4-(4-метоксифенил)-2-{ 2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил} -4-оксобут-2-еноат натрия, обладающий гемостатической активностью

Авторы патента:

Старкова Алла Валентиновна (RU)

Кузнецов Александр Сергеевич (RU)

Пулина Наталья Алексеевна (RU)

C07C251/74 - с имеющими двойные связи атомами углерода гидразоновых групп, связанными с атомами водорода или с ациклическими атомами углерода

A61P7/00 - лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

A61K31/185 - кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например тиокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты (гидроксамовые кислоты A61K 31/16; надкислоты A61K 31/327)

Владельцы патента RU 2663624:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минзрава России) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноату натрия формулы 1. Указанное соединение обладает высокой гемостатической активностью при низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-гидразинопроизводных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноату натрия (1) формулы:

обладающему гемостатической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве гемостатического средства.

Ближайшим аналогом по структуре к заявляемому соединению является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-{2-2-(3-хлорадамантан-1-ил)этилиден]гидразин-ил}бут-2-еновая кислота (2) [Химия иминофуранов IX. Синтез и циклизация (2Z)-2-{(2Z)-2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-(гет)-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, А.Е. Рубцов // Ж-л. Орган. химии. - 2015. - Т. 51, вып. 7. - С. 986-990] формулы:

Данные по гемостатической активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбран этамзилат [диэтиламмония 2,5-диоксибензолсульфонат] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454].

Задачей изобретения является поиск в ряду гидразинопроизводных 4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот веществ с выраженной гемостатической активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-2-(3-хлорадамантан-1-ил)этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноата натрия (1), обладающего гемостатической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют первоначальным взаимодействием 4-(4-метоксифенил)-2,4-диоксобутановой кислоты (4) с 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этаноном (5) при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при 20-25°С с выделением 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-2-(3-хлорадамантан-1-ил)этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еновой кислоты (6). Далее кислоту 6 растворяют в этаноле и, прибавляя насыщенный раствор гидрокарбоната натрия при перемешивании, выделяют целевой продукт известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 2,22 г (0,01 моль) кислоты 4 в 25 мл безводного толуола прибавляли раствор 5,01 г (0,01 моль) 1-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-(трифенилфосфоранилиденгидразоно)этанона (5) в 35 мл безводного толуола и перемешивали 3 ч до полного растворения реагента. Реакционную смесь охлаждали до температуры -5-0°С, выпавший осадок соединения 6 отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила и высушивали. Далее 4,44 г (0,01 моль) соединения 6 растворяли в 40 мл этанола, прикапывали насыщенный раствор гидрокарбоната натрия при перемешивании до выпадения осадка красного цвета, выпавший осадок соединения 1 отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 3,78 г (81%). Т.пл. 232-233°С. Вычислено, %: С 59.17; Н 5.18; N 6.00; C₂₃H₂₄ClN₂O₅Na. Найдено, %: С 59.08; Н 5.26; N 6.12. ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, v, см^-1): 3318 уш. (NH, СОО^-), 1683 (AdC=O), 1631, 1587 (С=С, C=N, С⁴=O). Спектр ЯМР ¹H (Bruker 400 МГц, ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.83-2.54 м (14Н, адамантил), 3.91 с (3Н, ОСН₃), 6.99 с (1Н, С³Н), 7.04-7.73 м (4Н, С₆Н₄,), 8.12 с (1Н, N=CH), 13.96 с (1Н, NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде, растворимое в хлороформе, труднорастворимое в этиловом спирте, нерастворимое в бензоле, толуоле.

Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения 1 изучена на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-25 г при однократном пероральном введении по методу Першина Г.Н. [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120]. За животными вели наблюдение в течение 14 дней, регулярно фиксируя общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела. Эксперименты проводились в соответствии с международными этическими и научными стандартами проведения исследований на животных [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50].

Гемостатическая активность соединения 1 изучалась in vitro путем определения времени свертывания крови с помощью коагулометра «АПГ4-02-П». Использовали цитратную (3,8%) кровь беспородных кроликов в соотношении 9:1 [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 453-477]. Для определения активности в кювету помещали 50 мкл цитратной крови и 50 мкл 0,2% водного раствора соединения 1, для контроля использовали 50 мкл изотонического раствора хлорида натрия. В качестве препарата сравнения служил этамзилат, 50 мкл которого добавляли в виде 0,2% водного раствора. Затем пробы инкубировали в течение 60 сек. Вносили 50 мкл 1% раствора хлорида кальция и приступали к измерению. Результаты исследования обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2003 и приведены в таблице 1.

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 4830 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к 5 классу веществ [Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10].

В ходе проведенных исследований (см. табл. 1) установлено, что соединение 1 проявляет выраженное гемостатическое действие. В процессе эксперимента оно достоверно уменьшает время свертываемости цитратной крови и превышает по активности этамзилат в 2,5 раза. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, 4-(4-метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-2-(адамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноат натрия проявляет более высокую гемостатическую активность по сравнению с эталонным препаратом, а также является нетоксичным соединением, что делает возможным его использование в медицине для создания новых гемостатических средств.

Литература

1. Химия иминофуранов IX. Синтез и циклизация (2Z)-2-{(2Z)-2-[2-(3-R-адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден]гидразинил}-4-(гет)-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, А.Е. Рубцов // Журн. Орган. химии. - 2015. - Т. 51, вып. 7. - С. 986-990.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 453-454.

3. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - №7. - С. 2090-2120.

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - С. 13-50, 453-477.

5. Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологический вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10.

4-(4-Метоксифенил)-2-{2-[2-оксо-(3-хлорадамантан-1-ил)-этилиден]гидразинил}-4-оксобут-2-еноат натрия формулы

обладающий гемостатической активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - 2-[2-(3-хлорадамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразино]-4-(2,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоте формулы 1.

Селективные ингибиторы карбоксилэстеразы, представляющие собой алкил-2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-полифторалкилпропионаты, способ их получения и применение // 2574291

Изобретение относится к алкил-2-арилгидразинилиден-3-оксо-3-полифторалкилпропионатам общей формулы I, где R1= полифторалкил: при С=1 F=2-3, при С=2 F=2-5, при С=3 F=2-7; R2=Me, Et; R3=Н, Alk, AlkO, NO2.

Производные n-арилгидразина, способ их получения, способ подавления насекомых и композиция для подавления насекомых // 2140738

Способ получения отвердителя для эпоксидиановых смол // 1754709

Способ получения производных 2-гидразонопропионовой кислоты или их солей // 725555

Соединение дикарбоновой кислоты // 2662817

Изобретение относится к соединению общей формулы (I): где R1 представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6алкоксиC1-6алкильную группу, C3-6циклоалкильную группу или C3-6циклоалкилC1-6алкильную группу, R2 представляет собой атом водорода или группу галогенов, R3 представляет собой атом водорода, группу галогенов, галогенC1-6алкильную группу, галогенC1-6алкоксигруппу, насыщенную C1-5циклическую аминогруппу, C1-6диалкиламиногруппу, C3-6циклоалкилC1-6алкоксигруппу или C1-6алкоксигруппу, A представляет собой C3-6циклоалкильное кольцо, X представляет собой CH или N, Y представляет собой CH или N, Z представляет собой CH или N и n равен целому числу, выбранному из 1, 2, 3 и 4, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которые применяют для предупреждения или лечения гиперфосфатемии.

Новый способ получения дифференцированных клеток // 2661107

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и биомедицины, а именно к способу получения эритроцитов, а также способу получения препарата крови. К настоящему изобретению также относятся препараты клеток для получения эритроцитов, замороженные препараты популяций клеток для получения эритроцитов и набор для получения вышеуказанных препаратов клеток.

Замещенные соединения тиофен- и фуран-конденсированного азолопиримидин-5-(6н)-она // 2659779

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим селективным действием в отношении PDE1. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей множество заболеваний и нарушений, включая когнитивный дефицит, связанный с заболеваниями и нарушениями ЦНС, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, почечные нарушения, гематологические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта и печени, раковые нарушения и нейродегенеративные нарушения.

Композиции и способы ингибирования masp-1, и/или masp-2, и/или masp-3 для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии // 2655299

Изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложено применение композиции, содержащей количество средства, ингибирующего MASP-3, эффективное для ингибирования MASP-3-зависимой активации комплемента, в производстве лекарственного средства для лечения индивидуума, страдающего пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH), где средством, ингибирующим MASP-3, является моноклональное антитело против MASP-3 или его фрагмент, специфически связывающееся с частью MASP-3 человека (SEQ ID NO: 8).

Полипептиды, связывающиеся с компонентом с5 системы комплемента человека // 2654668

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к С5-связывающим полипептидам, содержащим С5-связывающий мотив ВМ, что может быть использовано в медицине. Получают С5-связывающий полипептид, содержащий С5-связывающий мотив ВМ, причем этот мотив состоит из аминокислотной последовательности, соответствующей EX2X3X4AX6X7EIDX11LPNLX16X17X18QWX21AFIX25X26LX28D, и применяют полученный полипептид для лечения связанного с С5 состояния, например для ингибирования гемолитического эффекта.

Способы лечения нейтропении с применением ретиноидных агонистов // 2650962

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения нейтропении. Для этого вводят эффективное количество ретиноидного агониста тамибаротена.

Средство гемостимулирующего действия // 2649817

Изобретение относится к фармакологии, а именно к средству гемостимулируещего действия. Средство гемостимулируещего действия, обладающее эффектом пролиферации и дифференцировки лейкоцитарного ростка крови in vivo, выделенное из гомогената трутневых личинок, взятых через 10-12 суток после засева маткой сота, измельченных в мясорубке, отфильтрованных через сито, при этом нефильтруемый остаток прессуется, гомогенизируется, смешивается с отфильтрованной жидкостью и замораживается при определенных условиях.

Способ повышения устойчивости организма к острой гипоксии в эксперименте // 2649126

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и адаптационной медицине. Сущность метода состоит в том, что лабораторным мышам в первый, третий, пятый день вводят внутрибрюшинно тетра-(1-винилимидазол) кобальтдихлорида в дозе 30 мг/кг и проводят оценку эффективности воздействия средством на организм через 1 час и 48 часов после его последнего введения.

Гемостимулирующее средство // 2647833

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии и гематологии. Предложено применение ингибитора JNK (c-Jun N-terminal kinase) в качестве гемостимулирующего средства в условиях цитостатической миелосупрессии.

Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина // 2639876

Изобретение относится к соединению формулы: , а также к фармацевтическим композициям и способам лечения и профилактики заболевания, такого как тромботическое.

Способ лечения кожных проявлений склеродермии // 2657812

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано в лечении кожных проявлений как при ограниченной, так и системной склеродермии.

Способ профилактики рецидивов птеригиума после хирургического лечения // 2653814

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологи, и касается профилактики рецидивов птеригиума после хирургического лечения. Способ включает инстилляции с первого дня лечения лекарственных препаратов, включающих антибактериальные и противовоспалительные капли.

Способ лечения роговично-конъюнктивального ксероза // 2652581

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и клинической фармакологии, и может быть использовано для лечения роговично-конъюнктивального ксероза.

Антимикробные композиции и способы применения // 2648456

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к дезинфектологии, и предназначена для дезинфекции поверхности кожи или слизистой оболочки. Способ дезинфекции поверхности кожи или поверхности слизистой оболочки включает нанесение антимикробной композиции на поверхность кожи или слизистой оболочки пациента.

Способы и композиции для перорального введения белков // 2646828

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей паратиреоидный гормон (ПТГ), ингибитор протеаз, усилитель всасывания, выбранный из группы, состоящей из N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлата, N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)деканоата, соли N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлата, соли N-(10-[2-гидроксибензоил]амино)деканоата и комбинации указанных соединений.

Способ преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам в эксперименте // 2646460

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и клинической микробиологии, и предназначено для преодоления лекарственной устойчивости бактерий к антибиотикам в эксперименте in vitro.