Способ определения выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического лечения

Изобретение относится к области медицины, предпочтительно к гепатобилиарной хирургии и онкологии, и может быть использовано для определения общей выживаемости у больных воротной холангиокарциномой (синоним – опухолью Клацкина) после хирургического лечения. Определяют следующие факторы общей выживаемости: стадии заболевания по TNM, наличие опухолевых клеток в крае резекции желчных протоков и печени, степени дифференцировки клеток опухоли, формы роста опухоли, наличия или отсутствия поражения регионарных и отдаленных лимфоузлов, сосудистой, лимфососудистой и периневральной инвазии, распространение опухоли на жировую клетчатку и паренхиму печени, инвазия стенки желчного протока с выходом за его пределы. Присваивают полученным данным балльные оценки:

- I-II стадии заболевания соответствует 0 баллов, III стадии - 2 балла, IV стадии - 4 балла,

- опухолевые клетки в крае резекции R0 - 0 баллов, R1 - 2 балла, R2 - 4 балла;

- высокая степень дифференцировки клеток опухоли - 0 баллов, умеренная - 2 балла, низкая - 4 балла;

- отсутствие поражения лимфоузлов, сосудистой инвазии, лимфососудистой инвазии - 0 баллов за каждый признак, наличие указанных поражений - 2 балла за каждый признак;

- отсутствие периневральной инвазии, инвазии в жировую клетчатку, инвазии в паренхиму печени, полной инвазии стенки желчного протока - 0 баллов за каждый признак, наличие данных признаков - 1 балл за каждый признак. Рассчитывают прогностический критерий Р общей выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического вмешательства по формуле

где - сумма балльной значимости каждого фактора;

Fmax - максимальное значение баллов факторов риска, равное 23 баллам. При получении значения Р от 0 до 55% включительно делают вывод о вероятности выживаемости более 2-3 лет. При Р от 55 до 75% включительно - вероятности выживаемости 1-2 года включительно. При Р более 75% - вероятности выживаемости менее 1-го года. Способ обеспечивает повышение точности определения выживаемости больных опухолью Клацкина после операции за счет статистического анализа комплекса клинических и морфологических параметров опухоли. 3 пр., 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к гепатобилиарной хирургии и онкологии, и предназначено для определения общей выживаемости у больных воротной холангиокарциномой (опухолью Клацкина), перенесших хирургическое вмешательство.

Уровень техники

Воротная холангиокарцинома - злокачественное новообразование, исходящее из внепеченочных желчных протоков и составляет на сегодняшний день от 50 до 70% всех холангиокарцином. В связи с длительным бессимптомным течением заболевания, расположением опухоли в области ворот печени опухоль имеет низкую резектабельность, высокий уровень ранних послеоперационных осложнений, плохой прогноз. (Чжао А.В., Шевченко Т.В., Жариков Ю.О. и др. Взгляд на проблему опухоли Клацкина. Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова, 2015, №4, стр. 62-67; Zhang W. Perihilar cholangiocarcinoma: Current therapy World J Gastrointest Pathophysiol. - 2014. - Vol. 5. - №3. - P. 344-354).

Основной метод хирургического лечения воротной холангиокарциномы - резекция печени и внепеченочных желчных протоков. (Radtke A, Konigsrainer A. Surgical Therapy of Cholangiocarcinoma. Vise Med. 2016 Dec; 32(6):422-426. doi: 10.1159/000452921). Ежегодно количество резекционных вмешательств на печени неуклонно растет, поэтому необходимо все чаще определять прогностические факторы выживаемости больных воротной холангиокарциномой (Bhardwaj N, Garcea G, Dennison AR, Maddern GJ., The Surgical Management of Klatskin Tumours: Has Anything Changed in the Last Decade? - World J Surg. 2015 Nov; 39(11):2748-56.2; Haga, Y., Miyamoto, A., Wada, Y., Takami, Y., & Takeuchi, H. Value of E-PASS models for predicting postoperative morbidity and mortality in resection of perihilar cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma. HPB; 2016; 18(3): pp. 271-278).

В настоящее время с помощью клинических и морфологических параметров воротной холангиокарциномы прогнозируют выживаемость пациента в отдаленном послеоперационном периоде.

В частности, по итогам проведенного исследования 381 пациента в качестве прогностических факторов риска низкой выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического лечения предложено использовать следующие: размеры опухоли более 3 см, при гистологической верификации умеренно- или низкодифференцированная аденокарцинома, сосудистая инвазия, «положительный» край резекции, стадии cN1 и сМ1, резекция 1-го сегмента печени. (Нu HJ, Мао Н, Shrestha A, Tan YQ, Ma WJ, Yang Q, Wang JK, Cheng NS, Li FY. Prognostic factors and long-term outcomes of hilar cholangiocarcinoma: A single-institution experience in China. World J Gastroenterol. 2016 Feb 28; 22(8):2601-10).

При многофакторном регрессионном анализе, проведенном в Институте хирургии имени А.В. Вишневского достоверное влияние на выживаемость оказали три фактора: возраст больных, состояние края резекции (R0 и R1), стадия заболевания I-II и III-IV по классификации TNM (Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З. и др. Отдаленные результаты радикальных и условно радикальных резекций при воротной холангиокарциноме. Анналы хирургической гепатологии, 2013, том 18, №2, стр. 9-20).

В 2013 г. группой исследователей из Германии предложено использовать при определении выживаемости после операций у больных воротной холангиокарциномой следующие факторы: возраст (р=0,048), стадия опухоли по TNM (р=0,046), край резекции (р=0,034), проведение адьювантной химиолучевая терапия (р=0,045). На основании данных факторов авторами предложена прогностическая шкала определения общей выживаемости, включающая: возраст (больше 62 лет - 2 балла, меньше 62 лет - 1 балл) + стадия опухоли (рТ2-4 - 2 балла, рТ1 - 1 балл) + радикальность операции (R1-2 - 2 балла, R0 - 1 балл) + проведение химиолучевой терапии (2 балла - нет, 1 балл - да). Исходя из суммы баллов предложено 3 прогностических группы - группа 1 - значение шкалы 6 и менее баллов, группа 2-7 баллов, группа 3-8 баллов. В первой группе 1-летняя и трехлетняя выживаемость составили 73% и 56%, второй - 52% и 38% и в третьей - 17% и 0%, соответственно. (Kaiser GM, Paul A, Sgourakis G, Molmenti ЕР, Dechene A, Trarbach T, Stuschke M, Baba HA, Gerken G, Sotiropoulos GC. Novel prognostic scoring system after surgery for Klatskin tumor. Am. Surg., 2013 Jan; 79 (1):90-5).

Следует отметить, что в вышеуказанных работах данные факторы имеют только описательное значение, поскольку нет единой системы, которая бы учитывала все эти группы факторов и на основе их оценки давала бы возможность построить прогноз течения болезни в каждом конкретном случае.

Существенным недостатком известных способов является то, что они не обладают диагностической точностью, позволяют прогнозировать течение заболевания только в 50-65% случаев, а также не определяется точная балльная значимость комплекса клинико-патологических факторов (имеют линейную формулу). Кроме того, данная шкала не включает морфологические параметры опухоли (степень дифференцировки, тип роста, наличие сосудистой, лимфососудистой, периневральной инвазии, инвазии стенки желчного протока с выходом за его пределы и т.д.).

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка нового способа определения выживаемости у больных воротной холангиокарциномой, перенесших оперативное лечение.

Достигаемым техническим результатом является повышение точности определения выживаемости больных опухолью Клацкина после операции за счет статистического анализа комплекса клинических и морфологических параметров опухоли. Практическое применение способа делает возможным построение прогноза (создание модели) выживаемости пациента в отдаленные сроки (3 года и более) после хирургического лечения.

Поставленная задача решается комплексной оценкой основных прогностических факторов, в результате которой возможно построение прогностической модели выживаемости пациента в отдаленные сроки после хирургического лечения, а именно: способ определения выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического лечения включает определение стадии заболевания по TNM, наличие опухолевых клеток в крае резекции желчных протоков и печени, степени дифференцировки клеток опухоли, формы роста опухоли, наличия или отсутствия поражения регионарных и отдаленных лимфоузлов, сосудистой, лимфососудистой и периневральной инвазии, распространение опухоли на жировую клетчатку и паренхиму печени, инвазия стенки желчного протока с выходом за его пределы; полученным данным присваивают балльные оценки:

- I-II стадии заболевания соответствует 0 баллов, III стадии - 2 балла, IV стадии - 4 балла,

- опухолевые клетки в крае резекции R0 - 0 баллов, R1 - 2 балла, R2 - 4 балла;

- высокая степень дифференцировки клеток опухоли - 0 баллов, умеренная - 2 балла, низкая - 4 балла;

- отсутствие поражения лимфоузлов, сосудистой инвазии, лимфососудистой инвазии - 0 баллов за каждый признак, наличие указанных поражений - 2 балла за каждый признак;

- отсутствие периневральной инвазии, инвазии в жировую клетчатку, инвазии в паренхиму печени, полной инвазии стенки желчного протока - 0 баллов за каждый признак, наличие - 1 балл за каждый признак;

прогностический критерий Р общей выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического вмешательства определяют по формуле

где - сумма балльной значимости каждого фактора;

Fmax - максимальное значение баллов факторов риска, равное 23 баллам,

и при получении значения Р от 0 до 55% включительно, делают вывод о вероятности выживаемости более 2-3 лет; при Р от 55% до 75% включительно - вероятности выживаемости 1-2 года включительно; при Р более 75% - вероятности выживаемости менее 1-го года.

Осуществление изобретения

При проведении статистических исследований были получены основные значимые прогностические факторы воротной холангиокарциномы. Все показатели были разделены на три группы. К первой группе были отнесены показатели, характеризующие клинические характеристики опухоли: стадия заболевания (по TNM), резекция SgI печени. Ко второй группе были отнесены макроскопические параметры опухоли: наличие опухолевых клеток в крае резекции желчных протоков и печени (далее, край резекции) (нерадикальная резекция), форма роста опухоли (экзофитный, эндофитный). К третьей группе отнесены морфологические факторы опухоли: степень дифференцировки клеток опухоли, поражение регионарных и отдаленных лимфоузлов, периневральная инвазия, инвазия в магистральные и периферические сосуды, лимфососудистая инвазия, прорастание (распространение) опухоли в паренхиму печени, жировую клетчатку, инвазия стенки желчного протока с выходом за его пределы (или полная инвазия стенки желчного протока), опухолевые клетки в крае резекции (R1).

Моно- и полифакторный анализ Кокса показал, что достаточным комплексом показателей, позволяющим определить прогноз течения заболевания после операции, является стадия заболевания TNM (I-IV), опухолевые клетки в крае резекции (R0, R1, R2), степень дифференцировки клеток опухоли (высокая, умеренная и низкая), форма роста опухоли (экзофитная, эндофитная), поражение регионарных и отдаленных лимфоузлов, сосудистая инвазия, периневральная и лимфососудистая инвазия, инвазия в жировую клетчатку и паренхиму печени, инвазия стенки желчного протока с выходом за его пределы. Оценка данных параметров позволяет установить стадию злокачественного заболевания, а также определить адекватность проведенной операции.

Кроме того, для наибольшей точности метода нами был использован мультимодальный подход, для чего оценка факторов производилась комплексно. Полученным значениям присваивают балльные оценки (Таблица 1).

Прогностическая система представлена 4 балльной шкалой оценки факторов прогноза. В зависимости от степени влияния каждого фактора ему присваивается соответствующее число баллов, приведенное в таблице. Для подсчета количества баллов, соответствующих уровню влияния факторов риска, применяют формулу

где Р - прогноз общей выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического вмешательства;

- сумма балльной значимости каждого фактора, представленного в таблице;

F max - максимальное значение факторов риска (23 балла).

При прогнозировании учитывают значение области прогноза (варианты 1, 2, 3) для ожидаемой общей выживаемости у больных воротной холангиокарциномой в отдаленном периоде, которые распределяются следующим образом:

- Р от 0 до 55% (вариант 1) - вероятна выживаемость более 2-3 лет;

- Р от 55% до 75% (вариант 2) - вероятна выживаемость 1-2 года включительно;

- Р более 75% (вариант 3) - вероятна выживаемость менее 1-го года.

Пример 1. Больная С., 55 лет, диагноз: воротная холангиокарцинома, тип IV по Bismuth-Corlett, T3N0M0.

Проведена операция: ПГГЭ, резекция внепеченочных желчных протоков, формирование гепатикоеюноанастомоза.

Исходные данные факторов риска (табл. 1):

Расчет прогноза: Р=(2+2+1)/23 × 100%=21,7%, что соответствует варианту 1 (более 2 лет) для ожидаемой выживаемости пациента. Пациентка умерла через 60 месяцев после проведения операции в связи с прогрессированием заболевания.

Пример 2. Больной К, 48 лет, диагноз: воротная холангиокарцинома, тип IIIа по Bismuth-Corlett, T2N1M0.

Проведена операция: ПГГЭ, резекция внепеченочных желчных протоков, формирование гепатикоеюноанастомоза.

Исходные данные факторов риска (табл. 1):

Расчет прогноза: Р=(2+2+2+1+2+2+2+1+1+1)/23 × 100%=69,5%, что соответствует варианту 2 (от одного года до двух лет) для ожидаемой выживаемости пациента. Пациент умер через 15 месяцев после проведения операции в связи с прогрессированием заболевания.

Пример 3. Больной Т., 62 лет, диагноз: воротная холангиокарцинома, тип IV по Bismuth-Corlett, T2aN1M0.

Проведена операция: Левосторонняя гемигепатэктомия, резекция ствола воротной вены, протезирование воротной вены, формирование гепатикоеюноанастомоза.

Исходные данные факторов риска (табл. 1):

Расчет прогноза: Р=(2+2+4+1+2+2+2+1+1+1+1)/23 × 100%=82,6%, что соответствует варианту 3 (менее одного года) для ожидаемой выживаемости пациента. Пациент умер через 4 месяца после проведения операции в связи с прогрессированием заболевания.

Способ определения выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического лечения, включающий определение следующих факторов: стадии заболевания по TNM, наличие опухолевых клеток в крае резекции желчных протоков и печени, степени дифференцировки клеток опухоли, формы роста опухоли, наличие или отсутствие поражения регионарных и отдаленных лимфоузлов, сосудистой, лимфососудистой и периневральной инвазии, распространение опухоли на жировую клетчатку и паренхиму печени, инвазия стенки желчного протока с выходом за его пределы; полученным данным присваивают балльные оценки:

- I-II стадии заболевания соответствует 0 баллов, III стадии - 2 балла, IV стадии - 4 балла,

- опухолевые клетки в крае резекции R0 - 0 баллов, R1 - 2 балла, R2 - 4 балла;

- высокая степень дифференцировки клеток опухоли - 0 баллов, умеренная - 2 балла, низкая - 4 балла;

- отсутствие поражения лимфоузлов, сосудистой инвазии, лимфососудистой инвазии - 0 баллов за каждый признак, наличие указанных поражений - 2 балла за каждый признак;

- отсутствие периневральной инвазии, инвазии в жировую клетчатку, инвазии в паренхиму печени, полной инвазии стенки желчного протока - 0 баллов за каждый признак, наличие - 1 балл за каждый признак;

прогностический критерий Р общей выживаемости у больных воротной холангиокарциномой после хирургического вмешательства определяют по формуле

где ∑F_i - сумма балльной значимости каждого фактора;

Fmax - максимальное значение баллов факторов риска, равное 23 баллам,

и при получении значения Р от 0 до 55% включительно делают вывод о вероятности выживаемости более 2-3 лет; при Р от 55 до 75% включительно - вероятности выживаемости 1-2 года включительно; при Р более 75% - вероятности выживаемости менее 1-го года.