Замещённые 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1h-1,2,4-триазол-5-ил)пропановые кислоты и способ их получения

Авторы патента:

Лалаев Борис Юрьевич (RU)

Фам Ань Туан (RU)

Кириллова Евгения Никитична (RU)

Яковлев Игорь Павлович (RU)

Куваева Елена Владимировна (RU)

Овсянникова Лилия Николаевна (RU)

C07D403/04 - связанные непосредственно

A61K31/4196 - 1,2,4-триазолы

Владельцы патента RU 2645683:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановым кислотам общей формулы I

R=NO₂ (Ia - 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота; R=OCH₃ (Iб - 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота; R=СН₃ (Iв - 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота; R=Н (Iг - 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота. Изобретение также относится к их способу получения. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в качестве противомикробных средств. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к способу получения соединений класса гетероциклических систем - замещенным 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропановым кислотам общей формулы (I), которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального противомикробного средства.

, где

R=NO₂(Ia - 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=ОСН₃ (Iб - 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=СН₃ (Iв - 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=Н (Iг - 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота.

Описан триазол 2-(1,2,4-триазол-5-ил)гексановая кислота IV, которая была получена взаимодействием оксазина II с гидразином III в среде абсолютного метанола [Яковлев И.П. Пути образования, строение и свойства 1,3-оксазин-4,6-дионов и их производных [Текст]: диссертация на соискание ученой степени д-ра хим. наук 02.00.03, защищена 1996, утв. 1997 / Игорь Павлович Яковлев. - Санкт-Петербург, 1996].

Известна триазол 2-(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота V, полученная взаимодействием оксазина II с метанольным раствором метилгидразина в среде абсолютного метанола [Яковлев И.П. Пути образования, строение и свойства 1,3-оксазин-4,6-дионов и их производных [Текст]: диссертация на соискание ученой степени д-ра хим. наук 02.00.03, защищена 1996, утв. 1997 / Игорь Павлович Яковлев. - Санкт-Петербург, 1996].

Описан однореакторный способ получения 3,5-динитро-1,2,4-триазола VII из циангуанидина VI и гидразина III [Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола / В.М. Чернышев, Н.Д. Земляков, В.Б. Ильин, В.А. Таранушич // ЖПХ - 2000. - Т. 73, №5. С. 791-793].

В литературе описаны 3(5)-нитрамино-1,2,4-триазолы IX, получаемые циклизацией ацилпроизводных нитроаминогуанидина VIII в щелочной среде [Чипен Г.И., Гринштейн В.Я., Прейман Р.П. // ЖОХ. - 1962. - Т. 32, №8 - С. 1230-1233].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения новых, заявляемых авторами соединений, ни сама структура.

Задачей предлагаемой группы изобретений является создание новых неописанных в литературе соединений - замещенных 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропановых кислот (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных противомикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых гетероциклических соединений формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробного средства; разработка простого способа их получения с высоким выходом продукта.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 2-замещенного-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она, где заместители имеют вышеуказанные значения R соответственно, с гидразин-3-илхиноксалин-2-оном в соотношении 1:1 в среде уксусной кислоты, причем реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 часов, а целевой продукт отделяют в виде осадка по схеме:

Способ получения замещенных 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановых кислот (I а, б, в, г) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R_f приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2.

Пример 1. Получение 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iа).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,02 моль) 2-(4-нитрофенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 3,52 г (0,02 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, сначала смесь приобретает ярко-желтый цвет, затем оранжево-желтый. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями уксусной кислоты.

Выделенный продукт оранжево-желтого цвета составляет 6,91 г, 85% от теоретического из расчета на 2-(4-нитрофенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 319-321°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,40. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₉H₁₄N₆O₅. Найдено %: С ⎯ 56,16, Н ⎯ 3,47, N ⎯ 20,68, О ⎯ 16,69. Вычислено %: С ⎯ 56,13, Н ⎯ 3,48, N ⎯ 20,66, О ⎯ 19,73.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 2950-3150 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1710 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3430 см^-1, и сигналы С=С группы в области 1650 см^-1.

УФ-спектр 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 209 нм и 313 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДMCO-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 8.33-8.39), сингналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.45-7.84) и сигналы протона карбоксильной группы δ 12.74, сигналы метильной группы δ 1.65. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,35, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 13.14.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=406).

Пример 2. Получение 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iб).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,021 моль) 2-(4-метоксифенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 3,7 г (0,021 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и 45 минут при комнатной температуре, сначала смесь приобретает бледно-желтый цвет, затем ярко-оранжевый. Смесь отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.

Выделенный продукт ярко-оранжевого цвета составляет 7,23 г, 88% от теоретического из расчета на 2-(4-метоксифенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 353-355°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,58. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₀H₁₇N₅O₄. Найдено %: С ⎯ 61,38, Н ⎯ 4,38, N ⎯ 17,89, О ⎯ 16,35. Вычислено %: С ⎯ 61,35, Н ⎯ 4,40, N ⎯ 17,88, О ⎯ 16,37.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3150-2950 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1710 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3450 см^-1, сигналы С=С группы в области 1650 см^-1.

УФ-спектр 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 217 нм и 327 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.85-7.95), сигналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.10-7.65) и сигналы протона карбоксильной группы δ 12.01, сигналы метильной группы δ 1.60. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,01, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 13.01, а также сигналы протонов ОСН₃ группы в области δ 3.89.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=391).

Пример 3. Получение 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iв).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,023 моль) 2-(4-метилфенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 4,05 г (0,023 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов 30 минут при комнатной температуре, сначала смесь приобретает бледно-желтый цвет, затем ярко-оранжевый. Смесь отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.

Выделенный продукт ярко-оранжевого цвета составляет 7,77 г - 90% от теоретического из расчета на 2-(4-метилфенил)-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 310-312°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,56. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: С₂₀Н₁₇N₅О₃. Найдено %: С ⎯ 63,99, Н ⎯ 4,56, N ⎯ 18,66, О ⎯ 12,79. Вычислено %: С ⎯ 63,98, Н ⎯ 4,58, N ⎯ 18,68, О ⎯ 12,76.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3090-2980 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1690 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3460 см^-1, сигналы С=С группы в области 1600 см^-1.

УФ-спектр 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 220 нм и 329 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.82-7.96), сингналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.14-7.68) и сигналы протона карбоксильной группы δ 11.93, сигналы метальной группы δ 1.62 и δ 1.93. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,26, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 12.83.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=375).

Пример 4. Получение 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты (Iг).

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,025 моль) 2-фенил-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она и 30 мл уксусной кислоты в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 4,41 г (0,025 моль) гидразин-3-илхиноксалин-2-она.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, сначала смесь приобретает бледно-желтый цвет, затем оранжево-красный. Смесь отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.

Выделенный продукт ярко-оранжевого цвета составляет 7,86 г - 87% от теоретического из расчета на 2-фенил-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 309-311°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе метанол:этилацетат (1:5) R_f=0,55. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₉H₁₅N₅O₃. Найдено %: С ⎯ 63,15, Н ⎯ 4,18, N ⎯ 19,38, О ⎯ 13,28. Вычислено %: С ⎯ 63,17, Н ⎯ 4,9, N ⎯ 19,37, О ⎯ 13,26.

В ИК-спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 3100-3000 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей С-Н. Аналогичные колебания С=O связей карбоксильной группы находятся 1700 см^-1. Также валентные колебания в области 1400 см^-1 сигналы связей C=N, и сигналы ОН группы в области 3450 см^-1, сигналы С=С группы в области 1600 см^-1.

УФ-спектр 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановой кислоты в 96% этаноле имеет максимум поглощения в области длины волны 219 нм и 328 нм.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.8-8.08), сингналы протонов конденсированного бензольного кольца (δ 7.46-7.61) и сигналы протона карбоксильной группы δ 12.29, сигналы метильной группы δ 1.53. А также сигналы СН группы пропановой кислоты δ 4,01, и сигналы NH группы хиноксалинового кольца δ 12.95.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=361).

Пример 5. Соединение I а, б, в, г обладают противомикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Iа на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 62,5 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iб на Е. coli и С. albicans составляет 62,5 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iв на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iг на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 16 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения, что находится на уровне широко используемого на практике антибиотика (офлоксацин - 16 мкг/мл).

Полученные новые соединения - замещенные 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановые кислоты (I а, б, в, г) могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ их синтеза.

1. 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановые кислоты общей формулы I

R=NO₂ (Ia - 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=OCH₃ (Iб - 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=СН₃ (Iв - 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=Н (Iг - 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота.

2. Способ получения 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановых кислот общей формулы I

R=NO₂ (Ia - 2-(3-(4-нитрофенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=ОСН₃ (Iб - 2-(3-(4-метоксифенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=CH₃ (Iв - 2-(3-(4-метилфенил)-1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота;

R=Н (Iг - 2-(1-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропановая кислота, путем взаимодействия 2-замещенного-4-гидрокси-5-метил-6H-1,3-оксазин-6-она, где заместители имеют вышеуказанные значения R соответственно, с гидразин-3-илхиноксалин-2-оном в соотношении 1:1 в среде уксусной кислоты, причем реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 часов, а целевой продукт отделяют в виде осадка.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 2,5-диоксоимидазолидин-1-ил-3-фенилмочевины формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру или фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой галоген или водород; R2 представляет собой галоген, С1-8 алкил, OR9, CN или SR15; R3 представляет собой водород или С6-10 арил; R4 представляет собой С1-8 алкил, , , , , , С3-8 циклоалкил или вместе с R5 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R5 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный фенилом, который необязательно замещен Cl, F, ОН, F и ОН, -(СООМе) или -СООН; фураном, метилфураном, тиофеном, пиридином, индолом или ОН; С3-8 циклоалкил, этилиндол или вместе с R4 образует спиро-моноциклическое или бициклическое карбоциклическое насыщенное или частично ненасыщенное 5-10-членное кольцо; R6 представляет собой галоген или водород; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой галоген или водород; R9 представляет собой С1-8 алкил; R15 представляет собой С1-8 алкил; R17 представляет собой водород, С6-10 арил или С1-8 алкил, необязательно замещенный метоксифенилом; R18 представляет собой водород или С1-8 алкил, замещенный ОН, CO2t-Bu, СООН или CONH2; R19 представляет собой С1-8 алкил, замещенный ОН; каждый R20 независимо выбран из водорода или С1-8 алкила; R21 представляет собой водород; n равен 1 или 2; m равен 1 или 2; и включая следующие соединения: и ;при условии, что соединение формулы I не имеет структуры, указанные в п.1 формулы.

Соединение триазинона и ингибитор кальциевых каналов т-типа // 2645158

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Способ получения гидроксилированных циклопентилпиримидиновых соединений // 2643811

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы I и его солей. Соединения формулы I могут быть использованы для получения соединений, обладающих свойствами ингибитора АКТ киназы и предназначенных для лечения таких заболеваний, как рак.

Селективные антибактериальные агенты, представляющие собой 3-(азол-1-ил)-6-аминозамещенные 1,2,4,5-тетразины // 2642882

Изобретение относится к 3-(азол-1-ил)-6-аминозамещенным 1,2,4,5-тетразинам формулы: где Het = имидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ia); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ib); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ic); Het = индазол-1-ил, NHR = аллиламино (Id); Het = имидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ie); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (If); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ig); Het = индазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ih).

Форзициазида сульфат и его производные, способ его получения и его применение // 2642784

Изобретение относится к форзициазида сульфату и его производным, представленным следующей формулой, где R представляет собой Na+, K+ или NH+, и способу их получения, а также к противовирусному лекарственному средству на их основе и его применению.

Ингибиторы сомт // 2642779

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Производные 2-аминопиразина в качестве ингибиторов csf-1r киназы // 2642777

Изобретение относится к соединению, представляющему собой аминокислоту или сложный эфир аминокислоты формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении CSF-1R киназы.

Способ получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1н-имидазол-3-оксид-1-оксила // 2642468

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения нитронилнитроксильного радикала 2-(5-метил-1H-имидазол-4-ил)-4,5-бис(спиропентан)-4,5-дигидро-1H-имидазол-3-оксид-1-оксила, заключающемуся во взаимодействии 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, получаемого нейтрализацией щелочным агентом соответствующей сернокислой соли 1,1'-дигидроксиламино-бисциклопентила, с 4-метилимидазол-5-карбальдегидом в водном растворе при нагревании, и окислением полученного продукта с помощью периодата натрия, с последующем выделением указанного нитронилнитроксильного радикала.

Способ получения гидроксилированных циклопентапиримидиновых соединений и их солей // 2642311

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложен способ получения соединения формулы III или его соли .Приводят соединение формулы II или его соль в контакт с ферментом кеторедуктазой или алкогольдегидрогеназой. .Изобретение позволяет стереоселективно восстанавливать соединение формулы II или его соль до соединения формулы III или его соли, которые пригодны для дальнейшего синтеза ингибиторов активности протеинкиназы АКТ.

Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ // 2639863

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R3)-; R2 означает С1-4алкокси; Y означает -CR18=N-OR19 или -E-D; Е означает связь, С2-4алкиндиил, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R1-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; R1 означает галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6; R3 означает галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11; R4 и R5 означают водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NR14R15, -С(=O)-O-C1-6алкил, -С(=O)-R13; R6 означает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогена, C1-6алкил-О-С(=O)-; R9 представляет собой С3циклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкил-С(=O)-, С1-4алкила, замещенного -NR14R15, С1-4алкокси; R10 и R11 означают водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R13 означает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; R14 и R15 означают водород или С1-4алкил; R18 и R19 означают C1-6алкил; R22 и R23 означают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3.

Капсульный состав // 2642934

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой капсульный состав для перорального введения, обладающий противогрибковым действием, содержащий инкапсулированный материал, содержащий L-лизин-{[(1R,2R)-2-[4-(4-цианофенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1 илметил)пропил]окси}метилдигидрофосфат-этанол; и оболочку капсулы, образованную основой оболочки капсулы, содержащей пуллулан или гипромеллозу, где массовое соотношение L-лизин-{[(1R,2R)-2-[4-(4-цианофенил)-1,3-тиазол-2-ил]-1-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пропил]окси} метилдигидрофосфат-этанола к оболочке капсулы составляет от 0,27 или более.

Способ лечения алкогольной кардиомиопатии // 2642298

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения алкогольной кардиомиопатии. Способ включает введение метаболитотропного кардиопротектора, в качестве которого (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил 1,2,4-триазолил-5-тиоацетат в дозе 100 мг/кг в сутки в течение 30 дней.

Ингибиторы цистатионин-г-лиазы (cse) // 2640418

Изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В Формуле (I) А представляет собой или -CONHSO2R4, где R4 представляет собой независимо незамещенный алкил или незамещенный арил; X представляет собой CR1 или N; R1 представляет собой Н; каждый R2 и R3 представляет собой Н.

Ингибирование ферментов // 2638537

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли .В формуле (I) R1 представляет собой -CN; R2 выбран из (С1-С4)галогеналкила, (С1-С4)галогеналкокси; W представляет собой (i) 5-членное гетероарильное кольцо, где два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом N, необязательно замещенное одной группой, выбранной из (С1-С4)алкила, группы -NHR18, группы -COOR28; или (iii) фенильную группу; R3 представляет собой группу -CH2-R23; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; A1 представляет собой группу -CR7=; А2 представляет собой группу =CR8- или группу =N-; А3--А4 представляет собой группу, выбранную из группы -CR4=N-, группы -CR4=CR9- и группы -NR17-CO-; R4 представляет собой группу, выбранную из водорода, (C1-С4)алкила, -NR10R11, -NHCOR12, -NHCOO-R13, -NHCONR27-R14, (C1-С4)алкокси, -NH(CH2)n-SO2(C1-C4)алкила, -(NH)q(CH2)n-(C6H4)-SO2(C1-C4)алкила, -NHSO2(C1-C4)алкила и -(NH)r(CH2)nCONR15R16; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Производные триазолкарбоксамида // 2637938

Изобретение относится к соединениям формулы или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты. В формуле I R1 обозначает фенил или пиридинил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, и низшим алкокси, замещенным галогеном; X1 представляет собой -N= или СН; X2 представляет собой CR2 или =N-; X3 представляет собой -N= или СН; при условии, что только два из X1, X2 или X3 являются азотом; где представляет собой триазоловую группу, выбранную из , или ; R2 представляет собой водород или низший алкил; Z представляет собой связь, -О- или -СН2-.

Новая фотозащитная система // 2635512

Изобретение относится к химико-фармацевтической и косметической промышленности и представляет собой фотозащитную композицию, состоящую только из 3 или 4 солнечных фильтров, включающих: один или два УФ-А фильтра с целью достижения критической длины волны >370 нм, выбранных из следующих: 5,6,5',6'-тетрафенил-3,3'-(1,4-фенилен)-бис[1,2,4]триазина, 1,1'-(1,4-пиперазиндиил)бис[1-[2-[4-(диэтиламино)-2-гидроксибензоил]фенил]метанона, бутилметоксидибензоилметана (БМДБМ) в количестве меньшем, чем 2 мас.%, по отношению к общей массе указанной композиции, гексил-2-[4-(диэтиламино)-2-гидроксибензоил]бензоата; при условии обязательного присутствия 5,6,5',6'-тетрафенил-3,3'-(1,4-фенилен)-бис[1,2,4]триазина.

Применение ингибитора ароматазы для лечения гипогонадизма и родственных заболеваний // 2628808

Группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использована для лечения гипогонадизма. Способ по изобретению включает введение пациентам мужского пола с уровнем общего тестостерона в сыворотке ниже 400 нг/дл 4,4'-[фтор-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрила в дозе 0,001-1,0 мг еженедельно.

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами // 2628800

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Амид 1,2,4-триазол-3-илтиогликолевой кислоты, обладающий противовирусной активностью, или его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции и их применение для лечения и профилактики гриппа // 2626003

Изобретение относится к 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4Н-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамиду, имеющему структурную формулу (I): .Изобретение также относится к применениям соединения, к фармацевтической композиции, к лекарственной форме, к способу профилактики или лечения гриппа.

Комбинированное лекарственное средство анксиолитического, стресс-протекторного, ноотропного и антиоксидантного действия // 2625754

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированное лекарственное средство анксиолитического, стресс-протективного, ноотропного и антиоксидантного действия, содержащее триптофан, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит тиотриазолин при количественном соотношении: триптофан в пределах от 1 до 7 массовых долей на 1 массовую долю тиотриазолина.

Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы // 2647585

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена или низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; X1 представляет собой N или СН; X2 представляет собой N или СН; при условии, что только один из X1 или X2 представляет собой N; X3 представляет собой C(R) или N; и R представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный по меньшей мере тремя атомами галогена, низший алкокси или SO2-низший алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, его применению и способу лечения заболеваний, основанному на использовании соединения формулы I. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для стимуляции нейрогенеза из нейрональных стволовых клеток. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 30 пр.