимуляция ауторецепторов, расположенных на допаминергических нервных окончаниях, приводит к ингибированию синтеза и высвобождения допамина. Таким образом, в состоянии недостаточности допаминергических стимулов из DA системы прилежащего ядра, арипипразол будет проявлять антагонистическую активность в отношении пресинаптических D2 рецепторов, освобождая спроецированные в NAS DA ядра в VTA от аутоингибирования. Медиальная префронтальная кора (mPFC) опосредует поведенческое ингибирование. Важную роль в поведенческом ингибировании играет допамин в mPFC. Иллюстрацией ингибирующей роли mPFC-DA является ингибирование DA системы прилежащего ядра; высокие внеклеточные концентрации mPFC-DA ингибируют DA активность прилежащего ядра, а низкие внеклеточные концентрации mPFC-DA активизируют DA активность прилежащего ядра посредством растормаживания. Таким образом, можно предположить, что допаминергическая роль в FSD не ограничена DA прилежащего ядра, а распространяется и на mPFC-DA, где симптомы FSD усиливаются при повышенной активности mPFC-DA, хотя и посредством ингибирования DA прилежащего ядра или посредством ингибирования других когнитивных или эмоциональных факторов, вовлеченных в FSAD. Частичная агонистическая активность арипипразола будет в таком случае оказывать положительный эффект на облегчение FSD (симтоматики) посредством агонизма в отношении пресинаптических D2 рецепторов в mPFC, таким образом угнетая высвобождение DA в этой области. Ожидание сексуального подкрепления вызовет возбуждение гениталий, в которое вовлечены по меньшей мере три ключевых нейромедиатора: ацетилхолин, норэпинефрин и окись азота. Ацетилхолин и окись азота поддерживают эрекцию у мужчин, и увлажнение и набухание половых органов у женщин. Норэпинефрин угнетает эрекцию у мужчин и увлажнение и набухание половых органов у женщин. Оргазм, завершающая фаза сексуальной реакции человека, облегчается с помощью нисходящих спинальных норадренергических волокон и иннервации гениталий и угнетается с помощью нисходящих спинальных серотонинергических волокон.

Тестостерон у женщин

У многих видов млекопитающих женские половые стероиды необходимы для проявления женского сексуального поведения. В результате способность к коитусу у этих животных ограничена периодом овуляции4, 5. Высшие приматы, как и люди, совершают половые акты вне периовуляторного периода6. Предполагается, что у этих животных тестостерон вовлечен в женское сексуальное поведение. Исчезновение тестостерона после овариэктомии и адреналэктомии сопровождается полной потерей либидо7, 8, тогда как замещение этого стероида сохраняет сексуальное влечение и фантазии после хирургической менопаузы9.

Тестостерон, воздействие на сексуальные стимулы и вагинальное возбуждение у обычных женщин

Важной особенностью сексуальной мотивации является физиологическая сексуальная реакция. Как полагают, эта реакция, определяемая как усиление гиперемии сосудов влагалища в ответ на сексуальные стимулы, является подготовительной для копулятивного поведения10. Авторы обнаружили, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом заместительный прием тестостерона ундеканоата в дозе 40 мг в сутки орально в течение 8-недельного периода усиливает ответную реакцию влагалища10. У другой группы пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом этот эффект не был обнаружен (неопубликованные данные).

В обоих исследованиях субъекты принимали каждое утро тестостерон, но пациенты в первом эксперименте тестировались днем, а пациенты во втором эксперименте утром. Различия результатов физиологических реакций в этих экспериментах могут быть вызваны зависимостью влияния тестостерона на вагинальное возбуждение от времени. В третьем эксперименте авторы исследовали, увеличивает ли применение однократной дозы тестостерона сублингвально, по сравнению с плацебо, гиперемию сосудов во время показа визуальных эротических стимулов11. В дни лечения авторы осуществляли показ шести эротических фильмов, изображающих половой акт, восьми сексуально активным женщинам с интервалами от полутора часов. Прием тестостерона вызывал резкое кратковременное повышение уровня тестостерона в плазме. Приблизительно через три-четыре с половиной часа после этого пика тестостерона авторы выявили ударное повышение вагинальной чувствительности, когда субъекты подвергались воздействию визуальных сексуальных стимулов (см. также фиг.1). Эти результаты демонстрируют время запаздывания влияния тестостерона, применяемого сублингвально, на половое возбуждение сексуально активных женщин.

Результаты вышеупомянутых исследований демонстрируют, что тестостерон вовлечен в женскую сексуальную мотивацию зависимым от времени образом. Влияние сексуальных стероидов на сексуальное поведение можно было бы объяснить чувствительной к стероидам нейронной сетью, сильно взаимосвязанной группой нейронов в мозге12, содержащих рецепторы к сексуальным гормонам. Эта сеть не является замкнутым циклом, но направлена на репродуктивные цели, функционируя как интегрирующий и активирующий центр между внешними сенсорными стимулами, гормональными процессами и репродуктивным поведением. Это частично достигается с помощью селективного фильтрования входящей сенсорной информации и усиления сигналов, которые могут облегчать сексуальное поведение. Авторы предполагают, что увеличение гиперемии сосудов влагалища, вызванное сексуальными стимулами является подготовительным для копулятивного поведения. Мощным ключевым раздражителем для подобной подготовительной мотивационной реакции является визуальная демонстрация полового акта между партнерами из вида наблюдателя. И мужчины и женщины имеют выраженную способность отвечать на эротические фильмы генитальной реакцией13. Повышенная мотивационная чувствительность к сексуальным стимулам, вызванным тестостероном, по-видимому является следствием измененного состояния мозга, в которое вовлекаются допаминергические, серотонинергические и норадренергические пути. Это измененное состояние может также быть чувствительно к внутренним стимулам, вызываемым с помощью сексуальной фантазии.

В другом эксперименте авторы продемонстрировали, что внимание, направленное на изменения генитального возбуждения, произвело согласованность между физиологическими и субъективными индексами сексуального возбуждения14. Между сексуальным влечением, сексуальным возбуждением, и способностью и силой оргазма существуют реципрокные взаимоотношения. Ослабленное сексуальное влечение будет влиять на сексуальное возбуждение и visa versa; оба индекса сексуальной функции могут влиять на силу оргазма и visa versa.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 и сексуальное возбуждение

В нескольких исследованиях было показано, что селективные ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) улучшают эректильную функцию у мужчин с эректильной дисфункцией, в среднем до нормальной функции15. В половом члене окись азота (NO), высвобождаемая из нервов и эндотелия, вызывает продукцию циклического гуанозин монофосфата (cGMP). cGMP является ключевым механизмом в расслаблении гладких мышц, необходимом для индукции эрекции. Этот нуклеотид гидролизуется фосфодиэстеразами, из которых основная активность в кавернозных корпусах приходится на ФДЭ5. Поэтому во время сексуальной стимуляции действие NO/cGMP на эректильную функцию будет усиливаться с помощью ингибиторов ФДЭ516. Половые органы у обоих полов имеют общее эмбриологическое происхождение. Недавно было показано, что клитор состоит из комплекса эректильной ткани, которая закреплена в передней стенке влагалища. Эрекция клитора и передняя стенка влагалища в высокой степени вовлечены в сексуальное возбуждение и реакцию женщины. Недавно было показано, что силденафил - ингибитор ФДЭ5 - улучшает сексуальные показатели у сексуально активных женщин17.

Несмотря на то, что и у мужчин и у женщин в генитальные реакции включается сходный специализированный сосудистый механизм, нельзя рассматривать в качестве эквивалента эрекции увеличение амплитуды пульсации влагалища (VPA). Дилатация артерий и увеличенный в результате приток крови является необходимым, но не достаточным состоянием для эрекции. В члене есть тела (пещеристые тела (два) и губчатое тело (одно)) содержащие небольшие камеры неправильной формы (сосудистые пространства). Гладкие мышцы в синусоидальных стенках пещеристых тел обычно тонически сокращаются под контролем активного симпатического (адренергического) тонуса. Расслабление гладких мышц пещеристых тел приводит к наполнению камер кровью и их расширению, что будет сопровождаться эрекцией. Несмотря на то, что точные механизмы неизвестны, полагается, что симпатическая иннервация и окись азота являются основными медиаторами расслабления гладких мышц кавернозных тел. В половом члене симпатическая иннервация кровеносных сосудов является скудной, тогда как гладкие мышцы богато иннервированы этой системой. Напротив, кровеносные сосуды члена богато иннервированы парасимпатической системой, тогда как иннервация гладких мышц этой системой скудная. Таким образом, существуют относительно независимые эффекты этих двух частей периферической нервной системы на процессы, вовлеченные в возникновение эрекции. Инициирование дилатации артерий полового члена и последующее увеличение кровотока в ткани пещеристых тел регулируется парасимпатической нервной системой (инициирование повышения этой холинергической активности зависит от сигналов из головного мозга). Однако без расслабления гладких мышц эрекция не разовьется. Уменьшение симпатического тонуса и последовательное расслабление гладких мышц, по-видимому, является относительно независимой предпосылкой для инициирования эрекции. Таким образом, эрекция полового члена возникает в ответ на повышенную активность сакральной парасимпатической иннервации и сниженную активность симпатических путей. Окись азота (NO), высвобождаемая в половом члене из нервов и эндотелия, вызывает продукцию циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). cGMP является ключевым механизмом расслабления гладких мышц, необходимого для индукции эрекции. На продукцию и высвобождение NO может влиять уменьшение активности симпатической ветви.

Активность головного мозга опосредует влияние психосоциологических обстоятельств на сексуальное поведение и сексуальные чувства посредством тормозящего и возбуждающего механизмов регулирования

Префронтальная кора мозга человека ответственна за когнитивные функции, вовлеченные в планирование, выполнение и контроль поведения. Важной особенностью этих когнитивных функций является ингибирование эмоциональных реакций, вызванных лимбической системой, таких как сексуальное поведение. Психологические процессы также вовлечены в три различные (переходящие друг в друга и перекрывающиеся) фазы сексуальной реакции человека, а также нарушения в этих фазах, приводящие к слабому сексуальному влечению, проблемам сексуального возбуждения и затрудненному оргазму. Таким образом, повышение активности префронтальной коры, связанное с ингибированием, может ослаблять сексуальное влечение, сексуальное возбуждение и качество оргазма. Активность префронтальной коры также вовлечена в регуляцию симпатических и парасимпатических ветвей периферической нервной системы. Повышение префронтальной активности сопровождается ослаблением парасимпатической активности и повышением симпатической активности. Изменения в этих ветвях происходят асимметрично. Кроме того, симпатическая ветвь периферической нервной системы, по-видимому, более чувствительна к психогенно индуцированным изменениям. Таким образом, психологические процессы, контролируемые префронтальной корой, по-видимому, непосредственно вовлечены в физиологические механизмы, регулирующие индукцию эрекции. Можно предположить, что те же самые физиологические механизмы регулируют различные компоненты женской сексуальной реакции (то есть парасимпатическая иннервация является регулирующей для VPA, а симпатическая иннервация вместе с окисью азота ответственны за набухание и увлажнение).

В недавно проводимом эксперименте (не опубликован) у здоровых сексуально активных женщин авторы применяли модель отсроченного определения, при котором субъекты принимали внутрь одну дозу тестостерона (0,5 мг сублингвально) или плацебо и после 4 часов воздействия fMRI при просмотре нейтральных и эротических видеофильмов. После этого субъекты направлялись в лабораторию, где определялась их VPA в ответ на нейтральные и эротические видеофильмы. Как ожидалось, в условиях плацебо, авторы выявили активацию корковых и подкорковых структур и дезактивацию дорсальных префронтальных областей, сопоставимые другим исследованиям, моделирующим активацию мозга в ответ на эротическую стимуляцию. Вследствие замедленного влияния тестостерона на усиление VPA, авторы ожидали активацию этих 'эротических' структур в этом исследовании fMRI. Однако имеет место и противоположный факт. Женщины, принимавшие тестостерон, проявили пониженную активацию всех мозговых структур во время эротического показа, связанного с обычной сексуальной реакцией. Кроме того, 2 структуры показали очень значительное повышение активности: перегородка, которая функционирует как ограничитель эмоциональной перегрузки, и левой дорсолатеральной PFC, которая функционирует как ингибитор автоматизированных/рефлексивных реакций. Как указано, обычно наблюдается дезактивация дорсальных префронтальных областей.

В зависимости от обстоятельств и индивидуальных различий, тестостерон может вызывать эффекты, которые отклоняются от ожиданий, которые моли бы установить функциональную роль тестостерона в регулировании сексуального поведения. Это ингибирование автономной сексуальной реакции с центральной регуляцией было также очевидно по относительному изменению VPA. Вопреки ожиданиям, VPA была меньше при приеме тестостерона по сравнению с плацебо, что вероятно является результатом механизма продолжающегося ингибирования, вызванного во время процедуры fMRI.

Синергический эффект комбинации тестостерона и ингибитора ФДЭ5 на вагинальное возбуждение у женщин, страдающих женским сексуальным расстройством

В проводимом недавно эксперименте (см. экспериментальную часть) на женщинах, страдающих женской сексуальной дисфункцией, в различные интервалы времени авторы не обнаружили эффекта как от одной дозы тестостерона, так и от ингибитора ФДЭ5, по сравнению с плацебо, ни на вагинальное возбуждение, ни на сексуальное влечение и генитальные ощущения. Тем не менее, в этом эксперименте авторы обнаружили, что одна доза тестостерона (0,5 мг сублингвально) в комбинации с применением ингибитора ФДЭ5 (дозированного таким образом, что Tmax возникает через приблизительно 3,5-5,5 часов после пика свободного тестостерона) вызвала через четыре часа после пика тестостерона в плазме значительное более высокую амплитуду пульсации влагалища во время воздействия эротических стимулов. Этот эффект был менее выражен в подгруппе женщин, над которыми сексуально надругались в детстве. Авторы не выявили никакого эффекта на сексуальное влечение и на субъективное сексуальное возбуждение. Лечение тестостероном, а также комбинацией тестостерона и ингибитора ФДЭ5 вызывало усиление фокусировки внимания (или уход в себя) на сексуальные стимулы, по сравнению с плацебо и/или ингибитором ФДЭ5. Фокусировка внимания является важной функцией для нормальной сексуальности человека. Тестостерон в комбинации с ингибитором ФДЭ5 вызвал статистически значимое усиление генитального возбуждения.

В одном из вариантов осуществления изобретение предоставляет применение комбинации ингибитора ФДЭ5 и тестостерона или его аналога в изготовлении лекарственного средства для лечения женской сексуальной дисфункции.

Тестостерон также известен под химическим названием 17-β-гидроксиандрост-4-ен-3-он, который может быть получен различными способами: он может быть изолирован и очищен из природного источника или произведен искусственно любым образом.

Термин "или его аналог" включает любой полезный метаболит или предшественник тестостерона, например метаболит дигидротестостерон. Специалисту ясно, что, если применяется метаболит или предшественник тестостерона, момент времени для применения ингибитора ФДЭ5 скорее всего должен быть адаптирован. Если применяется, например, дигидротестостерон, ингибитор ФДЭ5 применяется приблизительно на полчаса раньше (это приблизительное время, требуемое для преобразования избытка тестостерона в дигидротестостерон). Число ингибиторов ФДЭ5 все еще повышается, и не ограничивающими примерами являются следующие: GF-196960/IC351 (тадалафил), Bay-38-9456 (варденафил), UK-103320 (силденафил), E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (запринаст), AWD 12-210, UK-343664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 или KS-505a. Другие примеры могут быть найдены в WO 96/26940.

Предпочтительно, ингибитор ФДЭ5 предоставляется по меньшей мере через 3 часа после применения тестостерона, еще более предпочтительно таким образом, что Cmax возникает приблизительно через 3,5-5,5 часов после пика в плазме свободного тестостерона. Как уже описано выше и в зависимости от композиции, ингибитор ФДЭ5 может также применяться одновременно с применением тестостерона.

Создание позитивных связей между различными модальностями сексуальной реакции

Лечение дозами тестостерона в комбинации с ингибитором ФДЭ5 производит изменения мозга и соматических функций, что делает возможной выработку положительной связи между сексуальными стимулами, генитальным возбуждением и субъективным опытом. Кроме того, лечение FSD комбинацией тестостерона и ингибитора ФДЭ5 предпочтительно усиливается с помощью лечения с применением индуктивного подхода. Для создания более долговременного психологического изменения центральные внутрисистемные процессы, активизируемые с помощью тестостерона и ингибитора ФДЭ5 под сексуально уместную стимуляцию, должны быть восприняты и должны связаться с положительным гедоническим тонусом или с активацией системы поведенческого подхода. Восприятие системных реакций организма с помощью фокусирования внимания на генитальное возбуждение стало возможным с помощью тестостерона (при этом генитальное возбуждение синергично усиливается ингибитором ФДЭ5) и может быть акцентировано вербальными инструкциями. Позитивный гедонический тонус не может считаться доказанным в популяции пациентов, страдающих FSD. Для достижения позитивного тонуса пациенты могут быть подвергнуты воздействию положительных стимулов на протяжении эффективной фазы препаратов (то есть, по меньшей мере через 3 часа после приема тестостерона). Эти позитивно мотивированные стимулы состоят из изображений счастливых лиц людей сексуально предпочтительного для пациента пола, возможно включая лицо партнера. Изображения лиц представляются на подпороговом уровне так, чтобы система поведенческого подхода активизировалась ненавязчивым образом.

Лечение FSD может состоять из создания ситуации, в которой пациент учится связывать генитальное возбуждение с положительным гедоническим тонусом или активацией системы поведенческого подхода. Это требует стимулирования генитального возбуждения (с помощью сексуальных стимулов и ингибитора ФДЭ5), устойчивого внимания к сексуальным стимулам и к генитальному возбуждению (становится возможным с помощью тестостерона) и активацией системы поведенческого подхода (с помощью подпороговой демонстрации изображений счастливых лиц).

Изобретение далее предоставляет способ лечения женщин, страдающих от женской сексуальной дисфункции, с помощью предоставления указанной женщине комбинации ингибитора ФДЭ5 и тестостерона или его аналога.

Изобретение будет описано более подробно в следующем не ограничивающем примере.

Примеры

Участники

В этом исследовании участвовали четырнадцать женщин с гетеросексуальной ориентацией (средний возраст: 40,6 года; sd: 10,4; в пременопаузе n = 8, в постменопаузе n = 6), которые страдали от FSD (то есть слабое сексуальное влечение, слабое сексуальное возбуждение или сниженная сила оргазма), по меньшей мере за шесть месяцев до начала исследования. Субъекты фертильного возраста применяли контрацептивы (UID's, стерилизация, оральные контрацептивы, кроме контрацептивов, содержащих антиандрогены). Частью процедуры был тест на наличие беременности. Субъекты давали интервью и обследовались гинекологом для исключения беременности или грудного кормления, вагинальных инфекций, больших операций на влагалище и/или вульве или необъяснимых гинекологических жалоб. Участницам не проводилось в анамнезе лечения эндокринологической, неврологической или психиатрической патологии. Тестировалось состояние сердечно-сосудистой системы, и проверялась ЭКГ на наличие значительных отклонений. Были выполнены стандартные химические и гематологические тесты. Участницы не злоупотребляли препаратами и имели указание не принимать алкоголь или психоактивные препараты накануне вечером и в день эксперимента. Субъекты не могли посещать врача во время их менструального периода.

Процедуры

Это исследование было одобрено голландским лечебно-этическим комитетом (STEGMETC). Экспериментальным испытаниям предшествовал скрининговый визит. При этом скрининговом визите субъекты опрашивались психологом/гинекологом для выявления FSD и определения соответствия требованиям для участия в исследовании. Были определены вес, рост, кровяное давление (лежа на спине и стоя), частота сердечных сокращений, частота дыхания и температура тела. В положении лежа на спине регистрировалась и исследовалась врачом (и при необходимости врачом-кардиологом) ЭКГ в 12 отведениях. Были выполнены гинекологический осмотр и тест мочи на наличие беременности. Были взяты посевы для исключения инфекции Chlamydia или Gonococcus.

После скрининга с подходящими субъектами был проведен ознакомительный разбор. Квалифицированная женщина-экспериментатор ознакомила субъектов с условиями и процедурами исследования. Это включало применение вагинального фотоплетизмографа (устройство, имеющее форму тампона). Субъекты просматривали в течение 5 минут фрагмент нейтрального фильма, с последующим просмотром фрагментов эротического фильма в течение 5 минут. После этого они практиковались на сокращенной версии эмоционального теста Струпа.

Для экспериментальных исследований авторы применяли двойную слепую рандомизированную плацебо-контролируемую кроссоверную модель с четырьмя режимами лекарственной терапии:

1) плацебо

2) ингибитор ФДЭ5

3) тестостерон (0,5 мг сублингвально)

4) тестостерон + ингибитор ФДЭ5 (два соединения применялись одновременно, но ингибитор ФДЭ5 дозировался/был разработан таким образом, что эффект тестостерона и эффект ингибитора ФДЭ5 по меньшей мере частично перекрывались). Каждый субъект подвергался лечению четырьмя различными лекарственными средствами (т.е. ФДЭ5i, тестостерон, ФДЭ5i + тестостерон и плацебо) в четыре отдельных экспериментальных дня. Четыре экспериментальных дня разделялись (по меньшей мере) трехдневным периодом.

В течение каждого дня лекарственного воздействия у субъектов производились следующие измерения:

- 1:00 час: эмоциональный тест Струпа

- 0:15 час: Исследование 1

0:00 час: Прием препаратов

0:05 час: Исследование 2

2:45 час: Исследование 3

4:15 час: Исследование 4

Каждый день начинался с физикального осмотра (определение показателей жизненно важных функций, кровяного давления, частоты сердечных сокращений, температуры и частоты дыхания). Были взяты образцы крови (8 мл) для гормональных исследований. Затем субъекты были помещены в экспериментальную комнату со звукоизоляцией и тусклым освещением. Для создания этой комнаты на стенах были развешаны небольшие "стерильные" географические плакаты, а позади субъектов был размещен парфюмер воздушных ароматов. Затем субъекты выполняли эмоциональный тест Струпа (15 минут). Экспериментатор приносил вагинальный датчик, и субъект оставался в комнате для введения датчика. Субъект был проинструктирован сидеть как можно спокойнее при просмотре фрагментов фильма. За 10-минутным нейтральным фрагментом следовал 5-минутный фрагмент эротического фильма. После этих базовых измерений субъекты получали лекарственную терапию: тестостерон (0,5 мг; или плацебо) сублингвально, с циклодекстринами в качестве носителя и варденафил (10 мг, или плацебо), скрытый в капсуле. Лекарственная терапия сопровождалась другим набором фрагментов нейтрального (5 минут) и эротического (5 минут) фильмов. Субъекты удаляли вагинальный датчик и переходили в комнату ожидания на 2-часовую паузу. Во время этой паузы они могли потреблять их завтрак. Кофе и чай были доступны в неограниченном количестве. После этой паузы производился показ третьего набора фрагментов нейтрального (5 минут) и эротического (5 минут) фильмов. Затем субъекты должны были снова ждать в течение 2 часов, чтобы последнее измерение VPA было осуществлено через 4 часа после лекарственной терапии. После этого последнего исследования с применением фильмов (фрагменты нейтрального, эротического фильмов) проводилось второе представление эмоционального теста Струпа. Экспериментальный день закончился коротким физикальным осмотром, включая взятие образцов крови (8 мл для анализов на гормоны) и сбор AE и SAE.

На фиг.2 показан эффект фармацевтического препарата согласно изобретению (P<0,035) в сравнении с плацебо/ингибитором ФДЭ5 на VPA у женщин, страдающих от FSD.

На фиг.3 показан эффект фармацевтического препарата согласно изобретению (P<0,04) в сравнении с плацебо, ингибитором ФДЭ5 и тестостероном у женщин, страдающих от FSD.

Эмоциональный тест Струпа:

Были применены не маскированная и маскированная версии эмоционального теста Струпа, сравнивающего латентное время называния цвета нейтральных и эротических слов. Как в не маскированном, так и в маскированном режиме восемь эротических и нейтральных слов представлялись в различных цветах (то есть красном, зеленом, синем и желтом). Для практических исследований применялся дополнительный набор стимулов, состоящий из буквенных строк. Субъекты были проинструктированы игнорировать содержание слов и называть цвет слов как можно быстрее (в маскированном режиме нужно называть цвет маски). Каждое исследование состоит из точки фиксации, которая показывается в течение 750 мс, с последующим стимулом-мишенью (цветное нейтральное или эротическое слово). В маскированном режиме изображение слова показывается приблизительно в течение 24 мс а затем маскируется с помощью случайного разобщения, повторного собирания букв в том же цвете. Перед субъектом размещался микрофон, связанный с детектором уровня голоса. Инициирование голосовой реакции регистрировалось с помощью часов компьютера и прекращало показ мишени (с максимальным временем отсутствия реакции 3000 мс). Тридцать два нейтральных слова и тридцать два эротических слова были показаны в виде блоков. Для каждого теста применялись одинаковые слова, однако последовательность слов и цветов отличалась все 8 раз, когда применялся этот тест.

Результаты

Определение VPA

При приеме тестостерона у одного субъекта развилась тошнота при просмотре эротического фильма и он решил не принимать участие в эксперименте после этого дня. Для психофизиологической оценки применялось определение VPA (амплитуды пульсации влагалища). VPA отражает фазовые изменения объема крови, соответствующие каждому сердечному сокращению; повышенные уровни указывают на повышенные уровни кровотока. Применяемой зависимой переменной являлась амплитуда пульсовой волны. Перед вычислением среднего значения VPA, исходный сигнал (частота выборки составляла 20 Гц) был в цифровой форме отфильтрован с помощью полосно-пропускающего фильтра butterworth (-3 дБ полоса критических частот 0,7-1,5 Гц; 40 дБ понижение/октава). Артефакты движения выявлялись с помощью визуального осмотра сигнала и удалялись вручную. После этого определялась амплитуда как интервал между вершиной и основанием пульсовой волны. Среднее значение VPA вычислялось как среднее значение этих амплитуд за периоды в 30 сек.

Величина VPA также зависит от точного размещения зонда. Исследование абсолютных средних значений амплитуды при нейтральном или эротическом состояниях не имеет существенного значения для сравнения состояний. Вместо этого, в качестве результата анализов авторы используют среднее значение изменения амплитуды от фрагмента нейтрального до фрагмента эротического фильмов, разделенное на средний показатель в нейтральном состоянии при каждом исследовании с показом фильмов.

Полученные в результате различные показатели были подвергнуты 2 режимам приема стероида (тестостерон да/нет)×2 режимам приема ФДЭ5i (варденафил да/нет)×2 повторным измерениям ANOVA до-после (исследование 1 в сравнении с исследованием 4). В условиях приема стероида в исследованиях был выявлен эффект взаимодействия (F (1,12)=5,75; p<0,04), означающий, что повышение результатов измерения от периода, предшествовавшего исследованию, до периода после исследования было значительно более высоким в условиях приема лекарственного средства, содержащего стероид (тестостерон + плацебо и тестостерон + варденафил), чем в условиях приема лекарственного средства без стероида (плацебо + плацебо и плацебо + варденафил). Последующие анализы реакций до лечения (исследование 1) в сравнении с реакциями после лечения (исследование 4) показали отсутствие значительного увеличения VPA между нейтральным и эротическим фильмами, ни в условиях приема плацебо, ни в условиях приема варденафила или тестостерона (см. также фиг.4). Только комбинированное лечение (варденафил + тестостерон) приводит к статистически значимому увеличению VPA после лечения в сравнении с VPA до лечения (F (1,12)=3,229; p=0,007).

Авторы предположили, что эффекты сексуальной стимуляции и лечения на генитальные реакции связаны с изменениями в центральных механизмах. Для тестирования связи с изменениями в процессах внимания авторы применяли тест StroopRT как точку измерения. StroopRT представляет собой различие среднего времени реакции при назывании цвета слов с нейтральным и сексуальным смыслом.

При визуальном осмотре данных авторы выявили в пределах нашей выборки две подгруппы: группу женщин, над которыми сексуально надругались в детстве, и группу женщин, которые не сообщили о подобном надругательстве. Авторы решили включить сексуальное надругательство в детстве в исследования в качестве промежуточной переменной субъектов.

В незамаскированном режиме не было получено статистически значимых результатов.

Вышеописанные исследования отражают результаты теста Струпа в замаскированном режиме. При MANOVA была выявлена значительная взаимосвязь между стероидом, исследованием и сексуальным надругательством в детстве (F (2,10)=13,6; p=0,001). Контрасты среди субъектов подтверждали значительное воздействие как на VPA (F (1,11)=10,97; p=0,007), так и на StroopRT (F (1,11)=5,85; p=0,034) (фиг.5).

У субъектов, над которыми было совершено сексуальное надругательство в детстве, выявляется снижение VPA в ответ на эротические стимулы (до лечения увеличение VPA во время просмотра эротического фильма в сравнении с просмотром нейтрального фильма составляло <60% по сравнению с увеличением >90% у субъектов, над которыми надругательство не совершалось) и отсутствие увеличения в исследованиях с применением тестостерона или без него. Тем не менее, у этих субъектов не отсутствует чувствительность к тестостерону. Под влиянием тестостерона у них развивается отклонение внимания далеко от сексуальных стимулов (StroopRT повышается). У субъектов, над которыми надругательство не совершалось, выявляется противоположная картина: их внимание к сексуальным стимулам усиливается (StroopRT снижается) и параллельно усиливается их VPA реакция на эротический фильм в условиях приема тестостерона по сравнению с условиями, при которых тестостерон не применяется. (Анализы с одной переменной: VPA: 2 режима приема стероида (тестостерон да/нет) × 2 исследования (до - после лечения) ANOVA с VPA как показателем, зависимым от субъектов, и сексуальным надругательством, как фактором между субъектами: F (2,10)=5,9; p=<0,035; StroopRT: 2 режима приема стероида (тестостерон да/нет)×2 исследования (до - после) ANOVA с StroopRT как зависимым показателем и сексуальным надругательством, как фактором между субъектами: F (2,10)=4,2; p<0,07).

В этой группе женщин, страдающих от FSD, варденафил не приводил к значительным различиям VPA в условиях сексуальной стимуляции по сравнению с плацебо. Вероятно, периферические манипуляции оказываются недостаточными и требуется влияние центральных механизмов. Авторы демонстрируют, что таким центрально действующим влиянием на сексуальные механизмы является тестостерон. Однако для наших субъектов тестостерон в отдельности был недостаточен для значительного увеличения VPA по сравнению с плацебо. К значительному увеличению VPA по сравнению с плацебо приводит только комбинация тестостерона и варденафила.

Авторы установили, что могут различать подгруппы субъектов. В подгруппе женщин, которые перенесли сексуальное надругательство, тестостерон оказывал влияние на внимание к сексуальным стимулам. Когда у этих субъектов повышалось внимание к сексуальным стимулам, их генитальная реакция не усиливалась. Как здоровые женщины, так и женщины с FSD, над которыми сексуальное надругательство не совершалось, отвечают генитальной реакцией, когда их внимание направлено к сексуальным стимулам. В этом исследовании авторы показали, что для пациенток без надругательства в анамнезе комбинация тестостерона и ингибитора ФДЭ5 полезна тем, что она усиливает оба ресурса, относящиеся к обработке сексуальных стимулов, а также их генитальную реакцию на эти сексуальные стимулы.

Наблюдаемый эффект был менее выражен в подгруппе женщин, над которыми было совершено сексуальное надругательство в детстве. Для этих женщин тестостерон или его аналог и ингибитор ФДЭ5 при желании дополнялись психотерапевтическим воздействием.

В малом исследовании (N=4) авторы далее изучали эффективность подпорогового показа счастливых лиц мужчин во время эротических киноклипов у 4 здоровых женщин, с последующим применением комбинации ингибитора ФДЭ5 и тестостерона.

Женщины сообщали об усилении субъективного сексуального возбуждения в условиях подпорогового показа счастливых лиц мужчин, по сравнению с условиями показа только отрывков эротического фильма.

Фигуры

Фиг.1

График, изображающий задержку между применением тестостерона и VPA у здоровых субъектов

Фиг.2

Результаты измерения VPA у женщин, страдающих от FSD, получающих плацебо в комбинации с ингибитором ФДЭ5 или фармацевтическим препаратом согласно настоящему изобретению, включая тестостерон и ингибитор ФДЭ5 (эту последнюю комбинацию также называют "Lybrido").

Фиг.3

Результаты измерения VPA у женщин, страдающих от FSD, получающих плацебо и ингибитор ФДЭ5, тестостерон или фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению

Фиг.4

Результаты измерения VPA при различных видах лечения

Фиг.5

Сексуальное надругательство, отклонение внимания и VPA.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Laumann, E.O., Paik, A. and Rosen, R.C.: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 10: 281, 537, 1999.

2. Ikemoto, S. & Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behavior: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking. Br. Res. Rev. 31: 6-41, 1999.

3. Melis, M.R. & Argiolis, A. Dopamine and sexual behavior. Neurosc. Biobehavioural Reviews 19: 19-38, 1995.

4. McCarthy MM, Albrecht ED. Steroid regulation of sexual behavior. Trends Endocrinol. Metab. 1996; 7: 324-327.

5. Pfaff DW, Schwatz-Giblin S, McCarthy MM, Kowl L-M. Cellular and molecular mechanisms of female reproductive behaviors. In: Knobil E, Neill JD, eds. The Physiology of Reproduction, 2nd ed, vol 2. New York, NY: Raven Press; 1994: 107-220.

6. Freeman LM, Rissman EF. Neural aromatization and the control of sexual behavior. Trends Endocrinol. Metab. 1996; 7: 334-337.

7. Waxenberg SE, Drellich MG, Sutherland AM. Changes in female sexuality after adrenalectomy. J. Clin. End. Metab. 1959; 19: 193-202.

8. Drellich MG, Waxenberg SE. Erotic and affectional components of female sexuality. In: Masserman J., ed. Science and psycho-analysis. New York: Grune and Stratton, 1966.

9. Sherwin BB, Gelfland MM & Brender W: Androgens enhances sexual motivation in females: a prospective, cross-over study of sex steroid administration in the surgical menopause. Psychosomatic Medicine, 49, 397, 1985.

10. Tuiten A., Laan E., Panhuysen G., Everaerd W., de Haan E., Koppeshaar H. & Vroon P.: Discrepancies between genital responses and subjective sexual function during testosteron substitution in women with hypothalamic amenorrhea. Psychosomatic Medicine, 58, 234, 1996.

11. Tuiten A., van Honk J., Koppeschaar H., Bernaards C., Thijssen J. & Verbaten R.: Time course of effects of testosterone administration on sexual arousal in women. Archives of General Psychiatry, 2000, 57, 149-154.

12. Cottingham SL, Pfaff D. Interconnectedness of steroid hormone-binding neurons: existence and implications. Curr Topics Neuroendocrinol 1986, 7: 223-249.

13. Bancroft, J. Human Sexuality and its Problems (Churchill Livingstone, Edinburg London Melbourne and New York, 1989).

14. Tuiten A., van Honk J., Verbaten R., Laan E., Everaerd W., Stam H. Can Subliminal Testosterone increase subjective and physiological measures of laboratory-induced sexual arousal? Archives of General Psychiatry, 2002, 59, 465-466.

15. Potempa, AJ., Bernard I., and Ulbrich E. Under Flexible dosing, "Real world" condition PDE5 inhibitor improved erectile function in a broad population of men. Europ Urol. Suppl. 2: 96, 2003. Klotz T., Sashe R., Heidrich A., et al. PDE5 inhibitor increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a Rigiscan and pharmacokinetic study. World J. Urol. 19: 32-39.

1. Применение комбинации ингибитора ФДЭ5 и дигидротестостерона для изготовления лекарственного средства для лечения женского сексуального расстройства, где указанный ингибитор ФДЭ5 применяется за 1-2 часа до сексуальной активности и дигидротестостерон обеспечивается в форме сублингвальной препаративной формы и используется за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности.

2. Применение по п. 1, где указанная сублингвальная препаративная форма включает циклодекстрин, например, гидроксипропил-бета-циклодекстрин.

3. Применение по п. 1, которое дополнительно включает ингибирование адренергического тонуса центральной нервной системы.

4. Применение по п. 1, где указанное лекарственное средство включает по меньшей мере 5 мг варденафила и не более 20 мг варденафила.

5. Применение по п. 1, где указанное лекарственное средство включает по меньшей мере 25 мг силденафила и не более 100 мг силденафила.

6. Применение по п. 1, где указанное лекарственное средство включает по меньшей мере 5 мг тадалафила и не более 20 мг тадалафила.

7. Применение по п. 1, дополнительно включающее агонист допаминергического пути.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения хронического эндометрита с аутоиммунными нарушениями эндометрия. Для этого в качестве патогенетического лечения хронического аутоиммунного эндометрита с 5 дня менструального цикла назначается стерильный и подогретый до температуры тела 36,6-37°C 0,02%-ный раствор гепона (2,0 мл) внутриматочно 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способам получения комплексных препаратов для профилактики и лечения патологий воспроизводительной функции и нарушений обмена веществ у коров.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики острых послеродовых и хронических скрыто протекающих воспалительных процессов в репродуктивных органах свиноматок.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения хронического простатита, осложнённого камнями простаты. Для этого осуществляют экстракорпоральную ударно-волновую терапию (ЭУВТ) с частотой 5 Гц, 5-6-й уровень энергии (по ощущениям), 2000 импульсов за сеанс, 2 раза в неделю, на курс 8 процедур в течение четырех недель.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для местного лечения послеродового эндометрита. Для этого проводят комплексную терапию, в состав которой включают внутриматочное введение кавитированных ультразвуком лекарственных растворов.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики скрытых эндометритов у свиноматок. Интравагинально вводят пробиотический препарат «Гипролам» лактирующим свиноматкам на 8-10 день после опороса, ежедневно в течение 3 дней с интервалом 24 часа.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и предназначено для консервативного лечения миомы матки. Комплексное консервативное лечение миомы матки осуществляют в два этапа: проводят предгормональную подготовку и назначают гормональные препараты.

Изобретение относится к способу повышения частоты имплантации эмбриона в материнской матке млекопитающих. Способ осуществляют путем введения в матку млекопитающего эффективного количества бета-галактозид-связывающего лектина или его алкилированной формы перед предимплантационным периодом.

Изобретение относится к химии пептидов, фармакологии и медицине, а именно к новой группе пептидов, обладающих стимулирующим сексуальную и половую функцию свойством и повышенной стабильностью при хранении.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения и профилактики мастита у коров. Комплексный гелеобразный препарат содержит противомикробные и противовоспалительные препараты.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается технологии изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме.

Изобретение относится к медицине, в частности к биоразлагаемому липидному концентрату для замедленного высвобождения, который содержит сложный эфир ненасыщенной жирной кислоты сорбитана, имеющий две или более -OH (гидроксильных) групп на полярной головке, фосфолипид и отвердитель жидких кристаллов, выбранный из группы, состоящей из триглицерида, ретинилпальмитата, токоферилацетата, холестерина, бензилбензоата и их смеси.

Изобретение предлагает композицию, включающую i) олигомерную молочную кислоту формулы (I), где n является целым числом от 2 до 20, от 2 до 19 или от 2 до 18 и где содержание олигомерной молочной кислоты, представляющей собой тример, т.е.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическому составу в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением, содержащему 30-40 масс.% клозапина в качестве активного компонента и вспомогательные вещества: 20-35 масс.% Метоцел К100 LV, 10-15 масс.% Метоцел К4М, 12-30 масс.% микрокристаллической целлюлозы, 2-3 масс.% коповидона, 0,5-1 масс.% коллоидного диоксида кремния и 0,5-1 масс.% фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, а также к способу получения указанного фармацевтического состава.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается не содержащего альбумин жидкого состава конъюгата гормона роста человека (hGH) пролонгированного действия, где конъюгат содержит гормон роста человека, связанный с Fc-областью иммуноглобулина, и обладает пролонгированной стабильностью in vivo по сравнению с нативной формой.

Изобретение относится к медитцине. Описаны имплантируемые таблетки налтрексона и способ стерилизации имплантируемых таблеток налтрексона.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, представляющую собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной форме.

Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей леводропропизин, которая обладает противокашлевым и отхаркивающим действием.

Группа изобретений раскрывает фармацевтическую композицию, включающую микофенолят с нанесенным на него энтеросолюбильным покрытием, обеспечивающую высвобождение микофенолята в верхней части кишечного тракта, и способ подавления иммунитета у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества указанной композиции пациенту, нуждающемуся в такой терапии.

Предложено новое соединение бензолполикарбоновых кислот, которое получают путем окисления гидролизованного лигнина в щелочной среде. При этом водорастворимое полимерное соединение бензолполикарбоновых кислот характеризуется тем, что имеет следующий элементный состав: 62-67% С, 3,8-4,2% Н, 29-34% О и менее чем 0,2% N по весу в сухом состоянии, при этом суммарное содержание других элементов составляет не более чем 1% по весу в сухом состоянии.

Настоящее изобретение касается лечения женской сексуальной дисфункции. Предложено применение комбинации ингибитора ФДЭ5 и дигидротестостерона для изготовления лекарственного средства для лечения женского сексуального расстройства, где указанный ингибитор ФДЭ5 применяется за 1-2 часа до сексуальной активности и дигидротестостерон обеспечивается в форме сублингвальной препаративной формы и используется за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности. Технический результат состоит в усилении субъективного сексуального возбуждения. 6 з.п. ф-лы, 5 ил.

Наверх