Пестицидные композиции и связанные с ними способы

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Пестицидная композиция включает молекулу согласно Формуле Один:

где:(a) R1 выбран из:(1) Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(О)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и (5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2; (b) R2 выбран из: (1) Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(О)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(О)2(C1-C8)алкила, S(О)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и (5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2; (c) R3 выбран из: (1) Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и (5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2; (d) R4 выбран из: (1) Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(О)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и (5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2; (e) R5 выбран из: (1) Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(О)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(О)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и (5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2; (f) R6 представляет собой (C1-C8)галоалкил; (g) R7 выбран из Н, F, Cl, Br, I, ОН, (C1-C8)алкокси и гало(C1-C8)алкокси; (h) R8 выбран из Н, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, OR14 и N(R14)(R15); (i) R9 выбран из Н, F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, OR14 и N(R14)(R15); (j) R10 выбран из: (1) Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(О)(C1-C8)алкила, S(О)(гало(C1-C8)алкила), S(О)2(C1-C8)алкила, S(О)2(гало(C1-C8)алкила), NR14R15, С(=O)Н, С(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)O(C1-C8)алкила, (С=O)ОН, гетероциклила, (C2-C8)алкенила, гало(C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила,(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из ОН, (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(О)(C1-C8)алкила, S(О)2(C1-C8)алкила, NR14R15, и (3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(О)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила и N(R14)(R15); (k) R11 представляет собой С(=X5)N(H)((С08)алкил)N(R11a)(C(=X5)(R11b)),где каждый Х5 независимо выбран из О или S, и где каждый R11a независимо выбран из Н, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло (C3-C8)алкила и замещенного цикло (C3-C8)алкила, где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, ОС(=O)Н, ОН, S(C1-C8)алкила, S(О)(C1-C8)алкила, S(О)2(C1-C8)алкила, OS(O)2арила, N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), С(=O)(C1-C8)алкила, С(=O)(C3-C6)циклоалкила, S(=O)2(C1-C8)алкила, NR14R15 и оксо, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,где указанный замещенный цикло(C3-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где каждый R11b независимо выбран из (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло(C3-C8)алкила, замещенного цикло(C3-C8)алкила, (C2-C8)алкенила и (C2-C8)алкинила, где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, ОС(=O)Н, ОН, S(C1-C8)алкила, S(О)(C1-C8)алкила, S(О)2(C1-C8)алкила, OS(O)2арила, N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), С(=O)(C1-C8)алкила, С(=O)(C3-C6)циклоалкила, S(=O)2(C1-C8)алкила, NR14R15 и оксо, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где указанный замещенный цикло(C3-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2; (l) R12 выбран из (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси и цикло(C3-C6)алкила; (m) R13 выбран из (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси и гало(C1-C8)алкокси; (n) каждый R14 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (С28)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), О-(C1-C8)алкил-арила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), О-(C1-C8)алкил-гетероциклила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), С(=O)(C1-C8)алкила, С(=O)(гало(C1-C8)алкила), С(=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-С(=O)О(C1-C8)алкила, С(=O)Н, где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкила, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, С(=O)(C1-C8)алкила, С(=O)О(C1-C8)алкила и оксо, (где указанный алкил, алкокси и гетероциклил могут быть дополнительно замещены одним или более F, Cl, Br, I, CN и NO2); (о) каждый R15 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (С28)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), О-(C1-C8)алкил-арила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), О-(C1-C8)алкил-гетероциклила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), С(=O)(C1-C8)алкила, С(=O)(гало(C1-C8)алкила), (=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-С(=O)О(C1-C8)алкила, С(=O)Н, где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкила, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, С(=O)(C1-C8)алкила, С(=O)О(C1-C8)алкила и оксо, (где указанный алкил, алкокси и гетероциклил могут быть дополнительно замещены одним или более F, Cl, Br, I, CN и NO2); (р) каждый R16 независимо выбран из Н, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), О-(C1-C8)алкил-арила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), О-(C1-C8)алкил-гетероциклила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), О-(C1-C8)алкила, где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо; (q) каждый R17 независимо выбран из Н, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), О-(C1-C8)алкил-арила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), О-(C1-C8)алкил-гетероциклила, О-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), О-(C1-C8)алкила, где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо; (r) X1 выбран из N и CR12; (s) X2 выбран из N, CR9 и CR13; (t) X3 выбран из N и CR9; и (v) R12 и R13 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома, выбранные из С, N, О и S, где указанная связь соединяется обратно с кольцом, образуя 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, где указанная связь имеет по меньшей мере один заместитель Х4, где Х4 выбран из R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(С(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=O)N(R14)((C2-C8)алкенила), N(R14)(C(=S)N(R14)((C2-C8)алкенила), где каждый R14 выбран независимо. Изобретение позволяет повысить эффективность борьбы с вредителями. 4 н. и 68 з.п. ф-лы, 9 табл., 136 пр.

 

Ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/739038, поданной 19 декабря 2012 года, все описание которой настоящим прямо включено посредством отсылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение, раскрытое в настоящем документе, связано с областью способов получения молекул, которые могут применяться в качестве пестицидов (например, акарицидов, инсектицидов, моллюскоцидов и нематоцидов), с такими молекулами и способами применения таких молекул для борьбы с вредителями.

Уровень техники

Ежегодно насекомые-вредители вызывают миллионы человеческих смертей во всем мире. Кроме того, существует более десяти тысяч видов вредителей, которые вызывают потери в сельском хозяйстве. Общемировые сельскохозяйственные потери составляют миллиарды долларов США ежегодно.

Термиты повреждают все виды частных и общественных сооружений. Общемировые потери от повреждений, связанных с термитами, ежегодно составляют миллиарды долларов США.

Насекомые-вредители пищевых запасов поедают и загрязняют запасы пищи. Общемировые потери запасов пищи составляют миллиарды долларов США ежегодно, но, что еще более важно, лишают людей необходимой пищи.

Существует острая потребность в новых пестицидах. У некоторых насекомых-вредителей развивается устойчивость к пестицидам, используемым в настоящее время. Сотни видов насекомых-вредителей устойчивы к одному или более пестицидам. Известно о развитии устойчивости к некоторым более старым пестицидам, таким как ДДТ, карбаматы и органофосфаты. Но устойчивость развилась даже к некоторым более новым пестицидам, например, имидаклоприду.

Поэтому, по многим причинам, включая вышеуказанные причины, существует потребность в новых пестицидах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Примеры, данные в определениях, в целом не являются исчерпывающими и не должны рассматриваться в качестве ограничения изобретения, раскрытого в настоящем документе. Подразумевается, что заместитель должен соответствовать правилам образования химических связей и пространственным ограничениям в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.

"Алкенил" означает алифатический, ненасыщенный (по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью), разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.

"Алкенилокси" означает алкенил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.

"Алкокси" означает алкил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

"Алкил" означает алифатический, насыщенный, разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, метил, этил, (C3)алкил, который представляет собой н-пропил и изопропил, (C4)алкил, который представляет собой н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

"Алкинил" означает алифатический, ненасыщенный (по меньшей мере с одной тройной углерод-углеродной связью), разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.

"Алкинилокси" означает алкинил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.

"Арил" означает циклический, ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенил.

"(Cx-Cy)", где индексы "x" и "y" являются целыми числами, такими как 1, 2 или 3, означает диапазон атомов углерода для заместителя, например, (C1-C4)алкил означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, каждый индивидуально.

"Циклоалкенил" означает моноциклический или полициклический, ненасыщенный (по меньшей мере с одной двойной углерод-углеродной связью) заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.

"Циклоалкенилокси" означает циклоалкенил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.

"Циклоалкил" означает моноциклический или полициклический, насыщенный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.

"Циклоалкокси" означает циклоалкил, дополнительно состоящий из одинарной углерод-кислородной связи, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси, и бицикло[2.2.2]октилокси.

"Гало" означает фтор, хлор, бром и иод.

"Галоалкокси" означает алкокси, дополнительно состоящий из, от одного до максимального возможного количества идентичных или различных, галогенов, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.

"Галоалкил" означает алкил, дополнительно состоящий из, от одного до максимального возможного количества идентичных или различный, галогенов, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил, и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

"Гетероциклил" означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическое структура содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, где указанный гетероатом является атомом азота, серы или кислорода. В случае серы этот атом может находиться в других степенях окисления, таких как сульфоксид и сульфон. Примеры ароматических гетероциклилов включают, без ограничения перечисленными, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают, без ограничения перечисленными, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают, без ограничения перечисленными, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидро-оксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидро-изоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил.

Дополнительные примеры включают следующие:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем документе раскрыты молекулы, имеющие следующую формулу ("Формула один"):

Формула один

в которой:

(a) R1 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(b) R2 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(c) R3 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(d) R4 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(e) R5 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(гало(C1-C8)алкила), N(R14)(R15),

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

(4) замещенного (C1-C8)алкокси, где указанный замещенный (C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2, и

(5) замещенного гало(C1-C8)алкокси, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкокси имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(f) R6 является (C1-C8)галоалкилом;

(g) R7 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, (C1-C8)алкокси и гало(C1-C8)алкокси;

(h) R8 выбран из H, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, OR14 и N(R14)(R15);

(i) R9 выбран из H, F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, OR14 и N(R14)(R15);

(j) R10 выбран из:

(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), S(O)(C1-C8)алкила, S(O)(гало(C1-C8)алкила), S(O)2(C1-C8)алкила, S(O)2(гало(C1-C8)алкила), NR14R15, C(=O)H, C(=O)N(R14)(R15), CN(R14)(R15)(=NOH), (C=O)O(C1-C8)алкила, (C=O)О, гетероциклила, (C2-C8)алкенила, гало(C2-C8)алкенила, (C2-C8)алкинила,

(2) замещенного (C1-C8)алкила, где указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из OH, (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила, NR14R15, и

(3) замещенного гало(C1-C8)алкила, где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из (C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила и N(R14)(R15);

(k) R11 представляет собой C(=X5)N(H)((C0-C8)алкил)N(R11a)(C(=X5)(R11b)),

где каждый X5 независимо выбран из O или S, и

где каждый R11a независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло(C3-C8)алкила и замещенного цикло(C3-C8)алкила,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, OC(=O)H, OH, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила, OS(O)2арила, N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(C3-C6)циклоалкила, S(=O)2(C1-C8)алкила, NR14R15 и оксо, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо,

где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где указанный замещенный цикло(C3-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2

где каждый R11b независимо выбран из (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло(C3-C8)алкила, замещенного цикло(C3-C8)алкила, (C2-C8)алкенила и (C2-C8)алкинила,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, OC(=O)H, OH, S(C1-C8)алкила, S(O)(C1-C8)алкила, S(O)2(C1-C8)алкила, OS(O)2арила, N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(C3-C6)циклоалкила, S(=O)2(C1-C8)алкила, NR14R15 и оксо, где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо,

где указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где указанный замещенный цикло(C3-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2;

(l) R12 выбран из: (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси и цикло(C3-C6)алкила;

(m) R13 выбран из: (v), H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси и гало(C1-C8)алкокси;

(n) каждый R14 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкил-гетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(гало(C1-C8)алкила), C(=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-C(=O)O(C1-C8)алкила, C(=O)H,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкил S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)O(C1-C8)алкила и оксо, (где указанный алкил, алкокси и гетероциклил могут быть дополнительно замещены одним или более F, Cl, Br, I, CN и NO2);

(o) каждый R15 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, (C2-C8)алкенила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероцикли-ла), O-(C1-C8)алкил-гетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), N(R16)(R17), (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17), C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)(гало(C1-C8)алкила), C(=O)(C3-C6)циклоалкила, (C1-C8)алкил-C(=O)O(C1-C8)алкила, C(=O)H,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкила имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, (C3-C6)циклоалкил S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо), гетероциклила, C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)O(C1-C8)алкила и оксо, (где указанный алкил, алкокси и гетероциклил могут быть дополнительно замещены одним или более F, Cl, Br, I, CN и NO2);

(p) каждый R16 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкил-гетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкила,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкила имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо;

(q) каждый R17 независимо выбран из H, (C1-C8)алкила, замещенного (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, замещенного гало(C1-C8)алкила, цикло(C3-C6)алкила, арила, замещенного арила, (C1-C8)алкил-арила, (C1-C8)алкил-(замещенного арила), O-(C1-C8)алкил-арила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного арила), гетероциклила, замещенного гетероциклила, (C1-C8)алкил-гетероциклила, (C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкил-гетероциклила, O-(C1-C8)алкил-(замещенного гетероциклила), O-(C1-C8)алкила,

где каждый указанный замещенный (C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный гало(C1-C8)алкил имеет один или более заместителей, выбранных из CN и NO2,

где каждый указанный замещенный арил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо, и

где каждый указанный замещенный гетероциклил имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, (C1-C8)алкила, гало(C1-C8)алкила, (C1-C8)алкокси, гало(C1-C8)алкокси, S(C1-C8)алкила, S(гало(C1-C8)алкила), N((C1-C8)алкил)2 (где каждый (C1-C8)алкил выбран независимо) и оксо;

(r) X1 выбран из N и CR12;

(s) X2 выбран из N, CR9 и CR13;

(t) X3 выбран из N и CR9; и

(v) R12 и R13 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома, выбранных из C, N, O и S, где указанная связь соединяется обратно с кольцом, образуя 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, где указанная связь имеет по меньшей мере один заместитель X4, где X4 выбран из R14, N(R14)(R15), N(R14)(C(=O)R14), N(R14)(C(=S)R14), N(R14)(C(=O)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=S)N(R14)(R14)), N(R14)(C(=O)N(R14)((C2-C8)алкенил)), N(R14)(C(=S)N(R14)((C2-C8)алкенил)), где каждый R14 выбран независимо.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 и R4 выбраны из F, Cl, Br, I, CN и NO2, а R1, R3 и R5 являются H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 R3 и R4 выбраны из F, Cl, Br, I, CN и NO2, а R1 и R5 являются H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 R3 и R4 независимо выбраны из F и Cl, а R1 и R5 являются H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 выбран из Cl и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбран из CF3, CH3, Cl, F и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из OCH3, CH3, F, Cl или H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 выбран из CF3, CH3, Cl, F и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 выбран из F, Cl и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил и гало(C8)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 является трифторметилом.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R7 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R7 выбран из H, OCH3 и OH.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил и гало(C8)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из CH3 и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R9 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R10 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, CN, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метокси, этокси, (C3)алкокси, (C4)алкокси, (C5)алкокси, (C6)алкокси, (C7)алкокси, (C8)алкокси, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси, гало(C8)алкокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R10 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, Cl, Br, CH3 и CF3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R10 выбран из Br, C(=NOH)NH2, C(=O)H, C(=O)NH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)OH, CF3, CH2CH3, CH2OH, CH3, Cl, CN, F, H, NH2, NHC(=O)H, NHCH3, NO2, OCH3, OCHF2 и пиридила.

В другом варианте осуществления R11 является C(=(O или S))N(H)N(H)(C(=(O или S))(гало(C1-C8)алкилом)).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R12 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R12 выбран из CH3 и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R13 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, F, Cl, Br, I, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, галометокси, галоэтокси, гало(C3)алкокси, гало(C4)алкокси, гало(C5)алкокси, гало(C6)алкокси, гало(C7)алкокси и гало(C8)алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R13 выбран из CH3, Cl и H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R12-R13 являются гидрокарбильной связью, содержащей CH=CHCH=CH.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R14 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил), метил-C(=O)N(R16)(R17), этил-C(=O)N(R16)(R17), (C3)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C4)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C5)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C6)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C7)алкил-C(=O)N(R16)(R17) и (C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R14 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, CH3, CH2CF3, CH2-галопиридил, оксо-пирролидинил, галофенил, тиетанил, CH2-фенил, CH2-пиридил, тиетанил-диоксид, CH2-галотиазолил, C((CH3)2)-пиридил, N(H)(галофенил), CH2-пиримидинил, CH2-тетрагидрофуранил, CH2-фуранил, O-CH2-галопиридил и CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R15 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил), метил-C(=O)N(R16)(R17), этил-C(=O)N(R16)(R17), (C3)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C4)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C5)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C6)алкил-C(=O)N(R16)(R17), (C7)алкил-C(=O)N(R16)(R17) и (C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R15 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, CH3, CH2CF3, CH2-галопиридил, оксо-пирролидинил, галофенил, тиетанил, CH2-фенил, CH2-пиридил, тиетанил-диоксид, CH2-галотиазолил, C((CH3)2)-пиридил, N(H)(галофенил), CH2-пиримидинил, CH2-тетрагидрофуранил, CH2-фуранил, O-CH2-галопиридил и CH2C(=O)N(H)(CH2CF3).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R16 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил) и O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R16 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, CH2CF3, циклопропил, тиетанил, тиетанил диоксид и галофенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R17 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, метил, этил, (C3)алкил, (C4)алкил, (C5)алкил, (C6)алкил, (C7)алкил, (C8)алкил, галометил, галоэтил, гало(C3)алкил, гало(C4)алкил, гало(C5)алкил, гало(C6)алкил, гало(C7)алкил, гало(C8)алкил, метил-арил, этил-арил, (C3)алкил-арил, (C4)алкил-арил, (C5)алкил-арил, (C6)алкил-арил, (C7)алкил-арил, (C8)алкил-арил, метил-(замещенный арил), этил-(замещенный арил), (C3)алкил-(замещенный арил), (C4)алкил-(замещенный арил), (C5)алкил-(замещенный арил), (C6)алкил-(замещенный арил), (C7)алкил-(замещенный арил), (C8)алкил-(замещенный арил), O-метил-арил, O-этил-арил, O-(C3)алкил-арил, O-(C4)алкил-арил, O-(C5)алкил-арил, O-(C6)алкил-арил, O-(C7)алкил-арил, O-(C8)алкил-арил, O-метил-(замещенный арил), O-этил-(замещенный арил), O-(C3)алкил-(замещенный арил), O-(C4)алкил-(замещенный арил), O-(C5)алкил-(замещенный арил), O-(C6)алкил-(замещенный арил), O-(C7)алкил-(замещенный арил), O-(C8)алкил-(замещенный арил), метил-гетероциклил, этил-гетероциклил, (C3)алкил-гетероциклил, (C4)алкил-гетероциклил, (C5)алкил-гетероциклил, (C6)алкил-гетероциклил, (C7)алкил-гетероциклил, (C8)алкил-гетероциклил, метил-(замещенный гетероциклил), этил-(замещенный гетероциклил), (C3)алкил-(замещенный гетероциклил), (C4)алкил-(замещенный гетероциклил), (C5)алкил-(замещенный гетероциклил), (C6)алкил-(замещенный гетероциклил), (C7)алкил-(замещенный гетероциклил), (C8)алкил-(замещенный гетероциклил), O-метил-гетероциклил, O-этил-гетероциклил, O-(C3)алкил-гетероциклил, O-(C4)алкил-гетероциклил, O-(C5)алкил-гетероциклил, O-(C6)алкил-гетероциклил, O-(C7)алкил-гетероциклил, O-(C8)алкил-гетероциклил, O-метил-(замещенный гетероциклил), O-этил-(замещенный гетероциклил), O-(C3)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C4)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C5)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C6)алкил-(замещенный гетероциклил), O-(C7)алкил-(замещенный гетероциклил) и O-(C8)алкил-(замещенный гетероциклил).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R17 может быть выбран из любой комбинации одного или более следующего: H, CH2CF3, циклопропил, тиетанил, тиетанил диоксид и галофенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой CR12, X2 представляет собой CR13, и X3 представляет собой CR9.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения гетероциклил содержит предпочтительно приблизительно 6-10 атомов в кольцевой структуре, более предпочтительно - 6-8 атомов.

Молекула Формулы один обычно будет иметь молекулярную массу от приблизительно 100 Да до приблизительно 1200 Да. Однако обычно предпочтительно, если молекулярная масса составляет от приблизительно 120 Да до приблизительно 900 Да, и еще более предпочтительно, если молекулярная масса составляет от приблизительно 140 Да до приблизительно 600 Да.

Бензиловый спирт Формулы IV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, может быть синтезирован двумя способами. Один способ, раскрытый в стадии a Схемы I, осуществляется путем обработки кетона Формулы II, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как раскрыто ранее, восстановителем, таким как борогидрид натрия (NaBH4), в основных условиях, таких как водный гидроксид натрия (NaOH), в полярном протонном растворителе, таком как метанол (MeOH), при 0°C. В альтернативном варианте альдегид Формулы III, где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, реагирует с трифтортриметилсиланом в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), как в стадии b Схемы I. Соединение Формулы IV может быть превращено в соединение Формулы V, где Y выбран из Br, Cl или I, и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с галогенирующим реагентом, таким как N-бромсукцинимид и триэтилфосфит в инертном растворителе, таком как дихлорметан (CH2Cl2), при температуре кипения с обратным холодильником, с получением Y=Br, или таким как тионилхлорид и пиридин в углеводородном растворителе, таком как толуол, при температуре кипения с обратным холодильником и, с получением Y=Cl, как в стадии c Схемы I.

Схема I

Получение стиролов, участвующих в реакции конденсации, может быть выполнено как на Схемах II, III, IV и V.

На Схеме II, винилбензойная кислота Формулы VI, где R11 представляет собой (C=O)OH, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращена в двух стадиях в винилбензамид Формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15 и X являются такими, как раскрыто ранее. Как в стадии d Схемы II, бензойную кислоту Формулы VI обрабатывают оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида (ДМФА) в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением хлорангидрида, который затем реагирует с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 являются такими, как раскрыто ранее, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением винилбензамида Формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как в стадии e Схемы II.

Схема II

На Схемах III и IV галобензойная кислота Формулы VIII, где R18 представляет собой Br или I, R11 представляет собой (C=O)OH, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращена в сложный эфир винилбензойной кислоты Формулы VIIb1 или Формулы VIIb2, где R18 представляет собой Br или I, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. В стадии f Схемы III, галобензойную кислоту Формулы VIII, где R18 представляет собой Br, обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий (н-BuLi) и ДМФА, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре приблизительно -78°C. Полученная формилбензойная кислота реагирует с кислотой, такой как серная кислота (H2SO4), в присутствии спирта, такого как этиловый спирт (EtOH), как в стадии g, с получением этилового эфира формилбензойной кислоты Формулы IX, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Виниловый эфир бензойной кислоты Формулы VIIb1 получают через реакцию соединений Формулы IX, с основанием, таким как карбонат калия (K2CO3) и метилтрифенилфосфонийбромид, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды, как в стадии h Схемы III.

Схема III

В стадии i Схемы IV, галобензойную кислоту Формулы VIII, где R18 представляет собой Br, R11 представляет собой (C=O)OH, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, обрабытывают ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутствии основания, такого как ТЭА, и каталитического количества 4-(диметиламино)пиридина (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре окружающей среды. Полученному трет-бутиловому эфиру бензойной кислоты позволяют реагировать с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (Pd(PPh3)4), и основания, такого как K2CO3, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре кипения с обратным холодильником, как в стадии j, с получением винилового эфира бензойной кислоты Формулы VIIb2, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема IV

В стадии k Схемы V, виниловый эфир бензойной кислоты Формулы VIIb2, где R10 представляет собой Br, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может быть далее превращен в соответствующий виниловый эфир бензойной кислоты Формулы VIIb3, где R10 представляет собой CN, R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с цианидом меди (I) (CuCN) в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 140°C.

Схема V

Конденсация соединений Формулы V с соединениями Формулы VIIa, VIIb1, VIIb2 и VIIb3 может быть проведена, как на Схемах VI, VII и VIII. В стадии l Схемы VI, соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и винилбензамиду Формулы VIIa, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии хлорида меди (I) (CuCl) и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением молекулы Формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема VI

В стадии l Схемы VII, соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и сложному эфиру винилбензойной кислоты Формулы VIIb1, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соединений Формулы Xa, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы Xa затем превращают в молекулы Формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, либо двухстадийным способом, как раскрыто в стадиях m и n, либо в одну стадию, как раскрыто в стадии o. В стадии m Схемы VII сложный эфир Формулы Xa омыляют до соответствующей кислоты в кислотных условиях, таких как приблизительно 11 нормальная (Н) хлороводородная кислота (HCl), в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, приблизительно при 100°C. Кислота может быть затем сконденсирована с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 являются такими, как раскрыто ранее, при использовании реагентов для пептидного синтеза, таких как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этил-карбодиимида (EDC·HCl), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино-фосфония (PyBOP), гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазоли-диния (CIP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N,’N’-тетраметил-урония (HBTU), в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) или DMAP, с получением молекулы Формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. В альтернативном варианте сложному эфиру Формулы Xa позволяют реагировать с амином (HN(R14)(R15)) в присутствии раствора триметилалюминия в толуоле, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, как в стадии o Схемы VII, с получением молекул Формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема VII

В стадии l Схемы VIII, соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и сложному эфиру винилбензойной кислоты Формулы VIIb2 или VIIb3, где R11 представляет собой (C=O)O(C1-C6 алкил), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соединений Формулы Xb, где R11 представляет собой (C=O)OH, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы Xb затем превращают в молекулы Формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в одну стадию, как раскрыто в стадии n. В стадии n Схемы VIII кислота Формулы Xb может быть сконденсирована с амином (HN(R14)(R15)), где R14 и R15 являются такими, как раскрыто ранее, при использовании реагентов для пептидного синтеза, таких как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этил-карбодиимид (EDC·HCl), гексафтор-фосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония (PyBOP), гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния (CIP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) или гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N’,N’-тетраметил-урония (HBTU), в присутствии основания, такого как DIPEA или DMAP, с получением молекул Формулы один, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема VIII

В стадии j Схемы IX галобензокетону Формулы VIIIb, где R18 является Br, и R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксозаместитель, и с атомами углерода в кольце образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо, а R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре кипения с обратным холодильником, с получением винилбензо-кетона Формулы VIIb4, в которой R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксозаместитель, и с атомами углерода в кольце образуют 5- или 6-членное кольцо, а R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема IX

В стадии l Схемы X соединению Формулы V, в которой Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и винилбензокетону Формулы VIIb4, такому, как раскрыто ранее, где R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C с получением соединений Формулы Xc, в которой R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксозаместитель, и с атомами углерода в кольце образуют 5- или 6-членное кольцо, а R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы Xc затем превращают в молекулы Формулы Xd, в которой R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и заместитель оксим [(C=N)(OH)], и с атомами углерода в кольце образуют 5- или 6-членное кольцо, а R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в стадии p. В стадии p Схемы X кетону Формулы Xc позволяют реагировать с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия и в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при температуре приблизительно 78°C, с получением молекул Формулы Xd, как раскрыто ранее.

Схема X

Соединения Формулы Xc также превращают в молекулы Формулы Xe, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и аминозаместитель, и с атомами углерода в кольце образуют 5- или 6-членное кольцо, а R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как продемонстрировано в стадии q Схемы XI. Кетону Формулы Xc позволяют реагировать с ацетатом аммония в присутствии цианоборогидрида натрия и в полярном протонном растворителе, таком как CH3OH, при температуре приблизительно 65°C, с получением молекул Формулы Xe.

Схема XI

Соединения Формулы Xe превращают в молекулы Формулы один, в которой R10 и R11 вместе образуют связь, как раскрыто ранее в (u), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как ранее, в одну стадию, как раскрыто в стадии r или s. В стадии r Схемы XII амину Формулы Xe позволяют реагировать с изоцианатом в полярном апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре окружающей среды, с получением молекул Формулы один, как раскрыто ранее. В стадии s Схемы XII амин Формулы Xe подвергают конденсации с кислотой в присутствии HOBt•H2O и EDC•HCl и в присутствии основания, такого как DIPEA, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, с получением молекул Формулы один, как раскрыто ранее.

Схема XII

В стадии t Схемы XIII винилбензилхлорид Формулы XIa, где R11 представляет собой CH2Cl2, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может быть превращен в соответствующий фталимид-защищенный бензиламин Формулы XIIa, где R11 представляет собой CH2N (фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с фталимидом калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 70°C.

Схема XIII

В стадии u Схемы XIV 4-метилбензонитрил Формулы XIIIa, где R11 представляет собой CH3, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может быть превращен в соответствующий бензилбромид Формулы XIVa, где R11 представляет собой CH2Br, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с N-бромсукцинимидом (NBS) и азо-бисизобутиронитрилом (AIBN) в инертном растворителе, таком как тетрахлорметан, при 77°C. Нитрильная группа (CN) Формулы, XIVa может быть восстановлена до соответствующего альдегида Формулы XVa, где R11 представляет собой CH2Br, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, в реакции с диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H) в апротонном растворителе, таком как толуол, при 0°C, с последующей остановкой реакции вливанием 1,0 М соляной кислоты (HCl), как в стадии v Схемы XIV. Соединение Формулы XVa может быть далее превращено в соответствующий фталимид-защищенный бензиламин Формулы XVIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с фталимидом калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 60°C, как в стадии t Схемы XIV. В стадии w Схемы XIV альдегид Формулы XVIa может быть превращен в олефин Формулы XIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с метилтрифенилфосфонийбромидом в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды.

Схема XIV

Альдегид Формулы XVa, где R11 представляет собой CH2Br, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как определено ранее, может реагировать с нуклеофилом, таким как 2-аминопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилацетамид (DMA), в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды, с получением соединения Формулы XVII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как в стадии x Схемы XV. В стадии w Схемы XV соединение Формулы XVII может быть превращено в олефин Формулы XVIII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема XV

В двухстадийной реакции, проводимой в одном сосуде, как в стадиях y и z Схемы XVI, соединение Формулы XIX может реагировать с соединениями Формулы XX, где R10 и R11 представляют собой Cl, X1 представляет собой N, и R9, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в присутствии основания, такого как гидрид натрия (NaH), и полярного апротонного растворителя, такого как ДМФА, при температуре окружающей среды, с получением соединения Формулы XXI, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой (CH)NH2CO2CH2CH3, X1 представляет собой N, и R9, R13, X2 и X3 являются такими, как определено ранее. Гидролиз и декарбоксилирование соединений Формулы XXI могут быть проведены в реакции в кислых условиях, таких как в присутствии 3Н HCl, при температуре кипения с обратным холодильником, с получением соединения Формулы XXII, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2NH2·HCl, X1 представляет собой N, и R9, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как в стадии aa в Схеме XVI. Соединения Формулы XXII могут быть далее превращены в соответствующие фталимид-защищенные бензиламины Формулы XXIIIa, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R9, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с фталевым ангидридом в присутствии основания, такого как ТЭА, и апротонного растворителя, такого как толуол, при температуре кипения с обратным холодильником, как в стадии ab Схемы XVI. Бромид Формулы XXIIIa может быть превращен в олефин Формулы XIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R8, R9, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре кипения с обратным холодильником, как в стадии ac Схемы XVI.

Схема XVI

В стадии u Схемы XVII 4-метилнафтонитрил Формулы XIIIb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержающую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH3, и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как определено ранее, может быть превращен в соответствующий нафтилбромид Формулы XIVb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержающую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2Br, и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с N-бромсукцинимидом (NBS) и азо-бисизобутиронитрилом (AIBN) в инертном растворителе, таком как тетрахлорметан, при 77°C. Нитрильная группа (CN) Формулы XIVb может быть восстановлена до соответствующего альдегида Формулы XVb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо (или, в случае необходимости, неароматическое кольцо), R11 представляет собой CH2Br, и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как определено ранее в реакции с диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H) в апротонном растворителе, таком как толуол, при 0°C, с последующей остановкой реакции вливанием 1,0 М HCl, как в стадии v Схемы XVII. Соединение Формулы XVb может быть далее превращено в соответствующий фталимид-защищенный бензиламин Формулы XVIb, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с фталимидом калия в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при 60°C, как в стадии t Схемы XVII. В стадии w Схемы XVII альдегид Формулы XVIb может быть превращен в олефин Формулы XIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с метилтрифенилфосфонийбромидом в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре окружающей среды.

Схема XVII

Соединение Формулы XXIV, где R11 представляет собой NHNH2·HCl, и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращено в соответствующий фталимид-защищенный гидразин Формулы XXV, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с фталевым ангидридом в ледяной уксусной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником, как в стадии ad Схемы XVIII. Бромид Формулы XXV может быть превращен в олефин Формулы XIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R8, R9, R10, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как K2CO3, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, при 150°C под воздействием СВЧ-излучения, как в стадии ae Схемы XVIII.

Схема XVIII

В стадии af Схемы XIX соединению Формулы XXVI, где R11 представляет собой B(OH)2, и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать с 2-гидроксиизоиндолин-1,3-дионом в присутствии CuCl и пиридина в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре окружающей среды, с получением соединения Формулы XIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема XIX

В стадии l Схемы XX соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XIIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений Формулы XXVIIa, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях Формулы XXVIIa удаляют, как в стадии ag Схемы XX, в реакции с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединений Формулы XXVIIIa, где R11 представляет собой CH2NH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы XXVIIIa могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, путем ацилирования ангидридом, таким как уксусный ангидрид, и основанием, таким как ТЭА, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как в стадии ah1 Схемы XX.

Схема XX

В стадии l Схемы XXI соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений Формулы XXVIIb, где R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях Формулы XXVIIb удаляют, как в стадии ag Схемы XXI, в реакции с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения Формулы XXVIIIb, где R11 представляет собой CH2NH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с кислотой в присутствии HOBt•H2O, EDC•HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, как в стадии ah2a Схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения Формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=S)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с тиокислотой в присутствии HOBt•H2O, EDC•HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, как в стадии ah2 Схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения Формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. Первая стадия (стадия ah3a Схемы XXI) включает реакцию с альдегидом в полярном протонном растворителе, таком как MeOH, с последующей реакцией с NaBH4. Вторая стадия (стадия ah3b Схемы XXI) включает ацилирование хлорангидридом, таким как циклопропилкарбонилхлорид, и основанием, таким как ТЭА, в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, Схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения Формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с изоцианатом (стадия ai1 Схемы XXI) или карбамоилхлоридом (стадия ai2 Схемы XXI) в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C.

В другом варианте осуществления соединения Формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=S)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с изотиоцианатом в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как в стадиях aj Схемы XXI.

В другом варианте осуществления соединения Формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)O(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с дикарбонатом, таким как ди-трет-бутил-дикарбонат, в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, как в стадиях ak Схемы XXI.

В еще одном варианте осуществления соединения Формулы XXVIIIb могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой CH2N(C=O)(C=O)O(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции со сложным эфиром хлорщавелевой кислоты, таким как 2-хлор-2-оксоацетат, в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как в стадиях al Схемы XXI.

Схема XXI

В стадии l Схемы XXII соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений Формулы XXVIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(фталимид), X1 представляет собой N, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях Формулы XXVIIc удаляют, как в стадии ag Схемы XXII, в реакции с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединений Формулы XXVIIIc, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2NH2, X1 представляет собой N, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы XXVIIIc могут быть превращены в соединения Формулы один, где R10 представляет собой Cl, R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), X1 представляет собой N, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с кислотой в присутствии HOBt•H2O, EDC•HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как в стадии ah2b Схемы XXII.

Схема XXII

В стадии l Схемы XXIII соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо (или, в случае необходимости, неароматическое кольцо), R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений Формулы XXVIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях Формулы XXVIId удаляют, как в стадии ag Схемы XXIII, в реакции с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения Формулы XXVIIId, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2NH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы XXVIIId могут быть превращены в соединения Формулы один, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с кислотой в присутствии HOBt•H2O, EDC•HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как в стадии ah2b Схемы XXIII.

В другом варианте осуществления соединения Формулы XXVIIId могут быть превращены в соединения Формулы один, где X3 представляет собой CR9, R10 и X3 вместе образуют связь, содержащую 4 атома углерода, и с атомами углерода в кольце образуют 6-членное ароматическое кольцо, R11 представляет собой CH2N(C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1 и X2 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с изоцианатом в присутствии основания, такого как ТЭА, и в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, при 0°C, как в стадии ai1 Схемы XXIII.

Схема XXIII

В стадии l Схемы XXIV соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений Формулы XXVIIe, где R11 представляет собой NHN(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях Формулы XXVIIe удаляют, как в стадии ag Схемы XXIV, в реакции с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения Формулы XXVIIIe, где R11 представляет собой NHNH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы XXVIIIe могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой NHN(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с кислотой в присутствии HOBt•H2O, EDC•HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как в стадии ah2b Схемы XXIV.

Схема XXIV

В стадии l Схемы XXV соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений Формулы XXVIIf, где R11 представляет собой ON(фталимид), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Защитную фталимидную группу в соединениях Формулы XXVIIf удаляют, как в стадии ag Схемы XXV, в реакции с гидратом гидразина в полярном протонном растворителе, таком как EtOH, при 90°C, с получением соединения Формулы XXVIIIf, где R11 представляет собой ONH2, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы XXVIIIf могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой ON(C=O)(R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с кислотой в присутствии HOBt•H2O, EDC•HCl и основания, такого как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как в стадии ah2b Схемы XXV.

Схема XXV

В стадии l Схемы XXVI соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XVIII, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующих соединений Формулы один, где R11 представляет собой CH2NH(2-пиридин), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Соединения Формулы один могут быть также получены стандартными методами. Например, когда R11 содержит тиоэфир, тиоэфир может быть окислен до сульфона при обработки оксоном в присутствии смеси ацетон:вода при температуре окружающей среды. Когда R11 содержит сложноэфирный оксалат, соединение Формулы один может быть превращено в соответствующий оксамид в реакции с гидрохлоридом амина и раствором триметилалюминия в толуоле в инертном растворителе, таком как CH2Cl2.

Схема XXVI

На Схеме XXVII фторбензальдегид Формулы XXIX, где R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращен в (1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид Формулы XXX, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с замещенным или незамещенным с 1,2,4 триазолом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФА, как в стадии aj. В стадии ak (1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид Формулы XXX превращают в (1,2,4-триазол-1-ил)стирол Формулы XXXIa, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с трифенилфосфонийбромидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан.

Схема XXVII

На Схеме XXVIII бромфторбензол Формулы XXXII, где R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, может быть превращен в (1,2,4-триазол-1-ил)винилбензол Формулы XXXIb, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. В стадии al бромфторбензол реагирует с замещенным или незамещенным 1,2,4-триазолом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФА, с получением (1,2,4-триазол-1-ил)монобромбензола. В стадии cl (1,2,4-триазол-1-ил)монобромбензол реагирует с пиридиновым комплексом винилборонового ангидрида в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh3)4, и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как толуол.

Схема XXVIII

Конденсация соединений Формулы V с соединениями Формулы XXXIa и XXXIb может быть выполнена, как на Схемах XXIX. В стадии l соединению Формулы V, где Y представляет собой Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и винилбензолу Формулы XXXIa или XXXIb, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R8, R9, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением молекул Формулы один, где R11 представляет собой замещенную или незамещенную 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема XXIX

На Схеме XXX соединения Формулы XXXIII, где R11 представляет собой 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, могут быть превращены в соединения Формулы один, где R11 представляет собой 3-амидо-1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в двухстадийном процессе. В стадии am 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ильную группу восстанавливают до 3-амино-1,2,4-триазол-1-ильной группы в присутствии цинковой пыли и хлорида аммония в протонном растворителе, таком как MeOH. В стадии an 3-амино-1,2,4-триазол-1-ильную группу ацилируют хлорангидридом, таким как циклопропилкарбонилхлорид или ацетилхлорид, в присутствии основания, такого как ТЭА, в растворителе, таком как CH2Cl2.

Схема XXX

В стадии ao Схемы XXXI бромфенилметилкетон Формулы XXXIV, где R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в ацетофенон Формулы XXXV, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработк 1,2,4-триазолом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и катализатора, такого как иодид меди, в растворителе, таком как ДМФА. В стадии ap 1,2,4-триазолилацетофенон Формулы XXXV превращают в триметилсилиленольный эфир Формулы XXXVI обработкой триметилсилил-трифторметансульфонатом в присутствии основания, такого как ТЭА, в апротонном растворителе, таком как CH2Cl2. В стадии aq силиленольный эфир реагирует с соединением Формулы V, где Y представляет собой Br, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением кетона Формулы XXXVII, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. В стадии ar кетон Формулы XXXVII обрабатывают метилмагнийбромидом в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением третичного спирта. Третичный спирт затем подвергают реакции элиминирования при обработке каталитическим количеством п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как толуол, при нагревании до температуры, позволяющей азеотропно удалить воду с получением соединения Формулы один, где R11 представляет собой 1,2,4-триазол-1-ильную группу, R8 представляет собой метил, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, как в стадии as.

Схема XXXI

На Схеме XXXII соединение Формулы XXXVIII, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и оксо-заместитель, и вместе с атомами углерода в кольце образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо, а R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу Формулы один, где R10 и R11 вместе образуют связь, содержащую 3-4 атома углерода и алкиламино-заместитель, и с атомами углерода в кольце образуют 5- или 6-членное циклическое кольцо, а R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке алкиламином, таким как 3,3,3-трифторпропиламин, в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, в растворителе, таком как ДХЭ.

Схема XXXII

На Схеме XXXIII соединение Формулы XXXIX, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу Формулы XL, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, путем обработки восстановителем, таким как цианоборогидрид натрия, в растворителе, таком как уксусная кислота, как в стадии au. В стадии av атом азота защищают трет-бутилоксикарбонильной (BOC) группой в реакции с ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутствии катализатора, такого как DMAP, в растворителе, таком как ацетонитрил. Бромид Формулы XL может быть превращен в олефин Формулы XLI, где R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с винилтрифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), и основания, такого как K2CO3, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, при 100°C, как в стадии aw.

Схема XXXIII

На Схеме XXXIV соединение Формулы XXXIX, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу Формулы XLII, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. В стадии ax олефин образуется при обработке бромида винилтрифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, и лиганда, такого как трифенилфосфин, и основания, такого как Cs2CO3, в смеси растворителей, такой как ТГФ/вода. В стадии ay атом азота защищают трет-бутилоксикарбонильной (BOC) группой в реакции с ди-трет-бутил-дикарбонатом в присутствии катализатора, такого как DMAP, в растворителе, таком как ацетонитрил.

Схема XXXIV

В стадии l Схемы XXXV соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы XLI или XLII, где R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 150°C, с получением соответствующих соединений Формулы XLIIIa или XLIIIb, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее.

Схема XXXV

На Схеме XXXVI соединение Формулы XLIIIa, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в молекулу Формулы XLIV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке трифторуксусной кислотой, в растворителе, таком как CH2Cl2, как в стадии az. Соединения Формулы XLIV могут быть затем превращены в соединения Формулы XLV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. В стадии ba индолин обрабатывают нитритом натрия (NaNO2) в кислоте, такой как концентрированная HCl, при температуре приблизительно 5°C, с получением нитрозоиндола. В стадии bb нитрозоиндол реагирует с хлоридом аммония в присутствии порошка цинка в протонном растворителе, таком как MeOH. В стадии bc соединения Формулы XLV превращают в соединения Формулы XLVI, где X4 представляет собой N(R14)(C(=O)R14), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке кислотой, такой как 3,3,3-трифторпропановая кислота, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2.

Схема XXXVI

На Схеме XXXVII соединение Формулы XLIIIb, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в индол Формулы XLVII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке трифторуксусной кислотой, в растворителе, таком как CH2Cl2, как в стадии bd. Соединения Формулы XLVII могут быть превращены в соединения Формулы XLVIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с 4-нитрофенил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетатом в присутствии фторида калия и краун-эфира, такого как 18-краун-6-эфир, в растворителе, таком как ацетонитрил, как в стадии be. Соединения Формулы XLVIII могут быть превращены в соединения Формулы XLIX, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. В стадии bf группу Boc удаляют обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как CH2Cl2. В стадии bg амин обрабатывают 3,3,3-трифторпропановой кислотой, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2.

Схема XXXVII

На Схеме XXXVIII соединение Формулы L, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, превращают в соединение Формулы LI, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке пентагидратом сульфата меди (II) и порошком Zn в основании, таком как гидроксид натрия, как в стадии bh. Соединения Формулы LI могут быть превращены в соединения Формулы LII, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в реакции с гидразином в растворителе, таком как вода, при температуре приблизительно 95°C, как в стадии bi. В стадии bj олефин Формулы LIII, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, образуется при обработке бромида винилтрифторборатом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2(dppf), и основания, такого как K2CO3, в смеси растворителей, таких как ДМСО. Соединения Формулы LIV, где X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, могут быть получены из соединений Формулы LIII в реакции с этилбромацетатом в присутствии основания, такого как Cs2CO3, в растворителе, таком как ДМФА.

Схема XXXVIII

В стадии l Схемы XXXIX соединению Формулы V, где Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, и соединению Формулы LIV, где R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре приблизительно 180°C, с получением соответствующего соединения Формулы LV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединение Формулы LV может быть далее превращено в соединение Формулы LVI, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, в две стадии. В стадии bl сложный эфир гидролизуется до кислоты в присутствии HCl и уксусной кислоты при температуре приблизительно 100°C. В стадии bm кислоту обрабатывают амином, таким как 2,2,2-трифторэтиламин, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2.

Схема XXXIX

В стадии bn Схемы XL карбоновым кислотам Формулы LVII, где R11 представляет собой C(=O)OH, и R8, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, и соединениям Формулы V, где Y представляет собой Br, и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто ранее, позволяют реагировать в присутствии CuCl и 2,2-бипиридила в растворителе, таком как N-метил-пирролидин, при температуре приблизительно 150°C, с получением соединений Формулы LVIII, где R11 представляет собой (C=O)OH, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее. Соединения Формулы LVIII могут быть далее превращены в соответствующие бензамиды Формулы LIX, где R11 представляет собой (C=O)N(R14)(R15), и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2 и X3 являются такими, как раскрыто ранее, при обработке амином, таким как 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид, PyBOP и основанием, таким как DIPEA, в полярном апротонном растворителе, таком как CH2Cl2, как в стадии bo.

Схема XL

ПРИМЕРЫ

Примеры представлены в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение, раскрытое в настоящем документе, только вариантами осуществления, раскрытыми в данных примерах.

Исходные соединения, реактивы и растворители, которые были получены из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители были приобретены как Sure/Seal™ у Aldrich и использовались в том виде, в каком они были получены. Температуры плавления были получены на приборе Thomas Hoover Unimelt для определения температур плавления в капилляре или с помощью системы OptiMelt Automated Melting Point System (Stanford Research Systems) и указаны без поправок. Молекулам давали их известные названия, которые были получены согласно программам присвоения называний в ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не были способны дать название молекулы, молекулу называли, используя стандартные правила номенклатуры. Данные спектров 1H-ЯМР представлены в м.д. (δ) и регистрировались при 300, 400 или 600 МГц, и данные спектров 13C-ЯМР представлены в м.д. (δ) и регистрировались при 75, 100 или 150 МГц, если не указано иное.

Пример 1: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (AI1)

Стадия 1 Метод A. 1-(3,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI2). К перемешиваемому раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (заказанного в Rieke Metals, UK; 5,0 граммов (г), 20,5 ммоль (ммоль)) в MeOH (100 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (NaBH4; 3,33 г, 92,5 мл) и 1 нормальный (N) водный раствор гидроксида натрия (NaOH; 10 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 часов (ч). После того, как реакцию сочли завершившейся согласно результатам тонкослойной хроматографии (ТСХ), насыщенный (нас.) водный (водн.) раствор хлорида аммония (NH4Cl) добавляли к реакционной смеси и выпаривали смесь при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром (Et2O) и промывали водой (3×50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия (Na2SO4) и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде жидкости (4,0 г, 79%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (м, 3H), 5,00 (м, 2H), 2,74 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 242,97 ([M-H]-).

Стадия 1 Метод B. 1-(3,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI2). К перемешиваемому раствору 3,5-дихлорбензальдегида (10 г, 57 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (9,79 г, 69,2 ммоль) и каталитическое количество фторида тетрабутиламмония (TBAF). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч. После того, как реакцию посчитали завершившейся согласно ТСХ, реакционную смесь разбавляли 3Н соляной кислотой (HCl) и затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (EtOAc; 3×). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде жидкости (8,41 г, 60%).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Стадии 1 Методе B Примера 1 выше.

2,2,2-Трифтор-1-(3,4,5-трихлорфенил)этанол (AI3)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (с, 2H), 5,00 (м, 1H), 2,80 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 278 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.

1-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI4)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 2H), 5,00 (м, 1H), 2,80 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 262 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.

1-(3,4-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (AI5)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 5,01 (м, 1H), 2,60 (с, 1H); ЭИ-МС m/z 244 ([М]+).

Стадия 2. 1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (AI1). К перемешиваемому раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (4,0 г, 16,3 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (NBS; 2,9 г, 16,3 ммоль) и трифенилфосфит (5,06 г, 16,3 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 100% пентаном) дала указанное в заголовке соединение в виде жидкости (2,0 г, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 3H), 5,00 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 306 ([М]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Стадии 2 Примера 1.

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (AI6)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (300 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (с, 2H), 5,00 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 340,00 ([М]+).

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (AI7)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (320 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (с, 2H), 5,00 (м, 2H); ЭИ-МС m/z 324,00 ([М]+).

4-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2-дихлорбензол (AI8)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (300 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 5,01 (м, 1H); ЭИ-МС m/z 306,00 ([М]+).

Пример 2: Получение N-метил-4-винилбензамида (AI9)

Стадия 1. 4-Винилбензоилхлорид (AI10). К перемешиваемому раствору 4-винилбензойной кислоты (1 г, 6,75 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°C по каплям добавляли каталитическое количество N,N-диметилформамида (ДМФА) и оксалилхлорида (1,27 г, 10,12 ммоль) в течение 15 минут (мин). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенный хлорангидрид.

Стадия 2. N-Метил-4-винилбензамид (AI9). К 1М N-метиламина в ТГФ (13,5 мл, 13,5 ммоль) при 0°C добавляли ТЭА (1,34 мл, 10,12 ммоль) и хлорангидрид из Стадии 1 выше, в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, в реакционную смесь вливали воду и затем экстрагировали EtOAc (3×). Объединенный слой EtOAc промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (650 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 1H), 5,82 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 161,95 ([M+H]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в соответствии с Примером 2.

N,N-диметил-4-винилбензамид (AI11)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (650 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (м, 4H), 6,71 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,31 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,00 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 176,01 ([M+H]+).

N-(2,2,3-трифторметил)-4-винилбензамид (AI12)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (900 мг, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,20 (шир.с, 1H), 5,82 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,19 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 230,06 ([M+H]+).

Морфолино(4-винилфенил)метанон (AI13)

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (850 мг, 60%): ЭРИ-МС m/z 218,12 ([M+H]+).

Пример 3: Получение этил-2-метил-4-винилбензоата (AI14)

Стадия 1. 4-Формил-2-метилбензойная кислота (AI15). К перемешиваемому раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (10 г, 46,4 ммоль) в сухом ТГФ (360 мл) при -78°C добавляли н-BuLi (1,6 М раствор в гексане; 58,17 мл, 93,0 ммоль) и ДМФА (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем нагревали до 25°C и перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали 1Н раствор HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты EtOAc промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (3,0 г, 40%): Т.пл. 196-198°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,32 (шир., с, 1H), 10,05 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,84 (м, 2H), 2,61 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 163,00 ([M-H]-).

Стадия 2. Этил-4-формил-2-метилбензоат (AI16). К перемешиваемому раствору 4-формил-2-метилбензойной кислоты (3 г, 18,2 ммоль) в этиловом спирте (EtOH; 30 мл) добавляли серную кислоту (H2SO4, 2 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водой. Объединенные экстракты EtOAc промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,8 г, 80%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,75 (м, 2H), 4,43 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 1,42 (м, 3H).

Стадия 3. Этил-2-метил-4-винилбензоат (AI14). К перемешиваемому раствору этил-4-формил-2-метилбензоата (2,8 г, 4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли карбонат калия (K2CO3; 3,01 г, 21,87 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (7,8 г, 21,87 ммоль) при 25°C. Затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 25-30% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (2,0 г, 72%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,68 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,84 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,39 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,40 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 191,10 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2980, 1716, 1257 см-1.

Пример 4: Получение трет-бутил-2-хлор-4-винилбензоат (AI17)

Стадия 1. трет-Бутил-4-бром-2-хлорбензоат (AI18). К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (5 г, 21,37 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (25,5 г, 25,58 ммоль), ТЭА (3,2 г, 31,98 ммоль) и DMAP (0,78 г, 6,398 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2-3% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде жидкости (3,2 г, 51%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 1,59 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 290,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Стадии 1 Примера 4.

трет-Бутил-2-бром-4-иодбензоат (AI19)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 1,59 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 382,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1727 см-1.

трет-Бутил-4-бром-2-(трифторметил)бензоат (AI20)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 1,57 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 324,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.

Стадия 2. трет-Бутил-2-хлор-4-винилбензоат (AI17). К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-бром-2-хлорбензоат (1,6 г, 5,50 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (Pd(PPh3)4; (0,31 мг, 0,27 ммоль), K2CO3 (2,27 г, 16,5 ммоль) и пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (2,0 г, 8,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 5-6% EtOAc в н-гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде жидкости (0,6 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,85 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,40 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,60 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 238,95 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2931, 1725, 1134 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Стадии 2 Примера 4.

трет-Бутил-2-бром-4-винилбензоат (AI21)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,84 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,60 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 282,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2978, 1724, 1130 см-1.

трет-Бутил-2-(трифторметил)-4-винилбензоат (AI22)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,89 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,44 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,58 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 272,20 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2982, 1727, 1159 см-1.

Пример 5: Получение трет-бутил-2-циано-4-винилбензоата (AI23)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-бром-4-винилбензоата (0,5 г, 1,77 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли цианид меди (I) (CuCN; 0,23 г, 2,65 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 15% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,3 г, 72%): Т.пл. 51-53°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,93 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,51 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,65 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 229,84 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2370, 1709, 1142 см-1.

Пример 6: Получение этил-2-бром-4-иодбензоата (AI46)

К перемешиваемому раствору 4-иод-2-бромбензойной кислоты (5 г, 15,29 ммоль) в этиловом спирте (EtOH; 100 мл) добавляли серную кислоту (H2SO4; 5 мл) и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (2×100 мл) и промывали водой (100 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 92%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 6.

Этил-4-бром-2-хлорбензоат (AI47)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2,0 г, 80%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,65 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,56 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Этил-4-бром-2-метилбензоат (AI48)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (3,0 г, 83%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H) ЭРИ-МС m/z 229,11 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.

Этил-4-бром-2-фторбензоат (AI49)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (9,0 г, 79%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,84 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,34 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 246,99 ([M+H]+), ИК (тонкая пленка) 1734 см-1.

Пример 7: Получение этил-4-бром-2-этилбензоата (AI50)

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторбензойной кислоты (2,0 г, 9,17 ммоль) в ТГФ (16 мл) по каплям добавляли 1,0 М этилмагнийбромид в ТГФ (32 мл, 32,0 ммоль) при 0°C и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. В реакционную смесь вливали 2Н HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-бром-2-этилбензойной кислоты в виде бесцветной жидкости, которую использовали в следующей стадии без очистки (0,4 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 2,95 (кв., J=4,0 Гц, 2H), 1,32 (т, J=4,0 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 228,97 ([M+H]+).

Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-бром-2-этилбензойной кислоты в соответствии с методикой в Примере 6 и выделяли в виде бесцветной жидкости (0,15 г, 68%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (м, 2H), 4,40 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,06 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 226,96 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3443, 1686, 568 см-1.

Пример 8: Получение этил-2-бром-4-винилбензоата (AI51)

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-4-иодбензоата (5 г, 14,3 ммоль) в ТГФ/воде (100 мл, 9:1) добавляли калий винилтрифторборат (1,89 г, 14,3 ммоль), Cs2CO3 (18,27 г, 56,07 ммоль) и трифенилфосфин (0,22 г, 0,85 ммоль), и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 20 минут, затем вводили PdCl2 (0,05 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат снова экстрагировали этилацетатом и промывали объединенные органические слои водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% этилацетатом/петролейным эфиром), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (2 г, 56%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,43 (т, J=3,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 255,18 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1729 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 8.

Этил-2-метил-4-винилбензоат (AI52)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (0,8 г, 80%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,79 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 191,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1717, 1257 см-1.

Этил-2-фтор-4-винилбензоат (AI53)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (2,0 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 6,09 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,35 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 195,19 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728 см-1.

Пример 9: Получение этил-2-хлор-4-винилбензоата (AI54)

К перемешиваемому раствору этил-2-хлор-4-бромбензоата (2 г, 7,63 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (3,06 г, 22,9 ммоль) и карбонат калия (3,16 г, 22,9 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. Добавляли дихлорид бистрифенилфосфин(дифенил-фосфиноферроцен)палладия (0,27 г, 0,38 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения в виде коричневого смолистого материала (1,1 г, 69%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,87 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 211,22 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1729, 886 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 9.

Этил-2-этил-4-винилбензоат (AI55)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (1,0 г, 66%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (м, 1H), 7,29 (м, 2H), 6,76 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,36 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,10 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 205,26 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1720, 1607, 1263 см-1.

Метил-2-метокси-4-винилбензоат (AI56)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой жидкости (1,2 г, 75%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,74 (дд, J=11,2, 11,2 Гц, 1H), 5,86 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=17,6 Гц, 1H) 3,93 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), ЭРИ-МС m/z 193,18 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1732 см-1.

Пример 10: Получение (E)-этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (AI24)

К перемешиваемому раствору этил-2-метил-4-винилбензоата (2,0 г, 10,5 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (6,44 г, 21,0 ммоль), хлорид меди (I) (CuCl; 208 мг, 21 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,65 г, 4,1 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 25-30% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,7 г, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,27-7,24 (м, 4H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,08 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 415,06 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1717, 1255, 1114 см-1.

Соединения AI25, AI57-AI68 и AC1-AC5 (Таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 10.

(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)-бензойная кислота (AI25)

Продукт выделяли в виде светло-коричневой смолистой жидкости (500 мг, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H), 6,70 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 502,99 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1730, 1201, 1120, 749 см-1.

(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензоат (AI57)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38 (с, 1H), 7,26 (с, 3H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=, 16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,18 (м, 1H), 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 419,33 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1723, 1115, 802 см-1.

(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-бромбензоат (AI58)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,26 (м, 2H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,39 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 481,22 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1727, 1114, 801, 685 см-1.

(E)-Этил-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI59)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 514,74 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1115, 808, 620 см-1.

(E)-Этил-2-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI60)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).

(E)-Этил-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (AI61)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,31 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 470,73 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1115, 809, 3072 см-1.

(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензоат (AI62)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-коричневой жидкости (1,0 г, 46.3%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H) 6,65 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 502,99 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1730, 1202, 1120, 750 см-1.

(E)-Этил-2-хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI63)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,57 (д, J=16,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,2, 7,2 Гц, 1H), 4,43 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 455,0 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.

(E)-Этил-2-фтор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI64)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=11,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 1,41 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 436,81 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.

(E)-Этил-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI65)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,36 (м, 3H), 6,56 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 498,74 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1114, 820, 623 см-1.

(E)-Этил-2-метил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI66)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде полутвердого коричневого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 432,90 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1715 см-1.

(E)-Метил-2-метокси-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI67)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 437,29 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1724 см-1.

(E)-Этил-2-этил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (AI68)

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,60 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,01 (кв., J=7,6 Гц 2H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 447,05 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1715, 1115, 817 см-1.

Пример 11: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойной кислоты (AI32)

К перемешиваемому раствору (E)-этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (1,7 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 11Н HCl (30 мл) и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали хлороформом (CHCl3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, и неочищенное соединение промывали н-гексаном, получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,7 г, 50%): Т.пл. 142-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (шир.с, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 3H), 7,52-7,44 (м, 2H), 6,89 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,78-6,74 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,84 (м, 1H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 387,05 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3448, 1701, 1109, 777 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 11.

(E)-2-Метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI26)

Продукт выделяли в виде светло-коричневой смолистой жидкости (1 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,68 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 422,67 ([M-H]-).

(E)-2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI27)

Продукт выделяли в виде грязно-белого полутвердого вещества (1 г, 45%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 6,59 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 442,72 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3472, 1704, 1113, 808 см-1.

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI28)

Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества (1 г, 45%): Т.пл. 70-71°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,40 (м, 3H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 484,75 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3468, 1700 см-1.

(E)-2-Циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI29)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (500 мг, 45%): Т.пл. 100-101°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (шир.с, 1H), 7,42 (с, 2H), 6,73 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 431,93 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,4-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (AI30)

Продукт выделяли в виде светло-коричневой жидкости (500 мг, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 6,73 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,0, 7,8 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 2,64 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 386,84 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3428, 1690, 1113, 780 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (AI31)

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 50%): 91-93°C Т.пл.; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 3H), 6,61 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 2,65 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 406,87 ([M-H]-).

(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (AI33)

Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 45%): Т.пл. 142-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,68 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 474,87 ([M-H]-).

(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (AI69)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,8 г, 28%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,42 (шир., 1H), 7,98 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,06 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,91 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 484,75 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3469, 1700 см-1.

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI70)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,3 г, неочищенная): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,34 (м, 3H), 6,56 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=15,9, 7,6 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 471,0 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-этилбензойная кислота (AI71)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде коричневого смолистого материала (0,2 г, неочищенный): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,5 (шир., 1H), 7,85 (д, J=6,3 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (м, 2H), 6,96 (дд, J=8,7, 8,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,06 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 419.06 ([M-H]-).

(E)-2-Хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI72)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,7 г, 95%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 3H), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 455,0 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.

(E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (AI73)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала (0,7 г, 38%): Т.пл. 91-93°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 3H), 6,10 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,65 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 406,87 ([M-H]-).

(E)-4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензойная кислота (AI74)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,3 г, неочищенная): ЭРИ-МС m/z 393,15 ([M-H]-).

(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (AI75)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,35 г, неочищенная): ЭРИ-МС m/z 451,91 ([M-H]-).

Предположительно, соединения AI34, AI36-AI41, AI44-AI45 (Таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 10 или Примерах 10 и 11.

Пример 12: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (AC6)

К перемешиваемому раствору (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойной кислоты в ДМФА добавляли 2,2,2-трифторэтиламин, гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt·H2O), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида (EDC·HCl) и DIPEA, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование гексаном:EtOAc) дала полутвердое белое вещество (110 мг, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,40 (м, 2H), 7,26 (м, 3H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,82 (шир.с, 1H), 4,08 (м, 3H), 2,52 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 468,40 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1657, 1113, 804 см-1.

Соединения AC7-AC38, AC40-AC58, AC110-AC112, AC117 и AC118 (Таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 12.

Пример 13: Получение 4-((E)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метил-N-((пиримидин-5-ил)метил)бензамида (AC39)

К перемешиваемому раствору (пиримидин-5-ил)метанамина (0,15 г, 1,43 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 0,71 мл, 1,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям при 25°C добавляли раствор этил-4-((E)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (0,3 г, 0,71 ммоль) в CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, вливали 0,5Н раствор HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюция 40% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение (0,18 г, 55%): Т.пл. 141-144°C; 1H (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (с, 1H), 8,79 (с, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 6,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=16,0, 7,6 Гц 1H), 6,21 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,11 (м, 1H), 2,46 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 477,83 ([M-H]-).

Пример 14: Получение (E)-2-хлор-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC64)

К перемешиваемому раствору глицинамида (0,15 г, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 1,45 мл, 2,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 28°C в течение 30 мин. К реакционной смеси при 28°C по каплям добавляли раствор (E)-этил-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоата (0,3 г, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, вливали 1Н раствор HCl (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 40% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,15 г, 50%): Т.пл. 83-85°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,05 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,70 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,01 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 580,72 ([M-H]-).

Соединения AC59-AC75 (Таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 14.

Пример 15: Получение (E)-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамида (AC79)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойной кислоты (300 мг, 0,638 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) добавляли 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (172 мг, 0,638 ммоль), затем гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония (PyBOP) (364,5 мг, 0,701 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,914 ммоль), и перемешивали полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 40% этилацетатом/петролейным эфиром) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (121 мг, 31%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,58 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,76 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,83 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,98 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 610,97 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3303, 1658, 1166, 817 см-1.

Соединения AC76-AC80, AC96-AC102 и AC113 (Таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 15.

Пример 16: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-ен-1-ил)-N-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-2-фторбензамида (AC83)

К перемешиваемому раствору (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фтор-N-(тиетан-3-ил)бензамида (100 мг, 0,2159 ммоль) в ацетоне/воде (1:1, 5,0 мл) добавляли оксон (266 мг, 0,4319 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% этилацетатом/петр. эфиром) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (70,0 мг, 66%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=16,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=16,8, 7,6 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 4,64 (м, 2H), 4,14 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 493,83 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1527, 1113, 801, 1167, 1321 см-1.

Соединения AC81-AC87 (Таблица 1) были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 16.

Пример 17: Получение (E)-N-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензамида (AC89)

Раствор (E)-N-(2-(2-(циклопропанкарбонил)гидразинил)-2-оксоэтил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензамида (200 мг, 0,379 ммоль) в POCl3 (2,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, затем полученную реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали воду со льдом при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 50% этилацетатом/петр. эфиром) дала указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (70,0 мг, 36%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,79 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 1,16 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 509,89 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1666, 1166, 1112, 800 см-1.

Пример 18: Получение (E)-2-бром-N-(2-тиоксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензотиоамида (AC90)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (400 мг, 0,638 ммоль) в 5 мл ТГФ при температуре окружающей среды добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) (336 мг, 0,830 ммоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. ТСХ показала, что реакция прошла неполностью, поэтому добавляли дополнительное количество реагента Лавессона (168 мг, 0,415 ммоль) и перемешивали реакцию в течение 48 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 230-400 меш; элюирование 20% EtOAc в смеси гексанов) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого стеклообразного масла (188 мг, 44,7%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (м, 1H), 8,27 (м, 1H), 7,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (с, 2H), 7,36 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,89 (д, J=8,4, 5,5 Гц, 2H), 4,48 (кв.д, J=9,0, 6,0 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 656,9 ([M-H]-).

Пример 19: Получение (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенилтиоамидо)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (AC91)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (400 мг, 0,638ммоль) в 5 мл ТГФ при температуре окружающей среды добавляли реагент Лавессона (64,5 мг, 0,160 ммоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, после чего реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 230-400 меш; элюирование 20% EtOAc в смеси гексанов) дала указанные в заголовке соединения в виде желтого масла (18,5 мг, 4,51%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (т, J=5,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,34 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,37 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,54 (д, J=4,9 Гц, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,99 (кв.д, J=8,9, 6,5 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 640,9 ([M-H]-).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 19.

(E)-2-Бром-N-(2-тиоксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид (AC92)

Продукт выделяли в виде бесцветного масла (17,9 мг, 4,36%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,16 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (м, 3H), 7,21 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,55 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,45 (кв.д, J=9,0, 6,0 Гц, 2H), 4,12 (кв., J=7,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 640,9 ([M-H]-).

Пример 106: Получение этил-(Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензоата (AI76)

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, раскрытой в Примере 88, и выделяли в виде вязкого желтого масла (416 мг, 23%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,35 (с, 2H), 7,12 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,23-5,91 (м, 1H), 4,42 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,33-4,10 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -69,34 (д, J=8,3 Гц); ЭИ-МС m/z 514,10 ([М]-); ИК (тонкая пленка) 2983, 1727, 1247, 1204, 1116 см-1.

Пример 107: Получение (Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойной кислоты (AI77)

К перемешиваемому раствору (Z)-этил-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензоата (360 мг, 0,70 ммоль) в CH3CN (1,0 мл) добавляли иодтриметилсилан (0,28 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 ч, позволяли охладиться до температуры окружающей среды и делили между CH2Cl2 и 10% водн. раствором Na2S2O3. Органическую фазу один раз промывали 10% водн. раствором Na2S2O3, сушили над MgSO4 и выпаривали в вакууме. Пропускание материала через слой силикагеля с использованием 10% EtOAc в смеси гексанов и затем 20% MeOH в CH2Cl2 в качестве элюирующих растворителей дало указанное в заголовке соединение в виде желтой пены (143 мг, 42%): 54-64°C Т.пл.; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,36 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,15 (т, J=10,9 Гц, 1H), 4,36-4,09 (м, 1H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -69,30.

Пример 108: Получение (Z)-2-бром-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC95)

К перемешиваемому раствору (Z)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойной кислоты (200 мг, 0,41 ммоль) в безводном ТГФ (5,0 мл) добавляли DCI (82 мг, 0,51 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в масляной бане в течение 1,5 ч, обрабатывали гидрохлоридом 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (109 мг, 0,57 ммоль) и нагревали полученную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь собирали в Et2O и дважды промывали 5% водн. раствором NaHSO4 (2×) и один раз нас. NaCl (1×). После сушки над MgSO4, выпаривания в вакууме и очистки с помощью хроматографии среднего давления на силикагеле с использованием EtOAc/смеси гексанов в качестве растворителей для элюирования, указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (160 мг, 41%) 48-61°C Т.пл.: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,29 (м, 3H), 7,14 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,76 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,59 (шир.с, 1H), 6,21-6,04 (м, 1H), 4,23 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,98 (кв.д, J=9,0, 6,5 Гц, 2H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -69,31,-72,3; ЭИ-МС m/z 626,9 ([M+1] +).

Пример 109a: Получение (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC114)

(E)-трет-бутил-4-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат (0,75 г, 1,11 ммоль) добавляли к HCl в диоксане (10 мл) при 0°C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и растирали с диэтиловым эфиром, получив соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,6 г, 88%).

Пример 109b: Получение (E)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC103)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли ТЭА (0,046 мл, 0,35 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли ацетилхлорид (0,014, 0,18 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщеным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный слой CH2Cl2 сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение промывали 5% диэтиловым эфиром/н-пентаном, получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,054 г, 50%).

Пример 110: Получение (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4-ил)бензамида (AC104)

К перемешиваемому раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,02 г, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамид (0,1 г, 0,16 ммоль), PYBOP (0,09 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,06 г, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали 3Н HCl и насыщенным раствором NaHCO3, отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% MeOH в CH2Cl2), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого смолистого материала (0,035 г, 29%).

Пример 111: Получение (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензамида (AC105)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли ТЭА (0,06 мл, 0,64 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (0,03, 0,16 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщеным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,05 г, 44%).

Пример 112: Получение (E)-2-бром-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC106)

Раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,1 г, 0,16 ммоль), формальдегида (30% в воде) (0,1 мл, 0,16 ммоль) и уксусной кислоты (0,01 мл) в MeOH (5,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После добавления NaBH3CN (0,01 г, 0,16 ммоль) при 0°C реакцию перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получив остаток, который разбавляли этилацетатом и промывали насыщеным водн. раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив остаток, который растирали с диэтиловым эфиром/пентаном, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого смолистого материала (0,06 г, 59%).

Пример 113: Получение ((E)-2-бром-N-(1-(цианометил)пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC107)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,25 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли ТЭА (0,16 мл, 1,29 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-бромацетонитрил (0,07, 0,65 ммоль) и перемешивали реакцию в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщеным солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,125 г, 46,8%).

Пример 114: Получение (E)-2-бром-N-(1-(оксетан-3-ил) пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамид (AC108)

Раствор (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,2 г, 0,35 ммоль), оксетан-3-она (0,027 г, 0,38 ммоль) и уксусной кислоты (0,01 мл) в MeOH (5,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После этого при 0°C медленно, в течение 10 минут, порциями добавляли NaBH3CN (0,022 г, 0,35 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получив остаток, который разбавляли этилацетатом и промывали насыщеным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали с диэтиловым эфиром/пентаном, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,05 г, 23%).

Пример 115: Получение (E)-2-бром-N-(1-пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамида (AC109)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N-(пиперидин-4-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида (0,25 г, 0,43 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли ТЭА (0,16 мл, 1,29 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-хлорэтанол (0,05, 0,65 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщеным солевым раствором. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,09 г, 34%).

Пример 116: Получение (E)-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензамидо)уксусной кислоты (AI78)

К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)ацетата (440 мг, 0,734 ммоль) в CH2Cl2 (36,0 мл) добавляли ТФУ (4,0 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который промывали н-пентаном, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (310 мг, 78%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,0 (с, 1H), 8,75 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,90 (д, J=5,7 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 543,61 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3429, 1635, 1114, 772 см-1.

Пример 117: Получение (E)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензотиоамида (AC115)

К перемешиваемому раствору (E)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензамида (0,06 г, 0,117 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли реагент Лавессона (0,14 г, 0,351 ммоль) и реакцию облучали при 100°C в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получив продукт в виде желтого твердого вещества (0,03 г, 49%).

Пример 118: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-2-(трифторметокси)бензамида (AC116)

Стадия 1. 2-(Трифторметокси)-4-винилбензойная кислота (AI79): К перемешиваемому раствору 4-бром-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (1 г, 3,67 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (1,47 г, 11,02 ммоль) и карбонат калия (1,52 г, 11,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. добавляли дихлорид бистрифенилфосфин(дифенилфосфиноферроцен)палладия (0,13 г, 0,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80ºC в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом и сушили над Na2SO4. После выпаривания при пониженном давлении получали неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, получив продукт в виде бледно-желтого смолистого материала (0,4 г, 47%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,78 (дд, J=17,4,1, 11,1 Гц, 1H), 5,92 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,51 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 232,97 ([M+H]+).

Стадия 2. (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойная кислота (AI80): К перемешиваемому раствору 2-(трифторметокси)-4-винилбензойной кислоты (0,356 г, 1,53 ммоль) в 1Н метилпирролидине (5,0 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлор-4-фторбензол (1,0 г, 3,07 ммоль), хлорид меди (I) (CuCl; 0,03 г, 0,307 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,095 г, 0,614 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 ч. После того, как реакция завершилась согласно ТСХ, реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии, получив продукт в виде бледно-желтого смолистого материала (0,3 г, 21%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,35 (с, 3H), 6,63 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 474,81 ([M-H]-).

Стадия 3. (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-енил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-2-(трифторметокси)бензамид (AC116): Смесь (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (0,25 г, 0,52 ммоль), 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (0,158 г, 0,62 ммоль), PyBOP (0,40 г, 0,78 ммоль) и DIPEA (0,134 г, 1,04 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) перемешивали при до окружающей температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 20% этилацетатом/петр. эфиром) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого смолистого материала (0,15 г, 47%).

Пример 20: Получение 5-винил-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (BI1)

К перемешиваемому раствору 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (5 г, 23,7 ммоль) в толуоле добавляли пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (8,55 г, 35,54 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,1 г, 0,094 ммоль), K2CO3 (22,88 г, 165,83 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 5% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,8 г, 48%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,44 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,82 (м, 1H), 5,90 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,42 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,20 (м, 2H), 2,70 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 159,06 ([M+H]-).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 20.

6-Винил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он (BI2)

Продукт выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 48%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,44 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,00 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 173,14 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1681 см-1.

Пример 21: Получение (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (BI3)

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (4 г, 11,7 ммоль), 5-винил-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (0,92 г, 5,8 ммоль), CuCl (0,115 г, 1,171 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,053 г, 0,34 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) нагревали при 180°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 5% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде жидкости (1,28 г, 25%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,52 (м, 3H), 6,68 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,52 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,75 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 419,14 ([M+H]-); ИК (тонкая пленка) 1708,94, 1113,60, 807,77 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 21.

(E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (BI4)

Продукт выделяли в виде полутвердого коричневого вещества (1,2 г, 16%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,30 (с, 1H), 6,68 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,52 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 2,75 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 400,84 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 815, 1113, 1709 см-1.

(E)-6-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он (BI5)

Продукт выделяли в виде бледно-желтого полутвердого вещества (1,2 г, 30%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,62 (д, J=16 Гц, 1H), 6,46 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,19 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 432,94 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1680, 1113, 808 см-1.

Пример 22: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (BI6)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,5 г, 1,24 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли Selectfluor® (0,52 г, 1,48 ммоль) и нагревали реакцию до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выпаривали при пониженном давлении и разбавляли CH2Cl2. Раствор промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого полутвердого вещества (0,1 г, 24%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (м, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 6,65 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,32 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 419,06 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1728, 1114, 817 см-1.

Пример 23: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (BC10)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (0,15 г, 0,35 ммоль) в ДХЭ (10 мл) добавляли трифторпропиламин (0,048 г, 0,42 ммоль) и цианоборогидрид натрия (0,055 г, 0,875 ммоль) при охлаждении и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХЭ, промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривание при пониженном давлении дало неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-15% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного смолистого материала (0,042 г, 24%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38-7,20 (м, 5H), 6,62 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,83 (шир., 1H), 5,52 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,02 (м, 3H), 2,82 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,42 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 497,98 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3027, 1654, 815 см-1.

Пример 24: Получение оксима 6-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (BI5a)

К перемешиваемому раствору ((E)-6-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (0,4 г, 0,92 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,128 г, 1,85 ммоль) и ацетат натрия (0,23 г, 2,77 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-15% EtOAc в петролейном эфире). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества (0,3 г, 73%): Т.пл. 155-158°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,57 (д, J=16 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 2,82 (м, 4H), 2,04 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 445,95 ([M-H]-).

Пример 25: Получение (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (BI5b)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (1 г, 2,39 ммоль) в CH3OH (10 мл) добавляли ацетат аммония (1,84 г, 23,9 ммоль) и цианоборогидрид натрия (NaCNBH3; 0,44 г, 7,17 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (нас. водн. NaHCO3), сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде жидкости (500 мг, неочищенное): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,85 (с, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,30 (с, 2H), 6,71 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 4,2 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 1,60 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 419,02 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2924, 1552, 1112, 807 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 25.

(E)-5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (BI7)

Продукт выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали без очистки в следующей стадии (0,15 г, неочищенное соединение): ЭРИ-МС m/z 401,97 ([M-H]-).

(E)-5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-амин (BI8)

Продукт выделяли в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали без очистки в следующей стадии (0,15 г, неочищенное соединение): ЭРИ-МС m/z 420,15 ([M-H]-).

(E)-6-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин (BI9)

Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (500 мг, неочищенный).

Пример 26: Получение (E)-1-метил-3-(5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)-бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)тиомочевины (BC1)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (0,1 г, 0,23 ммоль) в Et2O (5 мл) добавляли метилизотиоцианат (0,026 г, 0,35 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч при 25°C. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 20% EtOAc в петролейном эфире). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде жидкости (65 мг, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (с, 2H), 7,25-7,18 (м, 3H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=16,0, 8,4 Гц, 1H), 5,91-5,70 (шир., 2H), 4,05 (м, 1H), 3,05-2,80 (м, 6H), 2,70 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 492,17 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3211, 1569, 1113, 806 см-1.

Соединения BC2-BC3 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 26.

Пример 27: Получение (E)-3,3,3-трифтор-N-(5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пропанамида (BC4)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина (0,1 г, 0,23 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли трифторпропионовую кислоту (0,044 г, 0,34 ммоль), EDC·HCl (0,038 г, 0,35 ммоль), HOBt·H2O (0,07 г, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,074 г, 0,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 15% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде жидкости (65 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (с, 2H), 7,25-7,20 (м, 3H), 6,34 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,81 (шир., 1H), 5,48 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,10 (м, 2H), 2,86-3,07 (м, 2H), 2,86 (м, 1H), 1,81 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 529,02 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3283, 1652, 1241, 811 см-1.

Соединения BC5-BC9, BC11 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 27.

Пример 28: Получение трет-бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилата (BI10)

Стадия 1. 5-Бром-индолин (BI11): К 5-бром-1H-индолу (2,5 г, 12,82 ммоль) в уксусной кислоте (10,0 мл), порциями добавляли NaCNBH3 (2,38 г, 38,46 ммоль) при 10°C в течение 20 мин. После этого реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщеным NaHCO3, водой и солевым раствором. Объединенный эфирный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого полутвердого вещества (1,8 г, 71%).

Стадия 2. трет-Бутил-5-броминдолин-1-карбоксилат (BI12): К перемешиваемому раствору 5-бром-индолина (3,0 г, 15ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли DMAP (0,185 г, 1,522 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (3,98 г, 18,3 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли диэтиловым эфиром и промывали солевым раствором (2×) и водой. Объединенный эфирный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенный продукт в виде грязно-белого твердого вещества, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (3,0 г).

Стадия 3. трет-Бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилат (BI10): Перемешиваемый раствор трет-бутил-5-броминдолин-1-карбоксилата (2,0 г, 6,73 ммоль), винилтрифторбората калия (2,6 г, 20,20 ммоль) и K2CO3 (2,78 г, 20,2 ммоль) в ДМСО (50,0 мл) дегазировали аргоном в течение 20 минут при температуре окружающей среды. Добавляли PdCl2(dppf) (0,49 г, 0,67 ммоль) при температуре окружающей среды, после чего реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через слой целита под вакуумом и промывали диэтиловым эфиром. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный слой диэтилового эфира сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенный продукт. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% этилацетатом/петролейным эфиром), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,2 г, 73%): Т.пл. 85,5-88,6°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23 (м, 3H), 6,69 (дд, J=17,4, 10,8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,00 (т, J=9,0 Гц, 2H), 3,10 (т, J=9,0 Гц, 2H), 1,55 (шир.с, 9H).

Пример 29: Получение (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-карбоксилата (BI13)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-винилиндолин-1-карбоксилата (1,28 г, 5,23 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10,0 мл), добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (3,4 г, 10 ммоль), CuCl (103 мг, 1,05 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,326 г, 2,092 ммоль) и дегазировали полученную реакционную смесь аргоном в течение 30 мин и нагревали 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого смолистого вещества (0,3 г, 61%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,22 (с, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,21 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,07 (м, 3H), 3,10 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,55 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 433,79 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1168, 858 см-1.

Пример 30: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-амина (BI14)

Стадия 1. (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-енил)индолин (BI15). К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин-1-карбоксилата (0,2 г, 0,4 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли ТФУ (0,6 мл) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали насыщеным водн. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенный продукт в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (0,12 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,21 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,61 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,05 (т, J=8,4 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 389,89 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3385, 1112, 816 см-1.

Стадия 2. 5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-нитрозоиндолин (BI16): К (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолину (0,2 г, 0,5 ммоль) в концентрированной HCl (5,0 мл) при 5°C медленно добавляли NaNO2 в воде и оставляли реакцию с перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, и промывали слой CH2Cl2 солевым раствором и водой. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенный продукт в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (0,2 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (м, 4H), 6,61 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,4 Гц, 1H), 4,07 (м, 3H), 3,23 (т, J=8,4 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 418,82 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1488, 1112, 860 см-1.

Стадия 3. (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-ен-1-ил)индолин-1-амин (BI14): К (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-нитрозоиндолину (0,1 г, 0,2 ммоль) в MeOH (10,0 мл) добавляли порошок цинка (77,5 мг) и NH4Cl (36,9 мг, 0,69 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, и промывали слой CH2Cl2 солевым раствором и водой. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 2% этилацетатом/петролейным эфиром), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,08 г): ЭРИ-МС m/z 404,86 ([M+H]+).

Пример 31: Получение (E)-N-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)индолин-1-ил)-3,3,3-трифторпропанамида (BC12)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)индолин-1-амина (0,1 г, 0,247 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,038 г, 0,297 ммоль), PyBOP (0.192 г, 0.370 ммоль) и DIPEA (0,047 г, 0,370 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; этилацетат 20-25%/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,12 г, 33%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32, (д, J=6,0 Гц, 2H) 7,28 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,0, 1H), 7,14 (д, J=8,8, 1H), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,60 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,19 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 514,86 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3428, 1112, 857 см-1.

Пример 32: Получение трет-бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилата (BI17)

Стадия 1. 5-Винил-1H-индол (BI18): Смесь 5-бром-1H-индола (2,5 г, 12,82 ммоль), винилтрифторборат калия (2,57 г, 19,2 ммоль), Cs2CO3 (12,53 г, 38,46 ммоль) и трифенилфосфина (201 мг, 0,769 ммоль) в ТГФ/воде (9:1, 75 мл) дегазировали аргоном в течение 20 минут, затем вводили PdCl2 (45,3 мг, 0,256 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат снова экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (1,5 г, 83%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (шир., 1H), 7,68 (с, 1H), 7,45 (с, 2H), 7,21 (м, 1H), 6,90 (дд, J=16,0, 10,8 Гц, 1H), 6,55 (м, 1H), 5,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,21 (д, J=10,5 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 142,05 ([M-H]-).

Стадия 2. трет-Бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилат (BI17): К перемешиваемому раствору 5-винил-1H-индола (0,7 г, 4,89 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли DMAP (59,65 мг, 0,489 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (1,38 г, 6,36 ммоль) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли CH2Cl2 и промывали солевым раствором и водой. Объединенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого полутвердого вещества (0,7 г, 59%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (с, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (м, 1H), 6,90 (дд, J=16,0, 10,8 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,21 (д, J=10,5 Гц, 1H), 1,65 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 242,10 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1630 см-1.

Пример 33: Получение (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-карбоксилата (BI19)

К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-винил-1H-индол-1-карбоксилата (0,65 г, 2,67 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10,0 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (1,74 г, 5,37 ммоль), CuCl (53 мг, 0,537 ммоль) и 2,2-бипиридил (167 мг, 1,07 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 2% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,25 г, 10%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,39 (м, 3H), 6,69 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,10 (м, 1H), 1,65 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 485,91 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1165, 854 см-1.

Пример 34: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-индола (BI20)

К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-карбоксилата (0,2 г, 0,40 ммоль) в CH2Cl2 (10,0 мл) добавляли ТФУ (70 мг, 0,61 ммоль) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщеным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,2 г, 97%): Т.пл. 132,9-138,8°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,19 (шир., 1H), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,39 (м, 3H), 6,69 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=10,5 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,82 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 387,98 ([M+H]+).

Пример 35: Получение 4-нитрофенил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетата (BI21)

К перемешиваемому раствору 4-нитрофенола (1,0 г, 7,19 ммоль) в CH2Cl2 (20,0 мл) добавляли N-Boc-глицин (1,38 г, 7,91 ммоль) и EDC·HCl (2,05 г, 10,785 ммоль) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой и насыщеным солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (1,1 г): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,07 (шир., 1H), 4,20 (с, 2H), 1,47 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 296,27 ([M+H]+).

Пример 36: Получение (E)-трет-бутил-(2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата (BI22)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индола (0,1 г, 0,258 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) добавляли 4-нитрофенил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (0,114 г, 0,387 ммоль), фторид калия (0,03 г, 0,516 ммоль), 18-краун-6-эфир (0,075 г, 0,283 ммоль) и DIPEA (0,0332 г, 0,258 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением остатка, который разбавляли CH2Cl2 и промывали солевым раствором и водой. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке неочищенное соединение в виде светло-коричневого смолистого материала, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (0,1 г): ЭРИ-МС m/z 545,23 ([M+H]+).

Пример 37: Получение (E)-N-(2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3,3-трифторпропанамида (BC13)

Стадия 1. (E)-2-Амино-1-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)этанон (BI23): К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-2-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтилкарбамата (0,05 г, 0,09 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) добавляли ТФУ (0,01 мл) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщеным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке неочищенное соединение, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (50 мг).

Стадия 2. (E)-N-(2-(5-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-оксоэтил)-3,3,3-трифторпропанамид (BC13): К перемешиваемому раствору (E)-2-амино-1-(5-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1H-индол-1-ил)этанона (0,04 г, 0,09 ммоль) в CH2Cl2 (5,0 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (17,5 мг, 0,136 ммоль), PyBOP (70 мг, 0,135 ммоль) и DIPEA (29 мг, 0,225 ммоль) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, и слой CH2Cl2 промывали водой и насыщеный солевым раствором. Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (30 мг, 60%): Т.пл. 121-126°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (шир., 1H), 7,59 (с, 1H), 7,45 (м, 4H), 6,72 (д, J=3,6 Гц, 3H), 6,39 (м, 1H), 4,71 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,28 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 553,06 ([M-H]-).

Пример 38: Получение этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2(1H)-ил)ацетата (BI24)

Стадия 1. 5-Бром-3-гидроксиизоиндолин-1-он (BI25): Смесь порошка Zn (1,73 г, 26,154 ммоль), пентагидрата сульфата меди (II) (0,02 г, 0,08 ммоль) и 2M водн. NaOH (27 мл) охлаждали до 0°C. При этой же температуре добавляли 5-бромизоиндолин-1,3-дион (5 г, 22 ммоль) в течение 30 мин, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовывали концентрированной HCl. Реакционную смесь разбавляли этанолом и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке неочищенное соединение в виде коричневого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (1,3 г): 258-261°C Т.пл.; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03 (шир., 1H), 7,81 (м, 2H), 7,69 (м, 1H), 6,44 (м, 1H), 5,88 (д, J=9,3 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 225,83 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1684, 3246, 606 см-1.

Стадия 2. 6-Бромфталазин-1(2H)-он (BI26): К перемешиваемому раствору 5-бром-3-гидроксиизоиндолин-1-она (1,0 г, 4,40 ммоль) в воде добавляли гидрат гидразина (0,45 г, 8,80 ммоль) и нагревали до 95°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром и пентаном (1:1), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (0,5 г): ЭРИ-МС m/z 225,15 ([M+H]+).

Стадия 3. 6-Винилфталазин-1(2H)-он (BI27): Раствор 6-бромфталазин-1(2H)-она (0,25 г, 1,11 ммоль), винилтрифторбората калия (0,446 г, 3,33 ммоль) и K2CO3 (0,46 г, 3,33 ммоль) в ДМСО (2 мл) дегазировали аргоном в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Добавляли PdCl2(dppf) (0,04 г, 0,055 ммоль) при температуре окружающей среды и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой целита под вакуумом и промывали этилацетатом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенный этилацетатный слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенный продукт. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 50% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,12 г, 63%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,61 (шир., 1H), 8,33 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 8,01 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 5,56 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 172,93 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1748, 1655, 3241 см-1.

Стадия 4. Этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2(1H)-илацетат (BI24): К перемешиваемому раствору 6-винилфталазин-1(2H)-она (0,5 г, 2,90 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляли Cs2CO3 (0,94 г, 2,90 ммоль) и реакцию перемешивали 10 мин. К реакционной смеси добавляли этилбромацетат (0,48 г, 2,90 ммоль) при температуре окружающей среды и реакцию перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли и экстрагировали этилацетатом и этилацетатный слой промывали солевым раствором (2×) и водой. Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенный продукт. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,34 г, 45%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,45 (м, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,17 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,56 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,19 (м, 2H), 1,23 (м, 3H). ЭРИ-МС m/z 259,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1750, 1660 см-1.

Пример 39: Получение (E)-этил-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)ацетата (BI28)

К перемешиваемому раствору этил-2-(1-оксо-6-винилфталазин-2 (1H)-илацетата (0,07 г, 0,27 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (1,0 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (0,17 г, 0,54 ммоль), CuCl (0,005 г, 0,05 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,016 г, 0,10 ммоль) и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 180°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-15% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (40 мг, 29%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,37 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,76 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H), 4,29 (м, 3H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 503,0 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1660, 1114, 817 см-1.

Пример 40: Получение (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)уксусной кислоты (BI29)

Раствор (E)-этил-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)ацетата (0,04 г, 0,07 ммоль) в HCl (0,5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) нагревали до 100°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, отделенный этилацетатный слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение. Неочищенное соединение растирали в смеси диэтилового эфира и пентана, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,03 г): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,0 (шир.с, 1H), 8,43 (м, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,14 (м, 2H), 7,91 (м, 2H), 7,16 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,96 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 473,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1629, 1168, 817 см-1.

Пример 41: Получение (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (BC14)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(6-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-1-оксофталазин-2(1H)-ил)уксусной кислоты (0,15 г, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 (20,0 мл) добавляли 2,2,2,-трифторэтанамин (0,03 г, 0,31 ммоль), PyBOP (0,17 г, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,93 ммоль) при температуре окружающей среды и реакцию перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали 3Н HCl (2×20 мл), NaHCO3 (2×20 мл) и солевым раствором (2×). Отделенный слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-25% этилацетат/петролейный эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,11 г): Т.пл. 172-175°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (т, J=6,6 Гц, 1H), 8,42 (т, J=14,7 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,13 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,98-7,86 (м, 2H), 7,16-7,07 (м, 1H), 7,01-6,93 (м, 1H), 4,96-4,81 (м, 3H), 4,00-3,88 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 554,0 ([M-H]-).

Пример 42: Получение 2-(4-Винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (CI1)

К перемешиваемому раствору 1-(хлорметил)-4-винилбензола (10 г, 66 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли фталимид калия (13,3 г, 72,1 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CHCl3. Объединенный слой CHCl3 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Перекристаллизация из CH3OH дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (8 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (м, 2H), 7,71 (м, 2H), 7,39 (м, 4H), 6,65 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,72 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,21 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H); GCMS m/z 263,2 ([М]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.

Пример 43: Получение (E)-2-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (CI2)

При использовании методики Примера 10 с 2-(4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дионом и 1-(1-бромэтил)-3,5-дихлорбензолом в качестве исходных соединений, указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 40-50%): Т.пл. 142-145°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,36 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 488,17 ([M-H]-).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 43.

(E)-2-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI3)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 56%): Т.пл. 145-146°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 6H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 522,2 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1716, 1110, 712 см-1.

Предположительно соединения CI4-CI5 (Таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 43.

Пример 44: Получение (E)-(4-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (CI6)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-изоиндолин-1,3-диона (1,2 г, 2,45 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,61 г, 12 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке неочищенное соединение в виде смолистой жидкости (0,9 г), которую использовали без дополнительной очистки.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 44.

(E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI7)

Указанное в заголовке соединение выделяли и использовали без дополнительной очистки.

Предположительно соединения CI8-CI9 (Таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 44.

Пример 45: Получение 4-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (CI10)

К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-метилбензонитрила (5 г, 25,4 ммоль) в тетрахлорметане (CCl4; 50 мл) под атмосферой аргона добавляли NBS (5,16 г, 29 ммоль) и дегазировали смесь в течение 30 мин. К смеси добавляли азобисизобутиронитрил (AIBN; 0,3 г, 1,8 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, промывали водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,8 г, 68%): Т.пл. 87-88°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 4,60 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 229,77 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2235, 752, 621 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 45.

4-(Бромметил)-3-(трифторметил)бензонитрил (CI11)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого смолистого материала (5 г, 66%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 262,11 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2236, 1132, 617 см-1.

3-Бром-4-(бромметил)бензонитрил (CI12)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 67%): Т.пл. 82-83°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (с, 1H), 7,61 (м, 2H), 4,62 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 272,90; ИК (тонкая пленка) 2229, 618 см-1.

4-(Бромметил)-3-фторбензонитрил (CI13)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2 г, 60%): Т.пл. 79-81°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,0 Гц, 8,0, 1H), 7,38 (дд, J=5 Гц, 1H), 4,5 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 215.

Пример 46: Получение 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (CI14)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-3-хлорбензонитрила (4,8 г, 17 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°C по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H, 1,0 М раствор в толуоле; 23,9 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли 10 М HCl в воде (5 мл) до превращения реакционной смеси в белую суспензию, и затем добавляли дополнительное количество 1Н HCl (20 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали CHCl3. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,8 г, 80%): Т.пл. 64-66°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,00 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 232,78 ([M+H]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 46.

4-(Бромметил)-3-(трифторметил)бензальдегид (CI15)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого легкоплавкого твердого вещества (5 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,09 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 4,61 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 265,04 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1709, 1126, 649 см-1.

3-Бром-4-(бромметил)бензальдегид (CI16)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 62%): Т.пл. 94-95°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,96 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 275,90.

4-(Бромметил)-3-фторбензальдегид (CI17)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (5 г, 61%): Т.пл. 43-45°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,1 (с, 1H), 7,54 (т, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=5 Гц, 1H), 4,5 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 216.

Пример 47: Получение 3-хлор-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегида (CI18)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (3,8 г, 14 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли фталимид калия (3,54 г, 19,14 ммоль) и смесь нагревали при 60°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили в вакууме, получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,8 г, 60%): Т.пл. 123-126°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,91 (м, 3H), 7,80 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 5,05 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 298,03 ([M-H]-).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 47.

4-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-3-(трифторметил)бензальдегид (CI19)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1 г, 62%): Т.пл. 142-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,80 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 5,19 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 332,03 ([M-H]-).

3-Бром-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегид (CI20)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г, 64%): Т.пл. 159-161°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,91 (м, 3H), 7,80 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 5,05 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 314,00 ([М-CHO]-).

4-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фторбензальдегид (CI21)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (2 г, 60%): Т.пл. 154-156°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (с, 1H), 7,9 (м, 2H), 7,75 (м, 2H), 7,6 (м, 2H), 7,5 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 283,1.

Пример 48: Получение 2-(2-хлор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (CI22)

К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)бензальдегида (2,8 г, 8,2 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли K2CO3 (1,68 г, 12,24 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (4,37 г, 12,24 ммоль) при температуре окружающей среды. Затем полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,94 г, 70%): Т.пл. 141-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,21 (м, 2H), 6,71 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,72 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,23 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 298,10 ([M-H]-).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 48.

2-(2-(Трифторметил)-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI23)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества (0,5 г, 60%): Т.пл. 134-135°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,65 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,19 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 332,10 ([M+H]+).

2-(2-Бром-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI24)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г, 62%): Т.пл. 126-128°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (м, 1H), 5,72 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,15 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,95 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 341,10.

2-(2-Фтор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-дион (CI25)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,5 г, 61%): Т.пл. 140-142°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (м, 2H), 7,72 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,63 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,28 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H); ЭИ-МС m/z 282,08.

Пример 49: Получение (E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (CI26)

К перемешиваемому раствору 2-(2-хлор-4-винилбензил)изоиндолин-1,3-диона (2,0 г, 6,51 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (3,48 г, 11,36 ммоль), CuCl (112 мг, 1,13 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,35 г). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,3 г, 50%): Т.пл. 141-143°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,20 (м, 2H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,10 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 524,07 ([M+H]+).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 49.

(E)-2-(2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI27)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде беловатого твердого вещества (0,2 г, 55%): Т.пл. 128-129°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,42 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 557,99 ([M+H]+).

(E)-2-(2-Хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI28)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 54%): Т.пл. 177-180°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (м, 2H), 7,77 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (м, 2H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,05 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 540,08 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1716 см-1.

(E)-2-(2-Хлор-4-(3-(3,4-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI29)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 59%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (м, 2H), 7,76 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,21 (м, 3H), 6,50 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,97 (с, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 522,27 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3064, 1717, 1111, 715 см-1.

(E)-2-(4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI30)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 54%): Т.пл. 141-142°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 556,00 ([M-H]-).

(E)-2-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-бензил)изоиндолин-1,3-дион (CI31)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 56%): Т.пл. 130-132°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,19 (м, 1H), 6,61 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,12 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 589,57 ([М-2H]-).

(E)-2-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-изоиндолин-1,3-дион (CI32)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,2 г, 55%): Т.пл. 160-162°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,39 (с, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,12 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 599,78 ([M-H]-).

(E)-2-(2-Фтор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-изоиндолин-1,3-дион (CI33)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 55%): Т.пл. 72-74°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,91 (с, 2H), 4,08 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 539,89 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1773 см-1.

Предположительно соединения CI34-CI41 (Таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 49.

Пример 50: Получение (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (CI42)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)изоиндолин-1,3-диона (0,4 г, 0,76 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,38 г, 7,6 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде смолистой жидкости (0,3 г), которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 50.

(E)-(2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI43)

Продукт, полученный в этой реакции, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Хлор-4-(3-(3,4-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI44)

Продукт, полученный в этой реакции, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,90 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 391,90 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3370, 3280, 1111, 817 см-1.

(E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)метанамин (CI45)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала. Продукт, полученный в этой реакции, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI46)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала. Продукт, полученный в этой реакции, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI47)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала. Продукт, полученный в этой реакции, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

(E)-(2-Фтор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)метанамин (CI48)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистого материала: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 2H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (м, 2H), 6,56 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,90 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 413,84 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3368, 3274, 1114, 808 см-1.

Предположительно соединения CI49-CI57 (Таблица 1) могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 50.

Пример 51: Получение 3-хлор-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензальдегида (CI58)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-3-хлорбензальдегида (2 г, 9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (DMA; 20 мл) добавляли K2CO3 (2,36 г, 17,16 ммоль) и 2-аминопиридин (0,84 г, 8,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,05 г, 50%): Т.пл. 122-123°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,4 (м, 1H), 6,64 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,38 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,04 (шир.с, 1H), 4,71 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 246,97 ([M+H]+).

Пример 52: Получение N-(2-хлор-4-винилбензил)пиридин-2-амина (CI59)

К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-((пиридин-2-иламино)метил)бензальдегида (1 г, 4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли K2CO3 (0,84 г, 6,09 ммоль) и метилтрифенилфосфоний-бромид (2,17 г, 6,09 ммоль) при температуре окружающей среды. Затем полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,5 г, 50%): Т.пл. 119-121°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 7,42-7,40 (м, 3H), 7,26 (с, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,36 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,75 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,92 (шир.с, 1H), 4,60 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 245,05 ([M+H]+).

Пример 53: Получение этил-2-амино-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (CI60)

Этил-2-(дифенилметиленамино)ацетат (10,2 г, 38,2 ммоль) добавляли к гидриду натрия (NaH; 3,18 г, 133,52 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°C и перемешивали смесь в течение 30 мин. К смеси добавляли 5-бром-2,3-дихлорпиридин (12,9 г, 57,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды. В реакционную смесь вливали 2Н раствор HCl и затем перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (20-30% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде жидкости (1,3 г, 20%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 5,09 (s1H), 4,23 (м, 2H), 2,27 (шир.с, 2H), 1,26 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 293,05 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3381, 3306, 1742, 759, 523 см-1.

Пример 54: Получение гидрохлорида (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанамина (CI61)

Перемешиваемый раствор этила 2-амино-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)ацетата (0,5 г, 1,7 ммоль) в 3Н HCl (25 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром и водой. Объединенный эфирный слой выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (400 мг, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,70 (шир.с, 2H), 8,45 (с, 1H), 4,56 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 221,15 ([M+H]+).

Пример 55: Получение 2-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI62)

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанамина (0,3 г, 1,4 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли ТЭА (0,41 г, 4,08 ммоль) и фталевый ангидрид (0,24 г, 1,63 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20-30% EtOAc в гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,25 г, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 4,56 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 349 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3307, 1665, 1114, 813 см-1.

Пример 56: Получение 2-((3-хлор-5-винилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI63)

К перемешиваемому раствору 2-((5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,23 г, 0,65 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (3,7 мг, 0,003 ммоль), K2CO3 (0,269 г, 1,95 ммоль) и пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (0,78 г, 3,28 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (20-30% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 65%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,77 (м, 3H), 7,72 (м, 1H), 6,63 (м, 1H), 5,79 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,39 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 299,20 ([M+H]+).

Пример 57: Получение (E)-2-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI64)

К перемешиваемому раствору 2-((3-хлор-5-винилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,35 г, 1,17 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,8 г, 2,3 ммоль), CuCl (23 мг, 0,12 ммоль), 2,2-бипиридил (0,073 г, 0,234 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 180°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (20-30% EtOAc в гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде жидкости (0,4 г, 50%): Т.пл. 79-82°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,77 (м, 3H), 7,36 (с, 2H), 6,51 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,13 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 559 ([M+H]+).

Пример 58: Получение (E)-(3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина (CI65)

К перемешиваемому раствору (E)-2-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (200 мг, 0,358 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли гидрат гидразина (89,6 мг, 1,79 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в CH2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (100 мг). Продукт, полученный в этой реакции, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 59: Получение 4-(бромметил)-1-нафтонитрила (CI66)

К перемешиваемому раствору 4-метил-1-нафтонитрила (5 г, 30 ммоль) в CCl4 (50 мл) под атмосферой аргона добавляли NBS (6,06 г, 34,09 ммоль) и дегазировали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли AIBN (0,3 г, 2,1 ммоль) и нагревали полученную реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенный слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,8 г, 52%): Т.пл. 131-133°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (м, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,95 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 245,92 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2217 см-1.

Пример 60: Получение 4-(бромметил)-1-нафтальдегида (CI67)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-1-нафтонитрила (8 г, 33 ммоль) в толуоле (100 мл) при 0°C по каплям добавляли DIBAL-H (1,0 М раствор в толуоле; 43 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К смеси добавляли 3Н HCl в воде (50 мл), пока она не превращалась в белую суспензию, после чего добавляли дополнительное количество 1Н HCl (20 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 5% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (7 г, 88%): Т.пл. 115-116°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,41 (с, 1H), 9,35 (м, 1H), 8,22 (м, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (м, 3H), 4,95 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 248,88 ([M+H]+).

Пример 61: Получение 4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-1-нафтальдегида (CI68)

К перемешиваемому раствору 4-(бромметил)-1-нафтальдегида (7 г, 28 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли фталимид калия (7,3 г, 39,5 ммоль) и смесь нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили в вакууме, получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (8,8 г, 98%): Т.пл. 190-192°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,39 (с, 1H), 9,25 (м, 1H), 8,41 (м, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,80 (м, 4H), 7,61 (м, 4H), 5,39 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 316,09 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1708 см-1.

Пример 62: Получение 2-((4-винилнафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (CI69)

К перемешиваемому раствору 4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-1-нафтальдегида (9 г, 28,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли K2CO3 (6 г, 42,8 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (15,3 г, 35,7 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 14 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6 г, 67%): Т.пл. 146-147°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (м, 2H), 7,95 (м, 4H), 7,65 (м, 4H), 7,39 (м, 1H), 5,81 (м, 1H), 5,45 (м, 1H), 5,21 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 314,13 ([M+H]+).

Пример 63: Получение (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (CI70)

К перемешиваемому раствору 2-((4-винилнафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,5 г, 4,79 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (15 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,4,5-трихлорбензол (3,2 г, 9,5 ммоль), CuCl (24 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,149 г, 0,95 ммоль) и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 14 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 56%): Т.пл. 158-160°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (м, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,58 (м, 2H), 7,46 (с, 2H), 7,36 (м, 2H), 6,31 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,21 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 572,08 ([M-H]-).

Пример 64: Получение (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метанамина (CI71)

К перемешиваемому раствору (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,4 г, 0,7 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,18 г, 3,5 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат. Остаток растворяли в CH2Cl2, раствор промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолистой жидкости (150 мг, 50%). Продукт, полученный в этой реакции, использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 65: Получение 2-((4-бромфенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI72)

К перемешиваемому раствору гидрохлорида (4-бромфенил)гидразина (0,5 г, 2,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (8 мл) добавляли фталевый ангидрид (0,398 г, 2,690 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч под атмосферой азота. В реакционную смесь вливали нас. водн. раствор NaHCO3 и фильтровали с получением твердого вещества. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-10% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (60 мг, 84%): Т.пл. 205-206°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (с, 1H), 7,99 (м, 4H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 314,95 ([M-H]-).

Пример 66: Получение 2-((4-Винилфенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI73)

К раствору 2-(4-бромфениламино)изоиндолин-1,3-диона (2 г, 6 ммоль) в 1,2-диметоксиэтанe (20 мл) и воде (4 мл) добавляли пиридиновый комплекс винилборонового ангидрида (4,57 г, 18,98 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,5 ммоль), а затем Pd(PPh3)4 (0,219 г, 0,189 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин и затем выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 15% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (200 мг, 13%): Т.пл. 174-176°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1H), 7,94 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,61 (м, 1H), 5,61 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=11,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 263,18 ([M-H]-).

Пример 67: Получение (E)-2-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)амино)изоиндолин-1,3-диона (CI74)

К перемешиваемому раствору 2-(4-винилфениламино)изоиндолин-1,3-диона (0,3 г, 1,1 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) добавляли CuCl (0,022 г, 0,273 ммоль), 2,2-бипиридил (0,07 г, 0,46 ммоль) и 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,77 г, 2,27 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали при 180°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-30% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (450 мг, 75%): Т.пл. 187-189°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 7,96 (м, 4H), 7,82 (с, 2H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,61 (м, 2H), 6,58 (м, 1H), 4,59 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 523,05 ([M-H]-).

Пример 68: Получение (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидразина (CI75)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)фениламино)изоиндолин-1,3-диона (0,16 г, 0,31 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли гидрат гидразина (0,076 г, 1,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,08 г, 66%), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 69: Получение 2-(4-винилфенокси)изоиндолин-1,3-диона (CI76)

К перемешиваемому раствору 4-винилфенилбороновой кислоты (2 г, 13 ммоль), 2-гидроксиизоиндолин-1,3-диона (3,63 г, 24,53 ммоль) и CuCl (1,214 г 12,26 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли пиридин (1,065 г, 13,48 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CHCl3. Объединенный слой CHCl3 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 20% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2 г, 63%): Т.пл. 129-131°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=3,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,70 (м, 1H), 5,83 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,22 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 266,12 ([M+H]+).

Пример 70: Получение (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенокси)изоиндолин-1,3-диона (CI77)

К перемешиваемому раствору 2-(4-винилфенокси)изоиндолин-1,3-диона (0,3 г, 1,1 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 1-(1-бромэтил)-3,4,5-трихлорбензол (769 мг, 2,26 ммоль), CuCl (22 мг, 0,22 ммоль) и 2,2-бипиридил (35 мг, 0,44 ммоль), и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и нагревали до 180°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,29 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,90 (м, 2H), 6,60 (м, 2H), 6,20 (м, 1H), 4,08 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 524,09 ([M-H]-).

Пример 71: Получение (E)-O-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидроксиламин (CI78)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)фенокси)изоиндолин-1,3-диона (0,2 г, 0,4 ммоль) в EtOH добавляли гидрат гидразина (0,1 г, 1,9 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали фильтрат. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке неочищенное соединение в виде смолистой жидкости (0,08 г, 53%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,82 (с, 2H), 6,48 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,08 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 394,94 ([M-H]-).

Пример 72: Получение (E)-N-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензил)ацетамида (CC1)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,3 г, 0,8 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,12 мл, 1,14 ммоль) и ТЭА (0,217 мл, 1,52 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% этилацетата в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 60%) Т.пл. 107-109°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (м, 3H), 7,28 (м, 4H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,75 (шир.с, 1H), 4,46 (д, J=6 Гц, 2H), 4,01 (м, 1H), 2,11 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 402,00 ([M+H]+).

Соединения CC2-CC6 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 72. Кроме того, соединение DC56 в Таблице 1 было получено из соединения DC55 в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 72.

Пример 73: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)ацетамида (CC7)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,3 г, 0,8 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 2,2,2-трифторпропановую кислоту (97 мг, 0,76 ммоль), HOBt·H2O (174 мг, 1,14 ммоль) и EDC·HCl (217 мг, 1,14 ммоль) и DIPEA (196 мг, 1,52 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% этилацетата в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 60%): Т.пл. 127-128°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (м, 4H), 7,24 (м, 2H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,86 (шир.с, 1H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,05 (м, 1H), 2,02 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 436,03 ([M+H]+).

Соединения CC8-CC28 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 73.

Пример 74: Получение (E)-N-(пиридин-2-илметил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)циклопропанкарбоксамида (CC29)

Стадия 1: (E)-1-(Пиридин-2-ил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)метанамин. (E)-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)метанамин (0,46 г, 1 ммоль) растворяли в CH3OH (3 мл). К смеси добавляли пиридин-2-карбальдегид (0,107 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Через 1 ч добавляли NaBH4 (0,076 г, 2 ммоль) и оставляли при температуре окружающей среды на 3 ч. Реакционную смесь выпаривали с получением маслянистого остатка. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости (0,22 г, 40%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,4 (с, 2H), 7,3 (м, 1H), 7,2 (м, 2H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,96 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 552,95 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3338, 1114, 808 см-1.

Стадия 2: (E)-N-(Пиридин-2-илметил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензил)цикло-пропанкарбоксамид. (E)-1-(Пиридин-2-ил)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензил)метанамин (0,27 г, 0,05 ммоль) собирали в CH2Cl2 (3 мл). К смеси добавляли ТЭА (0,14 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,08 мл, 0,075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем промывали водой и нас. водн. раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали, получив бледно-желтый смолистый материал (0,15 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,4 (с, 2H), 7,3 (м, 1H), 7,2 (м, 2H), 6,60 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,38 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,8 (с, 1H), 4,8 (д, J=10 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,2 (м, 2H), 0,6 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 620,86 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1645, 1115, 808 см-1.

Пример 75: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-(метилсульфонил)пропанамида (CC30)

(E)-N-(2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-(метилтио)пропанамид (0,15 г, 0,28 ммоль) обрабатывали оксоном (0,175 г, 0,569 ммоль) в смеси 1:1 ацетона:воды (20 мл) в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Ацетон выпаривали с получением белого твердого вещества (0,095 г, 60%): Т.пл. 101-104°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,12 (шир.с, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,10 (м, 1H), 3,42 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,78 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 559,75 ([M-H]-).

Пример 76: Получение (E)-1-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилмочевины (CC31)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и этилизоцианат (0,053 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,141 г, 60%): Т.пл. 177-178°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (м, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,24 (м, 1H), 6,53 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,70 (шир.с, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,08 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 1,25 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 463 ([M-H]-).

Соединения CC32-CC35 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 76.

Пример 77: Получение (E)-3-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-1,1-диметилмочевины (CC36)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и N,N-диметилкарбамоилхлорид (0,08 г, 0,075 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,15 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (м, 4H), 7,28 (м, 1H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,97 (шир.с, 1H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 2,9 (с, 3H), 2,7 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 497 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3350, 1705, 1114, 808 см-1.

Пример 78: Получение (E)-1-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилтиомочевины (CC37)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и этилизотиоцианат (0,053 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30-50% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,14 г, 60%): Т.пл. 88-91°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,26 (м, 2H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,0 (шир.с, 1H), 5,73 (шир.с, 1H), 4,80 (шир.с, 2H), 4,09 (м, 1H), 1,23 (м, 3H); ЭРИ-МС m/z 515,01 ([M+H]+).

Соединение CC38 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 78.

Пример 79: Получение (E)-трет-бутил-(2-хлор-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензил)-3-этилмочевины (CC39)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (0,163 мл, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 10-20% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,147 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39 (м, 4H), 7,28 (м, 1H), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,97 (шир.с, 1H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,10 (м, 1H), 1,53 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 526,09 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3350, 1705, 1114, 808 см-1.

Соединение CC40 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 79.

Пример 80: Получение (E)-метил-2-((2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)амино)-2-оксоацетата (CC41)

К перемешиваемому раствору (E)-(2-хлор-4-(3-(3,4,5-трихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)метанамина (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°C добавляли ТЭА (0,141 мл, 1 ммоль) и метил-2-хлор-2-оксоацетат (0,09 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,12 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (м, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,38 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,55 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,60 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,18 (м, 1H), 3,85 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 512,22 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1740, 1701, 1114, 808 см-1.

Пример 81: Получение (E)-N1-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-N2-(2,2,2-трифторэтил)оксамида (CC42)

К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2,2,2-трифторэтиламина (0,1 г, 0,77 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (2 М раствор в толуоле; 0,39 мл, 0,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор (E)-метил-2-((2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)-2-оксоацетата (0,2 г, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до 25°C, приливали 0,5Н раствор HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-40% EtOAc в н-гексане), получив указанное в заголовке соединение (0,13 г, 60%): Т.пл. 161-163°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (шир.с, 2H), 7,90 (с, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,90 (с, 2H); ЭРИ-МС m/z 578,96 ([M-H]-).

Пример 82: Получение (E)-N-(2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пиридин-2-амина (CC43)

К перемешиваемому раствору N-(2-хлор-4-винилбензил)пиридин-2-амина (0,3 г, 1,22 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (5 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (0,83 г, 2,44 ммоль), CuCl (24 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-бипиридил (76 мг, 0,48 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как реакцию посчитали завершенной согласно ТСХ, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в н-гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, 35%): Т.пл. 140-142°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,22 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 6,35 (м, 2H), 4,94 (шир.с, 1H), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 505,39 ([M+H]+).

Пример 83: Получение (E)-N-((3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)-бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3,3,3-трифтор-пропанамида (CC44)

К перемешиваемому раствору (E)-(3-хлор-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)метанамина (0,1 г, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (45 мг, 0,350 ммоль), EDC·HCl (67 мг, 0,350 ммоль), HOBt·H2O (71 мг, 0,467 ммоль) и DIPEA (60,2 мг, 0,467 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой. Объединенный слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости (30 мг, 35%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,47 (шир.с, 1H), 7,40 (с, 2H), 6,58 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,24 (кв., J=10,8 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 536,88 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3320, 1674, 1114, 808.

Соединение CC45 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 83.

Пример 84: Получение (E)-3,3,3-трифтор-N-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)пропанамида (CC46)

К перемешиваемому раствору (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метанамина (0,1 г, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,032 г, 0,24 ммоль), HOBt·H2O (52 мг, 0,33 ммоль), EDC·HCl (0,065 г, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,044 г, 0,45 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный слой EtOAc промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 15% EtOAc в н-гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде смолистого материала (60 мг, 50%): Т.пл. 151-153°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (м, 1H), 7,61 (м, 4H), 7,48 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 5,92 (шир.с, 1H), 4,92 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 3,12 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 554,04 ([M-H]-).

Соединения CC47-CC48 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 84.

Пример 85: Получение (E)-1-этил-3-((4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метил)мочевины (CC49)

К перемешиваемому раствору (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)нафталин-1-ил)метанамина (0,1 г, 0,22 ммоль) в CH2Cl2 при 0°C добавляли ТЭА (0,064 мл, 0,44 ммоль) и этилизоцианат (0,023 мл, 0,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 30% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,07 г, 60%): Т.пл. 84-87°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,61 (м, 3H), 7,48 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,6 (шир.с, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,21 (м, 2H), 1,2 (т, J=4,6 Гц, 3H); ЭРИ-МС m/z 515,33 ([M+H]+).

Пример 86: Получение (E)-N'-(4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)циклопропанкарбогидразида (CC50)

К перемешиваемому раствору (E)-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидразина (0,1 г, 0,3 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (65 мг, 0,51 ммоль), HOBt·H2O (59 мг, 0,38 ммоль), EDC·HCl (73 мг, 0,38 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (0,024 г, 0,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли нас. водн. раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный слой CH2Cl2 промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 5-25% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (65 мг, 55%): Т.пл. 138-140°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,81 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,65 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,48 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 4,74 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 0,75 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 461,32 ([M-H]-).

Соединение CC51 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 86.

Пример 87: Получение (E)-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенокси)циклопропанкарбоксамида (CC52)

К перемешиваемому раствору (E)-O-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)гидроксиламина (0,15 г, 0,38 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли EDC·HCl (0,109 г, 0,569 ммоль), HOBt·H2O (0,087 г, 0,569 ммоль), DIPEA (0,097 г, 0,758 ммоль) и циклопропанкарбоновую кислоту (0,049 г, 0,569 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CHCl3 (35 мл), объединенный слой CHCl3 промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 20% EtOAc в гексане) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневой жидкости (0,06 г, 34%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,45 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,08 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,30-1,10 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 464,87 ([M-H]-).

Соединение CC53 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 87.

Пример 88: Получение (Z)-3,3,3-трифтор-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пропанамида (CC54)

Во флакон из боросиликатного стекла вносили (E)-3,3,3-трифтор-N-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензил)пропанамид (133 мг, 0,269 ммоль) и диметилсульфоксид (ДМСО; 10 мл). Смесь помещали на расстоянии 0,6-1 метр (м) от батареи из восьми 115 Вт флуоресцентных УФ-ламп Sylvania FR48T12/350BL/VHO/180 и четырех 115 Вт флуоресцентных ламп (дневного света) Sylvania F48T12/D/VHO Straight T12 на 72 ч. Смесь выпаривали в вакууме и очищали с помощью обращено-фазовой хроматографии, получив указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (11 мг, 8%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,28 (с, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,89 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,07 (шир.с, 1H), 6,01 (м, 1H), 4,51 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,34 (м, 1H), 3,12 (кв., J=7,5 Гц, 2H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,44, 137,20, 135,38, 135,23, 134,82, 134,68, 131,71, 129,00, 128,80, 128,69, 128,10, 127,96, 122,63,76,70, 47,33 (кв., J=28 Гц), 43,59, 42,12 (кв., J=30 Гц); ЭРИ-МС m/z 504 ([M+H]+).

Соединения DC46, AC93, AC94 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 88.

Пример 89: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлорбензола (DI2)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в две стадии через 1-(3-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI1, полученный, как в Стадии 1, Метод B в Примере 1); выделенный в виде бесцветного вязкого масла (1,5 г, 75%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (с, 1H), 7,42-7,35 (м, 3H), 5,02 (м, 1H), 2,65 (шир.с, 1H) и Стадию 2 в Примере 1 и выделяли (0,14 г, 22%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (шир.с, 1H), 7,42-7,35 (м, 3H), 5,07 (м, 1H).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 89.

(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)бензол (DI4)

Выделяли 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанол (DI3) (10 г, 80%): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 5,02 (м, 1H), 2,65 (д, J=7,1 Гц, 1H). Указанное в заголовке соединение (DI4) выделяли в виде жидкости (8,0 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 5,00 (кв., J=7,5 Гц, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-диметилбензол (DI20)

1-(3,5-Диметилфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI19) выделяли в виде белого твердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (с, 2H), 7,02 (с, 1H), 4,95 (м, 1H), 2,32 (с, 6H); ЭРИ-МС m/z 204 ([М]-). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI20) (3,0 г, 51%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,4-дихлорбензол (DI22)

1-(2,4-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI21) выделяли в виде грязно-белого порошка (5,3 г, 61%): Т.пл. 49-51°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,66 (д, 1H), 7,42-7,44 (д, 1H), 7,32-7,36 (д, 1H), 5,6 (м, 1H), 2,7 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 244 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI22) (3,2 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,72 (м, 1H), 7,4-7,42 (м, 1H), 7,3-7,38 (м, 1H), 5,7-5,8 (м, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3-дихлорбензол (DI24)

1-(2,3-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI23) выделяли в виде бледно-желтого масла (5,2 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,64 (д, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 7,29-7,33 (т, 1H), 5,6-5,76 (м, 1H), 2,7 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 243,9 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI24) выделяли в виде масла (8,7 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,71 (м, 1H), 7,44-7,52 (м, 1H), 7,27-7,3 (с, 1H), 5,81-5,91 (м, 1H).

2-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,4-дихлорбензол (DI26)

1-(2,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI25) выделяли в виде желтого масла (4,1 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,7 (с, 1H), 7,3-7,37 (м, 2H), 5,51-5,6 (м, 1H), 2,7 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 244 ([М]+)). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI26) (3,0 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,7-7,78 (м, 1H), 7,3-7,4 (м, 2H), 5,7-5,8 (м, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-бис(трифторметил)бензол (DI28)

Выделяли 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI27) (3,8 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (м, 3H), 5,25 (м, 1H), 3,2 (шир., 1H); ЭРИ-МС m/z 312,2 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI28) получали и использовали без очистки.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3,5-трихлорбензол (DI30)

2,2,2-Трифтор-1-(2,3,5-трихлорфенил)этанол (DI29) выделяли в виде белого твердого вещества (4,0 г, 60%): Т.пл. 113-115°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 5,60-5,70 (м, 1H), 2,75 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 278,0 ([М+]). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI30) (2,9 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 5,72-5,82 (м, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензол (DI32)

1-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI31) выделяли в виде бледно-желтого масла (2,0 г, 50%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (м, 3H), 5,08 (м, 1H), 2,81 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 278,1 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI32) выделяли в виде масла (2,0 г, 40%): ЭРИ-МС m/z 342 ([М]+).

5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-метоксибензол (DI34)

1-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI33) выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,8 г, 60%); Т.пл. 92-95°C: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 2H), 5,00 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,64 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 274 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI34) выделяли в виде бесцветной жидкости (0,6 г, 57%).

Пример 90: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дифторбензола (DI36)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в две стадии через 1-(3,5-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI35, полученный как в Стадии 1, Метод A в Примере 1; выделенный в виде бесцветного масла (0,2 г, 75%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 5,06 (м, 1H), 2,66 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 212 ([М]+) и Стадию 2 в Примере 1, и выделяли (3,2 г, 50%); 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (м, 2H), 6,86 (м, 1H), 5,03 (кв., J=7,4 Гц, 1H).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 90.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-хлорбензол (DI38)

1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (DI37) выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,38 (м, 4H), 5,05 (м, 1H), 2,55 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 210 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI38) (3,0 г, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,10 (кв., J=7,2 Гц, 1H).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-анизол (DI40)

2,2,2-Трифтор-1-(4-метоксифенил)этанол (DI39) выделяли в виде светло-желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (м, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,44 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 206,1 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI40) (3,8 г, 62%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-фторбензол (DI42)

2,2,2-Трифтор-1-(4-фторфенил)этанол (DI41) выделяли в виде бесцветного масла (5 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,45 (м, 2H), 7,13-7,07 (м, 2H), 5,06 (м, 1H), 2,53 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 194 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI42) получали и использовали в качестве промежуточного соединения без очистки.

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-метилбензол (DI44)

2,2,2-Трифтор-1-(п-толил)этанол (DI43) выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,02 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,37 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 190 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI44) (3,0 г, 45%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-фторбензол (DI46)

2,2,2-Трифтор-1-(3-фторфенил)этанол (DI45) выделяли в виде бесцветного вязкого масла (2,8 г, 93%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 5,06 (м, 1H), 2,60 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 194 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI46) (2,0 г, 61%).

1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2-фторбензол (DI48)

2,2,2-Трифтор-1-(2-фторфенил)этанол (DI47) выделяли в виде бесцветного масла (2,5 г, 99%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 5,42 (м, 1H), 2,65 (с, 1H); ЭРИ-МС m/z 194 ([М]+). Выделяли указанное в заголовке соединение (DI48) (2,0 г, 61%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,10 (м, 1H), 5,40 (м, 1H); GCMS m/z 255 ([M-H]-).

Пример 91: Получение 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DI5)

К перемешиваемому раствору 4-фторбензальдегида (10,0 г, 80,6 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли K2CO3 (13,3 г, 96,7 ммоль) и 1,2,4-триазол (6,67 г, 96,7 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 6 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный слой EtOAc промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (9,0 г, 65%): Т.пл. 145-149°C: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,08 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2H); ЭРИ-МС m/z 173,9 ([M+H]+).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 91.

5-Формил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI49)

Выделяли указанное в заголовке соединение (2,8 г, 60%); 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,10 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,07 (д, 1H); ИК (тонкая пленка) 3433, 3120, 1702, 1599, 1510 см-1.

2-Хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI50)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (3,0 г, 40%): Т.пл. 149-151°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,90 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 208,10 ([M+H]+).

5-Метил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI51)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,5 г, 74%): Т.пл. 109-111°C; 1H-ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) δ 10,06 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,92 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 188,13 ([M+H]+).

Пример 92: Получение 5-формил-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI52)

К перемешиваемому раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (0,5 г, 3,3 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли K2CO3 (0,68 г, 4,95 ммоль) и 3-нитро-1,2,4-триазол (0,45 г, 4,2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный слой EtOAc промывали водой и рассолом, затем сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,36 г, 45%): Т.пл. 170-172°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,45 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,23 (д, J=9,3 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 242,3 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2238, 1705, 1551, 1314 см-1.

Пример 93: Получение 4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DI53)

К перемешиваемому раствору 4-фторбензальдегида (5,0 г, 40,32 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли K2CO3 (3,34 г, 40,32 ммоль) и 3-метил-1,2,4-триазол (3,34 г, 40,32 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенный слой EtOAc промывали водой и рассолом, затем сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,1 г, 60%): 125-128°C Т.пл.; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 188,04 ([M+H]+).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 93.

4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензальдегид (DI54)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (1,05 г, 60%): Т.пл. 81-83°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,15 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 241,0 ([М]+).

4-(3-Нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI55)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,10 г, 23%): Т.пл. 159-161°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,10 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,15 (м, 2H), 8,00 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 217,11 ([M-H]-).

3-Бром-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI56)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (3,2 г, 51%): Т.пл. 126-128°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,04 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,27 (м, 1H, 8,18 (с, 1H) 7,99 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=9,2 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 250,9 ([М]+).

5-Формил-2-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI57)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,13 г, 30%): Т.пл. 147-149°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,07 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,54 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 213,09 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2239, 1697 см-1.

3-Нитро-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (DI58)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (3,0 г, 60%): Т.пл. 116-118°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,15 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,26 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,83 (д, J=6,9 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 219,00 ([M+H]+).

Пример 94: Получение 1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI59)

К перемешиваемому раствору 4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензальдегида (9,0 г, 52 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли K2CO3 (10,76 г, 78 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (22,2 г, 62,4 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,6 г, 63%): ЭРИ-МС m/z 172,09 ([M+H]+).

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 94.

1-(2-Метил-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI60)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1,5 г, 76%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,74 (м, 1H), 5,82 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,36 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,14 ([M+H]+).

2-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI61)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (1,40 г, 71%): Т.пл. 126-129°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,82-7,84 (м, 1H), 7,72-7,80 (м, 2H), 6,70-6,80 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,90-5,95 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50-5,70 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 197,03 ([M+H]+).

Пример 95: Получение 2-(3-Нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI62)

К перемешиваемому раствору 5-формил-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,36 г, 1,49 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли K2CO3 (0,3 г, 2,2 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромид (0,63 г, 1,79 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,25 г, 70%): Т.пл. 103-105°C; 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,50 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,87 (м, 1H), 6,20 (д, J=15,7 Гц, 1H), 5,56 (д, J=11,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 240,27 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2240, 1514, 1312 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 95.

1-(3-Хлор-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI63)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (2,3 г, 80%): Т.пл. 134-137°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 5,80 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,47 (д, J=12,4 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 206,04 ([M+H]+.

3-Метил-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI64)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (0,6 г, 60%): Т.пл. 109-111°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (с, 1H), 7,40-7,60 (м, 4H), 6,70-7,00 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,80 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,30 (д, J=17,6 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,20 ([M+H]+).

1-(2-(Трифторметил)-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI65)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла (0,6 г, 60%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,70-6,90 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,90-6,00 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50-5,80 (д, J=10,8 Гц 1H); ЭРИ-МС m/z 240,16 ([M+H]+).

3-Нитро-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI66)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (61 мг, 20%): Т, пл, 137-139°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,77 (дд, J=17,7, 10,8, 1H), 5,87 (д, J=17,7 Гц, 1H), 5,42 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 217,28 ([M+H]+).

1-(2-Бром-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI67)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (1,2 г, 40%): Т.пл. 75-77°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,75 (с, 1H) 7,42 (с, 2H), 6,70 (м, 1H), 5,83 (д, J=18 Гц, 1H), 5,42 (д, J=12 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 249,1 ([М]+).

2-(3-Метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI68)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде грязно-белого твердого вещества (0,6 г, 60%): Т.пл. 96-97°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,74 (м, 2H), 6,73 (дд, J=17,6 Гц, 10,8 Гц, 1H), 5,88 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,49 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 211,10 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2229 см-1.

1-(2-Нитро-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI69)

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде желтого твердого вещества (1,78 г, 60%): Т.пл. 102-104°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,72-7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (д, J=17,6 Гц, 1H), 6,70-6,82 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,85-6,00 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,50-5,60 (д, J=10,8, Гц 1H); ЭРИ-МС m/z 217,0 ([M+H]+).

Пример 96: Получение 3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI70)

Стадия 1. 5-Бром-2-фтор-3-метилбензальдегид: К перемешиваемому раствору диизопропилового амина (4,01 г, 39,88 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C медленно, по каплям, в течение 10 минут добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане) (19,9 мл, 31,91 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Добавляли раствор 4-бром-1-фтор-2-метилбензола (5,0 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) при -78°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Добавляли ДМФА (5,0 мл) и перемешивали при -78°C еще 30 мин. Реакцию контролировали с помощью ТСХ; затем в реакционную смесь вливали 1Н раствор HCl (водн.) при 0°C. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 5% этилацетатом/петр. эфиром), получив указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,6 г, 64%); 48-50°C Т.пл.: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,92 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,52 (д, J=17,6 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 211,35 ([M-H]-).

Стадия 2. Оксим (E)-5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегида: К перемешиваемому раствору 5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегида (3,5 г, 16,2 ммоль) в этаноле (50,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли ацетат натрия (2,0 г, 24,3 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (1,69 г, 24,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали на роторном испарителе, получив неочищенное соединение, которое промывали водой, отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: Т.пл. 126-127°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (с, 1H), 7,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 232,10 ([M+H]+).

Стадия 3. 5-Бром-2-фтор-3-метилбензонитрил: Перемешиваемый раствор оксима (E)-5-бром-2-фтор-3-метилбензальдегида (0,5 г, 2,2 ммоль) в уксусном ангидриде (5,0 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение в виде светло-коричневого смолистого материала (0,4 г, неочищенный): ЭРИ-МС m/z 213,82 ([M+H]+).

Стадия 4. 5-Бром-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (DI71): К перемешиваемому раствору 5-бром-2-фтор-3-метилбензонитрила (1,0 г, 47,716 ммоль) в ДМФА (10,0 мл) добавляли карбонат калия (1,95 г, 14,14 ммоль) с последующим добавлением 1H-1,2,4-триазола (0,811 г, 9,433 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали до 140°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% этилацетатом/петр. эфиром), получив указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (0,6 г, 49%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), ЭРИ-МС m/z 262,57 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2231, 554 см-1.

Стадия 5. 3-Метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрил (DI70): Смесь 5-бром-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,6 г, 2,3 ммоль), карбоната калия (0,95 г, 6,87 ммоль), винилборонового ангидрида (0,82 г, 3,43 ммоль) и трифенилфосфина (0,13 г, 0,114 ммоль) в толуоле (20,0 мл) перемешивали и дегазировали аргоном в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% этилацетатом/петр. эфиром), получив указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (0,25 г, 52%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,92 (д, J=17,6, 1H), 5,52 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), ЭРИ-МС m/z 211,35 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2236, 1511 см-1.

Следующее соединение было получено в соответствии с методиками, раскрытыми ступенчато 4 и 5 из Примера 96.

1-(2-Фтор-4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI72)

1-(4-Бром-2-фторфенил)-1H-1,2,4-триазол (DI73) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (3,0 г, 75%): Т.пл. 113-116°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 1H), 8,13 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,21 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 241,93 ([М]+). Указанное в заголовке соединение (DI72) выделяли в виде желтого твердого вещества (1,0 г, 71%): Т.пл. 67-70°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,75 (дд, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,81 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,37 (д, J=10,8 Гц, 1H); ЭРИ-МС m/z 190,00 ([M+H]+).

Пример 119: Получение 1-(1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)этанона (DI78)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 25 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,37 г, 5,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли N-метокси-N-метилацетамид в ТГФ (0,66 г, 6,4 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный слой EtOAc промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в Петр. эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (280 мг, 23%): Т.пл. 97-98°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 5,85 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 2,75 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 214,14 ([M+H]+).

Пример 120: Получение циклопропил(1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метанона (DI79)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 25 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,37 г, 5,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли N-метокси-N-метилциклопропоксид в ТГФ (0,82 г, 6,4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петр. эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (420 мг, 30%): Т.пл. 90-91°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=16,3, 10,7 Гц, 1H), 5,81 (д, J=16,3 Гц, 1H), 5,35 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,22 (м, 1H), 1,27 (м, 2H), 1,18 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 240,18 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2922, 1630 см-1.

Пример 121: Получение 5-(метилтио)-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI80)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (1 г, 5,8 ммоль) в 50 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,41 г, 6,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли диметилдисульфид в ТГФ (0.6 г, 6,43 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петр. эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,6 г, 48%): Т.пл. 68-70°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H), 7,05 (м, 4H), 6,75 (дд, J=16,4, 10,7 Гц, 1H), 5,81 (д, J=16,4 Гц, 1H), 5,35 (д, J=10,7 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 218,09 ([M+H]+).

Пример 122: Получение 5-метил-1-(4-винилфенил)-1H-1,2,4-триазола (DI81)

К перемешиваемому раствору 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазола (0,5 г, 2,9 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78°C добавляли н-BuLi (0,22 г, 3,5 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли метилиодид в ТГФ (0,50 г, 3,5 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали насыщеный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенный слой EtOAc промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 40% EtOAc в петр. эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой жидкости (250 мг, 46%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (с, 1H), 7,55 (д, J=9 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9 Гц, 2H), 6,76 (дд, J=18, 11 Гц, 1H), 5,83 (д, J=18 Гц, 1H), 5,38 (д, J=11 Гц, 1H), 2,55 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,13 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1517, 1386, 1182, 847 см-1.

Пример 97: Получение (E)-1-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC1)

К перемешиваемому раствору 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (2,0 г, 6,51 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(4-винилфенил)-1H-[1,2,4]триазол (2,22 г, 13,0 ммоль), CuCl (64 мг, 0,65 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,2 г, 1,3 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 25-30% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,8 г, 32%): Т.пл. 93-97°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 6,62 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 8,2 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 398,05 ([M+H]+).

Соединения DC2-DC37, DC44, DC45, DC47-49, DC50, DC51, DC54, DC58, DC60, DC62 и DC63-DC67 в Таблице 1 были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 97.

Пример 98: Получение (E)-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензонитрила (DC40)

К перемешиваемому раствору 2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-винилбензонитрила (0,9 г, 3,7 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли 5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (2,5 г, 7,5 ммоль), CuCl (73 мг, 0,74 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,23 г, 1,49 ммоль) и полученную реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин, а затем перемешивали при 180°C в течение 14 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш, 25-30% EtOAc в петр. эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,9 г, 50%): Т.пл. 70-73°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 1H), 7,88 (м, 3H), 7,44 (с, 2H), 6,67 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 436,11 ([М. 2H]-).

Пример 99: Получение (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензонитрила (DC41)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(3-нитро-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,6 г, 1,2 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Zn пыль (0,39 г, 5,98 ммоль) и нас. водн. раствор NH4Cl (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выпаривали при пониженном давлении. Реакционную массу разбавляли CH2Cl2, фильтровали через слой целита и полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,5 г, 89%): Т.пл. 72-75°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,72 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,89 (м, 1H); ЭРИ-МС m/z 469,95 ([M-H]-).

Соединение DC38 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 99. Кроме того, соединение DC55 в Таблице 1 было получено из соединения DC54 в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 99, за исключением использования формиата аммония вместо хлорида аммония.

Пример 100: Получение (E)-N-(1-(2-циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(циклопропанкарбонил)циклопропанкарбоксамида (DC42)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,1 г, 0,21 ммоль) в CH2Cl2 при температуре окружающей среды добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,045 г, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали водой и рассолом и сушили над Na2SO4. После выпаривания при пониженном давлении и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,09 г, 79%): Т.пл. 104-107°C; 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,42 (с, 2H), 6,65 (д, J=16,4 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=7,6, 8,0 Гц, 1H), 4,17 (м, 1H), 2,16 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 1,00 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 609,98 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2234, 1714, 1114, 807 см-1.

Пример 101: Получение (E)-N-(1-(2-циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропанкарбоксамида (DC43)

К перемешиваемому раствору (E)-2-(3-амино-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензонитрила (0,15 г, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 при 0°C добавляли ТЭА (0,1 г, 1 ммоль) и циклопропилкарбонилхлорид (0,04 г, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2, промывали водой и рассолом и сушили над Na2SO4. После выпаривания при пониженном давлении и очистки с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш) указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (66 мг, 34%): Т.пл. 109-112°C; 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,94 (шир.с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,08 (м, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 1,99 (шир.с, 1H), 0,82 (с, 4H); ЭРИ-МС m/z 540,04 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3233, 2233, 1699, 1114, 807 см-1.

Соединение DC39 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 101.

Пример 102: Получение 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этанона (DI74)

К перемешиваемому раствору 4-бромацетофенона (10 г, 50 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли 1,2,4-триазол (5 г, 75 ммоль), Cs2CO3 (32,6 г, 100,5 ммоль) и CuI (1,4 г, 10,1 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка путем промывки диэтиловым эфиром дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (5 г, 96%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (с, 1H), 8,16, (с, 1H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 186,02 ([M-H]-).

Пример 103: Получение 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-она (DI75)

Стадия 1. 1-(4-(1-(Триметилсилилокси)винил)фенил)-1H-1,2,4-триазол (DI76). К перемешиваемому раствору 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)этанона (4,5 г, 24,0 ммоль) в CH2Cl2 при 0°C добавляли ТЭА (3,7 г, 36,1 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфонат (8 г, 36 ммоль) и перемешивали полученную реакционную смесь в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали смесь нас. водн. раствора гидрокарбоната натрия и эфира. Эфирный слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение (5,5 г), которое непосредственно использовали в следующей стадии.

Стадия 2. 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-он (DI75): Перемешиваемый раствор 1-(4-(1-(триметилсилилокси)винил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (6 г, 23 ммоль) и 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (7,1 г, 34,7 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (30 мл) дегазировали аргоном. К этой реакционной смеси добавляли CuCl (0,23 г, 2,31 ммоль) и 2,2-бипиридил (0,73 г, 4,63 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 180°C в течение 18 ч. После завершения реакции (ТСХ) реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2; 10% EtOAc в петролейном эфире), получив указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (3 г, 31%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 3,63 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 412,14 ([M-H]-).

Пример 104: Получение 2-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(3,5-дихлорфенил)-5,5,5-трифторпентан-2-ола (DI77)

К раствору 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-она (300 мг, 0,726 ммоль) в ТГФ, охлажденном до 0°C, по каплям добавляли метилмагнийбромид (450 мг, 5 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 3 ч при 0°C, затем в реакционную смесь вливали нас. водн. раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный слой EtOAc промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-25% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (100 мг, 32%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ два диастереоизомера 8,58 (с, 1H, второстепенный), 8,48 (с, 1H, основной), 8,13 (с, 1H, второстепенный), 8,09 (с, 1H, основной), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 2H, второстепенный), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H, второстепенный), 7,40 (д, J=9,0 Гц, 2H, основной), 7,31 (м, 1H, второстепенный), 7,27 (д, J=9,0 Гц, 2H, основной), 7,20 (м, 2H, второстепенный), 7,01 (м, 1H, основной), 6,75 (м, 2H, основной), 350 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 1,56 (с, 3H, основной), 1,54 (с, 3H, второстепенный); ЭРИ-МС m/z 430,05 ([M+H]+).

Пример 105: Получение (E)-1-(4-(4-(3,5-дихлорфенил)-5,5,5-трифторпент-2-ен-2-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC68)

К раствору 2-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(3,5-дихлорфенил)-5,5,5-трифторпентан-2-ола (100 мг, 0,233 ммоль) в толуоле добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты (PTSA) и удаляли воду с помощью азеотропной перегонки в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворяли в этилацетате. Раствор промывали нас. водн. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 100-200 меш; 20-25% EtOAc в петролейном эфире) дала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (30 мг, 31%).

Пример 123: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегида (DC52)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,3 г, 0,71 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°C по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H, 1,0 М раствор в толуоле; 0,85 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. В реакционную смесь вливали 1Н раствор HCl, затем водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 50% EtOAc/петр. эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Соединение DC53 в Таблице 1 было получено в соответствии с методиками, раскрытыми в Примере 123.

Пример 124: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-ен-1-ил)-N-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилин (DC57)

К перемешиваемому раствору (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)анилина (0,3 г, 0,7 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли ТЭА (0,155 мл, 1,09 ммоль) и метилиодид (0,124 г, 0,873 ммоль). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Слой CH2Cl2 промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 50% EtOAc/петр. эфир), получив указанное в заголовке соединение в виде желтого полутвердого вещества (0,07 г, 70%).

Пример 125: Получение (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты (DC61)

Раствор (E)-этил-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензоата (0,2 г, 0,4 ммоль) в 6Н HCl (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды с получением осадка белого твердого вещества. Осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,12 г, 60%).

Пример 126: Получение (Z)-5-((E)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N'-гидрокси-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензимидамида (DC59)

Раствор (E)-5-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (0,3 г, 0,71 ммоль), ацетата натрия (0,087 г, 1,065 ммоль) и хлорида гидроксиламмония (0,072 г, 1,065 ммоль) в смеси 9:1 этанола/воды (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 8 ч. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и отгоняли этанол. Остаток растворяли в воде и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 127: Получение (E)-1-(4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазола (DC70)

Стадия 1. (E)-3-(4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил)-1-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он: К раствору 1-(3,5-дихлорфенил)этанона (0,5 г, 2,6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид (0,46 г, 2,65 ммоль) и реакцию охлаждали до 0°C. Затем добавляли гидроксид натрия (0,22 г, 5,29 ммоль) в воде (10 мл) и реакцию оставляли с перемешиванием на 2 ч при 0°C. Реакцию экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение (0,149 г, 17%); ЭРИ-МС m/z 430,05 ([M+H]+) 344,08.

Стадия 2. (E)-4-(4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ол (DC69): К раствору (E)-3-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-она (1 г, 3 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (0,517 г, 3,644 ммоль) и фторид тетра-н-бутиламмония (TBAF) (1,0 М, 1 мл) при 0°C. Реакцию медленно нагревали до температуры окружающей среды и оставляли с перемешиванием на 2 ч. Затем реакцию охлаждали до 0°C, добавляли 5 М раствор HCl и перемешивали реакцию еще 4 ч при температуре окружающей среды. Реакцию экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2; 25% EtOAc/смесь гексанов), получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,3 г, 25%).

Стадия 3. (E)-1-(4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-метоксибут-1-ен-1-ил)фенил)-1H-1,2,4-триазол (DC70): К раствору (E)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-2-(3,5-дихлорфенил)-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ола (0,15 г, 0,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (60%, 10 мг, 0,44 ммоль) при 0°C. Реакцию оставляли с перемешиванием при 0°C на 30 минут, затем медленно добавляли метилиодид (61 мг, 0,44 ммоль), нагревали реакцию до температуры окружающей среды и оставляли с перемешиванием на 4 ч. К реакции приливали водн. раствор NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении, получив указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (55 мг, 35%).

Предполагаемый пример F11: Получение (E)-2-бром-N'-метил-N'-пропионил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензогидразида (F11)

Предположительно, (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойная кислота может реагировать с N-метилпропионогидразидом в присутствии гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этил-карбодиимида (EDC•HCl) и DMAP в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) с получением молекулы, указанной в заголовке (Org. Lett. 2004, 6, 929-931).

Пример 128: Получение (E)-2-бром-N'-метил-N'-пропионил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензогидразида (F11)

К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойной кислоты (200 мг, 0,41 ммоль) в ДХЭ (15 мл) добавляли N-метилпропионогидразид (WO 2009110510) (50 мг, 0,49 ммоль), DMAP (55 мг, 0,45 ммоль), EDC•HCl (60 мг, 0,41 ммоль) и DIPEA (0,20 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш) при элюировании 30% EtOAc в гексане дала указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (86 мг, 34%).

Пример 129: Получение (E)-N-(2-аминоэтил)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамида

Стадия 1. (E)-трет-Бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)этилкарбамат: PyBOP (420 мг, 0,82 ммоль) и DIPEA (0.410 мл, 2,46 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойной кислоты (400 мг, 0,82 ммоль) и трет-бутил-2-аминоэтилкарбамата (130 мг, 0,82 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь делили между водой и CH2Cl2 (25 мл). Органический слой промывали 2Н HCl, затем насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании 40% EtOAc в петролейном эфире, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (200 мг, 39%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,91-7,89 (м, 3H), 7,58 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,84 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,76 (т, J=15,6 Гц, 1H), 4,84-4,80 (м, 1H), 3,24-3,20 (м, 2H), 3,11-3,08 (м, 2H), 1,30 (с, 9H); ЭРИ-МС m/z 628,80 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3365, 1701, 1167, 699, 555 см-1.

Стадия 2. (E)-N-(2-Аминоэтил)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамид: ТФУ (0,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензамидо)этилкарбамата (200 мг, 0,31 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали, выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) при элюировании 1-5% MeOH в CH2Cl2, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (50 мг, 31%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,56 (шир.с, 1H), 7,70 (шир.с, 2H), 7,94-7,91 (м, 3H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=15,6, 9,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,84-4,81 (м, 1H), 3,46-3,41 (м, 2H), 2,95-2,92 (м, 2H); ЭРИ-МС m/z 528,72 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3435, 1671, 1113, 722, 555 см-1.

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Стадии 2 Примера 129.

(E)-N-(2-Аминоэтил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид

Выделяли в виде коричневого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (с, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,40 (с, 2H), 6,57 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,10 (п, J=8,6 Гц, 1H), 3,52 (кв., J=5,2 Гц, 2H), 3,01-2,94 (м, 2H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,11, -68,61; ЭРИ-МС m/z 521 ([M+H]+).

(E)-N-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид

Выделяли в виде коричневого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,61 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,11 (п, J=8,6 Гц, 1H), 2,86 (с, 2H), 1,43 (с, 6H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -58,81, -68,61; ЭРИ-МС m/z 549 ([M+H]+).

Пример 130: (E)-2-Бром-N'-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-рихлорфенил)бут-1-енил)-N'-(3,3,3-

трифторпропаноил)бензогидразид

Стадия 1. (E)-трет-Бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоил)-1-метилгидразинкарбоксилат: К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойной кислоты (800 мг, 1,63 ммоль) в ДХЭ (15 мл) добавляли трет-бутил-гидразинкарбоксилат (290 мг, 1,96 ммоль), DMAP (218 мг, 1,86 ммоль), EDC•HCl (279 мг, 1,86 ммоль) и DIPEA (0,8 мл, 4,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% гексаном:EtOAc) дала указанное в заголовке соединение в виде коричневой смолы (800 мг, 72%): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,5 (шир.с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,03 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,87-4,81 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 1,43 (с, 9H).

Стадия 2. (E)-2-Бром-N'-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензогидразид: К перемешиваемому раствору (E)-трет-бутил-2-(2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоил)-1-метилгидразинкарбоксилата (1,0 г 1,6 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли HCl (4M в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Летучие вещества выпаривали, а остаток растирали с эфиром, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (660, 99%): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,8 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,68 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=15,6, 9,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,89-4,83 (м, 1H), 2,81 (с, 3H); ЭРИ-МС m/z 517,0 ([M+H]+).

Стадия 3. (E)-2-Бром-N'-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-N'-(3,3,3-трифторпропаноил)бензогидразид: К перемешиваемому раствору (E)-2-бром-N'-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензогидразида (200 мг, 0,46 ммоль) в ДХЭ (15 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (59 мг, 0,38 ммоль), DMAP (46 мг, 0,42 ммоль), EDC•HCl (65 мг, 0,42 ммоль) и DIPEA (0,2 мл, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флеш-хроматографии (SiO2, 100-200 меш; элюирование 30% гексаном:EtOAc) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (50 мг, 25%).

Пример 131: Получение 4,4,4-трифтор-N-метилбутангидразида

К перемешиваемому раствору метилгидразина (7,81 г, 169 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл), охлажденном до 0°C, в течение 2 ч добавляли 4,4,4-трифторбутаноилхлорид (2,72 г, 16,94 ммоль, 0,3 М раствор в CH2Cl2) с помощью шприцевого насоса. После добавления реакцию перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем позволяли нагреться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение дополнительного часа при температуре окружающей среды реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор Na2CO3 (400 мл). Органический слой отделяли и водный раствор экстрагировали дополнительным количеством CH2Cl2 (1×150 мл). Слои CH2Cl2 объединяли, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной ротамер δ 3,77 (с, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,48-2,33 (м, 2H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) основной ротамер δ 172,81, 127,22 (кв., J=276,0 Гц), 29,55 (кв., J=29,4 Гц), 25,70 (кв., J=3,0 Гц); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) основной ротамер δ -66,69.

Пример 132: Получение (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N'-(4,4,4-трифторбутаноил)-2-(трифторметил)бензогидразида

Стадия 1. (E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензоилхлорид: К (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойной кислоте (3,048 г, 6,38 ммоль) добавляли чистый тионилхлорид (10 мл, 138 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде красного смолистого остатка: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83-7,75 (м, 1H), 7,70 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H), 6,67 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=15,9, 7,6 Гц, 1H), 4,16 (п, J=8,5 Гц, 1H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,59, -68,47; 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 165,62, 140,39, 135,01, 134,03, 133,68 (кв., J=1,8 Гц), 133,18 (кв., J=1,8 Гц), 132,29, 132,20, 129,63, 129,13 (кв., J=33,4 Гц), 129,09, 126,32 (кв., J=2,4 Гц), 125,67 (кв., J=281,4 Гц), 125,28 (кв., J=5,6 Гц), 122,45 (кв., J=274,1 Гц), 52,38 (кв., J=28,9 Гц).

Стадия 2. (E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N'-(4,4,4-трифторбутаноил)-2-(трифторметил)бензогидразид: К перемешиваемому раствору (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензоилхлорида (143 мг, 0,288 ммоль) в ДХЭ (3 мл) добавляли 4,4,4-трифторбутангидразид (45 мг, 0,29 ммоль) и 4-метилморфолин (63,4 μл, 0,577 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные слои EtOAc промывали 1M водной HCl (1×30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×30 мл) и рассолом. Полученный органический раствор сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью автоматической колоночной флеш-хроматографии (SiO2, смесь гексанов и EtOAc) дала указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (78 мг, 42%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,23 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,55 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,59 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 4,19-4,05 (м, 1H), 2,51 (дд, J=9,0, 6,6 Гц, 2H), 2,37-2,18 (м, 2H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,46, -67,07, -68,59; ЭРИ-МС m/z 615 ([M-H]-).

Следующие соединения были получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Стадии 2 Примера 132.

(E)-трет-Бутил-(2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидо)этил)карбамат

Выделяли в виде коричневого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,61-7,48 (м, 2H), 7,42 (с, 2H), 6,62 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,43 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,12 (п, J=8,7 Гц, 1H), 3,56 (кв., J=5,5 Гц, 2H), 3,38 (кв., J=6,1 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,11, -68,58; ЭРИ-МС m/z 619 ([M+H]+).

(E)-N-(2-амино-2-метилпропил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид

Выделяли в виде темно-зеленого твердого вещества: Т.пл. 55-65°C; 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H), 6,61 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,12 (п, J=8,6 Гц, 1H), 3,33 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,05 (с, 1H), 1,17 (с, 6H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,02, -68,60; ЭРИ-МС m/z 548 ([M+H]+).

(E)-трет-Бутил-(2-метил-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трициклофенил-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидо)пропил)карбамат

Выделяли в виде коричневого полутвердого вещества: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,61 (м, 1H), 7,57-7,49 (м, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,61 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 5,13 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,12 (п, J=8,6 Гц, 1H), 3,29 (д, J=6,7 Гц, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,40 (с, 9H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,02, ротамеры -68,58 и -68,60; ЭРИ-МС m/z 647 ([M+H]+).

Пример 133: Получение N-метилбутангидразида

К перемешиваемому раствору метилгидразина (4,48 мл, 85 ммоль) в CH2Cl2 (57 мл), охлажденном до 0°C, в течение 2 ч добавляли масляный ангидрид (1,39 мл, 8,5 ммоль, 0,3 М раствор в CH2Cl2) с помощью шприцевого насоса. После добавления реакцию перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем оставляли с перемешиванием на ночь при медленном нагреве до температуры окружающей среды. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор Na2CO3 (200 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной ротамер δ 4,47 (с, 2H), 3,21 (с, 3H), 2,31 (дд, J=8,1, 7,0 Гц, 2H), 1,66 (септ, J=7,5 Гц, 2H); 13C-ЯМР (101 МГц, CDCl3) основной ротамер δ 171,67, 38,48, 34,76, 18,74, 13,90; EIMS m/z 116 ([М]+).

Пример 134: Получение N-метилциклопропанкарбогидразида

Стадия 1. Бензил-2-(циклопропанкарбонил)-2-метилгидразинкарбоксилат: Циклопропанкарбоновую кислоту (600 мг, 6,97 ммоль), DMAP (170 мг, 1,39 ммоль) и EDC•HCl (1,19 г, 7,67 ммоль) добавляли в указанном порядке к перемешиваемому раствору гидрохлорида бензил-2-метилгидразинкарбоксилата (JOC, 2013, 78, 3541-3552) (1,80 г, 8,37 ммоль) в ДХЭ (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при 25°C в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4), фильтровали, выпаривали и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), используя для элюирования 30% гексан в EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (1,6 г, 80%): 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,01 (шир.с, 1H), 7,37 (с, 5 H), 5,18 (с, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,98-1,89 (м, 1H), 0,70-0,68 (м, 4H); ЭРИ-МС m/z 247,0 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3502, 2928, 1736 см-1.

Стадия 2. N-Метилциклопропанкарбогидразид: К перемешиваемому раствору бензил-2-(циклопропанкарбонил)-2-метилгидразинкарбоксилата (1,6 г, 6,45 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли 10% Pd/C (0,16 г). Реакционную смесь перемешивали под водородом (138 кПа) в течение 3 ч. Летучие вещества выпаривали, а остаток растирали с Et2O, получив указанное в заголовке соединение в виде желтой жидкости (700 мг, 95%): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,75 (шир.с, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,71-2,68 (м, 1H), 0,70-0,62 (м, 4H). ЭРИ-МС m/z 114,2 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3321, 1633 см-1.

Пример 135: Получение (E)-N-(2-метил-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида

К раствору (E)-N-(2-амино-2-метилпропил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (155 мг, 0,283 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфата (HATU) (118 мг, 0,311 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,026 мл, 0,340 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли N-метилморфолин (0,062 мл, 0,566 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем делили между водой и EtOAc. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили (сульфат натрия) и выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии при элюировании EtOAc в гексанах (10%-100%) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (26 мг, 13%).

Пример 136: Получение 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор-N-метилбутан-гидразида

Метилгидразин (4,5 мл, 85 ммоль) в CH2Cl2 (57 мл) охлаждали при 0°C. К смеси добавляли 0,15 М раствор 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутанового ангидрида (35 г, 8,5 ммоль) в CH2Cl2 в течение 2 ч с помощью шприцевого насоса. После завершения добавления реакцию медленно нагревали до температуры окружающей среды. Через 18 ч смесь промывали насыщенным раствором Na2CO3 (225 мл). Органический слой сушили Na2SO4 и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (840 мг, 36%): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,93 (с, 2H), 3,29 (т, J=0,9 Гц, 3H); 19F-ЯМР (376 МГц, CDCl3) основной ротамер δ -80,58 (т, J=9,8 Гц), -112,70 - -112,94 (м), -123,59 - -123,70 (м); EIMS m/z 242 ([М]+).

Следующие предполагаемые молекулы могли быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в Предполагаемом примере F11:

Следующие предполагаемые молекулы могли быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми в настоящей заявке:

Номер
соед.
R1 R2 R3 R4 R10 R11a X5 R11b
F42 F F F H Br H O CH2CF3
F43 F F F H Cl H O CH2CF3
F44 F F F H CF3 H O CH2CF3
F45 F F F H CH3 H O CH2CF3
F46 F F F H Br H O Циклопропил
F47 F F F H Cl H O Циклопропил
F48 F F F H CF3 H O Циклопропил
F49 F F F H CH3 H O Циклопропил
F50 F F F H Br H O CH2CH3
F51 F F F H Cl H O CH2CH3
F52 F F F H CF3 H O CH2CH3

F53 F F F H CH3 H O CH2CH3
F54 F F F H Br H S CH2CH3
F55 F F F H Cl H S CH2CH3
F56 F F F H CF3 H S CH2CH3
F57 F F F H CH3 H S CH2CH3
F58 F F F H Br CH3 S CH2CH3
F59 F F F H Cl CH3 S CH2CH3
F60 F F F H CF3 CH3 S CH2CH3
F61 F F F H CH3 CH3 S CH2CH3
F62 F F F H Br CH3 O CH2CH3
F63 F F F H Cl CH3 O CH2CH3
F64 F F F H CF3 CH3 O CH2CH3
F65 F F F H CH3 CH3 O CH2CH3
F66 F F F H Br CH3 O CH2CN
F67 F F F H Cl CH3 O CH2CN
F68 F F F H CF3 CH3 O CH2CN
F69 F F F H CH3 CH3 O CH2CN
F70 F F F H Br CH3 S циклопропил
F71 F F F H Cl CH3 S циклопропил
F72 F F F H CF3 CH3 S циклопропил
F73 F F F H CH3 CH3 S циклопропил
F74 Cl Cl H Cl Br H O CH2CF3

F75 Cl Cl H Cl Cl H O CH2CF3
F76 Cl Cl H Cl CF3 H O CH2CF3
F77 Cl Cl H Cl CH3 H O CH2CF3
F78 Cl Cl H Cl Br H O циклопропил
F79 Cl Cl H Cl Cl H O циклопропил
F80 Cl Cl H Cl CF3 H O циклопропил
F81 Cl Cl H Cl CH3 H O циклопропил
F82 Cl Cl H Cl Br H O CH2CH3
F83 Cl Cl H Cl Cl H O CH2CH3
F84 Cl Cl H Cl CF3 H O CH2CH3
F85 Cl Cl H Cl CH3 H O CH2CH3
F86 Cl Cl H Cl Br H S CH2CH3
F87 Cl Cl H Cl Cl H S CH2CH3
F88 Cl Cl H Cl CF3 H S CH2CH3
F89 Cl Cl H Cl CH3 H S CH2CH3
F90 Cl Cl H Cl Br CH3 S CH2CH3
F91 Cl Cl H Cl Cl CH3 S CH2CH3
F92 Cl Cl H Cl CF3 CH3 S CH2CH3
F93 Cl Cl H Cl CH3 CH3 S CH2CH3
F94 Cl Cl H Cl Br CH3 O CH2CH3
F95 Cl Cl H Cl Cl CH3 O CH2CH3
F96 Cl Cl H Cl CF3 CH3 O CH2CH3

F97 Cl Cl H Cl CH3 CH3 O CH2CH3
F98 Cl Cl H Cl Br CH3 O CH2CN
F99 Cl Cl H Cl Cl CH3 O CH2CN
F100 Cl Cl H Cl CF3 CH3 O CH2CN
F101 Cl Cl H Cl CH3 CH3 O CH2CN
F102 Cl Cl H Cl Br CH3 S циклопропил
F103 Cl Cl H Cl Cl CH3 S циклопропил
F104 Cl Cl H Cl CF3 CH3 S циклопропил
F105 Cl Cl H Cl CH3 CH3 S циклопропил
F106 H H H OCF3 Br H O CH2CF3
F107 H H H OCF3 Cl H O CH2CF3
F108 H H H OCF3 CF3 H O CH2CF3
F109 H H H OCF3 CH3 H O CH2CF3
F110 H H H OCF3 Br H O циклопропил
F111 H H H OCF3 Cl H O циклопропил
F112 H H H OCF3 CF3 H O циклопропил
F113 H H H OCF3 CH3 H O циклопропил
F114 H H H OCF3 Br H O CH2CH3
F115 H H H OCF3 Cl H O CH2CH3
F116 H H H OCF3 CF3 H O CH2CH3
F117 H H H OCF3 CH3 H O CH2CH3
F118 H H H OCF3 Br H S CH2CH3

F119 H H H OCF3 Cl H S CH2CH3
F120 H H H OCF3 CF3 H S CH2CH3
F121 H H H OCF3 CH3 H S CH2CH3
F122 H H H OCF3 Br CH3 S CH2CH3
F123 H H H OCF3 Cl CH3 S CH2CH3
F124 H H H OCF3 CF3 CH3 S CH2CH3
F125 H H H OCF3 CH3 CH3 S CH2CH3
F126 H H H OCF3 Br CH3 O CH2CH3
F127 H H H OCF3 Cl CH3 O CH2CH3
F128 H H H OCF3 CF3 CH3 O CH2CH3
F129 H H H OCF3 CH3 CH3 O CH2CH3
F130 H H H OCF3 Br CH3 O CH2CN
F131 H H H OCF3 Cl CH3 O CH2CN
F132 H H H OCF3 CF3 CH3 O CH2CN
F133 H H H OCF3 CH3 CH3 O CH2CN
F134 H H H OCF3 Br CH3 S циклопропил
F135 H H H OCF3 Cl CH3 S циклопропил
F136 H H H OCF3 CF3 CH3 S циклопропил
F137 H H H OCF3 CH3 CH3 S циклопропил
F138 H F H Br Br H O CH2CF3
F139 H F H Br Cl H O CH2CF3
F140 H F H Br CF3 H O CH2CF3

F141 H F H Br CH3 H O CH2CF3
F142 H F H Br Br H O циклопропил
F143 H F H Br Cl H O циклопропил
F144 H F H Br CF3 H O циклопропил
F145 H F H Br CH3 H O циклопропил
F146 H F H Br Br H O CH2CH3
F147 H F H Br Cl H O CH2CH3
F148 H F H Br CF3 H O CH2CH3
F149 H F H Br CH3 H O CH2CH3
F150 H F H Br Br H S CH2CH3
F151 H F H Br Cl H S CH2CH3
F152 H F H Br CF3 H S CH2CH3
F153 H F H Br CH3 H S CH2CH3
F154 H F H Br Br CH3 S CH2CH3
F155 H F H Br Cl CH3 S CH2CH3
F156 H F H Br CF3 CH3 S CH2CH3
F157 H F H Br CH3 CH3 S CH2CH3
F158 H F H Br Br CH3 O CH2CH3
F159 H F H Br Cl CH3 O CH2CH3
F160 H F H Br CF3 CH3 O CH2CH3
F161 H F H Br CH3 CH3 O CH2CH3
F162 H F H Br Br CH3 O CH2CN

F163 H F H Br Cl CH3 O CH2CN
F164 H F H Br CF3 CH3 O CH2CN
F165 H F H Br CH3 CH3 O CH2CN
F166 H F H Br Br CH3 S циклопропил
F167 H F H Br Cl CH3 S циклопропил
F168 H F H Br CF3 CH3 S циклопропил
F169 H F H Br CH3 CH3 S циклопропил
F170 H CH3 Cl H Br H O CH2CF3
F171 H CH3 Cl H Cl H O CH2CF3
F172 H CH3 Cl H CF3 H O CH2CF3
F173 H CH3 Cl H CH3 H O CH2CF3
F174 H CH3 Cl H Br H O циклопропил
F175 H CH3 Cl H Cl H O циклопропил
F176 H CH3 Cl H CF3 H O циклопропил
F177 H CH3 Cl H CH3 H O циклопропил
F178 H CH3 Cl H Br H O CH2CH3
F179 H CH3 Cl H Cl H O CH2CH3
F180 H CH3 Cl H CF3 H O CH2CH3
F181 H CH3 Cl H CH3 H O CH2CH3
F182 H CH3 Cl H Br H S CH2CH3
F183 H CH3 Cl H Cl H S CH2CH3
F184 H CH3 Cl H CF3 H S CH2CH3

F185 H CH3 Cl H CH3 H S CH2CH3
F186 H CH3 Cl H Br CH3 S CH2CH3
F187 H CH3 Cl H Cl CH3 S CH2CH3
F188 H CH3 Cl H CF3 CH3 S CH2CH3
F189 H CH3 Cl H CH3 CH3 S CH2CH3
F190 H CH3 Cl H Br CH3 O CH2CH3
F191 H CH3 Cl H Cl CH3 O CH2CH3
F192 H CH3 Cl H CF3 CH3 O CH2CH3
F193 H CH3 Cl H CH3 CH3 O CH2CH3
F194 H CH3 Cl H Br CH3 O CH2CN
F195 H CH3 Cl H Cl CH3 O CH2CN
F196 H CH3 Cl H CF3 CH3 O CH2CN
F197 H CH3 Cl H CH3 CH3 O CH2CN
F198 H CH3 Cl H Br CH3 S циклопропил
F199 H CH3 Cl H Cl CH3 S циклопропил
F200 H CH3 Cl H CF3 CH3 S циклопропил
F201 H CH3 Cl H CH3 CH3 S циклопропил
F202 H Cl CH3 H Br H O CH2CF3
F203 H Cl CH3 H Cl H O CH2CF3
F204 H Cl CH3 H CF3 H O CH2CF3
F205 H Cl CH3 H CH3 H O CH2CF3
F206 H Cl CH3 H Br H O циклопропил

F207 H Cl CH3 H Cl H O циклопропил
F208 H Cl CH3 H CF3 H O циклопропил
F209 H Cl CH3 H CH3 H O циклопропил
F210 H Cl CH3 H Br H O CH2CH3
F211 H Cl CH3 H Cl H O CH2CH3
F212 H Cl CH3 H CF3 H O CH2CH3
F213 H Cl CH3 H CH3 H O CH2CH3
F214 H Cl CH3 H Br H S CH2CH3
F215 H Cl CH3 H Cl H S CH2CH3
F216 H Cl CH3 H CF3 H S CH2CH3
F217 H Cl CH3 H CH3 H S CH2CH3
F218 H Cl CH3 H Br CH3 S CH2CH3
F219 H Cl CH3 H Cl CH3 S CH2CH3
F220 H Cl CH3 H CF3 CH3 S CH2CH3
F221 H Cl CH3 H CH3 CH3 S CH2CH3
F222 H Cl CH3 H Br CH3 O CH2CH3
F223 H Cl CH3 H Cl CH3 O CH2CH3
F224 H Cl CH3 H CF3 CH3 O CH2CH3
F225 H Cl CH3 H CH3 CH3 O CH2CH3
F226 H Cl CH3 H Br CH3 O CH2CN
F227 H Cl CH3 H Cl CH3 O CH2CN
F228 H Cl CH3 H CF3 CH3 O CH2CN

F229 H Cl CH3 H CH3 CH3 O CH2CN
F230 H Cl CH3 H Br CH3 S циклопропил
F231 H Cl CH3 H Cl CH3 S циклопропил
F232 H Cl CH3 H CF3 CH3 S циклопропил
F233 H Cl CH3 H CH3 CH3 S циклопропил
F234 H CH3 F CH3 Br H O CH2CF3
F235 H CH3 F CH3 Cl H O CH2CF3
F236 H CH3 F CH3 CF3 H O CH2CF3
F237 H CH3 F CH3 CH3 H O CH2CF3
F238 H CH3 F CH3 Br H O циклопропил
F239 H CH3 F CH3 Cl H O циклопропил
F240 H CH3 F CH3 CF3 H O циклопропил
F241 H CH3 F CH3 CH3 H O циклопропил
F242 H CH3 F CH3 Br H O CH2CH3
F243 H CH3 F CH3 Cl H O CH2CH3
F244 H CH3 F CH3 CF3 H O CH2CH3
F245 H CH3 F CH3 CH3 H O CH2CH3
F246 H CH3 F CH3 Br H S CH2CH3
F247 H CH3 F CH3 Cl H S CH2CH3
F248 H CH3 F CH3 CF3 H S CH2CH3
F249 H CH3 F CH3 CH3 H S CH2CH3
F250 H CH3 F CH3 Br CH3 S CH2CH3

F251 H CH3 F CH3 Cl CH3 S CH2CH3
F252 H CH3 F CH3 CF3 CH3 S CH2CH3
F253 H CH3 F CH3 CH3 CH3 S CH2CH3
F254 H CH3 F CH3 Br CH3 O CH2CH3
F255 H CH3 F CH3 Cl CH3 O CH2CH3
F256 H CH3 F CH3 CF3 CH3 O CH2CH3
F257 H CH3 F CH3 CH3 CH3 O CH2CH3
F258 H CH3 F CH3 Br CH3 O CH2CN
F259 H CH3 F CH3 Cl CH3 O CH2CN
F260 H CH3 F CH3 CF3 CH3 O CH2CN
F261 H CH3 F CH3 CH3 CH3 O CH2CN
F262 H CH3 F CH3 Br CH3 S циклопропил
F263 H CH3 F CH3 Cl CH3 S циклопропил
F264 H CH3 F CH3 CF3 CH3 S циклопропил
F265 H CH3 F CH3 CH3 CH3 S циклопропил
F266 H Cl H Br Br H O CH2CF3
F267 H Cl H Br Cl H O CH2CF3
F268 H Cl H Br CF3 H O CH2CF3
F269 H Cl H Br CH3 H O CH2CF3
F270 H Cl H Br Br H O циклопропил
F271 H Cl H Br Cl H O циклопропил
F272 H Cl H Br CF3 H O циклопропил

F273 H Cl H Br CH3 H O циклопропил
F274 H Cl H Br Br H O CH2CH3
F275 H Cl H Br Cl H O CH2CH3
F276 H Cl H Br CF3 H O CH2CH3
F277 H Cl H Br CH3 H O CH2CH3
F278 H Cl H Br Br H S CH2CH3
F279 H Cl H Br Cl H S CH2CH3
F280 H Cl H Br CF3 H S CH2CH3
F281 H Cl H Br CH3 H S CH2CH3
F282 H Cl H Br Br CH3 S CH2CH3
F283 H Cl H Br Cl CH3 S CH2CH3
F284 H Cl H Br CF3 CH3 S CH2CH3
F285 H Cl H Br CH3 CH3 S CH2CH3
F286 H Cl H Br Br CH3 O CH2CH3
F287 H Cl H Br Cl CH3 O CH2CH3
F288 H Cl H Br CF3 CH3 O CH2CH3
F289 H Cl H Br CH3 CH3 O CH2CH3
F290 H Cl H Br Br CH3 O CH2CN
F291 H Cl H Br Cl CH3 O CH2CN
F292 H Cl H Br CF3 CH3 O CH2CN
F293 H Cl H Br CH3 CH3 O CH2CN
F294 H Cl H Br Br CH3 S циклопропил

F295 H Cl H Br Cl CH3 S циклопропил
F296 H Cl H Br CF3 CH3 S циклопропил
F297 H Cl H Br CH3 CH3 S циклопропил
F298 H H Br Br Br H O CH2CF3
F299 H H Br Br Cl H O CH2CF3
F300 H H Br Br CF3 H O CH2CF3
F301 H H Br Br CH3 H O CH2CF3
F302 H H Br Br Br H O циклопропил
F303 H H Br Br Cl H O циклопропил
F304 H H Br Br CF3 H O циклопропил
F305 H H Br Br CH3 H O циклопропил
F306 H H Br Br Br H O CH2CH3
F307 H H Br Br Cl H O CH2CH3
F308 H H Br Br CF3 H O CH2CH3
F309 H H Br Br CH3 H O CH2CH3
F310 H H Br Br Br H S CH2CH3
F311 H H Br Br Cl H S CH2CH3
F312 H H Br Br CF3 H S CH2CH3
F313 H H Br Br CH3 H S CH2CH3
F314 H H Br Br Br CH3 S CH2CH3
F315 H H Br Br Cl CH3 S CH2CH3
F316 H H Br Br CF3 CH3 S CH2CH3

F317 H H Br Br CH3 CH3 S CH2CH3
F318 H H Br Br Br CH3 O CH2CH3
F319 H H Br Br Cl CH3 O CH2CH3
F320 H H Br Br CF3 CH3 O CH2CH3
F321 H H Br Br CH3 CH3 O CH2CH3
F322 H H Br Br Br CH3 O CH2CN
F323 H H Br Br Cl CH3 O CH2CN
F324 H H Br Br CF3 CH3 O CH2CN
F325 H H Br Br CH3 CH3 O CH2CN
F326 H H Br Br Br CH3 S циклопропил
F327 H H Br Br Cl CH3 S циклопропил
F328 H H Br Br CF3 CH3 S циклопропил
F329 H H Br Br CH3 CH3 S циклопропил
F330 H H Cl NO2 Br H O CH2CF3
F331 H H Cl NO2 Cl H O CH2CF3
F332 H H Cl NO2 CF3 H O CH2CF3
F333 H H Cl NO2 CH3 H O CH2CF3
F334 H H Cl NO2 Br H O циклопропил
F335 H H Cl NO2 Cl H O циклопропил
F336 H H Cl NO2 CF3 H O циклопропил
F337 H H Cl NO2 CH3 H O циклопропил
F338 H H Cl NO2 Br H O CH2CH3

F339 H H Cl NO2 Cl H O CH2CH3
F340 H H Cl NO2 CF3 H O CH2CH3
F341 H H Cl NO2 CH3 H O CH2CH3
F342 H H Cl NO2 Br H S CH2CH3
F343 H H Cl NO2 Cl H S CH2CH3
F344 H H Cl NO2 CF3 H S CH2CH3
F345 H H Cl NO2 CH3 H S CH2CH3
F346 H H Cl NO2 Br CH3 S CH2CH3
F347 H H Cl NO2 Cl CH3 S CH2CH3
F348 H H Cl NO2 CF3 CH3 S CH2CH3
F349 H H Cl NO2 CH3 CH3 S CH2CH3
F350 H H Cl NO2 Br CH3 O CH2CH3
F351 H H Cl NO2 Cl CH3 O CH2CH3
F352 H H Cl NO2 CF3 CH3 O CH2CH3
F353 H H Cl NO2 CH3 CH3 O CH2CH3
F354 H H Cl NO2 Br CH3 O CH2CN
F355 H H Cl NO2 Cl CH3 O CH2CN
F356 H H Cl NO2 CF3 CH3 O CH2CN
F357 H H Cl NO2 CH3 CH3 O CH2CN
F358 H H Cl NO2 Br CH3 S циклопропил
F359 H H Cl NO2 Cl CH3 S циклопропил
F360 H H Cl NO2 CF3 CH3 S циклопропил

F361 H H Cl NO2 CH3 CH3 S циклопропил
F362 H H F CN Br H O CH2CF3
F363 H H F CN Cl H O CH2CF3
F364 H H F CN CF3 H O CH2CF3
F365 H H F CN CH3 H O CH2CF3
F366 H H F CN Br H O циклопропил
F367 H H F CN Cl H O циклопропил
F368 H H F CN CF3 H O циклопропил
F369 H H F CN CH3 H O циклопропил
F370 H H F CN Br H O CH2CH3
F371 H H F CN Cl H O CH2CH3
F372 H H F CN CF3 H O CH2CH3
F373 H H F CN CH3 H O CH2CH3
F374 H H F CN Br H S CH2CH3
F375 H H F CN Cl H S CH2CH3
F376 H H F CN CF3 H S CH2CH3
F377 H H F CN CH3 H S CH2CH3
F378 H H F CN Br CH3 S CH2CH3
F379 H H F CN Cl CH3 S CH2CH3
F380 H H F CN CF3 CH3 S CH2CH3
F381 H H F CN CH3 CH3 S CH2CH3
F382 H H F CN Br CH3 O CH2CH3

F383 H H F CN Cl CH3 O CH2CH3
F384 H H F CN CF3 CH3 O CH2CH3
F385 H H F CN CH3 CH3 O CH2CH3
F386 H H F CN Br CH3 O CH2CN
F387 H H F CN Cl CH3 O CH2CN
F388 H H F CN CF3 CH3 O CH2CN
F389 H H F CN CH3 CH3 O CH2CN
F390 H H F CN Br CH3 S циклопропил
F391 H H F CN Cl CH3 S циклопропил
F392 H H F CN CF3 CH3 S циклопропил
F393 H H F CN CH3 CH3 S циклопропил
F394 H Cl OCF3 Cl Br H O CH2CF3
F395 H Cl OCF3 Cl Cl H O CH2CF3
F396 H Cl OCF3 Cl CF3 H O CH2CF3
F397 H Cl OCF3 Cl CH3 H O CH2CF3
F398 H Cl OCF3 Cl Br H O циклопропил
F399 H Cl OCF3 Cl Cl H O циклопропил
F400 H Cl OCF3 Cl CF3 H O циклопропил
F401 H Cl OCF3 Cl CH3 H O циклопропил
F402 H Cl OCF3 Cl Br H O CH2CH3
F403 H Cl OCF3 Cl Cl H O CH2CH3
F404 H Cl OCF3 Cl CF3 H O CH2CH3

F405 H Cl OCF3 Cl CH3 H O CH2CH3
F406 H Cl OCF3 Cl Br H S CH2CH3
F407 H Cl OCF3 Cl Cl H S CH2CH3
F408 H Cl OCF3 Cl CF3 H S CH2CH3
F409 H Cl OCF3 Cl CH3 H S CH2CH3
F410 H Cl OCF3 Cl Br CH3 S CH2CH3
F411 H Cl OCF3 Cl Cl CH3 S CH2CH3
F412 H Cl OCF3 Cl CF3 CH3 S CH2CH3
F413 H Cl OCF3 Cl CH3 CH3 S CH2CH3
F414 H Cl OCF3 Cl Br CH3 O CH2CH3
F415 H Cl OCF3 Cl Cl CH3 O CH2CH3
F416 H Cl OCF3 Cl CF3 CH3 O CH2CH3
F417 H Cl OCF3 Cl CH3 CH3 O CH2CH3
F418 H Cl OCF3 Cl Br CH3 O CH2CN
F419 H Cl OCF3 Cl Cl CH3 O CH2CN
F420 H Cl OCF3 Cl CF3 CH3 O CH2CN
F421 H Cl OCF3 Cl CH3 CH3 O CH2CN
F422 H Cl OCF3 Cl Br CH3 S циклопропил
F423 H Cl OCF3 Cl Cl CH3 S циклопропил
F424 H Cl OCF3 Cl CF3 CH3 S циклопропил
F425 H Cl OCF3 Cl CH3 CH3 S циклопропил
F426 H Cl CN Cl Br H O CH2CF3

F427 H Cl CN Cl Cl H O CH2CF3
F428 H Cl CN Cl CF3 H O CH2CF3
F429 H Cl CN Cl CH3 H O CH2CF3
F430 H Cl CN Cl Br H O циклопропил
F431 H Cl CN Cl Cl H O циклопропил
F432 H Cl CN Cl CF3 H O циклопропил
F433 H Cl CN Cl CH3 H O циклопропил
F434 H Cl CN Cl Br H O CH2CH3
F435 H Cl CN Cl Cl H O CH2CH3
F436 H Cl CN Cl CF3 H O CH2CH3
F437 H Cl CN Cl CH3 H O CH2CH3
F438 H Cl CN Cl Br H S CH2CH3
F439 H Cl CN Cl Cl H S CH2CH3
F440 H Cl CN Cl CF3 H S CH2CH3
F441 H Cl CN Cl CH3 H S CH2CH3
F442 H Cl CN Cl Br CH3 S CH2CH3
F443 H Cl CN Cl Cl CH3 S CH2CH3
F444 H Cl CN Cl CF3 CH3 S CH2CH3
F445 H Cl CN Cl CH3 CH3 S CH2CH3
F446 H Cl CN Cl Br CH3 O CH2CH3
F447 H Cl CN Cl Cl CH3 O CH2CH3
F448 H Cl CN Cl CF3 CH3 O CH2CH3

F449 H Cl CN Cl CH3 CH3 O CH2CH3
F450 H Cl CN Cl Br CH3 O CH2CN
F451 H Cl CN Cl Cl CH3 O CH2CN
F452 H Cl CN Cl CF3 CH3 O CH2CN
F453 H Cl CN Cl CH3 CH3 O CH2CN
F454 H Cl CN Cl Br CH3 S циклопропил
F455 H Cl CN Cl Cl CH3 S циклопропил
F456 H Cl CN Cl CF3 CH3 S циклопропил
F457 H Cl CN Cl CH3 CH3 S циклопропил
F458 H CH3 H Br Br H O CH2CF3
F459 H CH3 H Br Cl H O CH2CF3
F460 H CH3 H Br CF3 H O CH2CF3
F461 H CH3 H Br CH3 H O CH2CF3
F462 H CH3 H Br Br H O циклопропил
F463 H CH3 H Br Cl H O циклопропил
F464 H CH3 H Br CF3 H O циклопропил
F465 H CH3 H Br CH3 H O циклопропил
F466 H CH3 H Br Br H O CH2CH3
F467 H CH3 H Br Cl H O CH2CH3
F468 H CH3 H Br CF3 H O CH2CH3
F469 H CH3 H Br CH3 H O CH2CH3
F470 H CH3 H Br Br H S CH2CH3

F471 H CH3 H Br Cl H S CH2CH3
F472 H CH3 H Br CF3 H S CH2CH3
F473 H CH3 H Br CH3 H S CH2CH3
F474 H CH3 H Br Br CH3 S CH2CH3
F475 H CH3 H Br Cl CH3 S CH2CH3
F476 H CH3 H Br CF3 CH3 S CH2CH3
F477 H CH3 H Br CH3 CH3 S CH2CH3
F478 H CH3 H Br Br CH3 O CH2CH3
F479 H CH3 H Br Cl CH3 O CH2CH3
F480 H CH3 H Br CF3 CH3 O CH2CH3
F481 H CH3 H Br CH3 CH3 O CH2CH3
F482 H CH3 H Br Br CH3 O CH2CN
F483 H CH3 H Br Cl CH3 O CH2CN
F484 H CH3 H Br CF3 CH3 O CH2CN
F485 H CH3 H Br CH3 CH3 O CH2CN
F486 H CH3 H Br Br CH3 S циклопропил
F487 H CH3 H Br Cl CH3 S циклопропил
F488 H CH3 H Br CF3 CH3 S циклопропил
F489 H CH3 H Br CH3 CH3 S циклопропил
F490 H H