Полимерный сорбент, способ его получения и использования

Изобретение относится к области полимерной химии, а именно к полимерным сорбентам, предназначенным для селективного удаления цитокинов и бактериальных эндотоксинов из цельной крови и других биологически жидкостей, в частности плазмы, лимфы, а также водных растворов, в том числе из водных растворов белков и органических соединений, содержащих также неорганические соли, а также способам получения таких сорбентов и способам сорбционной очистки жидкостей с использованием указанных полимерных сорбентов. При этом способ получения полимерного сорбента включает стадии полимеризации или сополимеризации одного или нескольких мономеров с по меньшей мере одним полимерным амфифильным соединением и по меньшей мере одним порогеном и добавления в полученную таким образом смесь по меньшей мере одного инициатора полимеризации. При этом отделение полученных в результате полимеризации гранул от дисперсионной среды осуществляют путем добавления к полученной реакционной смеси холодной воды, взятой в объемном соотношении реакционная смесь:вода 1:2, с последующим декантированием гранул и сушкой при температуре 20-80°С либо путем отделения полученных в результате полимеризации гранул от дисперсионной среды путем фильтрации, промыванием горячей водой, взятой в объемном соотношении гранулы:вода от 1:1 до 1:4, после чего промывают холодной водой, взятой в объемном соотношении гранулы:вода от 1:1 до 1:4, затем ацетоном в объемном соотношении от 1:1 до 1:4, затем снова водой до достижения рН 6-7, промытые гранулы сушат, подвергают сшивке с получением сверхсшитого полимера, осуществляют сушку полученного сорбента. Описаны также сорбент для сорбционной очистки жидкостей и способ сорбционной очистки жидкостей. Технический результат состоит в предоставлении полимерного сорбента, способного удалять из различных жидкостей как цитокины, так и бактериальные эндотоксины, в повышении селективности полимерных сорбентов по указанным соединениям, а также в предоставлении простого и эффективного способа получения указанного сорбента. 4 н. и 61 з.п. ф-лы, 1 табл., 92 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области полимерной химии, а именно к сорбционным материалам, предназначенным для селективного удаления цитокинов и бактериальных эндотоксинов из цельной крови и других биологических жидкостей, в частности плазмы, лимфы и прочее, а также водных растворов, в том числе из водных растворов белков и органических соединений, содержащих также неорганические соли, а также способам получения таких сорбционных материалов и способам их применения.

Уровень техники

Сепсис - жизнеугрожающее состояние организма человека, причиной которого является тяжелая инфекция. Чаще всего сепсис является осложнением (и терминальной стадией) тяжелой травмы, ожогов, гнойных процессов и других подобных состояний. Воспалительный ответ регулируется сложными иммунологическими каскадами про- и антивоспалительных медиаторов и стимуляторов. Известные представители этих каскадов включают в себя, но не ограничиваются следующими веществами: цитокины, закись азота, тромбоксаны, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, простагландины, кинины, факторы комплемента, монокины, хемокины, интерфероны, протеазы, метаболиты арахидоновой кислоты, простациклины, бета эндорфины, анандамид, гистамин, брадикинин и серотонин.

Первичным триггером синтеза цитокинов являются бактериальные эндотоксины (липополисахариды) -лиганды TLR4-рецепторов, расположенных на клетках иммунной системы. Небольшое число исходных факторов (триггеров иммунного ответа) повышает концентрацию цитокинов, что запускает сложный иммунологический каскад. Его результатом становится повреждение здоровых тканей и органов в результате множественных тромбозов (синдром полиорганной недостаточности) с последующей их гибелью.

Нерегулируемый и делокализованный воспалительный процесс ведет к серьезным повреждениям тканей, органов и систем, вплоть до летального исхода. Упомянутые выше цитокины представляют собой класс белков, продуцируемых макрофагами, моноцитами и лимфоцитами в ответ на бактериальную инфекцию. Цитокины способны стимулировать как свой собственный синтез, так и производство других типов цитокинов используя множество различных клеток. Это состояние называется гиперцитокинемия («цитокиновый каскад», «цитокиновый шторм»). Обычно цитокины присутствуют в крови в очень низких концентрациях. При септических состояниях наблюдается перепроизводство цитокинов.

Липополисахариды способны индуцировать воспалительный ответ организма даже в настолько низкой концентрации, как ~10^-11 г/л. Липополисахариды являются поверхностно-активными веществами и в водных растворах существуют в виде мицелл и агрегатов переменного состава и строения. В состав подобных надмолекулярных структур могут включаться форменные элементы крови и белки плазмы крови, катионы металлов. В связи с этим, снижение концентрации эндотоксинов в цельной крови ниже патогенетически значимого уровня представляет собой очень сложную задачу.

Гемосорбция - клиническая манипуляция, направленная на прямое извлечение токсических веществ из крови или плазмы пациента. Кровь отбирают из вены, пропускают через колонку, заполненную сорбентом, и затем возвращают в кровеносную систему. Метод широко применяют в терапии сепсиса, токсических и шоковых состояний.

На сегодняшний день для гемосорбции при сепсисе используется два типа сорбентов. Первый тип - неспецифические сорбенты, активированные угли, пористые полимерные материалы. Они обладают развитой пористой структурой и способны к связыванию широкого спектра токсических веществ, что позволяет одновременно удалять из крови различные органические соединения как экзогенной, так и эндогенной природы. Второй тип - специфические, селективные сорбенты, полученные путем иммобилизации органических молекул определенного строения (лигандов) на инертных подложках. Лиганды специфичны по отношению к тем или иным токсикантам. Они могут быть как биологического (антититела), так и синтетического происхождения.

Из уровня техники известно множество источников, раскрывающих сорбенты относящихся к упомянутым двум типам сорбентов.

В частности из уровня техники известен документ WO2003097112, в котором предложен способ удаления бактериальных эндотоксинов (липополисахаридов (ЛПС) из водных растворов и физиологических жидкостей с помощью ЛПС-связывающих лигандов, ковалентно иммобилизованных на носителях.

В качестве лигандов в способе согласно документу WO2003097112 используются слабо разветвленные органические олигоамины различного строения. При этом в документе WO2003097112 не раскрыты способы получения таких лигандов, а также не приводятся примеры, демонстрирующие активность сорбентов, содрежащих указанные лиганды.

В качестве носителей в способе согласно документу WO2003097112 используются нерастворимые частицы биополимеров, таких как агароза, декстран, целлюлоза или крахмал, синтетических полимеров, таких как полистирол, полиакриламид, поливиниловый спирт, а также неорганические материалы, такие как стекло, оксид алюминия, оксид кремния, и оксиды других металлов.

Из WO2003097112 следует, что раскрытые в нем сорбционные материалы и способ, основанный на их использовании, эффективны для удаления из биологических жидкостей только бактериальных эндотоксинов.

Однако при сепсисе удаление из крови одних только бактериальных эндотоксинов не является эффективным терапевтическим решением, поскольку развитие системной воспалительной реакции реализуется широким спектром регулирующих воспалительный ответ цитокинов. Кроме того, сорбционные материалы, предложенные в этом документе, не обладают требуемым уровнем биосовместимости, не предназначены для контакта с цельной кровью в ходе проведения процедуры гемосорбции.

Также из уровня техники известен документ US2002146413, в котором описан способ детоксикации организма с помощью бипористых полимерных сорбентов на основе полидивинилбензольных полимеров.

Однако данный способ имеет ряд недостатков. Поверхность используемого в этом способе гемосорбента гидрофобна и обладает низкой биосовместимостью и при контакте с кровью вызывает ее коагуляцию, что впоследствии может привести к образованию тромбов. Для повышения биосовместимости авторы US2002146413 предлагают дополнительно гидрофилизировать эти частицы с помощью поливинилпирролидона или полиэтиленгликоля. Однако появление дополнительной стадии получения сорбционного материала привносит дополнительные технологические сложности. Кроме того, вполне понятно, что такая обработка снижает доступный объем пор и, как следствие, сорбционную способность материала. При этом какие-либо конкретные данные по сорбционной активности в US2002146413 не приводятся.

Из уровня техники также известен документ US20050061742A1, в котором предложен способ детоксикации организма с помощью полимерных сорбентов на основе бипористого сверхсшитого полистирола. Раскрытые в этом документе сорбенты, способы их получения и способы их использования являются наиболее близкими аналогами заявленных изобретений.

Предлагаемый в этом документе в качестве сорбционного материала сверхсшитый полистирол является материалом с развитой пористой структурой, высокой сорбционной активностью и превосходной гемосовместимостью. Материалы такого типа были впервые описаны В.А. Даванковым и М.П. Цюрупой в 1969 году (Davankov, et al., U.S. Pat. No. 3,729,457, April 1973; Reactive Polymers, 13, 27-42, 1990). Полимеры такого типа получают с помощью исчерпывающей сшивки цепей полистирола бифункциональными жесткими сшивающими агентами в присутствии термодинамически хорошего растворителя. Исходный полистирол должен или быть растворимым или набухать в этом растворителе. Конечный продукт представляет собой полимер с развитой пористой структурой (800-1000 м²/г) и способностью набухать в любых растворителях, включая воду.

Полимер, явяющийся основой используемого в способе согласно US20050061742A1 сорбента, получают способом, предусматривающим полимеризацию олефиновых мономеров, например, таких как стирол и дивинилбензол, в двухфазной системе «вода-органический растворитель» в присутствии порогена (например, циклогексана, циклогексанона и других θ-растворителей полистирола или θ-растворителей, представляющих собой смесь хороших растворителей полистирола, таких как толуол, бензол, дихлорэтилен, дихлорпропилен, тетрахлорэтен, диоксан, и дихлорметилен, и веществ, неспособных растворять полистирол, таких как алифатические углеводороды, спирты и кислоты) и инициатора радикальной полимеризации (например, перекиси бензоила) при перемешивании со скоростью 100-500 об/мин. Полимеризация в таком режиме («суспензионная полимеризация») приводит к образованию сферических частиц полимера правильной формы, обладающих пористой структурой.

После этого осуществляют сшивку цепей полистирола в предварительно разбухшем состоянии избытком бифункциональных электрофильных сшивающих агентов, что приводит к образованию жестких мостиков между близко расположенными сольватированными цепями полистирольного полимера по механизму реакции Фриделя-Крафтса.

При этом согласно US20050061742A1 сшивку полимера осуществляют в отсутствие каких-либо модификаторов поэтому образование сверхсшитой структуры происходит равномерно, по всему объему полимерных гранул получаемого таким образом сорбента. Сорбент, известный из US20050061742A1 характеризуется хорошей гемосовместимостью в сочетании с высокой сорбционной емкостью по отношению к белковым молекулам, в частности, цитокинам с молекулярной массой от 8 до 29 КДа. В то же время, такой сорбент демонстрирует лишь ограниченную эффективность в удалении бактериальных эндотоксинов. (Nagaki M, Hughes R D, Lau J Y, Williams R, Removal of endotoxin and cytokines by adsorbents and the effect of plasma protein binding, Int J Artif Organs January 1991;14(1):43-50).

Бактериальные эндотоксины (липополисахариды) являются поверхностно-активными веществами, которые в крови и других водных растворах присутствуют в виде агрегатов, мицелл и везикул переменного состава и строения (300-1.000 кДа). Также в состав этих надмолекулярных структур могут включаться белки плазмы крови и ионы металлов. Наиболее консервативным участком липополисахаридов является так называемый фрагмент «липид А», содержащий фосфорильные группы и гидрофобные алкильные заместители. Известно, что сорбенты с гидрофобной матрицей проявляют высокую активность по отношению к липополисахаридам (см. статьи Chuichi Hirayama, Masayo Sakata, «Chromatographic removal of endotoxin from protein solutions by polymer particles», Journal of Chromatography B, 781 (2002) 419-432 и F. B. Anspach, «Endotoxin removal by affinity sorbents», J. Biochem. Biophys. Methods 49 (2001) 665-681).

Поэтому важным свойством материала, способного сорбировать липополисахариды, является наличие пор большого диаметра с гидрофобной поверхностью и свободный доступ к их объему. Следует отметить, что физиологической активностью (способностью активировать иммунную систему и повышать экспрессию цитокинов) бактериальные эндотоксины, являющиеся липополисахаридами, обладают даже в настолько низких концентрациях, как ~пг/мл, поэтому задача максимально полного и эффективного их удаления является чрезвычайно важной.

Таким образом, в настоящее время по-прежнему существует потребность в новых гемосорбентах, обладающих высокой гемосовместимостью и в тоже время способных удалять как цитокины, так и бактериальные эндотоксины.

Сущность изобретения

Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении новых сорбентов, обладающих высокой гемосовместимостью и способных одновременно удалять и цитокины, и бактериальные эндотоксины из биологических жидкостей организма, таких как кровь, лимфа плазма и пр., а также водных растворов, в том числе из водных растворов белков и органических соединений, содержащих также неорганические соли, не влияя при этом на содержание и структуру иных компонентов указанных жидкостей.

Задача настоящего изобретения состоит также в предоставлении удобных, простых и эффективных способов получения упомянутого сорбента.

Задача настоящего изобретения состоит также в предоставлении простого и удобного способа очистки водных растворов белков и органических соединений, содержащих неорганические соли, и биологических жидкостей организма, таких как кровь, лимфа, плазма и пр. от таких примесей как бактериальные эндотоксины (липополисахариды) и цитокины.

Поставленные задачи решаются предоставлением новых способов получения полимерного сорбента, обладающего способностью селективно сорбировать как цитокины, так и бактериальные эндотоксины из биологических жидкостей организма, таких как кровь, лимфа, плазма и пр., а также водных растворов, в том числе из водных растворов белков и органических соединений, содержащих также неорганические соли.

Также поставленные задачи решаются предоставлением нового полимерного сорбента, полученного способом согласно изобретению и характеризущегося удельной поверхностью от 610 до 1025 м²/г, адсорбционной емкостью по бактериальным эндотоксинам от 170 до 5990 ЕЭ/мл, адсорбционной емкостью по миоглобину от 3,4 до 17,2 мг/г, весовым набуханием от 1,1 до 2,3 мл/г, гемолитической активностью от 0 до 5,6% и размером гранул от 1 до 1500 мкм.

Кроме того, поставленные задачи решаются предоставлением способа сорбционной очистки жидкостей, выбираемых из биологических жидкостей организма и водных растворов белков и/или органических соединений, содержащих неорганические соли, от цитокинов и бактериальных эндотоксинов, предусматривающего приведение в контакт указанных жидкостей с сорбентом согласно настоящему изобретению.

Таким образом в одном своем аспекте настоящее изобретение касается способа получения полимерного сорбента, включающего стадии на которых:

осуществляют полимеризацию или сополимеризацию одного или более мономеров путем смешивания указанного одного или более мономеров с по меньшей мере одним полимерным амфифильным соединением и по меньшей мере одним порогеном и добавления в полученную таким образом смесь по меньшей мере одного инициатора полимеризации при постоянном перемешивании;

отделяют полученные в результате полимеризации гранулы от дисперсионной среды;

осуществляют сшивку полимерных гранул сшивающим агентом в термодинамически хорошем растворителе в присутствии катализатора;

промывают полученные гранулы сверхсшитого полимера для удаления непрореагировавших мономеров, инициатора полимеризации, сшивающего агента и катализатора, а затем

осуществляют сушку полученного сорбента,

отличающегося тем, что отделение полученных в результате полимеризации гранул от дисперсионной среды осуществляют путем добавления к полученной в результате полимеризации реакционной смеси холодной воды, имеющей температуру от 18 до 23°С и взятой в объемном соотношении реакционная смесь: вода от 1:1 до 1:4, с последующим декантированием, полученные таким образом гранулы сушат при температуре 20-80 °С, а затем подвергают сшивке сшивающим агентом.

В еще одном своем аспекте настоящее изобретение касается способа получения полимерного сорбента, включающего стадии на которых:

осуществляют полимеризацию или сополимеризацию одного или более мономеров путем смешивания указанного одного или более мономеров с по меньшей мере одним полимерным амфифильным соединением и по меньшей мере одним порогеном и добавления в полученную таким образом смесь по меньшей мере одного инициатора полимеризации при постоянном перемешивании;

отделяют полученные в результате полимеризации гранулы от дисперсионной среды;

осуществляют сшивку полимерных гранул сшивающим агентом в термодинамически хорошем растворителе в присутствии катализатора;

промывают полученные гранулы сверхсшитого полимера для удаления непрореагировавших мономеров, инициатора полимеризации, сшивающего агента и катализатора, а затем

осуществляют сушку полученного сорбента,

отличающегося тем, что отделение полученных в результате полимеризации гранул от дисперсионной среды осуществляют путем фильтрации, отделенные гранулы промывают горячей водой с температурой 60-70 °С, взятой в объемном соотношении гранулы: вода от 1:1 до 1:4, после чего промывают холодной водой, имеющей температуру 18-23°С и взятой в объемном соотношении гранулы: вода от 1:1 до 1:4, затем ацетоном, взятом в объемном соотношении гранулы: ацетон от 1:1 до 1:4 для удаления непрореагировавших мономеров, а затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7, промытые таким образом гранулы сушат при температуре 20-80 °С, а затем подвергают сшивке сшивающим агентом.

В качестве указанного одного или более мономеров в заявленных способах можно использовать мономеры, выбранные из группы, включающей стирол, α-метилстирол, этилстирол, акрилонитрил, бутилметакрилат, бутилакрилат, винилнафталин, винилтолуол, винилбензиловый спирт, N-винилпирролидон, винилформамид, метилметакрилат, метилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, диметиламиноэтилакрилат, диэтиламиноэтилметакрилат, акриловая кислота, метакриловая кислота, акриламид, метакриламид, глицидилметакрилат, винилацетат, винилхлорид, аллиламин, аллилглицидиловый эфир, этиленгликольдиметакрилат, триэтиленгликоль диметакрилат, N,N-бис(метакриламид), дивинилбензол, тривинилбензол, дивининафталин, тривинилциклогексан, дивинилсульфон, дивинилформамид и их смеси.

Предпочтительно в качестве мономеров используют: стирол; дивинилбензол; винилпирролидон; диэтиламиноэтилметакрилат; этиленгликольдиметакрилат; аллиглицидиловый эфир; метилметакрилат; глицидилметакрилат; смесь стирола и дивинилбензола; смесь стирола и этиленгликольдиметакрилата, смесь стирола, дивинилбензола и N-винилипирролидона; смесь стирола, дивинилбензола и 1-винилимидазола и смесь винилтолуола с дивинилбензолом, более предпочтительно в качестве мономеров используют стирол; дивинилбензол или смесь стирола и дивинилбензола, в которой соотношение стирола и дивинилбензола составляет от 99,9:0,01 об.% до 0,01: 99,9 об.%., предпочтительно от 90:10 об.% до 10:90 об.% или от 80:20 об.% до 20:80 об.%, или от 70:30 об.% до 30:70 об.%, или от 40:60 об.% до 60:40 об.% от общего объема смеси стирола и дивинилбензола, или в которой соотношение стирола и дивинил бензола лежит в интервалах, являющихся промежуточными для указанных выше и/или полученных комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений

В некоторых вариантах осуществления смесь мономеров в дополнение к вышеупомянутой смеси стирола и дивинилбензола может содержать до 10 об.%, предпочтительно от 0,01 до 10 об.% или от 1 до 10 об.%, или от 2 до 10 об.%, или от 5 до 10 об.% или от 0,01 до 9 об.%, или от 0,01 до 8 об.%, или от 0,01 до 7, или от 0,01 до 6 об.%, или от 0,01 до 5 об.% от общего объема смеси мономеров, или любое количество, попадающее в интервалы, являющиеся промежуточными для указанных выше и/или полученные комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений, по меньшей мере одного мономера, выбранного из группы, включающей α-метилстирол, этилстирол, акрилонитрил, бутилметакрилат, бутилакрилат, винилнафталин, винилтолуол, винилбензиловый спирт, N-винилпирролидон, 2-винилпиридин, 4-винилпиридин, винилформамид, 1-винилимидазол, метилметакрилат, метилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, диметиламиноэтилакрилат, диэтиламиноэтилакрилат, диэтиламиноэтилметакрилат, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, акриламид, метакриламид, глицидилметакрилат, винилацетат, винилхлорид, аллиламин, диаллиламин, аллилглицидиловый эфир, этиленгликольдиметакрилат, триэтиленгликоль диметакрилат, N,N-бис(метакриламид), тривинилбензол, дивининафталин, тривинилциклогексан, дивинилсульфон, дивинилформамид и любые их смеси.

В тех случаях, когда в качестве мономеров используют смесь стирола и этиленгликольдиметакрилата, стирол и этиленгликольдиметакрилат используют в тех же соотношениях, что и стирол с дивинилбензолом в смесях стирола и дивинилбензола.

В тех случаях, когда в качестве мономеров используют смесь винилтолуола с дивинилбензолом, винилтолуол и дивинилбензол используют в тех же соотношениях, что и стирол с дивинилбензолом в смесях стирола и дивинилбензола.

В качестве полимерного амфифильного соединения в заявленных способах используют соединения выбранные из группы, включающей желатин, альбумин, каррагинан, глюкоманнан, гуаровая камедь, гуммиарабик, ксантановую камедь, соли карбоксиэтилцеллюлозы, соли гиалуроновой кислоты, соли полималеиновой кислоты, соли сополимеров малеиновой и акриловой кислот, соли сополимеров малеиновой и метакриловой кислот, соли полиитаконовой кислоты, полиакриламид, полиметакриламид, соли сополимера акриламида и акриловой кислоты, соли сополимера метакриламида и метакриловой кислоты, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поли(гидроксиэтилакрилат), поли(гидроксиэтилметакрилат), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(диметиламиноэтилакрилат), поли(диэтиламиноэтилметакрилат), поли-(N-винилпирролидон), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, соли полиакриловой кислоты, соли полиметакриловой кислоты и их смеси. Предпочтительно в качестве полимерного амфифильного соединения используют поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, особо предпочтительно - поливиниловый спирт.

Для использования в качестве порогена в заявленных способах подходят любые алифатические спирты с 3-18 атомами углерода в цепи и их смеси. Предпочтительно в качестве порогена использовать изоамиловый или додециловый спирт. Особо предпочтительным является додециловый спирт (додеканол).

В качестве инициатора полимеризации в заявленных способах можно использовать любые соединения, которые способны выступать в качестве инициаторов полимеризации, действующих по механизму образования свободных радикалов (свободнорадикальные инициаторы). Примеры подобного рода соединений известны, в частности, из монографии "Высокомолекулярные соединения", Киреев В.В., издательство "Высшая школа", Москва 1992, с 120-128. Предпочтительно в качестве инициатора полимеризации в способе согласно изобретению используют перекись бензоила или азобисизобутиронитрил.

В качестве сшивающего агента в заявленных способах можно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монохлордиметиловый эфир, тионилхлорид, п-ксилилендихлорид, трис(хлорметил)мезитилен, бис(хлорметил)дифенилбутан, 1,4-бис(хлорметил)бифенил, диметилформаль, хлороформ и любые их смеси. Предпочтительными сшивающими агентами являются тионилхлорид, хлороформ, монохлордиметиловый эфир, диметилформаль или п-ксилилендихлорид.

В качестве термодинамически хорошего растворителя в заявленных способах можно использовать соединения, выбранные из группы, включающей толуол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, нитробензол, хлорбензол и их смеси. Предпочтительно в качестве термодинамически хорошего растворителя используют 1,2-дихлорэтан.

В качестве катализатора, добавляемого на стадии сшивки полимерных гранул, можно использовать соединение, выбранное из группы, включающей хлорид алюминия, хлорид железа(III), хлорид олова(IV), хлорид цинка и хлорид титана(IV).

В некоторых вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают стадии, на которых готовят первый раствор путем растворения полимерного амфифильного соединения в воде, готовят второй раствор путем добавления инициатора полимеризации к указанному одному или более мономеру и добавления в полученный таким образом раствор порогена, и смешивают указанные первый и второй растворы, тем самым осуществляя полимеризацию.

В некоторых вариантах осуществления заявленных способов полимеризацию ведут при температуре от 60 до 90 °С в течение 2-12 часов, предпочтительно полимеризацию ведут при температуре 60 °С в течение 6 часов.

В некоторых вариантах осуществления заявленных способов скорость перемешивания на стадии полимеризации регулируют таким образом, чтобы в получаемой в результате перемешивания эмульсии размер капель и впоследствии образующихся из них полимерных гранул составлял от 1 мкм до 1,5 мм, предпочтительно от 50 мкм до 1000 мкм (1 мм), наиболее предпочтительно от 100 до 800 мкм.

В некоторых вариантах осуществления заявленных способов скорость перемешивания на стадии полимеризации может составлять до 500 об/мин, предпочтительно от 100 до 500 об/мин, особо предпочтительно от 120 до 160 об/мин.

В некоторых вариантах осуществления заявленные способы дополнительно включают стадию просеивания итоговых гранул сорбента с тем чтобы получить желаемую фракцию гранул. Предпочтительно стадию просеивания осуществляют с использованием стандартных сит с размером ячеек 1,0 мм, 0,8 мм, 0,5 мм и/или 0,3 мм. Особенно предпочтительно стадию просеивания осуществляют с использованием набора стандартных сит, позволяющих получить фракцию гранул, имеющих размер частиц от 300 мкм до 1,0 мм или от 300 до 800 мкм, или от 300 до 500 мкм.

В способе согласно настоящему изобретению полимерное амфифильное соединение может использоваться в количестве от 0,25 до 5,00 масс.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров, предпочтительно от 1,00 до 5,00 масс.%, или от 1,00 до 4,00 масс.%, или от от 1,00 до 3,00 масс.%, или от 1,00 до 2,00 масс.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров, особо предпочтительно от 1,00 до 1,50 масс.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров.

В некоторых вариантах осуществления промывку полученных гранул сверхсшитого полимера для удаления непрореагировавших мономеров, инициатора полимеризации, сшивающего агента и катализатора осуществляют ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пороген в способе согласно настоящему изобретения может использоваться в количестве 5-200 об. % в пересчете на общий объем используемого мономера или используемой исходной смеси мономеров, предпочтительно в количестве от 30 до 200 или в количестве от 50-200 об. %, или в количестве от 50 до 150 об.%, или в количестве от 75 до 100 об.%, или в любом количестве, попадающем в интервалы, являющиеся промежуточными для указанных выше и/или полученные комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений.

Сшивающий агент в способе согласно настоящему изобретению может использоваться в количестве 10-500 мол. % в пересчете на количество полученного в ходе полимеризации или сополимеризации полимера, предпочтительно в количестве от 25 до 500 мол. %, или в количестве от 50 до 500 мол. %, или в количестве от 75 до 500 мол. %, или в количестве от 100 до 500 мол. %, или в количестве от 150 до 500 мол. %, или в количестве от 200 до 500 мол. %, или в количестве от 10 до 450 мол. %, или в количестве от 25 до 450 мол. %, или в количестве от 50 до 400 мол. %, или в количестве от 100 до 350 мол. %, или в количестве от 150 до 300 мол. %, или в количестве от 150 до 250 мол. %, или в любом количестве, попадающем в интервалы, являющиеся промежуточными для указанных выше и/или полученные комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений.

Термодинамически хороший растворитель в способе согласно настоящему изобретению может использоваться в количестве 200-1000 об. % относительно общего объема полученного в ходе полимеризации или сополимеризации полимера, предпочтительно в количестве от 250 до 1000 об. % или в количестве от 250 до 1000 об. %, или в количестве от 300 до 1000 об. %, или в количестве от 350 до 1000 об. %, или в количестве от 450 до 1000 об. %, или в количестве от 500 до 1000 об. %, или в количестве от 550 до 1000 об. %, или в количестве от 600 до 1000 об. %, или в количестве от 700 до 1000 об. %, или в количестве от 200 до 900 об. %, или в количестве от 200 до 800 об. %, или в количестве от 200 до 700 об. %, или в количестве от 200 до 600 об. %, или в количестве от 200 до 500 об. %, или в любом количестве, попадающем в интервалы, являющиеся промежуточными для указанных выше и/или полученные комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений.

Катализатор сшивки в способе согласно настоящему изобретению может использоваться в количестве 0,1-5,0% мол. % в пересчете на количество полученного в ходе полимеризации или сополимеризации полимера, предпочтительно в количестве от 1,0 до 5,0 мол. %, или в количестве от 1,5 до 5 мол. %, или в количестве от 2,0 до 5 мол. %, или в количестве от 2,5 до 5 мол. %, или в количестве от 3,0 до 5 мол. %, или в количестве от 3,5 до 5 мол. %, или в количестве от 4,0 до 5 мол. %, или в количестве от 0,1 до 4,5 мол. %, или в количестве от 1 до 4,5 мол. %, или в количестве от 1,0 до 4,0 мол. %, или в количестве от 1,5 до 3,5 мол. %, или в количестве от 2,0 до 3,0 мол. %, или в любом количестве, попадающем в интервалы, являющиеся промежуточными для указанных выше и/или полученные комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению также включают стадию, на которой полученный сорбент на основе сверхсшитого полимера дополнительно модифицируют по меньшей мере одним лигандом, выбираемым из группы, включающей аммиак, метиламин, бутиламин, диметиламин, диэтиламин, этилендиамин, 2-этаноламин, имидазол, 1-метилимидазол, 2-метилимидазол, гистамин, гистидин, лизин, аргинин, ε-полилизин, диэтилентриамин, диэтилентетрамин, триэтилентетрамин, тетраэтиленпентамин, полиэтиленполиамин, полиэтиленимин, хитозан, полимиксин Б, колистин, необязательно модифицированные по меньшей мере одним N-ацилирующим или N-алкилирующим агентом, выбранным из С₁-С₁₈ алифатических соединений, включающих, но не ограничивающихся следующими: иодметан, диметил сульфат, иодэтан, бромэтан, 1-бромпропан, 1-хлорпропан, 2-бромпропан, 2-хлорпропан, 1-бромбутан, 1-хлорбутан, 1-бромпентан, 1-хлорпентан, 1-бром-2-метилпропан, 1-хлор-2-метилпропан, 1-бромпентан, 1-хлорпентан, 1-бром-3-метилбутан, 1-хлор-3-метилбутан, 1-бромгексан, 1-хлоргексан, 1-бромгептан, 1-хлоргептан, 1-бромоктан, 1-хлороктан, 1-бромнонан, 1-хлорнонан, 1-бромдекан, 1-хлордекан, 1-бромундекан, 1-хлорундекан, 1-бромдодекан, 1-хлордодекан, 1-бромтридекан, 1-хлортридекан, 1-бромтетрадекан, 1-хлортетрадекан, 1-бромпентадекан, 1-хлорпентадекан, 1-бромгексадекан, 1-хлоргексадекан, 1-бромгептадекан, 1-хлоргептадекан, 1-бромоктадекан, 1-хлороктадекан, ацетилхлорид, уксусный ангидрид, пропионилхлорид, пропионовый ангидрид, хлорангидрид масляной кислоты, хлорангидрид валериановой кислоты, гексаноилхлорид, гептаноилхлорид, октаноилхлорид, нонаноилхлорид, деканоилхлорид, ундеканоилхлорид, додеканоилхлорид, тридеканоилхлорид, тетрадеканоилхлорид, пентадеканоилхлорид, гексадеканоилхлорид, гептадеканоилхлорид, октадеканоилхлорид.

Способы, которые могут быть использованы для модификации сорбента на основе сверхсшитого полимера согласно настоящему изобретению вышеупомянутыми лигандами, известны, в частности из:

1. Cationic polystyrene spheres for removal of anionic contaminants in white water of papermaking // He Xiao, Beihai He, Liying Qian, Junrong Li. Journal of Applied Polymer Science, 132 (5) February 5, 2015

2. Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Journal of Applied Polymer Science, Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596

Однако настоящее изобретение не ограничивается только этими способами модификации. По сути, сорбент согласно настоящему изобретению может быть модифицирован любым известным из уровня техники способом модификации полимеров, содержащих или состоящих из мономеров, входящих в состав сорбента по настоящему изобретению. Примеры таких способов известны, в частности, из: Synthesis of Functional Polymers by Post-Polymerization Modification // Marc A. Gauthier Dr., Matthew I. Gibson Dr., Harm-Anton Klok Prof. Dr. Angewandte Chemie, Volume 48, Issue 1, December 22, 2008 Pages 48-58; Standing on the shoulders of Hermann Staudinger: Post-polymerization modification from past to present // Kemal Arda Günay, Patrick Theato, Harm-Anton Klok. Journal of Polymer Science part A, Volume 51, Issue 1 1, January 2013 Pages 1-28; Amidomethylation of Vinyl Aromatic Polymers with N-Methylol-2-chloroacetamide // Kazuo Teramoto, Yoshiaki Nakamoto. Polymer Journal, Vol. 34, No. 5, pp 363-369 (2002).

В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к сорбенту, полученному способами согласно настоящему изобретению и характеризущемуся удельной поверхностью от 610 до 1025 м²/г, адсорбционной емкостью по бактериальным эндотоксинам от 170 до 5990 ЕЭ/мл, адсорбционной емкостью по миоглобину от 3,4 до 17,2 мг/г, весовым набуханием от 1,1 до 2,3 мл/г, гемолитической активностью от 0 до 5,6%.

В одном из вариантов осуществления сорбент согласно настоящему изобретению характеризуется размером гранул от 1 до 1500 мкм.

В некоторых вариантах осуществления сорбент согласно настоящему изобретению может характеризоваться размером гранул от 50 мкм до 1000 мкм (1 мм), предпочтительно от 100 до 800 мкм.

В особо предпочтительных вариантах осуществления сорбент согласно настоящему изобретению состоит из гранул, имеющих размер от 300 мкм до 1,0 мм или от 300 до 800 мкм, или от 300 мкм до 500 мкм.

В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к способу сорбционной очистки жидкостей, выбираемых из биологических жидкостей организма и водных растворов белков и/или органических соединений, содержащих неорганические соли, от цитокинов и бактериальных эндотоксинов, включающему стадию, на которой указанные жидкости приводят в контакт с сорбентом согласно настоящему изобретению.

В предпочтительном варианте осуществления способа сорбционной очистки жидкостей жидкость, подлежащая обработке представляет собой биологическую жидкость организма.

В еще одном предпосчтительном варианте осуществления способа сорбционной очистки жидкостей биологическая жидкость организма, подлежащая обработке заявленным способом, представляет собой кровь, лимфу, плазму, спинномозговую жидкость, перитонеальную жидкость.

Способом по настоящему изобретению могут быть обработаны водные растворы белков, полисахаридов, синтетических органических соединений, представляющие собой растворы лекарственных препаратов и их прекурсоров, инфузионные растворы, культуральные жидкости.

В предпочтительном варианте осуществления способа сорбционной очистки время контакта жидкости, подлежащей очистки, с сорбентом по настоящему изобретению составляет от 1 до 12 часов, предпочтительно 2-4 часа.

В предпочтительном варианте осуществления способа сорбционной очистки контакт биологической жидкости, подлежащей обработке, с сорбентом по настоящему изобретению осуществляют путем пропускания биологической жидкости, отбираемой из организма индивидуума, нуждающегося в этом, через картридж, заполненный сорбентом согласно настоящему изобретению, расположенный в экстракорпоральном контуре, с последующим возвратом очищенной таким образом жидкости в организм индивидуума.

В предпочтительных вариантах осуществления при осуществлении способа сорбционной очистки согласно насстоящему изобретению скорость потока обрабатываемой жидкости через картридж может составлять от 50 до 250 мл/мин. Давление жидкости при этом может составлять от 100 до 400 мм рт.ст. Эти и другие аспекты способа сорбционной очистки согласно настоящему изобретению идентичны характерным для аналогичных способов сорбционной очистки, известных из уровня техники (см. в частности инструкцию к картриджу для экстракорпоральной гемоперфузии TORAYMYXIN PMX-20R, опубликованную в 2006 году).

Не желая ограничиваться рамками какой-либо конкретной теории авторы настоящего изобретения полагают, что в отличие от известных из уровня техники способов получения сорбентов способ согласно изобретению позволяет осуществлять сшивку полимера, из которого состоят получаемые полимерные гранулы, в присутствии одного или нескольких полимерных амфифильных соединений выбранных из группы, включающей: желатин, альбумин, каррагинан, глюкоманнан, гуаровая камедь, гуммиарабик, ксантановая камедь, соли карбоксиэтилцеллюлозы, соли гиалуроновой кислоты, соли полималеиновой кислоты, соли сополимеров малеиновой и акриловой кислот, соли сополимеров малеиновой и метакриловой кислот, соли полиитаконовой кислоты, полиакриламид, полиметакриламид, соли сополимера акриламида и акриловой кислоты, соли сополимера метакриламида и метакриловой кислоты, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поли(гидроксиэтилакрилат), поли(гидроксиэтилметакрилат), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(диметиламиноэтилакрилат), поли(диэтиламиноэтилметакрилат), поли-(N-винилпирролидон), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, соли полиакриловой кислоты, соли полиметакриловой кислоты и их смеси, присутствовавшего(их) на стадии получения полимера. Как полагают авторы настоящего изобретения это достигается тем, что в заявленном способе получения сорбента полученные гранулы из еще несшитого полимера отделяют от реакционной смеси, содержащей в том числе упомянутые полимерные амфифильные соединения, либо путем добавления к полученной в результате полимеризации реакционной смеси холодной воды, имеющей температуру от 18 до 23°С и взятой в объемном соотношении реакционная смесь: вода 1:2, с последующим декантированием, после чего полученные таким образом гранулы сушат при температуре 20-80 °С и подвергают сшивке сшивающим агентом, либо посредством фильтрации с последующей промывкой горячей водой с температурой 60-70 °С, взятой в объемном соотношении гранулы: вода от 1:1 до 1:4, затем холодной водой, имеющей температуру 18-23°С и взятой в объемном соотношении гранулы: вода от 1:1 до 1:4, а затем ацетоном, взятом в объемном соотношении гранулы: ацетон от 1:1 до 1:4 для удаления непрореагировавших мономеров, а затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7, после чего промытые таким образом гранулы сушат при температуре 20-80 °С, а затем подвергают сшивке сшивающим агентом. Также не желая ограничиваться рамками какой-либо определенной теории, авторы настоящего изобретения считают, что вышеупомянутые особенности способа получения позволяют получать гранулы, характеризующиеся особой сверхсшитой структурой образующего их полимера. А именно, по-видимому, в виду присутствия упомянутых полимерных амфифильных соединений на стадии сшивки полимера поверхность гранул и пор крупного диаметра (20 нм и больше) частично блокируется для доступа низкомолекулярных сшивающих реагентов указанными полимерными поверхностно-активными (амфифильными) веществами (ПАВ). Молекулы таких полимерных ПАВ обладают достаточно крупными размерами, чтобы сорбироваться преимущественно на поверхностях пор большого диаметра (20 нм и больше) и поверхности гранул, не сорбируясь на поверхностях пор малого диаметра и не затрудняя доступ к ним. При этом в ходе дальнейшей тщательной промывки полученного гранулированного сорбционного материала эти поверхностно-активные вещества можно полностью удалить. Таким образом, в отличие от известных из уровня техники подходов к получению гемосовместимых сорбентов, в заявленном способе полимерные поверхностно-активные вещества, которые ранее использовались для придания биосовместимости полимерному сорбенту на основе сверхсшитых полимеров и входили в состав конечного продукта, предлагается использовать в качестве вспомогательных технологических материалов, которые не образуют ни ковалентных связей, ни гидрофобно-гидрофильных взаимодействий с материалом подложки, и впоследствие не контактируют с физиологическими жидкостями и не принимают участия в сорбционных процессах. Также не желая ограничиваться рамками какой либо конкретной теории, авторы настоящего изобретения полагают, что такой подход обеспечивает получение сорбента на основе сверхсшитого полимерного материала с отличающейся от его аналогов морфологией пор. Авторы настоящего изобретения полагают, что вследствие вышеупомянутых особенностей способа по настоящему изобретения у сорбционного материала, полученного таким способом, участки поверхности пор большого диаметра (20 нм и более), способных сорбировать липополисахариды, обладают более низкой степенью сшивки (и более высокой гидрофобностью) за счет затрудненного транспорта сшивающих агентов. В то же время, гемосовместимость материала, полученного таким методом, оказывается настолько же высока, как и сверхсшитого полистирола, полученного методами, известными из уровня техники. Показано, что такой подход обеспечивает более эффективную сорбцию липопополисахаридов, с сохранением гемосовместимости материала и способностью связывать цитокины за счет сорбции в порах меньшего диаметра.

Таким образом, все это, как полагают авторы настоящего изобретения, позволяет получить сорбент, обладающий высокой гемосовместимостью и который способен селективно сорбировать как цитокины, так и бактериальные эндотоксины.

В соответствии с изложенным, технический результат заявленного изобретения состоит в предоставлении простого и эффективного способа получения полимерного сорбента, характеризующегося высокой гемосовместимостью и вместе с тем способного одновременно селективно удалять из различных жидкостей как цитокины так и бактериальные эндотоксины (липополисахариды), а также в предоставлении нового полимерного сорбента, полученного способом по настоящему изобретению, обладающего вышеупомянутым сочетанием качеств и характеристик. Сорбент согласно изобретению способен образовывать как ионные, так и гидрофобные связи с молекулами бактериальных эндотоксинов, что обеспечивает синергетический эффект при их связывании и захвате, что обеспечивает высокую адсорбционную активность материала в широком спектре внешних условий (концентрация раствора, рН, ионная сила). Также технический результат заявленного изобретения состоит в предоставлении нового способа сорбционной очистки жидкостей от цитокинов и бактериальных эндотоксинов, основанного на использовании нового полимерного сорбента согласно настоящему изобретению. Поскольку сорбент, используемый в способе по настоящему изобретению, обладает вышеупомянутыми характеристиками, это позволяет производить очистку жидкости более простым и надежным образом, поскольку отсутвует необходимость в осуществлении очистки жидкости от цитокинов и бактериальных эндотоксинов по отдельности, что снижает потери обрабатываемой жидкости, снижает технологические требования к оборудованию, с помощью которого возможно осуществление заявленного способа, а также снижает риск загрязнения обрабатываемой жидкости в ходе ее очистки.

Примеры

Приводимые далее примеры являются исключительно иллюстративными и приводятся для того, чтобы продемонстрировать возможность осуществления заявленных изобретений с достижением заявленного технического результата. Ни при каких обстоятельствах они не должны рассматриваться как ограничивающие объем и сущность заявленных изобретений.

Пример 1

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,3 г полиэтиленгликоля (Mw 4.000), используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 170 мл стирола растворяют 3,3 г пероксида бензоила, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 110 мл изоамилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при температуре 80 °С.

Пример 2

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,1 г поливинилового спирта (Mw 28.000), используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 170 мл дивинилбензола растворяют 3,3 г азобисизобутиронитрила, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 120 мл додецилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при температуре 80 °С.

Пример 3

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,5 г поливинилпирролидона (Mw 40.000), используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 155 мл стирола и 15 мл дивинилбензола растворяют 3,3 г пероксида бензоила, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 170 мл изоамилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при температуре 80 °С.

Пример 4

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,3 г поливинилового спирта (Mw 28.000), используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 140 мл стирола, 15 мл дивинилбензола и 15 мл N-винилпирролидона растворяют 3,3 г азобисизобутиронитрила,, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 90 мл додецилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при температуре 20 °С.

Пример 5

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,3 г полиэтиленгликоля (Mw 4.000) используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 140 мл стирола, 15 мл дивинилбензола и 15 мл 1-винилимидазола растворяют 3,3 г пероксида бензоила, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 150 мл изоамилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при температуре 50 °С.

Пример 6

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,3 г поливинилпирролидона (Mw 40.000) используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 155 мл стирола и 15 мл этиленгликоль диметакрилата растворяют 3,3 г пероксида бензоила, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 160 мл додецилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при температуре 70 °С.

Пример 7

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,3 г поливинилового спирта (Mw 28.000) используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 140 мл стирола, 15 мл дивинилбензола и 15 мл аллилглицидилового эфира растворяют 3,3 г пероксида бензоила, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 85 мл изоамилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при температуре 60 °С.

Пример 8

В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную якорной мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 1 л воды и растворяют в ней 3,5 г полиэтиленгликоля (Mw 4.000), используемого в качестве полимерного амфифильного соединения при 60 °С и перемешивании. Полученный прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры (раствор 1). Отдельно в смеси исходных мономеров, состоящей из 155 мл винилтолуола и 15 мл дивинилбензола растворяют 3,3 г азобисизобутиронитрила, используемого в качестве инициатора полимеризации, и в полученный раствор в качестве порогена добавляют 140 мл додецилового спирта (раствор 2). К раствору 1 при перемешивании 130-135 об/мин добавляют раствор 2 и включают обогрев. Размер образующихся капель контролируют визуально или с помощью микроскопа, и при необходимости скорость перемешивания увеличивают или уменьшают для достижения размера капель, соответствующего размеру гранул, которые необходимо получить. Полимеризацию ведут при 80 °С и постоянном перемешивании в течение 6 часов. Полученные гранулы промывают одним-тремя объемами горячей воды с температурой 60-70 °С, затем одним-тремя объемами воды, имеющей температуру 18-23 °С, затем одним-тремя объемами ацетона для удаления непрореагировавших мономеров, затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7. После чего промытые таким образом гранулы высушивают в сушильном шкафу при 20 °С.

Пример 9

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают 180 г монохлордиметилового эфира, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 1. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно прибавляют 100 г хлорида олова(IV), используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 10

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают 180 г монохлордиметилового эфира, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 2. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно добавляют 45,3 г хлорида цинка, используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 11

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают 180 г монохлордиметилового эфира, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 3. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно добавляют 89,2 г хлорида железа(III), используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 12

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают 453 г п-ксилилендихлорида, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 4. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно добавляют 47,3 г хлорида алюминия, используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 13

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают смешивают 453 г п-ксилилендихлорида, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 5. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно добавляют 45,3 г хлорида цинка, используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 14

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают 172 г диметилформаля, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 6. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно добавляют 89,2 г хлорида железа(III), используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 15

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают 172 г диметилформаля, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 7. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно добавляют 100 г хлорида олова(IV), используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 16

В трехгорлой колбе, снабженной якорной мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, которая соединена с системой поглощения газообразного хлористого водорода, смешивают 180 г монохлордиметилового эфира, используемого в качестве сшивающего агента, и 540 мл сухого 1,2-дихлорэтана, используемого в качестве растворителя. К полученному раствору при медленном перемешивании добавляют 105 г сухого макропористого сополимера, полученного согласно примеру 8. Реакционную смесь охлаждают льдом до температуры +5 °С, и при перемешивании медленно прибавляют 45,3 г хлорида цинка, используемого в качестве катализатора, а затем температуру поднимают до 80 °С и ведут реакцию при этой температуре в течение 8-10 часов. Охлажденные до комнатной температуры гранулы отфильтровывают, промывают ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

Пример 17

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 3 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г имидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 18

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 9 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 19

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 10 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 20

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 21

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 12 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 22

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 13 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 23

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 14 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 24

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 15 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 25

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 16 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 2-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 26

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 0,7 мл насыщенного водного раствора аммиака. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 27

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 3,6 мл насыщенного водного раствора метиламина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 28

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 1,7 мл октадециламина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 29

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 3,8 мл насыщенного водного раствора диметиламина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 30

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 3,8 мл насыщенного водного раствора диэтиламина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 31

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 1,85 мл этилендиамина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 32

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 1,95 мл этаноламина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 33

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2 г 1-метилимидазола. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 34

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2,2 г гистамина. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 35

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 10 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2,3 г L-гистидина. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 36

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 10 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 1,8 г L-лизина. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 37

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 10 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 1,8 г поли-ε-лизина. Реакцию вели при кипячении в течение 48 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 38

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596)в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2,6 мл диэтилентриамина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 39

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл активированного сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 3,1 мл триэтилентетрамина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 40

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 3,7 мл N1-ундецилкарбонилтетраэтиленпентамина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 41

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл активированного сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2,6 мл полиэтиленполиамина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 42

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл активированного сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 2,3 мл полиэтиленимина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 43

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл активированного сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 0,5 г хитозана. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 44

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл активированного сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 0,3 г полимиксина Б. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 45

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл активированного сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 0,3 г полимиксина Б. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Пример 46

В круглодонную колбу объемом 100 мл поместили 10 мл активированного сухого полимера, полученного согласно примеру 11 и содержащего реакционноспособные функциональные группы (например, хлорметильные, бромметильные, йодметильные, сульфохлоридные, сульфонилхлоридные, фосфорилхлоридные, сульфогруппы, карбоксильные, формильные, карбонилхлоридные и др., которые необязательно вводят согласно известной методике, например, согласно методике, описанной в Synthesis of copper(II) complexes of asymmetric resins prepared by attachment of α-amino acids to crosslinked polystyrene//M. A. Petit, J. Jozefonvicz. Volume 21, Issue 10 October 1977 Pages 2589-2596), в качестве растворителя прибавили 20 мл этилового спирта и оставили на 15 минут при комнатной температуре для смачивания, затем внесли 0,3 г колистина. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем сорбент перенесли на стеклянный фильтр пористостью 3, отфильтровывали и промыли этиловым спиртом (8×15 мл), высушили на воздухе.

Примеры 47-54

Получение полимерных гранул согласно примерам 47-54 осуществляют также, как описано в примерах 1-8, соответственно, за исключением того, что по завершению полимеризации полученные полимерные гранулы отделяют путем добавления к полученной в результате полимеризации реакционной смеси воды, имеющей температуру от 18 до 23°С и взятой в объемном соотношении реакционная смесь:вода 1:2, с последующим декантированием, после чего полученные таким образом гранулы сушат как описано в примерах 1-9.

Примеры 55-62

Осуществляют сшивку полимерных гранул, полученных в примерах 47-54, таким же образом, как описано в примерах 9-16, соответственно.

Примеры 63-92

Осуществляют модификацию сорбентов, полученных в примерах 47-54, таким же образом, как описано в примерах 17-46 соответственно.

Свойства полученных сорбентов.

Определение удельной поверхности сорбентов осуществляли в соответствии со следующей методикой. Навеску образца дегазировали под вакуумом при 50 С в течение 24 часов.

Анализ: Удельную площадь поверхности определяли методом адсорбции азота при температуре минус 195,75 С. Для расчета использовали теорию адсорбции БЭТ. Полученные данные приведены в таблице 1

Определение адсорбционной активности сорбентов по бактериальному эндотоксину осуществляли в соответствии со следующей методикой. К навеске влажного гемосорбента объемом 0,5 мл добавляют 7,5 мл цельной крови, загрязненной стандартом бактериального эндотоксина (E.coli О13:Н10) до концентрации 400 ЕЭ/мл. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 часа на вибрационном встряхивателе при 500 rpm.

Кровь центрифугируют в течение 10 мин при 3500 rpm (1000 g), проводят предварительную обработку и определяют содержание бактериального эндотоксина в образцах спектрофотометрическим методом хромогенного ЛАЛ-теста по конечной точке с использованием реагентов PYROCHROME по ОФС.1.2.4.0006.15.Бактериальные эндотоксины.

В качестве отрицательного контроля используют плазму, полученную из цельной крови, не содержащей бактериальных эндотоксинов.

В качестве положительного контроля - плазму, полученную из цельной крови, загрязненной бактериальным эндотоксином, до концентрации 400 ЕЭ/мл. Емкость сорбента рассчитывали по формуле:

, где:

C₀ - исходная концентрация эндотоксина в крови, 400 ЕЭ/мл;

C - концентрация эндотоксина после очистки сорбентом;

V_b - объем циркулирующей крови, 7,5 мл;

V_s - объем сорбента, 0,5 мл.

Определение адсорбционной активности сорбентов по миоглобину осуществляли в соответствии со следующей методикой. Предварительно сорбенты взвешивают, промывают этиловым спиртом, затем избытком дистиллированной воды для полного замещения растворителя с обязательным спектрофотометрическим контролем. Затем свободную воду удаляют на стеклянном фильтре в слабом вакууме. Образец сорбента (250-275 мг) помещают в раствор миоглобина (0,2 мг/мл) в фосфатном буферном растворе (pH 7.4, 0.05M). Инкубируют при комнатной температуре в течение 4 часов при интенсивном перемешивании на шейкере. Анализ проводят спектрофотометрически при 410 нм. Адсорбционную активность выражали в мг/мл. Полученные данные приведены в таблице 1.

Определение весового набухания сорбентов осуществляли в соответствии со следующей методикой. К небольшому количеству (0,4-0,5 г) полимера прибавляют избыток толуола, и дают полимеру полностью набухнуть в течение 12 ч. Затем полимер переносят в пробирку с пористым дном, избыток растворителя отфильтровывают, пробирку плотно закрывают и оставшуюся межгранульную жидкость удаляют центрифугированием при 4000 об/мин в течение 15 минут. Набухшую навеску быстро переносят в заранее взвешенный бюкс, его быстро закрывают и взвешивают вместе с набухшим полимером. Затем полимер высушивают при 100 °С в сушильном шкафу до постоянного веса. Весовое набухание рассчитывали как количество растворителя (выражаемое в миллилитрах), поглощенное одним граммом сухого полимера. Для расчета использовали формулу:

, где

X - весовое набухание, мл/г

m₁ - масса набухшего полимера, г;

m₀ - масса высушенного полимера, г;

d - плотность растворителя, г/мл.

Полученные данные приведены в таблице 1.

Определение гемолитического эффекта сорбентов осуществляли в соответствии со следующей методикой.

К небольшому количеству (0,4-0,5 г) полимера прибавляли исследуемый образец цельной крови. Инкубируют при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем центрифугируют при 3500 rpm (1000 g) в течение 10 мин и определяют поглощение свободного гемоглобина при длине волны 411 нм. Уровень гемолиза определяли по формуле:

где А - поглощение образца при 411 нм;

А₀ - поглощение отрицательного контроля при 411 нм;

А₁ - поглощение положительного контроля при 411 нм.

Отрицательный контроль - плазма, полученная из цельной крови, инкубированной при комнатной температуре в течение 60 мин.

Положительный контроль - цельную кровь (0,9 мл) обработали 100 мкл 10% Triton X-100, инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин, центрифугировали и определяли содержание гемоглобина по стандартной методике.

Таблица 1

	поверхность, м2/г	Емкость (ЛПС), ЕЭ/мл	Емкость (миоглобин), мг/г	набухание в воде, мг/мл	гемолиз, %
пример 1	45	460	4,7	0,2	5,7
пример 2	34	340	4,5	0,3	4,9
пример 3	53	270	12,4	0,3	7,3
пример 4	48	380	10,1	0,4	6,2
пример 5	39	400	11,9	0,4	5,8
пример 6	62	520	13,4	0,3	5,5
пример 7	58	430	7,4	0,5	7,1
пример 8	46	500	3,5	0,3	5,2
пример 9	786	1700	5,8	1,2	0,9
пример 10	847	2100	9,9	1,5	0,9
пример 11	1025	2200	17,2	1,5	0,5
пример 12	913	220	7,3	1,9	5,6
пример 13	880	160	8,2	1,3	5,7
пример 14	994	2060	15,7	1,7	0,6
пример 15	610	1850	9,4	1,6	0,8
пример 16	824	1770	5,5	1,1	0,9
пример 17	44	980	11,5	2,0	4,7
пример 18	762	2800	6,5	1,9	1,3
пример 19	830	3100	9,7	2,1	1,1
пример 20	1019	340	15,4	1,5	5,3
пример 21	874	420	12,0	1,4	5,5
пример 22	755	2890	11,4	1,7	0,9
пример 23	923	3070	12,8	1,9	0,8
пример 24	787	2360	7,9	2,0	1,1
пример 25	802	2220	4,7	1,4	1,2
пример 26	1021	2490	15,1	1,5	0,7
пример 27	1010	2590	15,8	1,5	0,9
пример 28	996	2560	15,8	1,7	0,6
пример 29	998	2330	15,0	2,0	0,9
пример 30	970	2470	15,4	2,1	1,1
пример 31	989	2800	14,7	1,5	1,2
пример 32	980	2650	14,9	1,3	0
пример 33	992	3300	15,5	1,8	0,9
пример 34	1009	4830	16,2	1,9	0,5
пример 35	1012	4980	16,0	1,9	0,4
пример 36	996	4650	14,7	1,9	0,7
пример 37	990	4240	14,9	1,8	0,5
пример 38	834	5670	12,3	2,0	1,3
пример 39	976	3240	15,3	2,1	1,1
пример 40	984	3410	15,2	2,1	1,2
пример 41	985	3660	15,8	2,2	1,4
пример 42	787	5530	10,1	2,3	1,5
пример 43	725	3020	14,0	2,1	1,3
пример 44	840	5780	6,7	1,9	0,4
пример 45	957	5990	15,1	1,5	1,1
пример 46	960	5980	15,3	1,5	1,1
пример 47	46	460	4,6	0,2	5,5
пример 48	33	340	4,5	0,3	4,9
пример 49	57	270	12,4	0,3	7,3
пример 50	47	380	10,2	0,4	6,2
пример 51	38	400	11,9	0,4	5,8
пример 52	60	520	13,4	0,3	5,6
пример 53	58	430	7,4	0,5	7,1
пример 54	46	500	3,4	0,3	5,3
пример 55	783	1710	5,7	1,2	0,9
пример 56	849	2100	9,9	1,5	0,9
пример 57	1025	2200	17,4	1,5	0,5
пример 58	913	230	7,3	1,9	5,8
пример 59	882	160	8,2	1,3	5,7
пример 60	992	2040	15,7	1,7	0,6
пример 61	611	1840	9,4	1,6	0,8
пример 62	828	1760	5,2	1,1	0,9
пример 63	43	990	11,6	2,0	4,8
пример 64	762	2800	6,5	1,9	1,3
пример 65	830	3100	9,4	2,1	1,1
пример 66	1018	330	15,4	1,5	5,3
пример 67	873	410	12,2	1,4	5,5
пример 68	755	2890	11,4	1,7	0,9
пример 69	923	3060	12,8	1,9	0,8
пример 70	789	2360	7,9	2,0	1,1
пример 71	803	2220	4,7	1,4	1,2
пример 72	1021	2460	15,1	1,5	0,7
пример 73	1013	2590	15,8	1,5	0,9
пример 74	994	2550	15,8	1,7	0,6
пример 75	998	2310	15,0	2,0	0,9
пример 76	970	2470	15,4	2,1	1,1
пример 77	990	2800	14,7	1,5	1,2
пример 78	980	2670	14,9	1,3	0
пример 79	996	3300	15,5	1,8	0,9
пример 80	1009	4830	16,3	1,9	0,5
пример 81	1012	4990	16,0	1,9	0,4
пример 82	995	4650	14,7	1,9	0,7
пример 83	990	4260	14,9	1,8	0,5
пример 84	834	5670	12,3	2,0	1,4
пример 85	976	3240	15,2	2,1	1,1
пример 86	984	3440	15,1	2,1	1,2
пример 87	980	3660	15,8	2,2	1,4
пример 88	787	5530	10,0	2,3	1,6
пример 89	723	3010	14,0	2,1	1,3
пример 90	840	5780	6,7	1,9	0,4
пример 91	958	5980	15,2	1,5	1,1
пример 92	963	5970	15,4	1,5	1,1

1. Способ получения полимерного сорбента, включающий стадии, на которых:

осуществляют полимеризацию или сополимеризацию одного или более мономеров путем смешивания указанного одного или более мономеров с по меньшей мере одним полимерным амфифильным соединением и по меньшей мере одним порогеном и добавления в полученную таким образом смесь по меньшей мере одного инициатора полимеризации при постоянном перемешивании;

отделяют полученные в результате полимеризации гранулы от дисперсионной среды;

осуществляют сшивку полимерных гранул сшивающим агентом в термодинамически хорошем растворителе в присутствии катализатора;

промывают полученные гранулы сверхсшитого полимера для удаления непрореагировавших мономеров, инициатора полимеризации, сшивающего агента и катализатора; а затем

осуществляют сушку полученного сорбента,

отличающийся тем, что отделение полученных в результате полимеризации гранул от дисперсионной среды осуществляют путем добавления к полученной в результате полимеризации реакционной смеси холодной воды, имеющей температуру от 18 до 23°С и взятой в объемном соотношении реакционная смесь:вода 1:2, с последующим декантированием, полученные таким образом гранулы сушат при температуре 20-80°С, а затем подвергают сшивке сшивающим агентом,

при этом в качестве указанного одного или более мономеров используют мономеры, выбранные из группы, включающей стирол, дивинилбензол, смесь стирола и дивинилбензола, смесь стирола и этиленгликольдиметакрилата, смесь винилтолуола и дивинилбензола, смесь стирола и дивинилбензола, дополнительно содержащую вплоть до 10 об.% от общего объема смеси мономеров по меньшей мере одного мономера, выбранного из группы, включающей N-винилпирролидон, 1-винилимидазол и аллилглицидиловый эфир.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве указанного одного или более мономеров используют смесь мономеров, содержащую стирол и дивинилбензол, при этом соотношение стирола и дивинилбензола составляет от 99,9:0,01 до 0,01:99,9 об.% от общего объема смеси стирола и дивинилбензола.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в дополнение к смеси стирола и дивинилбензола смесь мономеров содержит вплоть до 10 об.% от общего объема смеси мономеров по меньшей мере одного мономера, выбранного из группы, включающей N-винилпирролидон, 1-винилимидазол и аллилглицидиловый эфир.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве полимерного амфифильного соединения используют соединения, выбранные из группы, включающей желатин, альбумин, каррагинан, глюкоманнан, гуаровую камедь, гуммиарабик, ксантановую камедь, соли карбоксиэтилцеллюлозы, соли гиалуроновой кислоты, соли полималеиновой кислоты, соли сополимеров малеиновой и акриловой кислот, соли сополимеров малеиновой и метакриловой кислот, соли полиитаконовой кислоты, полиакриламид, полиметакриламид, соли сополимера акриламида и акриловой кислоты, соли сополимера метакриламида и метакриловой кислоты, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поли(гидроксиэтилакрилат), поли(гидроксиэтилметакрилат), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(диметиламиноэтилакрилат), поли(диэтиламиноэтилметакрилат), поли-(N-винилпирролидон), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, соли полиакриловой кислоты, соли полиметакриловой кислоты и любые их смеси.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве полимерного амфифильного соединения используют поливинилпирролидон, поливиниловый спирт или полиэтиленгликоль, предпочтительно поливиниловый спирт.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что в качестве порогена используют по меньшей мере алифатический спирт с 3-18 атомами углерода в цепи.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве порогена используют изоамиловый или додециловый спирт, предпочтительно додециловый спирт.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что в качестве инициатора полимеризации используют соединения, способные выступать в качестве инициаторов полимеризации, действующих по механизму образования свободных радикалов.

9. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что в качестве инициатора полимеризации используют перекись бензоила или азобисизобутиронитрил.

10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют соединения, выбранные из группы, включающей монохлордиметиловый эфир, тионилхлорид, п-ксилилендихлорид, трис(хлорметил)мезитилен, бис(хлорметил)дифенилбутан, 1,4-бис(хлорметил)бифенил, диметилформаль, хлороформ и любые их смеси.

11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют тионилхлорид, хлороформ, монохлордиметиловый эфир, тионилхлорид, диметилформаль или п-ксилилендихлорид.

12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что в качестве термодинамически хорошего растворителя используют соединения, выбранные из группы, включающей толуол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, нитробензол, хлорбензол и их смеси.

13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что в качестве термодинамически хорошего растворителя используют 1,2-дихлорэтан.

14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что в качестве катализатора, добавляемого на стадии сшивки полимерных гранул, используют соединение, выбранное из группы, включающей хлорид алюминия, хлорид железа(III), хлорид олова(IV), хлорид цинка и хлорид титана(IV).

15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадии, на которых готовят первый раствор путем растворения полимерного амфифильного соединения в воде, готовят второй раствор путем добавления инициатора полимеризации к указанному одному или более мономеру и добавления в полученный таким образом раствор порогена и смешивают указанные первый и второй растворы, тем самым осуществляя полимеризацию.

16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что полимеризацию ведут при температуре от 60 до 90°С в течение 2-12 часов, предпочтительно полимеризацию ведут при температуре 60°С в течение 6 часов.

17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что скорость перемешивания на стадии полимеризации регулируют таким образом, чтобы в получаемой в результате перемешивания эмульсии размер капель и впоследствии образующихся из них полимерных гранул составлял от 1 мкм до 1,5 мм, предпочтительно от 50 до 1000 мкм (1 мм), наиболее предпочтительно от 100 до 800 мкм.

18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что скорость перемешивания на стадии полимеризации может составлять до 500 об/мин, предпочтительно от 100 до 500 об/мин, особо предпочтительно от 120 до 160 об/мин.

19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что полимерное амфифильное соединение используют в количестве от 0,25 до 5,00 мас.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров, предпочтительно от 1,00 до 5,00 мас.%, или от 1,00 до 4,00 мас.%, или от от 1,00 до 3,00 мас.%, или от 1,00 до 2,00 мас.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров, особо предпочтительно от 1,00 до 1,50 мас.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров.

20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что промывку полученных гранул сверхсшитого полимера осуществляют ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что пороген используют в количестве 5-200 об.% в пересчете на общий объем используемого мономера или смеси мономеров, предпочтительно в количестве от 30 до 200, или в количестве от 50 до 200 об.%, или в количестве от 50 до 150 об.%, или в количестве от 75 до 100 об.%.

22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что сшивающий агент используют в количестве 10-500 мол.% в пересчете на количество полученного полимера, предпочтительно в количестве от 25 до 500 мол.%, или в количестве от 50 до 500 мол.%, или в количестве от 75 до 500 мол.%, или в количестве от 100 до 500 мол.%, или в количестве от 150 до 500 мол.%, или в количестве от 200 до 500 мол.%, или в количестве от 10 до 450 мол.%, или в количестве от 25 до 450 мол.%, или в количестве от 50 до 400 мол.%, или в количестве от 100 до 350 мол.%, или в количестве от 150 до 300 мол.%, или в количестве от 150 до 250 мол.%.

23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что термодинамически хороший растворитель используют в количестве 200-1000 об.% относительно общего объема полученного полимера, предпочтительно в количестве от 250 до 1000 об.% или в количестве от 250 до 1000 об.%, или в количестве от 300 до 1000 об.%, или в количестве от 350 до 1000 об.%, или в количестве от 450 до 1000 об.%, или в количестве от 500 до 1000 об.%, или в количестве от 550 до 1000 об.%, или в количестве от 600 до 1000 об.%, или в количестве от 700 до 1000 об.%, или в количестве от 200 до 900 об.%, или в количестве от 200 до 800 об.%, или в количестве от 200 до 700 об.%, или в количестве от 200 до 600 об.%, или в количестве от 200 до 500 об.%.

24. Способ по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что катализатор сшивки используют в количестве 0,1-5,0 мол.% в пересчете на количество полученного полимера, предпочтительно в количестве от 1,0 до 5,0 мол.%, или в количестве от 1,5 до 5 мол.%, или в количестве от 2,0 до 5 мол.%, или в количестве от 2,5 до 5 мол.%, или в количестве от 3,0 до 5 мол.%, или в количестве от 3,5 до 5 мол.%, или в количестве от 4,0 до 5 мол.%, или в количестве от 0,1 до 4,5 мол.%, или в количестве от 1 до 4,5 мол.%, или в количестве от 1,0 до 4,0 мол.%, или в количестве от 1,5 до 3,5 мол.%, или в количестве от 2,0 до 3,0 мол.%, или в любом количестве, попадающем в интервалы, являющиеся промежуточными для указанных выше и/или полученные комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений.

25. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию, на которой полученный сорбент на основе сверхсшитого полимера модифицируют по меньшей мере одним лигандом, выбираемым из группы, включающей аммиак, метиламин, бутиламин, диметиламин, диэтиламин, этилендиамин, 2-этаноламин, имидазол, 1-метилимидазол, 2-метилимидазол, гистамин, гистидин, лизин, аргинин, ε-полилизин, диэтилентриамин, диэтилентетрамин, триэтилентетрамин, тетраэтиленпентамин, полиэтиленполиамин, полиэтиленимин, хитозан, полимиксин Б, колистин, необязательно модифицированные по меньшей мере одним N-ацилирующим или N-алкилирующим агентом, выбранным из С₁-С₁₈ алифатических соединений.

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один лиганд модифицирован по меньшей мере одним N-ацилирующим агентом, выбранным из группы, включающей ацетилхлорид, уксусный ангидрид, пропионилхлорид, пропионовый ангидрид, хлорангидрид масляной кислоты, хлорангидрид валериановой кислоты, гексаноилхлорид, гептаноилхлорид, октаноилхлорид, нонаноилхлорид, деканоилхлорид, ундеканоилхлорид, додеканоилхлорид, тридеканоилхлорид, тетрадеканоилхлорид, пентадеканоилхлорид, гексадеканоилхлорид, гептадеканоилхлорид и октадеканоилхлорид.

27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один лиганд модифицирован по меньшей мере одним N-алкилирующим агентом, выбранным из группы, включающей иодметан, диметил сульфат, иодэтан, бромэтан, 1-бромпропан, 1-хлорпропан, 2-бромпропан, 2-хлорпропан, 1-бромбутан, 1-хлорбутан, 1-бромпентан, 1-хлорпентан, 1-бром-2-метилпропан, 1-хлор-2-метилпропан, 1-бромпентан, 1-хлорпентан, 1-бром-3-метилбутан, 1-хлор-3-метилбутан, 1-бромгексан, 1-хлоргексан, 1-бромгептан, 1-хлоргептан, 1-бромоктан, 1-хлороктан, 1-бромнонан, 1-хлорнонан, 1-бромдекан, 1-хлордекан, 1-бромундекан, 1-хлорундекан, 1-бромдодекан, 1-хлордодекан, 1-бромтридекан, 1-хлортридекан, 1-бромтетрадекан, 1-хлортетрадекан, 1-бромпентадекан, 1-хлорпентадекан, 1-бромгексадекан, 1-хлоргексадекан, 1-бромгептадекан, 1-хлоргептадекан, 1-бромоктадекан и 1-хлороктадекан.

28. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию, на которой полученный сорбент подвергают просеиванию таким образом, чтобы получить фракцию, имеющую размер частиц от 300 мкм до 1,0 мм или от 300 до 800 мкм, или от 300 до 500 мкм.

29. Способ получения полимерного сорбента, включающий стадии, на которых:

осуществляют полимеризацию или сополимеризацию одного или более мономеров путем смешивания указанного одного или более мономеров с по меньшей мере одним полимерным амфифильным соединением и по меньшей мере одним порогеном и добавления в полученную таким образом смесь по меньшей мере одного инициатора полимеризации при постоянном перемешивании;

отделяют полученные в результате полимеризации гранулы от дисперсионной среды;

осуществляют сшивку полимерных гранул сшивающим агентом в термодинамически хорошем растворителе в присутствии катализатора;

промывают полученные гранулы сверхсшитого полимера для удаления непрореагировавших мономеров, инициатора полимеризации, сшивающего агента и катализатора, а затем

осуществляют сушку полученного сорбента,

отличающийся тем, что отделение полученных в результате полимеризации гранул от дисперсионной среды осуществляют путем фильтрации, отделенные гранулы промывают горячей водой с температурой 60-70°С, взятой в объемном соотношении гранулы:вода от 1:1 до 1:4, после чего промывают холодной водой, имеющей температуру 18-23°С и взятой в объемном соотношении гранулы:вода от 1:1 до 1:4, затем ацетоном, взятым в объемном соотношении гранулы:ацетон от 1:1 до 1:4, для удаления непрореагировавших мономеров, а затем снова водой до тех пор, пока рН смываемой воды не достигнет значений 6-7, промытые таким образом гранулы сушат при температуре 20-80°С, а затем подвергают сшивке сшивающим агентом,

при этом в качестве указанного одного или более мономеров используют мономеры, выбранные из группы, включающей стирол, дивинилбензол, смесь стирола и дивинилбензола, смесь стирола и этиленгликольдиметакрилата, смесь винилтолуола и дивинилбензола, смесь стирола и дивинилбензола, дополнительно содержащую вплоть до 10 об.% от общего объема смеси мономеров по меньшей мере одного мономера, выбранного из группы, включающей N-винилпирролидон, 1-винилимидазол и аллилглицидиловый эфир.

30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что в качестве указанного одного или более мономеров используют смесь мономеров, содержащую стирол и дивинилбензол, при этом соотношение стирола и дивинилбензола составляет от 99,9:0,01 до 0,01:99,9 об.% от общего объема смеси стирола и дивинилбензола.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что в дополнение к смеси стирола и дивинилбензола смесь мономеров содержит вплоть до 10 об.% от общего объема смеси мономеров по меньшей мере одного мономера, выбранного из группы, N-винилпирролидон, 1-винилимидазол и аллилглицидиловый эфир.

32. Способ по любому из пп. 29-31, отличающийся тем, что в качестве полимерного амфифильного соединения используют соединения, выбранные из группы, включающей желатин, альбумин, каррагинан, глюкоманнан, гуаровую камедь, гуммиарабик, ксантановую камедь, соли карбоксиэтилцеллюлозы, соли гиалуроновой кислоты, соли полималеиновой кислоты, соли сополимеров малеиновой и акриловой кислот, соли сополимеров малеиновой и метакриловой кислот, соли полиитаконовой кислоты, полиакриламид, полиметакриламид, соли сополимера акриламида и акриловой кислоты, соли сополимера метакриламида и метакриловой кислоты, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поли(гидроксиэтилакрилат), поли(гидроксиэтилметакрилат), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поли(диметиламиноэтилметакрилат), поли(диметиламиноэтилакрилат), поли(диэтиламиноэтилметакрилат), поли-(N-винилпирролидон), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, соли полиакриловой кислоты, соли полиметакриловой кислоты и любые их смеси.

33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что в качестве полимерного амфифильного соединения используют поливинилпирролидон, поливиниловый спирт или полиэтиленгликоль, предпочтительно поливиниловый спирт.

34. Способ по любому из пп. 29-33, отличающийся тем, что в качестве порогена используют по меньшей мере алифатический спирт с 3-18 атомами углерода в цепи.

35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что в качестве порогена используют изоамиловый или додециловый спирт, предпочтительно додециловый спирт.

36. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что в качестве инициатора полимеризации используют соединения, способные выступать в качестве инициаторов полимеризации, действующих по механизму образования свободных радикалов.

37. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что в качестве инициатора полимеризации используют перекись бензоила или азобисизобутиронитрил.

38. Способ по любому из пп. 29-37, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют соединения, выбранные из группы, включающей монохлордиметиловый эфир, тионилхлорид, п-ксилилендихлорид, трис(хлорметил)мезитилен, бис(хлорметил)дифенилбутан, 1,4-бис(хлорметил)бифенил, диметилформаль, хлороформ и любые их смеси.

39. Способ по любому из пп. 29-38, отличающийся тем, что в качестве сшивающего агента используют тионилхлорид, хлороформ, монохлордиметиловый эфир, тионилхлорид, диметилформаль или п-ксилилендихлорид.

40. Способ по любому из пп. 29-39, отличающийся тем, что в качестве термодинамически хорошего растворителя используют соединения, выбранные из группы, включающей толуол, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, нитробензол, хлорбензол и их смеси.

41. Способ по любому из пп. 29-40, отличающийся тем, что в качестве термодинамически хорошего растворителя используют 1,2-дихлорэтан.

42. Способ по любому из пп. 29-41, отличающийся тем, что в качестве катализатора, добавляемого на стадии сшивки полимерных гранул, используют соединение, выбранное из группы, включающей хлорид алюминия, хлорид железа(III), хлорид олова(IV), хлорид цинка и хлорид титана(IV).

43. Способ по любому из пп. 29-42, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадии, на которых готовят первый раствор путем растворения полимерного амфифильного соединения в воде, готовят второй раствор путем добавления инициатора полимеризации к указанному одному или более мономеру и добавления в полученный таким образом раствор порогена и смешивают указанные первый и второй растворы, тем самым осуществляя полимеризацию.

44. Способ по любому из пп. 29-43, отличающийся тем, что полимеризацию ведут при температуре от 60 до 90°С в течение 2-12 часов, предпочтительно полимеризацию ведут при температуре 60°С в течение 6 часов.

45. Способ по любому из пп. 29-44, отличающийся тем, что скорость перемешивания на стадии полимеризации регулируют таким образом, чтобы в получаемой в результате перемешивания эмульсии размер капель и впоследствии образующихся из них полимерных гранул составлял от 1 до 1,5 мм, предпочтительно от 50 до 1000 мкм (1 мм), наиболее предпочтительно от 100 до 800 мкм.

46. Способ по любому из пп. 29-45, отличающийся тем, что скорость перемешивания на стадии полимеризации может составлять до 500 об/мин, предпочтительно от 100 до 500 об/мин, особо предпочтительно от 120 до 160 об/мин.

47. Способ по любому из пп. 29-46, отличающийся тем, что полимерное амфифильное соединение используют в количестве от 0,25 до 5,00 мас.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров, предпочтительно от 1,00 до 5,00 мас.%, или от 1,00 до 4,00 мас.%, или от от 1,00 до 3,00 мас.%, или от 1,00 до 2,00 мас.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров, особо предпочтительно от 1,00 до 1,50 мас.% от общей массы используемого мономера или смеси мономеров.

48. Способ по любому из пп. 29-47, отличающийся тем, что промывку полученных гранул сверхсшитого полимера осуществляют ацетоном и водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах.

49. Способ по любому из пп. 29-48, отличающийся тем, что пороген используют в количестве 5-200 об.% в пересчете на общий объем используемого мономера или смеси мономеров, предпочтительно в количестве от 30 до 200 об.%, или в количестве от 50-200 об.%, или в количестве от 50 до 150 об.%, или в количестве от 75 до 100 об.%.

50. Способ по любому из пп. 29-49, отличающийся тем, что сшивающий агент используют в количестве 10-500 мол.% в пересчете на количество полученного полимера, предпочтительно в количестве от 25 до 500 мол.%, или в количестве от 50 до 500 мол.%, или в количестве от 75 до 500 мол.%, или в количестве от 100 до 500 мол.%, или в количестве от 150 до 500 мол.%, или в количестве от 200 до 500 мол.%, или в количестве от 10 до 450 мол.%, или в количестве от 25 до 450 мол.%, или в количестве от 50 до 400 мол.%, или в количестве от 100 до 350 мол.%, или в количестве от 150 до 300 мол.%, или в количестве от 150 до 250 мол.%.

51. Способ по любому из пп. 29-50, отличающийся тем, что термодинамически хороший растворитель используют в количестве 200-1000 об.% относительно общего объема полученного полимера, предпочтительно в количестве от 250 до 1000 об.%, или в количестве от 250 до 1000 об.%, или в количестве от 300 до 1000 об.%, или в количестве от 350 до 1000 об.%, или в количестве от 450 до 1000 об.%, или в количестве от 500 до 1000 об.%, или в количестве от 550 до 1000 об.%, или в количестве от 600 до 1000 об.%, или в количестве от 700 до 1000 об.%, или в количестве от 200 до 900 об.%, или в количестве от 200 до 800 об.%, или в количестве от 200 до 700 об.%, или в количестве от 200 до 600 об.%, или в количестве от 200 до 500 об.%.

52. Способ по любому из пп. 29-51, отличающийся тем, что катализатор сшивки используют в количестве 0,1-5,0 мол.% в пересчете на количество полученного полимера, предпочтительно в количестве от 1,0 до 5,0 мол.%, или в количестве от 1,5 до 5 мол.%, или в количестве от 2,0 до 5 мол.%, или в количестве от 2,5 до 5 мол.%, или в количестве от 3,0 до 5 мол.%, или в количестве от 3,5 до 5 мол.%, или в количестве от 4,0 до 5 мол.%, или в количестве от 0,1 до 4,5 мол.%, или в количестве от 1 до 4,5 мол.%, или в количестве от 1,0 до 4,0 мол.%, или в количестве от 1,5 до 3,5 мол.%, или в количестве от 2,0 до 3,0 мол.%, или в любом количестве, попадающем в интервалы, являющиеся промежуточными для указанных выше и/или полученные комбинированием указанных интервалов и любых их граничных значений.

53. Способ по любому из пп. 29-52, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию, на которой полученный сорбент на основе сверхсшитого полимера модифицируют по меньшей мере одним лигандом, выбираемым из группы, включающей аммиак, метиламин, бутиламин, диметиламин, диэтиламин, этилендиамин, 2-этаноламин, имидазол, 1-метилимидазол, 2-метилимидазол, гистамин, гистидин, лизин, аргинин, ε-полилизин, диэтилентриамин, диэтилентетрамин, триэтилентетрамин, тетраэтиленпентамин, полиэтиленполиамин, полиэтиленимин, хитозан, полимиксин Б, колистин, необязательно модифицированные по меньшей мере одним N-ацилирующим или N-алкилирующим агентом, выбранным из С₁-С₁₈ алифатических соединений.

54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один лиганд модифицирован по меньшей мере одним N-ацилирующим агентом, выбранным из группы, включающей ацетилхлорид, уксусный ангидрид, пропионилхлорид, пропионовый ангидрид, хлорангидрид масляной кислоты, хлорангидрид валериановой кислоты, гексаноилхлорид, гептаноилхлорид, октаноилхлорид, нонаноилхлорид, деканоилхлорид, ундеканоилхлорид, додеканоилхлорид, тридеканоилхлорид, тетрадеканоилхлорид, пентадеканоилхлорид, гексадеканоилхлорид, гептадеканоилхлорид и октадеканоилхлорид.

55. Способ по п. 53, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один лиганд модифицирован по меньшей мере одним N-алкилирующим агентом, выбранным из группы, включающей иодметан, диметил сульфат, иодэтан, бромэтан, 1-бромпропан, 1-хлорпропан, 2-бромпропан, 2-хлорпропан, 1-бромбутан, 1-хлорбутан, 1-бромпентан, 1-хлорпентан, 1-бром-2-метилпропан, 1-хлор-2-метилпропан, 1-бромпентан, 1-хлорпентан, 1-бром-3-метилбутан, 1-хлор-3-метилбутан, 1-бромгексан, 1-хлоргексан, 1-бромгептан, 1-хлоргептан, 1-бромоктан, 1-хлороктан, 1-бромнонан, 1-хлорнонан, 1-бромдекан, 1-хлордекан, 1-бромундекан, 1-хлорундекан, 1-бромдодекан, 1-хлордодекан, 1-бромтридекан, 1-хлортридекан, 1-бромтетрадекан, 1-хлортетрадекан, 1-бромпентадекан, 1-хлорпентадекан, 1-бромгексадекан, 1-хлоргексадекан, 1-бромгептадекан, 1-хлоргептадекан, 1-бромоктадекан и 1-хлороктадекан.

56. Способ по любому из пп. 29-55, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию, на которой полученный сорбент подвергают просеиванию таким образом, чтобы получить фракцию, имеющую размер частиц от 300 мкм до 1,0 мм, или от 300 до 800 мкм, или от 300 мкм до 500 мкм.

57. Сорбент для сорбционной очистки жидкостей, выбираемых из группы, включающей биологические жидкости организма и водные растворы белков и/или органических соединений, содержащих неорганические соли, от цитокинов и бактериальных эндотоксинов, отличающийся тем, что он получен способом по любому из пп. 1-56 и характеризуется удельной поверхностью от 610 до 1025 м²/г, адсорбционной емкостью по бактериальным эндотоксинам от 170 до 5990 ЕЭ/мл, адсорбционной емкостью по миоглобину от 3,4 до 17,2 мг/г, весовым набуханием от 1,1 до 2,3 мл/г, гемолитической активностью от 0 до 5,6%.

58. Сорбент по п. 57, отличающийся тем, что он состоит из гранул, имеющих размер от 1 мкм до 1,5 мм, предпочтительно от 50 мкм до 1000 мкм (1 мм), наиболее предпочтительно от 100 до 800 мкм.

59. Сорбент по п. 57, отличающийся тем, что он состоит из гранул, имеющих размер от 300 мкм до 1,0 мм или от 300 до 800 мкм, или от 300 до 500 мкм.

60. Способ сорбционной очистки жидкостей, выбираемых из группы, включающей биологические жидкости организма и водные растворы белков и/или органических соединений, содержащих неорганические соли, от цитокинов и бактериальных эндотоксинов, включающему стадию, на которой указанные жидкости приводят в контакт с сорбентом по любому из пп. 57-59.

61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что жидкость, подлежащая очистке, представляет собой биологическую жидкость организма.

62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что биологическая жидкость организма, подлежащая очистке, представляет собой кровь, лимфу, плазму, спинномозговую жидкость или перитонеальную жидкость.

63. Способ по любому из пп. 60-62, отличающийся тем, что время контакта подлежащей очистке жидкости с указанным сорбентом составляет от 1 до 12 часов, предпочтительно 2-4 часа.

64. Способ по любому из пп. 61-62, отличающийся тем, что контакт биологической жидкости, подлежащей очистке, с указанным сорбентом осуществляют путем пропускания биологической жидкости, отбираемой из организма индивидуума, нуждающегося в этом, через картридж, заполненный указанным сорбентом, расположенный в экстракорпоральном контуре, с последующим возвратом очищенной таким образом жидкости в организм индивидуума.

65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что скорость потока обрабатываемой жидкости через картридж составляет от 50 до 250 мл/мин, а давление жидкости при этом состаляет от 100 до 400 мм рт.ст.