Лиганды рецептора нейротензина

Авторы патента:

РАЙНЕКЕ Ульрих (DE)

ХААЗЕ Кристиан (DE)

ОСТЕРКАМП Франк (DE)

СМЕРЛИНГ Кристиане (DE)

УНГЕВИСС Ян (DE)

C07D231/14 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/415 - 1,2-диазолы

Владельцы патента RU 2671970:

3Б ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ГМБХ (DE)

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

, возможно связанного с эффекторным фрагментом, где эффекторный фрагмент включает эффектор, представляющий собой диагностически активный нуклид или терапевтически активный нуклид. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), а также фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие активность лиганда NTR1. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 30 пр., 9 ил.

Настоящее изобретение относится к химическому соединению; антагонисту рецептора нейротензина; композиции, содержащей соединение и антагонист, соответственно; соединению, антагонисту и композиции, соответственно, для применения в способе диагностики заболевания; соединению, антагонисту и композиции, соответственно, для применения в способе лечения заболевания; соединению, антагонисту и композиции, соответственно, для применения в способе диагностики и лечения заболевания, который также называют ''тера(г)нозисом'' или ''тера(г)ностикой''; соединению, антагонисту и композиции, соответственно, для применения в способе доставки Эффектора в ткань, экспрессирующую нейротензин; способу диагностики заболевания с использованием соединения, антагониста и композиции, соответственно; способу лечения заболевания с использованием соединения, антагониста и композиции, соответственно; способу диагностики и лечения заболевания, который также называют ''тера(г)нозисом'' или ''тера(г)ностикой'', с использованием соединения, антагониста и композиции, соответственно; способу доставки Эффектора в ткань, экспрессирующую рецептор нейротензина, с использованием соединения, антагониста и композиции, соответственно.

Нейротензин NT представляет собой нейропептид из 13 аминокислот (пироGlu¹-Leu²-Tyr³-Glu⁴-Asn⁵-Lys⁶-Pro⁷-Arg⁸-Arg⁹-Pro¹⁰-Tyr¹¹-Ile¹²-Leu¹³-OH) (SEQID№1), который вовлечен в регуляцию высвобождения лютеинизирующего гормона и пролактина и характеризуется значимым взаимодействием с допаминэргической системой. Нейротензин был впервые выделен из экстрактов бычьего гипоталамуса на основании его способности вызывать видимую вазодилатацию в подвергнутых воздействию участках кожи анестезированных крыс (Carraway et al., J. Biol. Chem., 1973, 248, 6854-6861).

Нейротензин распространен по всей центральной нервной системе с наивысшим уровнем содержания в гипоталамусе, миндалевидном теле и прилежащем ядре. Он вызывает целый ряд эффектов, включая обезболивание, снижение температуры тела и повышенную двигательную активность. Он также вовлечен в регуляцию дофаминовых путей. На периферии, нейротензин обнаружен в эндокринных клетках тонкого кишечника, где он приводит к секреции и сокращению гладкой мускулатуры (Friry et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 290, 1161-1168).

Нейротензин связывается рецепторами нейротензина. Известны три рецептора нейротензина, а именно, рецептор нейротензина 1, также называемый NTR1, рецептор нейротензина 2, также называемый NTR2, и рецептор нейротензина 3, также называемый NTR3. Эти рецепторы нейротензина представляют собой трансмембранные рецепторы, которые связывают нейромедиатор нейротензин (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309; Pelaprat, Peptides, 2006, 27, 2476-2487). NTR1 и NTR2, которые кодируются генами NTSR1 и NTSR2, содержат семь трансмембранных спиралей и сопряжены с G-белком. NTR3 содержит один трансмембранный домен и кодируется геном SORT1.

Рецептор нейротензина 1 (NTR1) был клонирован в 1990 году из головного мозга крысы, и, как было обнаружено, действует как нечувствительный к левокабастину рецептор с высокой аффинностью в отношении нейротензина (Tanaka et al., Neuron, 1990, 4, 847-854). Аффинность нейротензина в отношении рецептора могла снижаться как ионами натрия, так и гуанозинтрифосфатом (GTP) (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309). NTR1 преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе и кишечнике (в гладкой мускулатуре, слизистой оболочке и нервных клетках). В центральной нервной системе, экспрессия была обнаружена в диагональной полоске Брока, медиальном септальном ядре, базальном крупноклеточном ядре, супрахиазмальном ядре, супрамаммилярной области, черной субстанции и вентральной области покрышки. Рецептор также экспрессируется в нейронах ганглиев задних корешков спинного мозга. Преимущественным ответом при активации рецептора нейротензином является активация фосфолипазы C, вызывающая увеличение уровней внутриклеточного кальция. Рецептор может также стимулировать образование cAMP, активацию MAP-киназы и индукцию связанных с ростом генов, таких как krox-24 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309).

Рецептор нейротензина 2 (NTR2) представляет собой белок, который у людей кодируется геном NTSR2 (Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309; Mazella et al., J. Neurosci., 1996, 16, 5613-5620; Ramez et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 687-693). Белок, кодируемый данным геном, принадлежит семейству сопряженных с G-белком рецепторов, которые активируют систему вторичных мессенджеров фосфатидилинозитол-кальций. Изучение связывания и фармакологические исследования демонстрируют, что данный рецептор связывает нейротензин, а также несколько других лигандов, уже описанных для NTR1. Однако в отличие от NTR1, NTR2 с высокой аффинностью распознает левокабастин, антагонист гистаминового рецептора H1, который как ранее было показано, конкурирует с нейротензином в отношении низкоаффинных участков связывания в центральной нервной системе. Такие эффекты позволяют предположить, что данный рецептор может быть физиологически важным, и что может существовать природный агонист рецептора.

Рецептор нейротензина 3 (NTR3) представляет собой рецептор, не сопряженный с G-белком. кДНК кодирует белок из 833 аминокислот, идентичный на 100% недавно клонированному gp95/сортилину, впоследствии обозначенный как NTR3/gp95/сортилин (Mazella, Cell Signal., 2001, 13, 1-6; Vincent et al., Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, 302-309). NTR3 представляет собой сортирующий белок, вовлеченный в клеточный транспорт и нейропептидную передачу сигналов. Физиологические и клеточные роли сортилина/NTR3 являются лишь гипотетическими во множестве аспектов и пока еще исследуются.

Помимо центральной нервной системы, NTR1 высоко экспрессирован в организме млекопитающих и в организме человека, в частности, на некоторых неопластических клетках при некоторых опухолевых состояниях, тогда как экспрессия NTR1 в большинстве других тканей млекопитающих и организме человека тела либо отсутствует, либо низка. Лишь для толстой кишки описана слабая или умеренная экспрессия в физиологических условиях.

В последующей таблице обобщают данные по экспрессии NTR1, известные из предшествующего уровня техники, с указанием ткани, степени экспрессии, способа детекции и соответствующих ссылок.

Ткань	Экспрессия	Способ детектирования, Ссылка
Центральная нервная система (например, черная субстанция, супрахиазмальное ядро)	+++	Авторадиография, иммуногистохимия, гибридизация in situ Например, Boudin et al., J. Comp. Neurol., 1996, 373, 76-89 (и ссылки в этом документе)
Толстая кишка (слизистая оболочка, нормальная)	+/-	Гибридизация in situ Gui et al., Peptides, 2008, 29, 1609-15
Толстая кишка (гладкая мускулатура, нормальная)	+/++	Авторадиография Rettenbacher et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2001, 364, 291-304
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы	+++	Авторадиография, ОТ-ПЦР, иммуногистохимия, исследования клеточных линий Reubi et al., Gut, 1998, 42, 546-50; Ehlers et al., Ann. Surg., 2000, 231, 838-48; Iwase et al., Cancer, 1997, 79, 1787-1793; Wang et al., Neuropeptides, 2011, 45, 151-156; Wang et al., Clin. Cancer Res., 2000, 6, 566-571

Мелкоклеточный рак легких	++	Авторадиография, исследования клеточных линий Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218; Moody et al., Peptides, 2001, 22, 109-115
Рак предстательной железы	++	ОТ-ПЦР (ксенотрансплантаты), функциональные исследования, Taylor et al., Prostate, 2012, 72, 523-32; Amorino et al., Oncogene, 2007, 26, 745-756; Valerie et al., Cancer Res., 2011, 71, 6817-6826; Swift et al., Cancer Res., 2010, 70, 347-356; Almeida et al., Peptides, 2010, 31, 242-247
Карцинома толстой и прямой кишки	++/+++	ОТ-ПЦР, гибридизация in situ, иммуногистохимия, мышиная модель, исследования клеточных линий Chao et al., J. Surg. Res., 2005129313-321; Gui et al., Peptides, 2008, 29, 1609-1615; Bossard et al., Peptides, 2007, 28, 2030-2035; Bugni et al., Int. J. Cancer, 2012, 130,1798-1805, Haase et al., Anitcancer Res., 2006, 26, 3527-3533; Martin et al., Gastroenterology, 2002, 123, 1135-1143
Рак молочной железы	+	Иммуногистохимия Souaze et al., Cancer Res., 2006, 66, 6243-6249; Dupouy et al., PLoS One, 2009, 4, e4223

Менингиома	+++	Авторадиография Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218
Саркома Юинга	+++	Авторадиография Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218
Мезотелиома плевры	++	Иммуногистохимия Alifano et al., Biochimie, 2010, 92, 164-170
Рак головы и шеи	+	функциональное исследование Shimizu et al., Int. J. Cancer, 2008, 123, 1816-1823
Рак легких	++	Иммуногистохимия, исследования клеточных линий, ОТ-ПЦР Alifano et al., Clin. Cancer Res., 2010, 16, 4401-4410; Moody et al., Panminerva Med., 2006, 48, 19-26; Ocejo-Garcia et al., Lung Cancer, 2001, 33, 1-9
Гастроинтестинальные стромальные опухоли	++	Gromova et al., PLoS One, 2011, 6, e14710
Лейомиома матки	++	Иммуногистохимия, ОТ-ПЦР Rodriguez et al., Biol. Reprod., 2010, 83, 641-647; Rodriguez et al., Int. J. Gynecol Pathol, 2011, 30, 354-363
Кожная Т-клеточная лимфома	++	Проточная цитометрия Ramez et al., J. Invest. Dermatol, 2001, 117, 687-693

Экспрессия: +/- в отдельных клетках или гетерогенная; + слабая; ++ средняя; +++ высокая

Указанные экспрессирующие NTR1 опухолевые состояния включают в себя без ограничения протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому, саркому Юинга, мезотелиому плевры, злокачественную опухоль головы и шеи, немелкоклеточный рак легких, гастроинтестинальные стромальные опухоли, лейомиому матки и кожную Т-клеточную лимфому. Предпочтительная группа экспрессирующих NTR1 опухолевых состояний включает в себя протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому и саркому Юинга.

Вследствие такой избирательной экспрессии NTR1, NTR1 расценивают в качестве подходящей мишени для лекарственных средств и диагностических средств. Агонисты и антагонисты, связывающиеся с NTR1, были описаны в предшествующем уровне техники. Одним классом таких агонистов NTR1 являются пептиды, связывающиеся с NTR1.

Большинство таких пептидов-агонистов представляет собой производные нейротензина, его восемь C-концевых аминокислот Lys⁶-Pro⁷-Arg⁸-Arg⁹-Pro¹⁰-Tyr¹¹-Ile¹²-Leu¹³ (NT6-13) (SEQID№2) или его шесть C-концевых аминокислот Arg⁸-Arg⁹-Pro¹⁰-Tyr¹¹-Ile¹²-Leu¹³ (NT8-13) (SEQID№3). Модификации включают в себя, например, N-метилирования, восстановленные амидные связи, β-Ala или D-Lys в положении 7, Gly(PipAm) в положении 8, Dab или Phe(4-Gu) в положении 9, Dmt в положении 11, Tle или tBuGly в положении 12, D-Leu или Cha в положении 13, а также их сочетания. В патенте США №4439359 описаны циклические октапептидные аналоги нейротензина. В патенте США №4425269 описаны метаболически защищенные аналоги нейротензина. В заявке WO 1999/052539 описаны аналоги нейротензин с новой синтетической аминокислотой Neo-триптофан. В заявке WO 2000/078796 описаны меченые производные нейротензина, некоторые из которых обладают улучшенной устойчивостью к ферментативной деградации. В заявке WO 1995/022341 описаны меченые пептидные соединения. В заявке US 2010/0256055 описаны конъюгаты нейротензина или аналоги нейротензина и их применения. В патенте США №4110321 описан синтетический тридекапептидный [Gln⁴]-нейротензин, обладающий гормональной активностью. В заявке WO2011/006985 описаны аналоги нейротензина для радиоизотопного направленного воздействия на положительные по рецептору нейротензина опухоли. В заявках EP 0606804, WO 1996/031531, WO 1997/004311 и WO 1998/001472 описан маркер рецептора нейротензина, включая флуоресцентно меченые маркеры. В патенте США №5407916 описаны миметики нейротензина в качестве средств, действующих в центральной нервной системе.

Указанные пептиды, а также дополнительные лиганды NTR1, а именно нейромидин N и ксенин, можно использовать для целей визуализации и для терапевтических целей. Обычно, агонист содержит терапевтически или диагностически активный Эффектор, такой как метку в форме хелатированного металла и, более конкретно, хелатированную радиоизотопную метку, подходящие для терапии и диагностики, соответственно. Содержащий Эффектор агонист связывается с рецептором и, после связывания с рецептором, содержащий Эффектор агонист интернализуется рецептором, и содержащий Эффектор агонист тем самым захватывается клеткой-мишенью. Специалисту в данной области техники следует понимать, что такой захват содержащего Эффектор агониста может сопровождаться высвобождением Эффектора из агониста. Кроме того, при таком захвате Эффектор и/или агонист может подвергаться метаболической трансформации. Такая метаболическая трансформация может происходить посредством метаболизма, и ферментативной активности в частности, организма, в который был введен содержащий Эффектор агонист, и, более конкретно, метаболизма клетки и ткани, соответственно, в которую был интернализирован содержащий Эффектор агонист.

Примером возможного применения меченых металлом специфических пептидных агонистов рецептора нейротензина для сцинтиграфической визуализации или визуализации при помощи SPECT или PET и лучевой терапии служит аналог меченого ^99mTc нейротензина (NT) NT-XI (Buchegger et al., J. Nucl. Med., 2003, 44, 1649-1654) или аналог меченого ^99mTc нейротензина (NT) ^99mTc-демотензин VI (Gabriel et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2011, 26, 557-563).

Меченные металлом специфические лиганды рецептора нейротензина также использовались для доклинической визуализации опухолей, например, экспрессирующих NTR1 ксенотрансплантатных опухолей HT29, с использованием ^99mTc-NTXIX (Garcia-Garayoa et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 36, 37-47). Такие специфические лиганды рецептора нейротензина представляют собой аналоги NT(8-13) (Garcia-Garayoa et al., Nucl. Med. Biol., 2001, 28, 75-84; Garcia-Garayoa et al., J. Nucl. Med., 2002, 43, 374-383; Garcia-Garayoa et al., Nucl. Med. Biol., 2006, 33, 495-503; Garcia-Garayoa et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 36, 37-47; Bergmann et al., Nucl. Med. Biol., 2002, 29, 61-72; Bruehlmeier et al., Nucl. Med. Biol., 2002, 29, 321-327; Blauenstein et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2004, 19, 181-188; Maes et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 1833-1836), демотензины (Nock et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 4767-4776; Maina et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2007, 34, 1804-1814), аналогами NT(6-13) (Alshoukr et al., Bioconjug. Chem., 2009, 20, 1602-1610; Alshoukr et al., Bioconjug. Chem., 2011, 22, 1374-1385) и разработанные Biosynthema аналоги нейротензина (Achilefu et al., J. Med. Chem., 2003, 46,: 3403-3411; de Visser et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2003, 30, 1134-1139; и Janssen et al., Cancer Biother. Radiopharm., 2007, 22, 374-381).

Было обнаружено, что (большинство) меченых металлом пептидов-производных нейротензина характеризуются очень коротким временем полужизни в кровотоке из-за быстрого почечного клиренса, часто наблюдаемого для пептидных молекул. Следовательно, накопление в опухоли таких молекул довольно ограничено.

В международной патентной заявке WO 98/33531 описаны способы детектирования и локализации злокачественных опухолей человека с использованием нейротензина, пептидных агонистов NTR и пептидных антагонистов NTR, соответственно. В WO 98/33531 в разделе ''Примеры'' показано применение меченого ¹²⁵I и немеченого нейротензина и его фрагментов, действующих в качестве агонистов при рецепторной авторадиографии криостатных срезов образцов опухоли.

В патенте США №5723483 описаны низкомолекулярные соединения, которые активны в качестве антагонистов NTR1, такие как SR142948. Однако указанные низкомолекулярные соединения, и в частности SR142948, проходят через гематоэнцефалический барьер, а потому не подходят ни для радиоизотопной терапии опухолей, ни для радиоизотопной диагностики опухолей (в частности для визуализации), причем опухоли предпочтительно представляют собой экспрессирующие NTR1 опухоли, поскольку облучение центральной нервной системы может оказывать на пациента неблагоприятные эффекты. Кроме того, введение радиоактивной метки в указанные соединения является сложным. Еще более затруднительным является дизайн и синтез меченого радиоактивным изотопом производного указанных соединений без снижения или утраты исходной и требуемой высокой аффинности к NTR1.

Представленный выше обзор предшествующего уровня техники с предпринятыми попытками предоставить соединение, которое можно использовать в диагностики и/или терапии экспрессирующих NTR1 опухолей, причем в такой диагностике и терапии, как правило, используют меченый радиоактивным изотопом вариант такого соединения, иллюстрирует трудности при дизайне данного типа соединений, являющихся эффективными, и потому подходящими для такой диагностической и терапевтической цели. Совершенно необходимо, чтобы соединение обладало подходящими направленным воздействием in vivo и фармакокинетическими свойствами. Однако хорошо известно, что химия радионуклидов и ассоциированных связей крайне важны, особенно применительно к присоединению к соединению Эффектора, который обеспечивает наличие сигнала, необходимого для диагностики, или который обеспечивает терапевтически эффективную активность. Такой Эффектор можно присоединить к соединению либо напрямую, либо через соединяющий фрагмент. В том случае, когда Эффектор представляет собой радиоизотопную метку, и радиоизотопная метка присоединена к соединению через соединяющий фрагмент, такой как, например, хелатор, мечение такого соединяющего фрагмента и хелатора, соответственно, является дополнительной крайне важной стадией при определении подходящего соединения (Fritzberg et al., J. Nucl. Med., 1992, 33, 394-397). Следовательно, вид радионуклида, тип соединения, которое опосредует связывание с мишенью, и способ, используемый для связывания их друг с другом, могут непредсказуемо влиять на свойства меченого радиоактивным изотопом варианта соединения. Теоретически, высокая аффинность соединения как такового, то есть соответственно без радиоизотопной метки, соединяющей группы и/или хелатора (при наличии таковых) в отношении рецептора-мишени облегчает удерживание соединения и его меченого радиоактивным изотопом варианта, в особенности в тканях, экспрессирующих рецептор-мишень. Однако хорошо известно, что аффинность и специфичность рецептора для соединения как такового, то есть соответственно без радиоизотопной метки, Линкера и хелатора (при наличии таковых), можно полностью изменить в процессе химической модификации и введения радионуклидной метки (Fani et al., J. Nucl. Med., 2012, 53, 1481-1489). Поэтому, оптимальное соединение и, что еще того более, его меченый радиоактивным изотопом вариант, подходящий для диагностики и терапии, соответственно, заболевания являются вопросом везения, а не рационального и предсказуемого процесса разработки.

Задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление соединения, которое подходит в качестве диагностического средства и/или фармацевтического средства, в особенности, будучи связанным с диагностически и/или терапевтически активным Эффектором. Дополнительной задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление соединения, которое подходит в качестве диагностического средства и/или фармацевтического средства, в особенности, будучи связанным с диагностически и/или терапевтически активным Эффектором, и которое не проникает через гематоэнцефалический барьер. Дополнительной задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление соединения, которое подходит в качестве диагностического средства и/или фармацевтического средства, в особенности, будучи связанным с диагностически и/или терапевтически активным Эффектором, для диагностики и/или терапии заболевания, где патологические клетки и/или патологические ткани экспрессируют NTR1. Еще одной дополнительной задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление соединения, которое подходит для доставки диагностически и/или терапевтически эффективного средства в патологическую клетку и/или патологическую ткань, соответственно, и, более конкретно, в экспрессирующую NTR1 патологическую клетку и/или патологическую ткань. Кроме того, задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление способа диагностики заболевания, способа лечения и/или профилактики заболевания и способа комбинированной диагностики и лечения заболевания; предпочтительно, такое заболевание представляет собой заболевание с вовлечением клеток и/или тканей, экспрессирующих NTR1. Еще одной дополнительной задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление способа идентификации субъекта, где субъект с большой вероятностью отвечает, или с большой вероятностью не отвечает, на лечение заболевания, способа выбора субъекта из группы субъектов, где субъект с большой вероятностью отвечает, или с большой вероятностью не отвечает, на лечение заболевания. Кроме того, задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление фармацевтической композиции, содержащей соединение с указанными выше характеристиками. Кроме того, задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление набора, который подходит для использования в любом из указанных выше способов.

Указанные и другие задачи решены в основном пункте формулы изобретения из числа прилагаемых независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления могут быть взяты из прилагаемых независимых пунктов формулы изобретения.

Указанные и другие задачи, лежащие в основе настоящего изобретения, также решены следующим вариантами осуществления.

Вариант осуществления 1: Соединение формулы (I):

где

R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила и циклопропилметила;

AA-COOH представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-амино-2-адамантанкарбоновой кислоты, циклогексил-глицина и 9-аминобицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты;

R² выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C_3-C₈)циклоалкилметила, галогена, нитро и трифторметила;

ALK представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II)

где

ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила; и

R⁷ выбирают из группы, состоящей из H и Эффекторного фрагмента;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.

Вариант осуществления 2: Соединение согласно варианту осуществления 1, где Эффекторный фрагмент содержит или способен содержать Эффектор, где Эффектор выбирают из группы, включающей в себя диагностически активный агент, терапевтически активный агент и их комбинацию.

Вариант осуществления 3: Соединение согласно вариантам осуществления 1-2, где Эффекторный фрагмент выбирают из группы, включающей в себя Акцептор, -[Акцептор-Эффектор], -[Линкер-Акцептор] и -[Линкер-Акцептор-Эффектор], где

Акцептор представляет собой фрагмент, который опосредует связывание Эффектора с N атомом формулы (II) или который опосредует связывание Эффектора с Линкером,

Эффектор выбирают из группы, включающей в себя диагностически активный агент и терапевтически активный агент,

Линкер представляет собой фрагмент, который связывает Акцептор с N атомом формулы (II),

-[Акцептор-Эффектор] представляет собой фрагмент, где Эффектор образует комплекс или ковалентно связан с Акцептором,

-[Линкер-Акцептор] представляет собой фрагмент, где Линкер конъюгирован с Акцептором и

-[Линкер-Акцептор-Эффектор] представляет собой фрагмент, где Линкер конъюгирован с Акцептором, посредством чего Эффектор образует комплекс или ковалентно связан с Акцептором;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.

Вариант осуществления 4: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где R¹ представляет собой метил.

Вариант осуществления 5: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4 и 5, где AA-COOH представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-амино-2-адамантанкарбоновой кислоты и циклогексилглицина.

Вариант осуществления 6: Соединение согласно варианту осуществления 5, где AA-COOH представляет собой 2-амино-2-адамантанкарбоновую кислоту.

Вариант осуществления 7: Соединение согласно варианту осуществления 5, где AA-COOH представляет собой циклогексилглицин.

Вариант осуществления 8: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где R² представляет собой изопропил.

Вариант осуществления 9: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II)

где

ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила.

Вариант осуществления 10: Соединение согласно варианту осуществления 9, где R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

Вариант осуществления 11: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где R⁷ представляет собой H.

Вариант осуществления 12: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 13: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 и 12, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 9, 10 и 12, где R⁷ выбирают из группы, включающей в себя Акцептор, -[Акцептор-Эффектор], -[Линкер-Акцептор] и -[Линкер-Акцептор-Эффектор].

Вариант осуществления 14: Соединение согласно варианту осуществления 13, где R⁷ представляет собой Акцептор, и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIa):

Вариант осуществления 15: Соединение согласно варианту осуществления 14, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 16: Соединение согласно варианту осуществления 14, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 17: Соединение согласно варианту осуществления 13, где R⁷ представляет собой -[Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIb):

Вариант осуществления 18: Соединение согласно варианту осуществления 17, где Акцептор представляет собой хелатор, и Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 19: Соединение согласно варианту осуществления 17, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S, и где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 20: Соединение согласно варианту осуществления 13, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIc):

Вариант осуществления 21: Соединение согласно варианту осуществления 20, где Линкер представляет собой фрагмент, который ковалентно связывает N атом группы формулы (II) с Акцептором, причем тип ковалентной связи между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин; и тип ковалентной связи между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Вариант осуществления 22: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 20 и 21, предпочтительно согласно варианту осуществления 21, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 23: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 20 и 21, предпочтительно согласно варианту осуществления 21, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 24: Соединение согласно варианту осуществления 13, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IId):

Вариант осуществления 25: Соединение согласно варианту осуществления 24, где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид,

Акцептор представляет собой хелатор, и

Линкер представляет собой фрагмент, который ковалентно связывает N атом группы формулы (II) с Акцептором, причем тип ковалентной связи между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин; и тип ковалентной связи между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Вариант осуществления 26: Соединение согласно варианту осуществления 24, где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид,

Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S, и

Вариант осуществления 27: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и 26, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и 26, где каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II):

где

ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

Вариант осуществления 28: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 и 27, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3 и 27, где ALK и ALK' оба представляют собой пропилен, или где либо ALK представляет собой пропилен, а ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден, либо ALK представляет собой (C₂-C₅)алкилиден, а ALK' представляет собой пропилен.

Вариант осуществления 29: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где

R¹ представляет собой метил;

AA-COOH представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-амино-2-адамантанкарбоновой кислоты и циклогексилглицина; и

R² представляет собой изопропил.

Вариант осуществления 30: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3 и 29, где

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II):

где

ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

Вариант осуществления 31: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 29 и 30, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 29 и 30, где

R⁷ представляет собой Акцептор, и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIa):

Вариант осуществления 32: Соединение согласно варианту осуществления 31, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 33: Соединение согласно варианту осуществления 31, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 34: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 29 и 30, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 29 и 30, где R⁷ представляет собой -[Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIb):

Вариант осуществления 35: Соединение согласно варианту осуществления 34, где Акцептор представляет собой хелатор, и Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 36: Соединение согласно варианту осуществления 34, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S, и где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 37: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 29 и 30, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 29 и 30, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIc):

Вариант осуществления 38: Соединение согласно варианту осуществления 37, где Линкер представляет собой фрагмент, который ковалентно связывает N атом группы формулы (II) с Акцептором, причем тип ковалентной связи между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин; и тип ковалентной связи между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Вариант осуществления 39: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 37 и 38, предпочтительно согласно варианту осуществления 38, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 40: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 37 и 38, предпочтительно согласно варианту осуществления 38, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 41: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 29 и 30, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 29 и 30, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IId):

Вариант осуществления 42: Соединение согласно варианту осуществления 41, где

Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид,

Акцептор представляет собой хелатор, и

Вариант осуществления 43: Соединение согласно варианту осуществления 41, где

Вариант осуществления 44: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой изопропил.

Вариант осуществления 45: Соединение согласно варианту осуществления 44, где R⁷ представляет собой Акцептор, и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIa):

Вариант осуществления 46: Соединение согласно варианту осуществления 45, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 47: Соединение согласно варианту осуществления 45, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 48: Соединение согласно варианту осуществления 44, где R⁷ представляет собой -[Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIb):

Вариант осуществления 49: Соединение согласно варианту осуществления 48, где Акцептор представляет собой хелатор, и Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 50: Соединение согласно варианту осуществления 48, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S; и где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 51: Соединение согласно варианту осуществления 44, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIc):

Вариант осуществления 52: Соединение согласно варианту осуществления 51, где Линкер представляет собой фрагмент, который ковалентно связывает N атом группы формулы (II) с Акцептором, причем тип ковалентной связи между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин; и тип ковалентной связи между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Вариант осуществления 53: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 51 и 52, предпочтительно согласно варианту осуществления 52, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 54: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 51 и 52, предпочтительно согласно варианту осуществления 52, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 55: Соединение согласно варианту осуществления 44, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IId):

Вариант осуществления 56: Соединение согласно варианту осуществления 55, где

Акцептор представляет собой хелатор, и

Вариант осуществления 57: Соединение согласно варианту осуществления 55, где

Вариант осуществления 58: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где

R¹ представляет собой метил;

AA-COOH представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-амино-2-адамантанкарбоновой кислоты и циклогексилглицина;

R² представляет собой изопропил;

где

ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден; и

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

Вариант осуществления 59: Соединение согласно варианту осуществления 58, где R⁷ представляет собой Акцептор, и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIa):

Вариант осуществления 60: Соединение согласно варианту осуществления 59, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 61: Соединение согласно варианту осуществления 59, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 62: Соединение согласно варианту осуществления 58, где R⁷ представляет собой -[Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIb):

Вариант осуществления 63: Соединение согласно варианту осуществления 62, где Акцептор представляет собой хелатор, и Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 64: Соединение согласно варианту осуществления 62, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S, и где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 65: Соединение согласно варианту осуществления 58, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIc):

Вариант осуществления 66: Соединение согласно варианту осуществления 65, где Линкер представляет собой фрагмент, который ковалентно связывает N атом группы формулы (II) с Акцептором, причем тип ковалентной связи между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин; и тип ковалентной связи между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Вариант осуществления 67: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 65 и 66, предпочтительно согласно варианту осуществления 66, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 68: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 65 и 66, предпочтительно согласно варианту осуществления 66, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 69: Соединение согласно варианту осуществления 58, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IId):

Вариант осуществления 70: Соединение согласно варианту осуществления 69, где

Акцептор представляет собой хелатор, и

Вариант осуществления 71: Соединение согласно варианту осуществления 69, где

Вариант осуществления 72: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35,36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 и 71, предпочтительно согласно любому из вариантов осуществления 29 и 30, где

Каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II):

где

ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден; и

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

Вариант осуществления 73: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой изопропил.

Вариант осуществления 74: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3 и 73, где

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой изопропил;

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II)

где

ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден; и

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

Вариант осуществления 75: Соединение согласно варианту осуществления 74, где R⁷ представляет собой Акцептор, и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIa):

Вариант осуществления 76: Соединение согласно варианту осуществления 75, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 77: Соединение согласно варианту осуществления 75, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 78: Соединение согласно варианту осуществления 74, где R⁷ представляет собой -[Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIb):

Вариант осуществления 79: Соединение согласно варианту осуществления 78, где Акцептор представляет собой хелатор, и Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 80: Соединение согласно варианту осуществления 78, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S, и где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 81: Соединение согласно варианту осуществления 74, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIc):

Вариант осуществления 82: Соединение согласно варианту осуществления 81, где Линкер представляет собой фрагмент, который ковалентно связывает N атом группы формулы (II) с Акцептором, причем тип ковалентной связи между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин; и тип ковалентной связи между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Вариант осуществления 83: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 81 и 82, предпочтительно согласно варианту осуществления 82, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 84: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 81 и 82, предпочтительно согласно варианту осуществления 82, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 85: Соединение согласно варианту осуществления 74, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IId):

Вариант осуществления 86: Соединение согласно варианту осуществления 85, где

Акцептор представляет собой хелатор, и

Вариант осуществления 87: Соединение согласно варианту осуществления 85, где

Вариант осуществления 88: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 3, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 и 86, и, предпочтительно согласно вариантам осуществления 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 и 43, где

ALK и ALK' оба представляют собой пропилен, или где либо ALK представляет собой пропилен, а ALK' представляет собой (C₂-C₅)алкилиден, либо ALK представляет собой (C₂-C₅)алкилиден, а ALK' представляет собой пропилен.

Вариант осуществления 89: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой изопропил; и

Вариант осуществления 90: Соединение согласно варианту осуществления 1, где

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой изопропил;

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II)

где

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила; и

Вариант осуществления 91: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 и 3, где

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой изопропил;

каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II):

где

R⁶ представляет собой метил;

R⁷ выбирают из группы, включающей в себя Акцептор, -[Акцептор-Эффектор], -[Линкер-Акцептор] и -[Линкер-Акцептор-Эффектор].

Вариант осуществления 92: Соединение согласно варианту осуществления 91, где R⁷ представляет собой Акцептор, и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIa):

Вариант осуществления 93: Соединение согласно варианту осуществления 92, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 94: Соединение согласно варианту осуществления 92, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 95: Соединение согласно варианту осуществления 91, где R⁷ представляет собой -[Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIb):

Вариант осуществления 96: Соединение согласно варианту осуществления 95, где Акцептор представляет собой хелатор, и Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 97: Соединение согласно варианту осуществления 95, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S, и где Эффектор представляет собой диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 98: Соединение согласно варианту осуществления 91, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IIc):

Вариант осуществления 99: Соединение согласно варианту осуществления 98, где Линкер представляет собой фрагмент, который ковалентно связывает N атом группы формулы (II) с Акцептором, причем тип ковалентной связи между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин; и тип ковалентной связи между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Вариант осуществления 100: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 98 и 99, предпочтительно согласно варианту осуществления 99, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 101: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 98 и 99, предпочтительно согласно варианту осуществления 99, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, причем ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, причем гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 102: Соединение согласно варианту осуществления 91, где R⁷ представляет собой -[Линкер-Акцептор-Эффектор], и один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой формулу (IId):

Вариант осуществления 103: Соединение согласно варианту осуществления 102, где

Акцептор представляет собой хелатор, и

Вариант осуществления 104: Соединение согласно варианту осуществления 102, где

Вариант осуществления 105: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-104, при условии, что соединение содержит Эффектор, и Эффектор представляет собой хелатор, где

Эффектор представляет собой хелатор, выбранный из группы, состоящей из DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO или HYNIC, предпочтительно хелатор представляет собой DOTA.

Вариант осуществления 106: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-105, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (III), соединения формулы (IIIa), соединения формулы (IIIb), соединения формулы (IIIc), соединения формулы (IIId), соединения формулы (IIIe), соединения формулы (IIIf), соединения формулы (IIIg), соединения формулы (IV), соединения формулы (IVa), соединения формулы (IVb), соединения формулы (V), соединения формулы (Va) и соединения формулы (Vb), где

соединение формулы (III) представляет собой

соединение формулы (IIIa) представляет собой

соединение формулы (IIIb) представляет собой

соединение формулы (IIIc) представляет собой

соединение формулы (IIId) представляет собой

соединение формулы (IIIe) представляет собой

соединение формулы (IIIf) представляет собой

соединение формулы (IIIg) представляет собой

соединение формулы (IV) представляет собой

соединение формулы (IVa) представляет собой

соединение формулы (IVb) представляет собой

соединение формулы (V) представляет собой

соединение формулы (Va) представляет собой

и соединение формулы (Vb) представляет собой

Вариант осуществления 107: Соединение согласно варианту осуществления 106, где соединение содержит диагностически активный нуклид, предпочтительно диагностически активный радионуклид, или терапевтически активный нуклид, предпочтительно терапевтически активный радионуклид.

Вариант осуществления 108: Соединение согласно варианту осуществления 107, где диагностически активный нуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором любой из формул (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IVa), (IVb), (Va) и (Vb).

Вариант осуществления 109: Соединение согласно варианту осуществления 108, где диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид отдельно и независимо хелатирован хелатором формулы (IIIa); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид отдельно и независимо выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁸⁹Zr, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

Вариант осуществления 110: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-109, где соединение взаимодействует с рецептором нейротензина, где рецептор нейротензина предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя рецептор нейротензина 1 (NTR1) и рецептор нейротензина 2 (NTR2).

Вариант осуществления 111: Соединение согласно варианту осуществления 110, где соединение представляет собой антагонист рецептора нейротензина 1.

Вариант осуществления 112: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-111, где соединение характеризуется IC₅₀ 100 нМ или менее, предпочтительно 50 нМ или менее.

Вариант осуществления 113: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-112 для применения в способе диагностики заболевания.

Вариант осуществления 114: Соединение согласно варианту осуществления 113, где заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина, предпочтительно заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина 1.

Вариант осуществления 115: Соединение согласно варианту осуществления 114, где заболевание представляет собой заболевание без вовлечения ткани центральной нервной системы и/или клеток центральной нервной системы.

Вариант осуществления 116: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 113-115, где заболевание выбирают из группы, включающей в себя опухоли и гематологические злокачественные опухоли.

Вариант осуществления 117: Соединение согласно варианту осуществления 116, где опухоль выбирают из группы, включающей в себя протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому, саркому Юинга, мезотелиому плевры, злокачественную опухоль головы и шеи, немелкоклеточный рак легких, гастроинтестинальные стромальные опухоли, лейомиому матки и кожную Т-клеточную лимфому, предпочтительно протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому и саркому Юинга.

Вариант осуществления 118: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 113-117, где Эффектор представляет собой радиоактивный металл, где радиоактивный металл предпочтительно хелатирован Акцептором, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 119: Соединение согласно варианту осуществления 118, где радиоактивный металл представляет собой диагностически эффективный радиоактивный металл.

Вариант осуществления 120: Соединение согласно варианту осуществления 119, где радиоактивный металл выбирают из группы, включающей в себя ^113mIn, ^99mTc, ⁶⁷Ga, ⁵²Fe, ⁶⁸Ga, ⁷²As, ¹¹¹In, ⁹⁷Ru, ²⁰³Pb, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁵¹Cr, ^52mМn, ¹⁵⁷Gd, ⁶⁴Cu, ⁸⁹Zr и ¹⁷⁷Lu; более предпочтительно, радиоактивный металл выбирают из группы, включающей в себя ^99mTc, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹In, ⁸⁹Zr и ¹⁷⁷Lu; и более предпочтительно, радиоактивный металл представляет собой ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu или ⁸⁹Zr.

Вариант осуществления 121: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 113-117, где Эффектор представляет собой радионуклид, где радионуклид предпочтительно ковалентно связан с Акцептором, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, где ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, где гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 122: Соединение согласно варианту осуществления 121, где радионуклид представляет собой диагностически эффективный радиоактивный галоген.

Вариант осуществления 123: Соединение согласно варианту осуществления 122, где радиоактивный галоген выбирают из группы, включающей в себя ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁸²Br и ²¹¹At; более предпочтительно радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹²³I, ¹²⁴I.

Вариант осуществления 124: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 113-123, где способ диагностики представляет собой способ визуализации.

Вариант осуществления 125: Соединение согласно варианту осуществления 124, где способ визуализации выбирают из группы, состоящей из сцинтиграфии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Вариант осуществления 126: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 113-125, где способ включает в себя введение диагностически эффективного количества соединения субъекту, предпочтительно млекопитающему, где млекопитающее выбирают из группы, включающей в себя человека, животных-компаньонов, домашних питомцев и домашний скот, более предпочтительно субъект выбирают из группы, включающей в себя человека, собаку, кошку, лошадь и корову, и, наиболее предпочтительно субъект представляет собой человека.

Вариант осуществления 127: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-113 для применения в способе лечения заболевания.

Вариант осуществления 128: Соединение согласно варианту осуществления 127, где заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина, предпочтительно заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина 1.

Вариант осуществления 129: Соединение согласно варианту осуществления 128, где заболевание представляет собой заболевание без вовлечения ткани центральной нервной системы и/или клеток центральной нервной системы.

Вариант осуществления 130: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 127-128, где заболевание выбирают из группы, включающей в себя опухоли и гематологические злокачественные опухоли.

Вариант осуществления 131: Соединение согласно варианту осуществления 130, где опухоль выбирают из группы, включающей в себя протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому, саркому Юинга, мезотелиому плевры, злокачественную опухоль головы и шеи, немелкоклеточный рак легких, гастроинтестинальные стромальные опухоли, лейомиому матки и кожную Т-клеточную лимфому, предпочтительно протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому и саркому Юинга.

Вариант осуществления 132: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 129-131, где Эффектор представляет собой терапевтически активное средство.

Вариант осуществления 133: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 127-132, где способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения субъекту, предпочтительно млекопитающему, где млекопитающее выбирают из группы, включающей в себя человека, животных-компаньонов, домашних питомцев и домашний скот, более предпочтительно субъект выбирают из группы, включающей в себя человека, собаку, кошку, лошадь и корову, и, наиболее предпочтительно субъект представляет собой человека.

Вариант осуществления 134: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 127-131, где Эффектор представляет собой радиоактивный металл, где радиоактивный металл предпочтительно хелатирован Акцептором, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 135: Соединение согласно варианту осуществления 134, где радиоактивный металл выбирают из группы, включающей в себя ¹⁸⁶Re, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ⁶⁸Ga, ⁶⁹Er, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁸⁸Rd, ¹⁸⁸Re, ⁷⁷As, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁷²Tm, ⁹⁰Y, ¹¹¹In, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh, ¹¹¹Ag, ²¹³Bi, ²²⁵Ac, ⁶⁴Cu, ^177mSn и ²²⁷Th; предпочтительно, радиоактивный металл выбирают из группы, включающей в себя ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁹⁰Y, ¹⁵³Sm, ⁶⁸Ga и ¹⁷⁷Lu; и более предпочтительно, радиоактивный металл выбирают из группы, включающей в себя в себя⁹⁰Y и ¹⁷⁷Lu.

Вариант осуществления 136: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 127-133, где Эффектор представляет собой радионуклид, где радионуклид предпочтительно ковалентно связан с Акцептором, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, где ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, бензол предпочтительно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, где гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 137: Соединение согласно варианту осуществления 136, где радионуклид представляет собой радиоактивный галоген.

Вариант осуществления 138: Соединение согласно варианту осуществления 137, где радиоактивный галоген выбирают из группы, включающей в себя ¹²³I, ¹²⁵I и ¹²⁹I.

Вариант осуществления 139: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-112 для применения в способе идентификации субъекта, где субъект с большой вероятностью отвечает, или с большой вероятностью не отвечает, на лечение заболевания, где способ для идентификации субъекта включает в себя осуществление способа диагностики с использованием соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-110, предпочтительно способа диагностики заболевания, описанного в любом из вариантов осуществления 111-124.

Вариант осуществления 140: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-112 для применения в способе выбора субъекта из группы субъектов, где субъект с большой вероятностью отвечает, или с большой вероятностью не отвечает, на лечение заболевания, где способ выбора субъекта из группы субъектов включает в себя осуществление способа диагностики с использованием соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-112, предпочтительно способа диагностики заболевания, описанного в любом из вариантов осуществления 113-126.

Вариант осуществления 141: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-112 для применения в способе разделения группы субъектов на субъектов, которые с большой вероятностью отвечают на лечение заболевания, и на субъектов, которые с большой вероятностью не отвечают на лечение заболевания, где способ разделения группы субъектов включает в себя осуществление способа диагностики с использованием соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-112, предпочтительно способа диагностики заболевания, описанного в любом из вариантов осуществления 113-126.

Вариант осуществления 142: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 139-141, где заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина, предпочтительно заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина 1.

Вариант осуществления 143: Соединение согласно варианту осуществления 142, где заболевание представляет собой заболевание без вовлечения ткани центральной нервной системы и/или клеток центральной нервной системы.

Вариант осуществления 144: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 139-143, где заболевание выбирают из группы, включающей в себя опухоли и гематологические злокачественные опухоли.

Вариант осуществления 145: Соединение согласно варианту осуществления 144, где опухоль выбирают из группы, включающей в себя протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому, саркому Юинга, мезотелиому плевры, злокачественную опухоль головы и шеи, немелкоклеточный рак легких, гастроинтестинальные стромальные опухоли, лейомиому матки и кожную Т-клеточную лимфому, предпочтительно протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому и саркому Юинга.

Вариант осуществления 146: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 139-145, где способ диагностики представляет собой способ визуализации.

Вариант осуществления 147: Соединение согласно варианту осуществления 146, где способ визуализации выбирают из группы, включающей в себя сцинтиграфию, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT) и позитронно-эмиссионную томографию (PET).

Вариант осуществления 148: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 139-147, предпочтительно любому из вариантов осуществления 146 и 147, где Эффектор представляет собой радиоактивный металл, где радиоактивный металл предпочтительно хелатирован Акцептором, где Акцептор представляет собой хелатор.

Вариант осуществления 149: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 139-147, предпочтительно любому из вариантов осуществления 146 и 147, где Эффектор представляет собой радиоактивный галоген, где радиоактивный галоген предпочтительно ковалентно связан с Акцептором, где Акцептор содержит ароматический фрагмент, где ароматический фрагмент выбирают из группы, включающей в себя индол и бензол, предпочтительно бензол замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом, где гетероатом выбирают из группы, включающей в себя O, N и S.

Вариант осуществления 150: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-112 для применения в способе доставки Эффектора к рецептору нейротензина, предпочтительно рецептору нейротензина 1, где Эффектор выбирают из группы, включающей в себя диагностически активное средство и терапевтически активное средство.

Вариант осуществления 151: Соединение согласно варианту осуществления 150, где рецептор нейротензина экспрессируется клеткой и/или тканью, где экспрессирующая нейротензин клетка и/или экспрессирующая нейротензин ткань предпочтительно отличается от клетки центральной нервной системы и/или ткани центральной нервной системы.

Вариант осуществления 152: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 150-151, где экспрессирующая NTR1 ткань представляет собой экспрессирующую NTR1 ткань опухоли или экспрессирующую NTR1 ткань гематологической злокачественной опухоли, и где экспрессирующая NTR1 клетка представляет собой экспрессирующую NTR1 клетку опухоли или экспрессирующую NTR1 клетку гематологической злокачественной опухоли.

Вариант осуществления 153: Соединение согласно варианту осуществления 152, где опухоль выбирают из группы, включающей в себя протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому, саркому Юинга, мезотелиому плевры, злокачественную опухоль головы и шеи, немелкоклеточный рак легких, гастроинтестинальные стромальные опухоли, лейомиому матки и кожную Т-клеточную лимфому, предпочтительно протоковую аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль предстательной железы, колоректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, менингиому и саркому Юинга.

Вариант осуществления 154: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 139-142, где Эффектор представляет собой радионуклид, предпочтительно радиоактивный металл или радиоактивный галоген, более предпочтительно, Эффектор представляет собой Эффектор соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-112.

Вариант осуществления 155: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 150-154, где способ включает в себя введение эффективного количества соединения и/или Эффектора субъекту, предпочтительно млекопитающему, где млекопитающее выбирают из группы, включающей в себя человека, животных-компаньонов, домашних питомцев и домашний скот, более предпочтительно субъект выбирают из группы, включающей в себя человека, собаку, кошку, лошадь и корову, и, наиболее предпочтительно субъект представляет собой человека.

Вариант осуществления 156: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 150-155, где доставка используется для диагностики, лечения и/или сочетания диагностики и лечения.

Вариант осуществления 157: Соединение согласно любому из вариантов осуществления 155-156, где эффективное количество представляет собой диагностически эффективное количество и/или терапевтически эффективное количество.

Вариант осуществления 158: Композиция, предпочтительно фармацевтическая композиция, где композиция содержит соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-112 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Вариант осуществления 159: Композиция согласно варианту осуществления 158 для применения в любом способе, определенном в любом из предшествующих вариантов осуществления.

Вариант осуществления 160: Способ диагностики заболевания у субъекта, где способ включает в себя введение субъекту диагностически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-112.

Вариант осуществления 161: Способ согласно варианту осуществления 160, где соединение содержит диагностически активное средство, причем средство предпочтительно представляет собой радионуклид.

Вариант осуществления 162: Способ лечения заболевания у субъекта, где способ включает в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-112.

Вариант осуществления 163: Способ согласно варианту осуществления 162, где соединение содержит терапевтически активное средство, причем средство предпочтительно представляет собой радионуклид.

Вариант осуществления 164: Способ по любому из вариантов осуществления 160-163, где заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина, предпочтительно заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина 1.

Вариант осуществления 165: Способ по любому из вариантов осуществления 160-163, где заболевание выбирают из группы, включающей в себя опухоли и гематологические злокачественные опухоли.

Вариант осуществления 166: Набор, содержащий соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-112, один или несколько необязательных наполнителей и необязательно одно или несколько устройств, причем устройство(а) выбирают из группы, включающей в себя устройство для внесения метки, устройство для очистки, манипулирующее устройство, устройство радиационной защиты, аналитическое устройство или устройство для введения.

Вариант осуществления 167: Набор согласно варианту осуществления 166 для применения в любом способе, определенном в любом из предшествующих вариантов осуществления.

Специалисту в данной области техники следует считать, что неопределенное или определенное соединение согласно настоящему изобретению представляет собой любое соединение, раскрытое в настоящем документе, включая без ограничения любое соединение, описанное в любом из представленных выше вариантов осуществления и в любом из последующих вариантов осуществления.

Специалисту в данной области техники следует считать, что неопределенный или определенный способ согласно настоящему изобретению представляет собой любой способ, раскрытый в настоящем документе, включая без ограничения любой способ, описанный в любом из представленных выше вариантов осуществления и любом из последующих вариантов осуществления.

Специалисту в данной области техники следует считать, что неопределенная или определенная композиция согласно настоящему изобретению представляет собой любую композицию, раскрытую в настоящем документе, включая без ограничения любую композицию, описанную в любом из представленных выше вариантов осуществления и любом из последующих вариантов осуществления.

Специалисту в данной области техники следует считать, что неопределенный или определенный набор согласно настоящему изобретению представляет собой любой набор, раскрытый в настоящем документе, включая без ограничения любой набор, описанный в любом из представленных выше вариантов осуществления и любом из последующих вариантов осуществления.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии авторов настоящего изобретения, что соединение согласно настоящему изобретению не только связывается с NTR1 с высокой аффинностью, но также не проникает через гематоэнцефалический барьер. Данная характеристика позволяет использовать соединение согласно настоящему изобретению при диагностике, а также при лечении заболеваний, таких как без ограничения опухоли, в частности опухоли, отличные от опухолей центральной нервной системы в их различных формах, более конкретно, в тех формах, которые требуют прохождения диагностически и/или терапевтически эффективного средства через гематоэнцефалический барьер. Данные характеристики сопровождаются сильным и непрекращающимся поглощением опухолями, и экспрессирующими NTR1 опухолями в частности, а также экспрессирующими NTR1 гематологическими злокачественными опухолями, в сочетании с низким поглощением и быстрым очищением в органах, не являющихся мишенью, обеспечивая тем самым превосходное соотношение опухоль-фон. С использованием соединения согласно настоящему изобретению соотношение опухоль-фон составляет, по меньшей мере, 1,5, предпочтительно более чем 2, и более предпочтительно более чем 5. Соотношение опухоль-фон предпочтительно определяют как интенсивность сигнала от опухоли, деленную на интенсивность фонового сигнала. Интенсивности сигналов обычно измеряют путем анализа изучаемой области (ROI) опухоли и анализа ROI окружающей здоровой ткани в качестве фона (см. Palmedo et al., Nucl Med Biol, 2002, 29, 809-815).

В заключение, авторы настоящего изобретения к удивлению обнаружили, что модификация соединения согласно настоящему изобретению, такая как, например, ковалентное связывание с хелатором, будет приводить к значительному снижению характеристик связывания такого модифицированного соединения согласно настоящему изобретению с NTR1, если модификация проведена по положению, которое признается специалистом в данной области техники как химически наиболее простое, а потому подходящее для такой модификации, а именно, по заместителю AA-COOH соединения согласно настоящему изобретению.

Еще одной дополнительной характеристикой соединения согласно настоящему изобретению является его слабое связывание с NTR2, который преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС). Такое слабое связывание соединения согласно настоящему изобретению с NTR2, самого по себе или конъюгированного с диагностически и/или терапевтически активным Эффектором, является благоприятным, поскольку наблюдаются меньшие побочные эффекты, которые в ином случае возникали бы вследствие менее избирательного или более случайного связывания соединения согласно настоящему изобретению с рецепторами нейротензина, и в частности с NTR1 и NTR2.

Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой антагонист NTR1. Пригодность антагониста NTR1 для применения в диагностике и/или терапии заболеваний, и в частности заболеваний с вовлечением экспрессирующих NTR1 клеток и экспрессирующей NTR1 ткани, представляет собой удивительное открытие. Преобладающее в данной области техники мнение заключается в том, что с целью получения подходящих способов диагностики и/или терапии таких заболеваний подлежит использовать агонист NTR1, в частности, если диагностически активное средство или терапевтически активное средство, как правило, называемое Эффектором, представляет собой радиоизотопную метку, такую как радионуклид. Обоснование, лежащее в основе такого мнения в данной области техники, заключается в том, что эффективная диагностика и терапия in vivo, в частности в случае диагностики и терапии с использованием радиоизотопной метки, такой как радионуклид, присоединенный к соединению, обладающему сродством к молекуле-мишени, такой как рецептор, требует, чтобы такое соединение обладало хорошими способностями к интернализации, приводящими к высокому накоплению и удерживанию соединения in vivo, а значит Эффектора, в ткани и клетках, соответственно, экспрессирующих молекулу-мишень. Как хорошо известно из молекулярно-фармакологических исследований, эффективная интернализация обычно обеспечивается преимущественно агонистами (Bodei et al., J. Nucl. Med., 2006, 47, 375-377; Koenig et al., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 276-287; Cescato et al., J. Nucl. Med., 2006, 47, 502-511; Ginj et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 16436-16441), предполагая тем самым применение скорее агонистов молекулы-мишени, чем антагонистов. В соответствии с этим, и как очевидно из изложенного выше предшествующего уровня техники, соединение, подходящее для использования в диагностике и/или терапии заболевания, где заболевание вовлекает экспрессирующие NTR1 клетки и экспрессирующую NTR1 ткань, соответственно, должно продуцировать или вызывать диагностический или терапевтический эффект NTR1 после взаимодействия с NTR1, посредством чего соединение впоследствии интернализуется в экспрессирующие NTR1 клетки. Вследствие этого, данный тип соединения предшествующего уровня техники действует в качестве агониста NTR1. Такая интернализация предпочтительно происходит посредством эндоцитоза. В противоположность этому, антагонист NTR1 в виде соединения согласно настоящему изобретению препятствует эффекту агониста NTR1, и предпочтительно не интернализуется в экспрессирующие NTR1 клетки. В связи с этим следует отметить, что авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение согласно настоящему изобретению к удивлению связывается с большим количеством участков связывания по сравнению с агонистом с сопоставимой аффинностью связывания.

Соединения согласно настоящему изобретению отличаются от предшествующего уровня техники, и патента США №5723483 в частности, группой (II)

которая может быть присоединена по различным положениям соединения согласно настоящему изобретению формулы (I). Как указано в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению являются мощными антагонистами NTR1, демонстрирующими превосходные характеристики. Это относится к соединениям согласно настоящему изобретению вне зависимости от того, является ли R⁷ водородом или группой Эффектора. Например, соединения формулы (III) и (V), где R⁷ представляет собой H, были активны с выраженными единицами наномолей значениями величины IC₅₀, как в функциональном анализе мобилизации Ca, так и в анализе радиолигандного связывания, представленных в разделе ''Примеры''.

Дополнительное открытие, лежащее в основе настоящего изобретения, состоит в том, что как представлено в разделе ''Примеры'', если R⁷ представляет собой Эффекторный фрагмент, а значит отличается от атома водорода, то такой Эффекторный фрагмент не оказывает влияние на общие характеристики связывания соединений согласно настоящему изобретению, по меньшей мере, не до такой степени, при которой связывание соединений согласно настоящему изобретению могло бы стать неспецифичным, предпочтительно приводя к значению величины IC₅₀ более чем 10 мкМ, или которая не позволила бы использовать соединения согласно настоящему изобретению в различных способах, описанных в настоящем документе, и в частности в способах лечения и/или профилактики заболевания, определенного в настоящем документе, и в способах диагностики заболевания, определенного в настоящем документе. В такой мере, R⁷ представляет собой фрагмент, которой, по-видимому, не влияет на связывание соединения согласно настоящему изобретению с NTR1. Поэтому, Эффекторный фрагмент, представленный R⁷ в соединении согласно настоящему изобретению, может варьировать в широком смысле, что очевидно из раздела ''Примеры''.

Как более подробно описано в настоящем документе, Эффекторный фрагмент представляет собой группу, которая содержит или способна содержать Эффектор, причем Эффектор предпочтительно выбирают из группы, состоящей из диагностически активного средства, терапевтически активного средства, средства, подходящего как в качестве диагностически активного средства, так и терапевтически активного средства, и комбинации диагностически активного средства и терапевтически активного средства. Другими словами, Эффекторный фрагмент может представлять собой Эффектор, который уже образует комплекс или ковалентно связан с соединением формулы (I), причем такое образование комплекса или связывание осуществляется за счет R⁷, представляющего собой структуру [Акцептор-Эффектор] или [Линкер-Акцептор-Эффектор]. В качестве альтернативы, соединение согласно настоящему изобретению способно легко реагировать с Эффектором, причем в таком случае R⁷ представляет собой структуру [Акцептор] или [Линкер-Акцептор]). В обоих случаях, Линкер является необязательным элементом, а Акцептор предпочтительно является группой, например, хелатором, которая способна ''акцептировать'' Эффектор.

Используя структурно разнообразный набор Линкеров и/или Акцепторов в соединениях, где R⁷ представлял собой либо [Линкер-Акцептор], либо [Акцептор], было продемонстрировано, что такие фрагменты действуют независимо, и все они приводят к получению очень эффективных и чрезвычайно сходных значений аффинности к NTR1, как в частности представлено в разделе ''Примеры'' и в методах анализа NTR1. Более конкретно, используя в качестве исходного вещества соединения формулы (III), были получены различные соединения, которые все содержали фрагмент DOTA в качестве Акцептора; однако соединение формулы (IIIa) не содержало Линкер, соединение формулы (IIIc) содержало в качестве Линкера гидрофобный спейсер среднего размера Ahx, и соединение формулы (IIIb) содержало в качестве Линкера Ttds, который является более гидрофильным и может охватывать расстояние, приблизительно двукратное относительно Ahx. Все соединения с Линкерными фрагментами различных размеров и свойств обнаруживали высокую аффинность в отношении NTR1 (Ca IC₅₀ в диапазоне от 12 до 20 нМ и RLB IC₅₀ в диапазоне от 3 до 6 нМ). Таким образом, приемлем широкий диапазон Линкеров, который до такой степени удивителен, что специалист в данной области техники мог бы предположить, что применение Линкерного фрагмента является обязательным для сохранения связывания с NTR1. В действительности, специалист в данной области техники мог бы предположить, что в не содержащих Линкера соединениях согласно настоящему изобретению Акцептор или Акцептор-Эффектор могли бы создавать помехи для части соединения, связывающейся с NTR1. Однако данные Эффекторные фрагменты действуют независимо от связывающейся с NTR1 части молекул, что продемонстрировано в указанных примерах.

Схожие эксперименты проводили с использованием другого Акцептора, а именно NODAGA, с другим размером кольца относительно DOTA. В данных экспериментах соединение формулы (IIIe), содержащее Ttds в качестве Линкера, сравнивали с соединением формулы (IIId), не содержащим Линкер. Опять же, значения аффинности обоих соединений были очень высокими и сходными друг с другом, а также очень похожи на соответствующие для соединений из DOTA-серий (и более конкретно на соединение формулы (IIIb) и соединение формулы (IIIa)).

В заключение, был протестирован совершенно другой Акцептор, реализованный в соединении формулы (IIIf). В качестве линейного Акцептора был выбран DFO в сочетании с жестким замещенным в пара-положении ароматическим Линкером, связанным в данном случае по обоим концам через тиомочевинную функциональную группу с Акцептором и азотом соединения формулы (II). Значения аффинности снова были очень высокими и схожими с соединениями, содержащими различные типы групп [Линкер-Акцептор] и групп [Акцептор] (Ca IC₅₀ 17,5 и RLB IC₅₀ 3 нМ).

Кроме того, в соответствующих экспериментах было показано, что изложенное выше верно вне зависимости от того, является ли группа формулы (II) R⁴ и R⁵, соответственно, которые эквивалентны с химической точки зрения, или R³.

Тот факт, что свойство связывания с NTR1 для соединения согласно настоящему изобретению определяется, в основном, выбором заместителей в NTR1-связывающей части, было показано при модификации NTR1-связывающей части соединения формулы (IIIa). Более конкретно, 2-аминоадамантанкарбоновую кислоту в соединении формулы (IIIa) заменяли циклогексилглицином, что приводило к получению соединения формулы (IVa). И соединение формулы (IIIa), и соединение формулы (IVa) не содержали Линкера и содержали DOTA в качестве Акцептора.

Также доступно экспериментальное доказательство, подтверждающее, что Эффектор не влияет на связывание соединений согласно настоящему изобретению с NTR1 в той степени, которая не позволяет их применять, как описано в настоящем документе. Более конкретно, соединение формулы (IIIa) было включено в состав комплекса с In, Ga, Y и Lu. К удивлению, для всех комплексов были обнаружены улучшенные значения аффинности по сравнению с соответствующими соединениями без Эффектора (Ca IC₅₀ в диапазоне от 5 до 7 нМ и RLB IC₅₀ в диапазоне от 0,6 до 1,2 нМ). Соответственно, целый ряд металлов разного размера являются хорошо переносимым и все они обладают очень схожими и эффективными значениями аффинности. Сходный характер изменений с точки зрения улучшения аффинности после образования комплекса с металлом наблюдали для других комплексных соединений с металлами, таких как комплексы с Lu в случае соединения формулы (IIIb) (Lu-(IIIb)), комплексы с Ga в случае соединения формулы (IIId) (Ga-(IIId)), комплексы с In в случае соединения формулы (IVa) (In-(IVa)) и комплексы с In в случае соединения формулы (Va) (In-(Va)). Кроме того, комплекс соединения формулы (IIIf) на основе Zr (Zr-(IIIf)) обнаружил такую же аффинность к NTR1, что и не включенное в комплекс соединение формулы (IIIf). В заключение, соединение формулы (IIIg), в котором галоген (F) в качестве Эффектора ковалентно связан с ароматической группой (бензойной кислотой) без какого-либо Линкера, также обнаружил аффинность в обычном диапазоне (Ca IC₅₀ 14,5 и RLB IC₅₀ 2 нМ).

Выражение алкил, предпочтительно используемое в настоящем документе, каждый в отдельности, относится к насыщенной неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, и обычно сопровождается префиксом, который указывает количество атомов углерода, которое она может содержать. Например, выражение (C₁-C₆)алкил, каждый в отдельности, означает любой из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 1-этилпропила, 3-метилбутила, 1,2-диметилпропила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 1,1-диметилбутила и любой другой изоформы алкильных групп, содержащих шесть насыщенных атомов углерода.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₁-C₄)алкил, каждый в отдельности, означает любой из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₂-C₅)алкил, каждый в отдельности, означает любой из этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 1-этилпропила, 3-метилбутила, 1,2-диметилпропила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила и 2,2-диметилпропила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₁-C₅)алкил, каждый в отдельности, означает любой из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 1-этилпропила, 3-метилбутила, 1,2-диметилпропила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила и 2,2-диметилпропила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₁-C₆)алкил, каждый в отдельности, означает любой из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 1-этилпропила, 3-метилбутила, 1,2-диметилпропила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 1-метилпентила, 1-этилбутила, 4-метилпентила, 1,3-диметилбутила, 1-этил-2-метилпропила, 1,1-диметилбутила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1-этил-1-метилпропила, 2,3-диметилбутила, 1,1,2-триметилпропила, 3,3-диметилбутила, 1,2,2-триметилпропила и 2,2-диметилбутила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₃-C₆)алкил, каждый в отдельности, означает любой из н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 1-этилпропила, 3-метилбутила, 1,2-диметилпропила, 2-метилбутила, 1,1-диметилпропила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 1-метилпентила, 1-этилбутила, 4-метилпентила, 1,3-диметилбутила, 1-этил-2-метилпропила, 1,1-диметилбутила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 1,2-диметилбутила, 1-этил-1-метилпропила, 2,3-диметилбутила, 1,1,2-триметилпропила, 3,3-диметилбутила, 1,2,2-триметилпропила и 2,2-диметилбутила.

Выражение алкилиден, предпочтительно используемое в настоящем документе, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, в которой точно указаны две точки замещения. Простые алкильные цепи, в которых две точки замещения находятся на максимальном расстоянии друг от друга, такие как этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил и пентан-1,5-диил, также называют этиленом (который также называют этан-1,2-диилом), пропиленом (который также называют пропан-1,3-диилом), бутиленом (который также называют бутан-1,4-диилом) и пентиленом (который также называют пентан-1,5-диилом).

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₁-C₄)алкилиден, каждый в отдельности, означает любой из метилена, этан-1,2-диила, пропан-1,3-диила, пропан-1,2-диила, бутан-1,4-диила, бутан-1,3-диила, бутан-1,2-диила, 2-метилпропан-1,2-диила и 2-метилпропан-1,3-диила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₂-C₅)алкилиден, каждый в отдельности, означает любой из этан-1,2-диила, пропан-1,3-диила, пропан-1,2-диила, бутан-1,4-диила, бутан-1,3-диила, бутан-1,2-диила, 2-метилпропан-1,2-диила, 2-метилпропан-1,3-диила, пентан-1,5-диила, пентан-1,4-диила, пентан-1,3-диила, пентан-1,2-диила, пентан-2,3-диила, пентан-2,4-диила и любого другого разветвленного изомера с 5 атомами углерода, предпочтительно (C₂-C₅)алкилиден, каждый в отдельности, означает любой из этан-1,2-диила, пропан-1,3-диила, бутан-1,4-диила и пентан-1,5-диила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₂-C₁₀)алкилиден, каждый в отдельности, означает любой из этан-1,2-диила, пропан-1,3-диила, пропан-1,2-диила, бутан-1,4-диила, бутан-1,3-диила, бутан-1,2-диила, 2-метилпропан-1,2-диила, 2-метилпропан-1,3-диила, пентан-1,5-диила, пентан-1,4-диила, пентан-1,3-диила, пентан-1,2-диила, пентан-2,3-диила, пентан-2,4-диила, любого другого изомера с 5 атомами углерода, гексан-1,6-диила, любого другого изомера с 6 атомами углерода, гептан-1,7-диила, любого другого изомера с 7 атомами углерода, октан-1,8-диила, любого другого изомера с 8 атомами углерода, нонан-1,9-диила, любого другого изомера с 9 атомами углерода, декан-1,10-диила и любого другого изомера с 10 атомами углерода, предпочтительно (C₂-C₁₀)алкилиден, каждый в отдельности, означает любой из этан-1,2-диила, пропан-1,3-диила, бутан-1,4-диила, пентан-1,5-диила, гексан-1,6-диила, гептан-1,7-диила, октан-1,8-диила, нонан-1,9-диила и декан-1,10-диила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₃-C₈)циклоалкил, каждый в отдельности, означает любой из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, (C₃-C₈)циклоалкилметил, каждый в отдельности, означает любой из циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, циклогептилметила и циклооктилметила.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, термин ''галоген'' или ''галогенид'', каждый в отдельности, означает любой из F, Cl, Br, I и At.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, атомы с неуказанными массовыми числами атомов в любой структурной формуле или в любой части текста настоящего описания, включая формулу изобретения, представляют собой либо неуказанную изотопную композицию встречающихся в природе смесей изотопов, либо отдельные изотопы. Это применимо, в частности, к атомам галогенов, включая без ограничения F, Cl, Br, I и At, и к атомам металлов, включая без ограничения Sc, Cr, Mn, Co, Fe, Cu, Ga, Sr, Zr, Y, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Pt, Ag, In, Sb, Sn, Te, I, Pr, Pm, Dy,Sm, Gd, Tb, Ho, Dy, Er, Yb, Tm, Lu, Sn, Re, Rd, Os, Ir, Au, Pb, Bi, Po, Fr, Ra, Ac, Th и Fm.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, хелатор представляет собой соединение, которое способно образовать хелат, причем хелат представляет собой соединение, предпочтительно циклическое соединение, где металл или группа, содержащая недостаток электрона или неподеленную пару электронов, участвует в формировании кольца. Более предпочтительно, хелатор представляет собой такой тип соединения, при котором один лиганд занимает более одного координационного узла в центральном атоме.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, антагонист NTR1 представляет собой соединение, которое ингибирует активность лиганда NTR1, такого как нейротензин, и, более конкретно, ингибирует опосредованные рецептором эффекты, которые возникают при связывании лиганда с NTR1. Более предпочтительно, антагонист NTR1 связывается с NTR1.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, Эффектор представляет собой соединение, которое диагностически и/или терапевтически активно при диагностике и терапии заболевания, соответственно.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, диагностически активное соединение представляет собой соединение, которое подходит или применимо для диагностики заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, диагностическое средство или диагностически активное средство представляет собой соединение, которое подходит или применимо для диагностики заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, терапевтически активное соединение представляет собой соединение, которое подходит или применимо для лечения заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, терапевтическое средство или терапевтически активное средство представляет собой соединение, которое подходит или применимо для лечения заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, терагностически активное соединение представляет собой соединение, которое подходит или применимо как для диагностики, так и терапии заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, терагностическое средство или терагностически активное средство представляет собой соединение, которое подходит или применимо как для диагностики, так и терапии заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, терагностика представляет собой способ комбинированной диагностики и терапии заболевания; предпочтительно, комбинированные диагностически и терапевтически активные соединения, применяемые в терагностике, являются мечеными радиоактивным изотопом.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, лечение заболевания представляет собой лечение и/или профилактику заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, заболевание с вовлечением рецептора нейротензина, представляет собой заболевание, где клетки, экспрессирующие рецептор нейротензина, и ткань, экспрессирующая рецептор нейротензина, соответственно, либо являются неопределенной или определенной причиной заболевания и/или симптомов заболевания, либо являются частью патологии, лежащей в основе заболевания. Согласно одному варианту осуществления заболевания, применительно к лечению предпочтительно, когда лечение и/или терапия заболевания, воздействующие на клетки, ткань и патологию, соответственно, приводит к исцелению, лечению или ослаблению интенсивности заболевания и/или симптомов заболевания. Согласно одному варианту осуществления заболевания, применительно к диагностике и/или постановке диагноза заболевания предпочтительно, когда мечение экспрессирующих рецептор нейротензина клеток и/или экспрессирующей рецептор нейротензина ткани позволяет распознать или отличить указанные клетки и/или указанную ткань от здоровых или не экспрессирующих рецептор нейротензина клеток и/или здоровой или не экспрессирующей рецептор нейротензина ткани. Более предпочтительно, такое распознавание или нахождение отличия формирует основу для упомянутой диагностики и постановки диагноза, соответственно. Согласно одному варианту осуществления этого, введение метки означает взаимодействие детектируемой метки, напрямую или опосредованно, с экспрессирующими рецептор нейротензина клетками и/или с экспрессирующей рецептор нейротензина тканью; более предпочтительно, такое взаимодействие вовлекает или основано на взаимодействии метки или соединения, содержащего такую метку, с рецептором нейротензина.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, заболевание с вовлечением рецептора нейротензина 1 (NTR1), представляет собой заболевание, где экспрессирующие NTR1 клетки и экспрессирующая NTR1 ткань, соответственно, либо являются неопределенной или определенной причиной заболевания и/или симптомов заболевания, либо являются частью патологии, лежащей в основе заболевания. Согласно одному варианту осуществления заболевания, применительно к лечению предпочтительно, когда лечение и/или терапия заболевания, воздействующие на клетки, ткань и патологию, соответственно, приводит к исцелению, лечению или уменьшению интенсивности заболевания и/или симптомов заболевания. Согласно одному варианту осуществления заболевания, применительно к диагностике и/или постановке диагноза заболевания предпочтительно, когда мечение экспрессирующих NTR1 клеток и/или экспрессирующей NTR1 ткани позволяет распознать или отличить указанные клетки и/или указанную ткань от здоровых или не экспрессирующих NTR1 клеток и/или здоровой или не экспрессирующей NTR1 ткани. Более предпочтительно, такое распознавание или нахождение отличия формирует основу для указанной диагностики и постановки диагноза заболевания, соответственно. Согласно одному варианту осуществления этого, введение метки означает взаимодействие детектируемой метки, напрямую или опосредованно, с экспрессирующими NTR1 клетками и/или с экспрессирующей NTR1 тканью; более предпочтительно, такое взаимодействие вовлекает или основано на взаимодействии метки или соединения, содержащего такую метку, с рецептором NTR1.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, клетка-мишень представляет собой клетку, которая экспрессирует NTR1 и является неопределенной или определенной причиной заболевания и/или симптомов заболевания, или является частью патологии, лежащей в основе заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, не являющаяся мишенью клетка представляет собой клетку, которая либо не экспрессирует NTR1 и/или не является неопределенной или определенной причиной заболевания и/или симптомов заболевания, либо не является частью патологии, лежащей в основе заболевания.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, связывание представляет собой присоединение двух атомов двух независимых фрагментов. Предпочтительным связыванием является химическая связь или множество химических связей. Более предпочтительно, химическая связь представляет собой ковалентную связь или множество химических связей. Наиболее предпочтительно, связывание представляет собой ковалентную связь или координационную связь. Как предпочтительно используется в настоящем документе, вариант осуществления координационной связи представляет собой связь или группу связей, реализуемая за счет связывания металла хелатором. В зависимости от типа связанных атомов и окружающих их атомов формируются различные типы связывания. Такие типы связывания определяются типом расположения атомов, образованным посредством связывания. Например, связывание фрагмента, содержащего амин, с фрагментом, содержащим карбоновую кислоту, приводит к связыванию, называемому амидом (которое также называют амидным связыванием, -CO-N-, -N-CO-). Специалист в данной области техники следует понимать, что связывание фрагмента, содержащего изотиоцианат, с фрагментом, содержащим амин, приводит к формированию тиомочевины (которое также называют тиомочевинным связыванием, -N-CS-N-), а связывание фрагмента, содержащего атом C, с фрагментом, содержащим тиольную группу (-C-SH), приводит к формированию тиоэфира (которое также называют тиоэфирным связыванием, -C-S-C-).

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, алкиламин представляет собой тип связывания, при котором атом N связан с алифатическим атомом C (которое также называют алкиламиновым связыванием, -N-C-). Согласно одному варианту осуществления, алкиламиновое связывание формируется путем осуществления взаимодействия фрагмента, содержащего амин, с фрагментом, содержащим альдегид, либо в условиях восстановления, либо с последующим восстановлением.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, термин ''опосредование связывания'' означает, что устанавливается связывание или тип связывания, предпочтительно связывание между двумя фрагментами. Согласно предпочтительному варианту осуществления, связывание и тип связывания определены в настоящем документе.

В случаях, когда в настоящей заявке приводится ссылка на диапазон, указанный нижним целым числом и верхним целым числом, на такой как, например, 1-4, такой диапазон включает в себя нижнее целое число, верхнее целое число и любое целое число между нижним целым числом и верхним целым числом. В такой мере, диапазон фактически конкретизирует раскрытие указанного целого числа. Таким образом, в представленном примере диапазон 1-4 означает 1, 2, 3 и 4.

Согласно одному варианту осуществления, в соединении согласно настоящему изобретению фрагмент -[Акцептор-Эффектор] непосредственно соединен с N атомом фрагмента формулы (II), как представлено в формуле (IIb):

Согласно альтернативному варианту осуществления, вводится Линкер для связывания N атома фрагмента формулы (II) с фрагментом -[Акцептор-Эффектор], как представлено в формуле (IId):

Как предпочтительно используется в настоящем документе, Линкер который используется или присутствует в соединении согласно настоящему изобретению, представляет собой фрагмент, который связывает или способен связывать N атом группы формулы (IIc) с Акцептором группы формулы (IIc), причем связывание предпочтительно представляет собой ковалентное связывание:

или N атом группы формулы (IId) с Акцептором фрагмента -[Акцептор-Эффектор] группы формулы (IId):

Предпочтительно, функция Линкера такова, что характеристики связывания соединения согласно настоящему изобретению с целевой молекулой не нарушаются Акцептором независимо от того, будет ли Эффектор ковалентно связан с Акцептором или образовывать комплекс с ним или нет.

Согласно одному варианту осуществления, ковалентное связывание между Линкером и N атомом группы формулы (II) выбирают из группы, включающей в себя амид, мочевину, тиомочевину и алкиламин.

Согласно дополнительному варианту осуществления, ковалентное связывание между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид (которое также называют амидным связыванием), алкиламин (которое также называют алкиламиновым связыванием), мочевину (которое также называют мочевинным связыванием), эфир (которое также называют эфирным связыванием), тиоэфир (которое также называют тиоэфирным связыванием), тиомочевину (которое также называют тиомочевинным связыванием) и карбамат (которое также называют карбаматным связыванием).

Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления, Линкер представляет собой аминокислоту или пептид, состоящий из 2 до 10 аминокислот, причем аминокислоты независимо выбирают из группы, состоящей из природных и искусственных аминокислот. Аминокислоты, используемые в таком варианте осуществления Линкера, включают в себя без ограничения α-аминокислоты и аминокислоты, в которых амино- и карбоксильная группа дополнительно разнесены друг от друга, такие как β-аминокислоты, γ-аминокислоты, δ-аминокислоты, ε-аминокислоты и ω-аминокислоты. В любом случае, аминокислоты могут быть циклическими или линейными. В случае аминокислот со стереогенными центрами могут быть использованы все стереоизомерные формы. Такой вид Линкера ковалентно присоединен к замещенному R⁶ азоту группы формулы (II) посредством любой карбоксигруппы Линкера с формированием амидного связывания. Акцептор может быть присоединен к любой оставшейся соответствующей функциональной группе пептида или аминокислоты, формируя связывание Линкер-Акцептор, причем такую функциональную группу предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя амин, тиол, гидрокси и карбоновую кислоту.

Согласно другому варианту осуществления, Линкер представляет собой фрагмент формулы (VI) или формулы (VII):

где каждый X отдельно и независимо выбирают из группы, включающей в себя (C₂-C₁₀)алкилиден, олигоэфир или полиэфир, причем указанный олигоэфир или полиэфир содержит от 2 до 500 эфирных атомов кислорода, предпочтительно от 2 до 100 эфирных атомов кислорода; и

каждый Y отдельно и независимо выбирают из группы, включающей в себя N-R⁸, O, S и сукцинимид, где R⁸ выбирают из группы, включающей в себя H или (C₁-C₄)алкил.

Следует понимать, что Линкер, который представляет собой или содержит фрагмент формулы (VI) или формулы (VII), задействован во фрагменте формулы (II), что очевидно из формул (VIII), (VIIIa), (IX) и (IXa).

Согласно одному варианту осуществления, Линкер является нерасщепляемым. Как предпочтительно используется в настоящем документе, нерасщепляемый означает, что Линкер не может, по меньшей мере, не в физиологических условиях или в условиях in vivo, существующих в организме млекопитающего, быть отделен, полностью или частично, от соединения согласно настоящему изобретению.

Как предпочтительно используется в настоящем документе, Акцептор представляет собой фрагмент, который используется или присутствует в соединении согласно настоящему изобретению, и который опосредует связывание Эффектора с N атомом группы формулы (II). Согласно одному варианту осуществления Акцептор ковалентно связан или способен ковалентно связываться с N атомом группы формулы (II) с формированием структуры формулы (IIa). Акцептор либо связан, либо образует комплекс с Эффектором, или Акцептор позволяет сайт-специфически вводить Эффектор в соединение формулы (IIa).

Согласно альтернативному варианту осуществления, Акцептор опосредует связывание Эффектора с Линкером, причем Линкер связан с N атомом группы формулы (II) с образованием структуры (IIc):

Специалисту в данной области техники следует понимать, что в обоих вариантах осуществления Акцептор или связан с, или образует комплекс с Эффектором, или позволяет сайт-специфичное введение Эффектора в соединение согласно настоящему изобретению.

Согласно одному варианту осуществления, при наличии прямого связывания, предпочтительно прямого ковалентного связывания, Акцептора с N атомом группы формулы (II), такое связывание выбирают из группы, включающей в себя амид, алкиламин, мочевину, тиомочевину и карбамат. Согласно дополнительному варианту осуществления, ковалентное связывание между Линкером и Акцептором выбирают из группы, включающей в себя амид, амин, мочевину, эфир, тиоэфир, тиомочевину и карбамат.

Согласно дополнительному варианту осуществления, Акцептор содержит функциональную группу, которая способна образовывать ковалентное связывание либо с Линкером, либо с N атомом группы формулы (II) без нарушения функции Акцептора, т.е., связывания или образования комплекса с Эффектором. Такую функциональную группу предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя COOH, HN-R⁸, OH, SH, галогенангидрид, алкилгалогенид, альдегид, изоцианат, изотиоцианат и малеимид, где R⁸ выбирают из группы, включающей в себя H или (C₁-C₄)алкил.

В рамках настоящего изобретения, Эффектор присоединен к N атому фрагмента формулы (II) (который также называют группой формулы (II)) посредством Акцептора, причем Акцептор может быть прямо или опосредованно связан с N атомом фрагмента формулы (II). Такой Акцептор, среди прочего, представляет собой хелатор. Согласно одному варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению содержит металл, предпочтительно радиоактивный металл переходной валентности, который хелатирован хелатором. Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению содержит хелатор и не содержит металла, хелатированного хелатором.

Возможные формы хелатирующего взаимодействия, позволяющие применять на практике настоящее изобретение, между хелатором и Эффектором, который предпочтительно представляет собой металл переходной валентности, известны специалисту в данной области техники, а соответствующие примеры, структуры и применения, например, описаны в документе Wadas et al. (Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902) и в процитированной в этом документе литературе.

Согласно другому варианту осуществления Акцептор представляет собой или содержит ароматические группы, предпочтительно богатые электронами ароматические группы, такие как индолы или бензолы, необязательно замещенные атомами кислорода, азота или серы.

Согласно одному варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению содержит галоген, предпочтительно радиоактивный галоген, который является заместителем указанного ароматического фрагмент. Согласно другому варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению содержит ароматический фрагмент и не содержит атомов галогена, связанных с таким ароматическим фрагментом.

Специалисту в данной области техники следует понимать, что специфический Эффектор, который представляет собой соединение согласно настоящему изобретению или который присоединен к нему, выбирают, принимая во внимание заболевание, подлежащее лечению, и заболевание, подлежащее диагностике, соответственно, и особенности пациента и группы пациентов, соответственно, подлежащих лечению или подлежащих диагностике, соответственно.

Согласно одному варианту осуществления, Эффектор представляет собой радиоактивный нуклид, который также называют радионуклидом. Радиоактивный распад представляет собой процесс, при котором атомное ядро нестабильного атома теряет энергию, испуская ионизирующиеся частицы (ионизирующее излучение). Существуют различные типы радиоактивного распада. Распад, или потеря энергии, происходит, когда атом с одним типом ядра, называемый родительским радионуклидом, трансформируется в атом с ядром в другом состоянии, или в другое ядро, содержащее другое количество протонов и нейтронов. Любой из этих продуктов называют дочерним нуклидом. При некоторых видах распада родительский и дочерний нуклид представляют собой разные химические элементы, а потому процесс распада приводит к ядерному превращению (создание атома нового элемента). Например, радиоактивный распад может представлять собой альфа-распад, бета-распад и гамма-распад. Альфа-распад происходит, когда ядро испускает альфа-частицу (ядро гелия). Это является наиболее распространенным процессом испускания нуклонов, но при более редких типах распадов, ядра могут испускать протоны, или определенные ядра других элементов (в процессе, называемом кластерным распадом). Бета-распад происходит, когда ядро испускает электрон (β^--распад) или позитрон (β⁺-распад) и тип нейтрино в процессе, при котором происходит замена протона на нейтрон или наоборот. В отличие от этого, существуют процессы радиоактивного распада, которые не приводят к трансмутации. Энергия возбужденного ядра может испускаться в виде гамма-луча при гамма-распаде, или использоваться для испускания орбитального электрона при взаимодействии с возбужденным ядром в процессе, называемом внутренней конверсией.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящего изобретения, радионуклид можно использовать для стабильного мечения соединения согласно настоящему изобретению.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящего изобретения, радионуклид имеет время полужизни, которое допускает диагностическое или терапевтическое применение в медицине. Конкретнее, время полужизни находится в диапазоне от 30 мин до 7 суток. Более конкретно, время полужизни находится в диапазоне от 2 ч до 3 суток.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящего изобретения, радионуклид характеризуется энергией распада и диапазоном излучения, которые допускают диагностическое или терапевтическое применение в медицине.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящего изобретения, радионуклид для применения в медицине получают промышленно. Конкретнее, радионуклид доступен в стандарте качества GMP.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящего изобретения, дочерний(ие) нуклид(ы) после радиоактивного распада радионуклида соответствуют диагностическому или терапевтическому применению в медицине. Конкретнее, дочерний(ие) нуклид(ы) остаются химически связанными или находятся в комплексе с соединением согласно настоящему изобретению и не являются токсичными. Кроме того, дочерние нуклиды либо являются стабильными, либо распадаются далее по пути, который не препятствует или даже способствует диагностическому или терапевтическому применению в медицине.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, радионуклид, который предпочтительно представляет собой металл, и более предпочтительно металл переменной валентности, подходит для образования комплекса с хелатором металла и приводит к получению хелатора радиоактивного металла для визуализации. Однако специалисту в данной области техники следует понимать, что радионуклид также может быть связан напрямую с соединением согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей в себя ¹⁸F, ¹¹⁰In, ^113mIn, ^114mIn, ^99mTc, ⁶⁷Ga, ⁵²Fe, ⁵⁹Fe, ⁶⁸Ga, ¹¹¹In, ⁹⁷Ru, ²⁰³Pb, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁵¹Cr, ⁵¹Mn, ^52mМn, ⁵⁵Co, ⁵⁷Co, ⁵⁸Co, ⁷²As, ⁷⁵Se, ¹⁵⁷Gd, ¹²⁰I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁸⁹Zr, ^82mRb, ⁸³Sr, ⁸⁶Y, ^94mTc, ¹⁶⁹Yb, ¹⁹⁷Hg, ²⁰¹Tl и ⁸²Br. Более предпочтительно, радиоактивный металл выбирают из группы, включающей в себя ^99mTc, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹In, ⁸⁹Zr и ¹²³I. Еще более предпочтительно, радиоактивный металл представляет собой ¹¹¹In и ⁸⁹Zr. Однако специалисту в данной области техники следует понимать, что использование упомянутых радиоактивных металлов не ограничивается целями визуализации, а охватывает их применение в диагностике, терапии и терагностике.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, радионуклид, который предпочтительно представляет собой металл и более предпочтительно переходный металл, подходит для образования комплекса с хелатором металла и приводит к получению хелатора радиоактивного металла для лучевой терапии. Однако специалисту в данной области техники следует понимать, что радионуклид также может быть связан напрямую с соединением согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей в себя ³²P, ³³P, ⁴⁷Sc, ⁵⁸Co, ⁵⁹Fe, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷⁵Se, ⁷⁷As, ^80mBr, ⁸⁹Sr, ⁸⁹Zr, ⁹⁰Y, ⁹⁹Mo, ^103mRh, ¹⁰⁵Rh, ¹⁰⁹Pd, ¹⁰⁹Pt, ¹¹¹Ag, ¹¹¹In, ¹¹⁹Sb, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁹I, ¹³¹I, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵²Dy,¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶¹Tb, ¹⁶¹Ho, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁹Er, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷²Tm, ¹⁷⁷Lu, ^177mSn, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁹Re, ¹⁸⁸Rd, ^189mOs, ¹⁹²Ir,¹⁹⁴Ir, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ²¹¹At, ²¹¹Pb, ²¹²Pb, ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹⁵Po, ²¹⁷At, ²¹⁹Rn, ²²¹Fr, ²²³Ra, ²²⁵Ac, ²²⁷Th, ²⁵⁵Fm. Более предпочтительно, радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁸⁹Zr, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu и⁹⁰Y. Более предпочтительно, радиоактивный металл выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ⁹⁰Y и ¹⁷⁷Lu. Однако специалисту в данной области техники следует понимать, что использование упомянутых радиоактивных металлов не ограничивается целями визуализации, а охватывает их применение в диагностике, терапии и терагностике.

Согласно дополнительному варианту осуществления, Эффектор представляет собой радиоактивный галоген, такой как изотопы йода и брома, которые, будучи присоединенными к соединению согласно настоящему изобретению, могут быть использованы для терапии, диагностики и/или терагностики. Согласно предпочтительному варианту осуществления, радиоактивный галоген связан с соединением согласно настоящему изобретению напрямую.

Предпочтительные радионуклиды, применяемые для диагностики, такие как ⁶⁸Ga, ¹¹¹In и ⁸⁹Zr, и предпочтительные радионуклиды, применяемые для терапии, такие как ⁹⁰Y, ¹⁵³Sm и ¹⁷⁷Lu, представляют собой трехвалентные катионы из класса элементов, известных как лантаниды. Типичные радиоактивные металлы в данном классе включают в себя изотопы ⁹⁰иттрия, ¹¹¹индия, ¹⁴⁹прометия, ¹⁵³самария, ¹⁶⁶диспрозия, ¹⁶⁶гольмия, ¹⁷⁵иттербия и ¹⁷⁷лютеция. Все данные металлы и другие в группе лантанидов обладают очень схожими химическими структурами, в том смысле, что они остаются в степени окисления +3 и предпочтительно образуют хелатные соединения с лигандами, которые несут тяжелые донорные атомы, такие как донорные атомы кислорода/азота.

Как очевидно из упомянутого выше, радионуклид, в принципе, применим для лечения и/или диагностики заболевания, если он конъюгирован с соединением согласно настоящему изобретению.

Согласно одному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению, соединение согласно настоящему изобретению содержит хелатор. Предпочтительно, хелатор является частью Акцептора в соединении согласно настоящему изобретению, причем хелатор присоединен к соединению согласно настоящему изобретению либо напрямую, либо опосредовано, например, при помощи Линкера. Предпочтительный хелатор представляет собой хелатор металла, причем хелатор металла предпочтительно содержит, по меньшей мере, один радиоактивный металл. По меньшей мере, один радиоактивный металл предпочтительно применим или подходит для диагностического и/или терапевтического применения, и более предпочтительно применим или подходит для визуализации и/или лучевой терапии.

Хелаторы, в принципе применимые и/или подходящие для осуществления настоящего изобретения, включая диагностику и/или терапию заболевания, известны специалисту в данной области. Большое разнообразие соответствующих хелаторов является доступным и рассматривалось, например, в работах Banerjee et al. (Banerjee et al., Nucl. Med. Biol., 2005, 32, 1-20, и ссылки в данном документе, Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902, и ссылки в данном документе), включенных в настоящий документ посредством ссылки. Такие хелаторы включают в себя без ограничения линейные, макроциклические, тетрапиридиновые и N₃S-, N₂S₂- и N₄-хелаторы, описанные в патенте США №5367080A, патенте США №5364613A, патенте США №5021556A, патенте США №5075099A, патенте США №5886142A; хелаторы на основе HYNIC, DTPA, EDTA, DOTA, TETA, бисаминобистиола (BAT), описанные в патенте США №5720934; дезферриоксамин (DFO), описанный у Doulias et al., Free Radic. Biol. Med., 2003, 35, 719-728, причем указанные ссылки включены во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.

Диагностическое и/или терапевтическое применение некоторых из упомянутых выше хелаторов описано в предшествующем уровне техники. Например, 2-гидразиноникотинамид (HYNIC) широко использовался в присутствие солиганда для введения ^99mTc и ^186,188Re (Schwartz et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 333-336; Babich et al., J. Nucl. Med., 1993, 34, 1964-1970; Babich et al., Nucl. Med. Biol., 1995, 22, 25-30); DTPA применяли в Octreoscan®, реализуемом на рынке Covidien, для образования комплекса с ¹¹¹In, и несколько модификаций описаны в литературе (Brechbiel et al., Bioconj. Chem., 1991, 2, 187-194; Li et al., Nucl Med. Biol., 2001, 28, 145-154); хелаторы типа DOTA для применений в лучевой терапии описаны Tweedle et al. (патенте США №4885363); другие полиазамакроциклы для образования хелатов с изотопами трехвалентных металлов описаны Maecke et al., Bioconj. Chem., 2002, 13, 530-541; и N₄-хелаторы, такие как ^99mTc-N₄-хелатор, применялись для мечения пептида минигастрина для направленного воздействия на рецепторы CCK-2 (Nock et al., J. Nucl Med., 2005, 46, 1727-1736).

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, хелатор металла представляет собой хелатор трехвалентных металлов или пятивалентных металлов и их близких аналогов. Множество хелаторов этого типа описано в заявке WO2009/109332A1.

Согласно одному варианту осуществления, хелатор трехвалентных металлов выбирают из группы, включающей в себя хелаторы на основе DOTA, NOTA, DTPA, TETA, EDTA, NODAGA, NODASA, TRITA, CDTA, BAT, DFO и HYNIC и их близкие аналоги, где

DOTA означает 1,4,7,10-тетразациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту,

NOTA означает 1,4,7-триазациклононантриуксусную кислоту,

DTPA означает диэтилентриаминпентауксусную кислоту,

TETA означает 1,4,8,11-тетраазациклододекан-1,4,8,11-тетрауксусную кислоту,

EDTA означает этилендиамин-N,N'-тетрауксусную кислоту,

NODAGA означает 1,4,7-триазациклононан-N-глутаровую кислоту-N',N''-диуксусную кислоту,

NODASA означает 1,4,7-триазациклононан-1-янтарную кислоту-4,7-диуксусную кислоту,

TRITA означает 1,4,7,10-тетраазациклотридекан-l,4,7,10-тетрауксусную кислоту,

CDTA означает транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N',N'-тетрауксусную кислоту,

DFO означает группу хелаторов типа десферал или дезферриоксамин, химическим названием неограничивающего примера является N-[5-({3-[5-(ацетилгидроксиамино)пентилкарбамоил]-пропионил}гидроксиамино)пентил]-N'-(5-аминопентил)-N'-гидроксисукцинамид,

BAT означает бисамино-бистиоловую группу хелаторов, химическим названием неограничивающего примера является 1-[2-(2-меркапто-2-метилпропиламино)этиламино]-2-метилпропан-2-тиол,

HYNIC означает 6-гидразиноникотиновую кислоту,

и их химические структуры являются следующими:

Согласно предпочтительному варианту осуществления, хелатор металла выбирают из группы, включающей в себя хелаторы на основе DOTA, NOTA, DTPA, TETA, DFO и HYNIC и их близкие аналоги.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые образуют комплексы металла с хелатором ясно и точно именуют в соответствии с последующей краткой системой обозначения:

В форме ''^xxxМеталл-(YY)'' за произвольным массовым числом атома определенных изотопов (xxx) в надстрочном индексе непосредственно следует символ атома металла (Металл), отделенный дефисом от взятого в круглые скобки номера формулы родительского соединения в несвязанном в комплекс виде (YY); Lu-(IIIa), например, означает лютеций в комплексе с хелатором соединения формулы (IIIa) и ¹¹¹In-(IIIc), например, означает ¹¹¹индий в комплексе с хелатором соединения формулы (IIIc).

Согласно более предпочтительному варианту осуществления, хелатор трехвалентных металлов выбирают из группы, включающей в себя DTPA (диэтилентриаминпентауксусную кислоту) и полиазаполикарбоксилатные макроциклы, такие как DOTA (1,4,7,10-тетразациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота), и их близкие аналоги.

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления, хелатор ⁸⁹Zr представляет собой DFO, DTPA, DOTA или EDTA.

Специалистам в данной области техники следует понимать, что хелатор может быть в принципе использован независимо от того, используют ли или подходит ли соединение согласно настоящему изобретению для диагностики или терапии. Такой принцип, среди прочих, изложены в международной патентной заявке WO2009/109332A1.

Согласно одному варианту осуществления, соединение согласно настоящему изобретению присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли.

''Фармацевтически приемлемая соль'' соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой соль кислоты или соль основания, которая в целом считается в данной области пригодной для использования в контакте с тканями людей или животных без проявления излишней токсичности или канцерогенности и предпочтительно без индукции раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения. Такие соли включают в себя соли минеральных и органических кислот и остатков основания, такого как амины, а также соли щелочных металлов или органические соли остатков кислот, таких как карбоновые кислоты. Соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать внутренние соли, которые также являются фармацевтически приемлемыми солями.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают в себя без ограничения соли кислот, таких как соляная, фосфорная, бромистоводородная, яблочная, гликолевая, фумаровая, серная, сульфаминовая, сульфаниловая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, бензолсульфоновая, этандисульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, азотная, бензойная, 2-ацетоксибензойная, лимонная, винная, молочная, стеариновая, салициловая, глутаминовая, аскорбиновая, памовая, янтарная, фумаровая, малеиновая, пропионовая, гидроксималеиновая, йодистоводородная, фенилуксусная, алкановая, такая как уксусная, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n представляет собой любое целое число от 0 до 4, то есть, 0, 1, 2, 3 или 4, и т.п. По аналогии, фармацевтически приемлемые катионы включают в себя без ограничения натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалисты в данной области техники смогут определить дополнительные фармацевтически приемлемые соли для соединений, представленных в настоящем документе. В целом, фармацевтически приемлемую соль кислоты или основания можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит группу основания или кислоты, посредством общепринятого химического способа. В кратком изложении, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия указанных соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, предпочтительным является использование безводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.

''Фармацевтически приемлемый сольват'' соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой сольват соединения согласно настоящему изобретению, полученный путем ассоциации одной или нескольких молекул растворителя с одной или несколькими молекулами соединения согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, растворитель представляет собой растворитель, который в целом считается в данной области пригодным для использования в контакте с тканями людей или животных без проявления излишней токсичности или канцерогенности и предпочтительно без индукции раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения. Такой растворитель включает в себя органический растворитель, такой как спирты, простые эфиры, сложные эфиры и амины.

''Гидрат'' соединения согласно настоящему изобретению получают путем ассоциации одной или нескольких молекул воды с одной или несколькими молекулами соединения согласно настоящему изобретению. Такой гидрат включает в себя без ограничения гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и тетрагидрат. Независимо от состава гидрата, все гидраты считаются фармацевтически приемлемыми.

Соединение согласно настоящему изобретению обладает высокой аффинностью связывания с рецепторами нейротензина, и в частности с NTR1. Вследствие такой высокой аффинности связывания, соединение согласно настоящему изобретению эффективно, применимо и/или подходит в качестве средства направленного действия и, будучи конъюгированным с другой группой, в качестве группы направленного действия. Как предпочтительно используется в настоящем документе, средство направленного действия представляет собой средство, которое взаимодействует с молекулой-мишенью, которая в данном случае представляет собой указанные рецепторы нейротензина. Таким образом, применительно к клеткам и тканям, на которые нацелено соединение согласно настоящему изобретению, мишенью становится любая клетка и ткань, соответственно, экспрессирующая упомянутые рецепторы нейротензина и NTR1, в частности. Как известно из предшествующего уровня техники, помимо центральной нервной системы и кишечника, NTR1 высоко экспрессирован в организме млекопитающего и организме человека, в частности, в некоторых неопластических клетках при некоторых опухолевых состояниях, при этом экспрессия NTR1 в других тканях млекопитающего и организме человека является низкой. Данные опухолевые состояния с экспрессией NTR1 включают в себя без ограничения протоковую аденокарциному поджелудочной железы (Reubi et al., Gut, 1998, 42, 546-550; Ehlers et al., Ann. Surg., 2000, 231, 838-848), мелкоклеточный рак легких (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), злокачественную опухоль предстательной железы (Taylor et al., Prostate, 2012, 72, 523-532), карциному толстой и прямой кишки (Chao et al., J. Surg. Res., 2005, 129, 313-321; Gui et al., Peptides, 2008, 29, 1609-1615), злокачественную опухоль молочной железы (Souaze et al., Cancer Res., 2006, 66, 6243-6249), менингиому (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), саркому Юинга (Reubi et al., Int. J. Cancer, 1999, 82, 213-218), мезотелиому плевры (Alifano et al., Biochimie, 2010, 92, 164-170), злокачественную опухоль головы и шеи (Shimizu et al., Int. J. Cancer, 2008, 123, 1816-1823), немелкоклеточный рак легких (Alifano et al., Clin. Cancer Res., 2010, 16, 4401-4410; Moody et al., Panminerva Med., 2006, 48, 19-26; Ocejo-Garcia et al., Lung Cancer, 2001, 33, 1-9), гастроинтестинальные стромальные опухоли (Gromova et al., PLoS One, 2011, 6, e14710), лейомиому матки (Rodriguez et al., Biol. Reprod., 2010, 83, 641-647; Rodriguez et al., Int. J. Gynecol. Pathol., 2011, 30, 354-363) и кожную Т-клеточную лимфому (Ramez et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 687-693). Соответственно поэтому соединение согласно настоящему изобретению особенно подходит и применимо для диагностики и лечения, соответственно, указанных заболеваний. В этой мере, упомянутые выше состояния представляют собой состояния, которые могут подвергаться лечению соединением согласно настоящему изобретению. Специалисту в данной области техники следует понимать, что метастазы и метастазы при упомянутых выше состояниях в частности также можно лечить и диагностировать при помощи соединения согласно настоящему изобретению и способов диагностики и способов лечения с использованием соединения согласно настоящему изобретению.

Дополнительное состояние, в связи с которым соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано либо в терапевтических целях, либо в диагностических целях, включает в себя гематологические злокачественные опухоли, которые возможны ввиду экспрессии NTR1 клетками крови и клетками T-клеточной лимфомы, в частности, как сообщалось Ramez et al. Согласно одному варианту осуществления, заболевание представляет собой T-клеточную лимфому.

Под объем настоящего изобретения подпадает применение соединения согласно настоящему изобретению в способе лечения заболевания, описанном в настоящем документе. Такой способ предпочтительно включает в себя стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Такой способ включает в себя без ограничения лечение лекарственными средствами или лечение вспомогательными средствами злокачественных опухолей. Оно используется в качестве паллиативного лечения, когда излечение невозможно, и целью является контроль за ограничением процесса или облегчение симптомов, или в качестве терапевтического воздействия, где терапия характеризуется благоприятными показателями выживаемости и может быть целительной.

Способ лечения заболевания, описанных в настоящем документе, включает в себя лечение злокачественных опухолевых новообразований, и может быть использован либо в качестве первичной терапии, либо в качестве терапии второй, третей, четвертой или последней линии. Кроме того, под объем настоящего изобретения подпадает комбинация лучевой терапии согласно настоящему изобретению с другими способами лечения, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, радиационную терапию, направленную терапию, антиангиогенную терапию и гормональную терапию, которые хорошо известны в данной области. Специалистам в данной области техники хорошо известно, что точное назначение лечения, включая назначение лечения лекарственными средствами, лечения вспомогательными средствами, неоадъювантного лечения, терапевтического или паллиативного лечения будет зависеть от типа опухоли, локализации и стадии, а также от общего состояния здоровья пациента.

Способ лечения заболевания, описанный в настоящем документе, может также направленно воздействовать на дренирующие лимфатические узлы, если они клинически вовлечены в развитие опухоли.

Предпочтительно, терапия радионуклидами использует или основана на различных формах излучения, испускаемого радионуклидом. Такое излучение может, например, представлять собой любое из излучения фотонов, излучения электронов, включая без ограничения β^--частицы и Оже-электроны, излучения фотонов, излучения нейтронов, излучения позитронов, излучения α-частиц или пучка ионов. В зависимости от типа частицы или излучения, испускаемого указанным радионуклидом, радионуклидную терапию можно, например, различить фотонную радионуклидную терапию, электронную радионуклидную терапию, протонную радионуклидную терапию, нейтронную радионуклидную терапию, позитронную радионуклидную терапию, радионуклидную терапию α-частицами или радионуклидную терапию пучком ионов. Все из данных форм радионуклидной терапии находятся в объеме данного изобретения, и все из данных форм радионуклидной терапии можно реализовать при помощи соединения согласно настоящему изобретению, предпочтительно, с оговоркой, что радионуклид, присоединенный к соединению согласно настоящему изобретению, более предпочтительно, в качестве Эффектора, предлагается для данного типа излучения.

Радионуклидная терапия предпочтительно действует, повреждая ДНК клеток. Повреждение вызывается фотоном, электроном, протоном, нейтроном, позитроном, α-частицей или пучком ионов напрямую или при опосредованной ионизации атомов, которые формируют цепь ДНК. Опосредованная ионизация случается в результате ионизации воды, образующей свободные радикалы, а именно, гидроксильные радикалы, которые затем повреждают ДНК.

При наиболее распространенных формах радионуклидной терапии, большинство из эффектов радиации осуществляется через свободные радикалы. Поскольку клетки обладают механизмами для репарации ДНК, разрушение обеих нитей ДНК, оказывается, является наиболее важной методикой при модификации характеристик клеток. Поскольку злокачественные клетки, как правило, являются недифференцированными и подобными стволовой клетке, они размножаются в большей степени и обладают пониженной способностью к репарации сублетального повреждения по сравнению с большинством здоровых дифференцированных клеток. Повреждение ДНК наследуется при делении клетки, накапливая повреждение в злокачественных клетках, вызывая их гибель или более медленное размножение.

Кислород является мощным радиосенсибилизирующим веществом, увеличивающим эффективность данной дозы излучения, образуя повреждающие ДНК свободные радикалы. Следовательно, может применяться использование кислородных баллонов с высоким давлением, кровезаменители, которые содержат увеличенное количество кислорода, радиосенсибилизирующие вещества, действующие на гипоксические клетки, такие как мисонидазол и метронидазол, и гипоксические цитотоксины, такие как тирапазамин.

Другие факторы, которые учитываются при выборе радиоактивной дозы, включают в себя информацию, подвергается ли пациент химиотерапии, вводят ли радиационную терапию до или после хирургического вмешательства и степени успешности хирургического вмешательства.

Полную радиоактивную дозу можно разделить, то есть распределить по времени на один или несколько курсов лечения по нескольким важным причинам. Разделение предоставляет нормальным клеткам время для восстановления, в то время как опухолевые клетки, как правило, менее эффективны в отношении репарации в период между разделенными дозами. Разделение также позволяет опухолевым клеткам, которые находились в относительно устойчивой к радиооблучению фазе клеточного цикла во время одного курса лечения, перейти в чувствительную фазу цикла до того, как дадут следующую долю дозировки. По аналогии, опухолевые клетки, которые хронически или сильно гипоксичны и, следовательно, более устойчивы к облучению, могут повторно насытиться кислородом в период между разделенными дозами, способствуя гибели опухолевой клетки.

В общем, известно, что различные злокачественные опухоли по-разному отвечают на радиационную терапию. Ответ злокачественной опухоли на облучение задается его чувствительностью к радиоактивному облучению. Высоко радиочувствительные злокачественные клетки быстро гибнут от средних доз излучения. Таковые включают в себя лейкозы, большинство лимфом и опухоли половых клеток.

Важно отличать чувствительность к радиоактивному облучению определенной опухоли, которая в некоторой степени является лабораторным показателем, от ''излечимости'' злокачественной опухоли при помощи изнутри доставленной радиоактивной дозы в реальной клинической практике. Например, лейкозы, как правило, не излечимы при лучевой терапии, поскольку они диссеминированы по организму. Лимфому можно радикально излечить, если она локализована в одной области организма. По аналогии, множество из распространенных средне чувствительных к радиоактивному облучению опухолей можно вылечить терапевтической дозой радиоактивного излучения, если они находятся на ранней стадии. Это применимо, например, к не являющемуся меланомой раку кожи, раку головы и шеи, немелкоклеточному раку легких, раку шейки матки, раку анального канала, раку предстательной железы.

Ответ опухоли на лучевую терапию также связан с ее размером. По сложным соображениям очень большие опухоли менее хорошо отвечают на облучение, чем опухоли меньшего размера или видимое лишь в микроскоп поражение. Для преодоления данного эффекта используют различные стратегии. Наиболее распространенной методикой является хирургическое удаление перед лучевой терапией. Это чаще всего наблюдается при лечении рака молочной железы с широким локальным иссечением или мастэктомией, сопровождаемой вспомогательной лучевой терапией. Другой способ заключается в уменьшении размера опухоли при неоадъювантной химиотерапии перед радикальной радионуклидной терапией. Третья методика заключается в увеличении чувствительности к радиоактивному облучению злокачественной опухоли, воздействуя определенными лекарственными средствами во время курса лучевой терапии. Примеры радиосенсибилизирующих лекарственных средств включают в себя без ограничения цисплатин, ниморазол и цетуксимаб.

Интраоперационная лучевая терапия представляет собой особенный тип лучевой терапии, которая доставляется сразу же после хирургического удаления злокачественной опухоли. Данный способ был применен для рака молочной железы (направленная интраоперационная лучевая терапия), опухолей головного мозга и раков прямой кишки.

Радионуклидная терапия сама по себе безболезненна. Множество паллиативных курсов лечения низкими дозами вызывают минимальные эффекты или не вызывают никаких побочных эффектов. Лечении более высокими дозами может вызвать различные побочные эффекты во время лечения (острые побочные эффекты), через месяцы или годы после лечения (отсроченные побочные эффекты) или после повторного лечения (накапливающиеся побочные эффекты). Природа, тяжесть и продолжительность побочных эффектов зависит от органов, которые облучали, самого лечения (тип радионуклида, доза, разделение доз, сопутствующая химиотерапия) и пациента.

В рамках настоящего изобретения находится то, что способ лечения заболевания согласно настоящему изобретению может осуществить каждую или любую стратегию, которые как таковые известны в данной области, и которые до некоторой степени составляют дополнительные варианты осуществления изобретения.

Также в рамках настоящего изобретения находится то, что соединение согласно настоящему изобретению применяется в способе диагностики заболевания, как описано в настоящем документе. Такой способ, предпочтительно, включает в себя стадию введения нуждающемуся в этом субъекту диагностически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

В соответствии с настоящим изобретением способ визуализации выбирают из группы, состоящей из сцинтиграфии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Сцинтиграфия является видом диагностического теста или способом, используемым в радиоизотопной медицине, где радиофармацевтические средства интернализуются клетками, тканями и/или органами, предпочтительно, интернализуются in vivo, и излучение, испускаемое указанными интернализованными радиофармацевтическими средствами, захватывается внешними детекторами (гамма-камерой) для формирования и выведения на экран двумерных изображений. В отличие от этого, SPECT и PET формируют и выводят на экран трехмерные изображения. Поэтому SPECT и PET классифицируют как отдельные методики в отношении сцинтиграфии, хотя они также используют гамма-камеру для детекции внутреннего излучения. Сцинтиграфия отличается от диагностического облучения рентгеновскими лучами, где внешнее излучение проходит через организм для получения изображения.

Сканирование при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) представляет собой тип методики радионуклидной визуализации, использующей гамма-излучение. Они очень схожи с общепринятой планарной визуализацией в радиоизотопной медицине, использующей гамма-камеру. До сканирования SPECT, пациенту вводят химическое вещество, меченое радиоактивным изотопом, испускающим гамма-излучение, которое можно детектировать при помощи сканера. Компьютер собирает информацию с гамма-камеры и переводит ее в двумерные поперечные срезы. Данные поперечные срезы можно совместно добавлять обратно для получения трехмерного изображения органа или ткани. SPECT включает в себя детекцию гамма-излучения, испускаемого однократно и последовательно радионуклидом, предоставленным химическим веществом, меченым радиоактивным изотопом. Для получения изображений SPECT, гамма-камеру поворачивают вокруг пациента. Проекции изображения получают в определенных точках при вращении, типично, через каждые 3-6 градусов. В большинстве случаев, используют полный оборот на 360 градусов для получения оптимальной реконструкции. Время, затрачиваемое на получение каждой проекции, также меняется, но типично составляет 15-20 секунд. Это позволяет получить общее время сканирования 15-20 минут. Многоголовочная гамма-камера является более быстрой. Поскольку получение SPECT очень похоже на планарную визуализацию с гамма-камерой, можно использовать одни и те же радиофармацевтические средства.

Позитронно-эмиссионная томография (PET) представляет собой неинвазивную диагностическую методику визуализации для определения биохимического статуса или метаболической активности клеток в организме человека. PET является уникальной, поскольку она позволяет получить изображения основных биохимических процессов или функций организма. Традиционные диагностические методики, такие как облучение рентгеновскими лучами, сканирование CT или MRI, позволяют получить изображения анатомии или структуры организма. Предпосылкой данных методик является то, что можно увидеть любые изменения в структуре или анатомии, ассоциированные с заболеванием. Биохимические процессы также изменяются при заболевании, и могут происходить до каких-либо крупных изменений в анатомии. PET является методикой визуализации, которая может визуализировать некоторые из таких ранних биохимических изменений. Сканеры PET основаны на излучении, испускаемом пациентом, для создания изображений. Каждый пациент получает незначительное количество радиоактивного фармацевтического препарата, который либо очень похож на природное вещество, используемое в организме, либо специфически связывается с рецептором или молекулярной структурой. Так как радиоактивный изотоп подвергается позитронному распаду (также известному как положительный бета-распад), он испускает позитрон, античастицу, соответствующую электрону. После прохождения вплоть до нескольких миллиметров, позитрон соударяется с электроном и аннигилирует, производя пару аннигиляционных (гамма-) квантов, двигающихся в противоположных направлениях. Их детектируют, когда они достигают сцинтиллирующее вещество в сканирующем устройстве, создавая вспышку света, которую детектируют фотоэлектронными умножителями или кремниевыми лавинными фотодиодами. Методика зависит от одновременной или синхронной детекции пары фотонов. Фотоны, которые не достигают детектора в паре, то есть, в течение нескольких наносекунд, игнорируются. Все совпадения направляются к блоку обработки изображений, где получают готовые данные изображения, используя методики реконструкции изображения.

SPECT/CT и PET/CT являются комбинацией SPECT и PET с компьютерной томографией (CT). Ключевые преимущества сочетания данных способов заключаются в улучшении достоверности и точности считывания. При традиционных PET и SPECT, ограниченное количество фотонов, испускаемое из области нарушения, приводит к получению фона очень низкого уровня, что затрудняет анатомическую локализацию данной области. Добавление CT помогает определить локализацию измененной области с анатомической точки зрения и относит к определенной категории вероятность, что таковая представляет собой заболевание.

В рамках настоящего изобретения находится то, что в способе диагностики заболевания согласно настоящему изобретению можно осуществлять каждую и любую из упомянутых выше стратегий, которые как таковые известны в данной области, и которые в некоторой степени составляют дополнительные варианты осуществления изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению применимы для разделения пациентов на группы, то есть для создания подвыборок в популяции пациентов, которые предоставляют более полную информацию о том, как пациент будет отвечать на данное лекарственное средство. Стратификация может являться критическим компонентом для перехода клинического испытания от отрицательного или нейтрального результата до такового с положительным результатом, определяя подвыборку популяции, скорее всего отвечающую на новую терапию.

Стратификация включает в себя выявление группы пациентов с общими ''биологическими'' характеристиками, чтобы выбрать оптимальную лечебную тактику для пациентов и достичь самого лучшего результата с точки зрения оценки степени риска, предотвращения риска и достижения оптимального результата лечения.

Соединение согласно настоящему изобретению можно использовать для того, чтобы оценить или обнаружить определенное заболевание как можно раньше (которое является диагностическим применением), риск развития заболевания (которое является применением для выявления предрасположенности/риска), развитие заболевания, включая вялотекущее против агрессивного (которое является прогностическим применением), и его можно использовать для предсказания ответа на данное лечение и токсичности данного лечения (которое является предсказывающим применением).

В рамках настоящего изобретения также находится то, что соединение согласно настоящему изобретению применяют в способе тераностики. Концепция тераностики заключается в комбинации терапевтического средства с соответствующим диагностическим тестом, которая может увеличить клиническое использование терапевтического лекарственного средства. Концепция тераностики становится все более и более привлекательной и общепринято считается ключом к повышению эффективности способа лечения лекарственным средством, помогая врачам выявить пациентов, которые могли бы получить эффект от данной терапии и, таким образом, избежать ненужного лечения.

Концепция тераностики заключается в комбинации терапевтического средства с диагностическим тестом, которая позволяет врачам выявить тех пациентов, которые получат наибольший эффект от данной терапии. Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, соединение согласно настоящему изобретению применяют для диагностики пациента, то есть идентификации и локализации первичной опухолевой массы, а также возможных очаговых и отдаленных метастазов. Кроме того, можно определить объем опухоли, особенно используя трехмерные диагностические способы, такие как SPECT или PET. Только тех пациентов, имеющих положительные по рецептору нейротензина опухолевые массы, и которые, следовательно, могли бы получить эффект от данной терапии, отбирают для определенной терапии и таким образом избегают ненужного лечения. Предпочтительно, такая терапия представляет собой направленную на рецептор нейротензина терапию, использующую соединение согласно настоящему изобретению. В одном конкретном варианте осуществления применяют химически идентичную направленную на опухоль диагностику, предпочтительно, диагностическую визуализацию для сцинтиграфии, PET или SPECT и лучевой терапии. Такие соединения отличаются только радионуклидом и, следовательно, обычно обладают очень похожими, если не идентичными, фармакокинетическим профилем. Это можно осуществить, используя хелатор и диагностический или терапевтический радиометалл. В качестве альтернативы, это можно осуществить, используя предшественник для введения радиоактивной метки и введение радиоактивной метки либо с диагностическим, либо с терапевтическим радионуклидом. В одном из вариантов осуществления диагностическую визуализацию используют предпочтительно при помощи количественного анализа излучения диагностического радионуклида и последующей дозиметрии, которая известна специалистам в данной области, и предсказания концентраций лекарственного средства в опухоли по сравнению с подверженными побочным эффектам органами. Таким образом, предоставляют терапию с действительно индивидуализированным дозированием лекарственного средства для пациента.

Согласно одному варианту осуществления и как предпочтительно используется в настоящем документе, способ терагностики осуществляют с использованием только одного терагностически активного соединения, такого как соединение согласно настоящему изобретению, меченого радионуклидом, испускающим диагностически детектируемое излучение (например, позитроны или гамма-излучение) а также терапевтически эффективного излучения (например, электроны).

Изобретение также рассматривает способ интраоперационного определения/обнаружения патологических тканей, экспрессирующих рецепторы нейротензина у субъекта. Такой способ использует соединение согласно настоящему изобретению, причем такое соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит в качестве Эффектора диагностически активное средство.

Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения, соединение согласно настоящему изобретению, особенно, если находится в комплексе с радионуклидом, можно применять в качестве дополнительного или вспомогательного для любого другого способа лечения опухоли, включающего в себя хирургическое вмешательство в качестве первичного способа лечения большинства отдельных солидных злокачественных опухолей, радиационную терапию, включающую использование ионизирующего излучения, стремясь либо излечить, либо смягчить симптомы злокачественной опухоли, применяя либо введенные внутрь пораженного органа источники в виде брахитерапии, либо внешних источников, химиотерапию, такую как алкилирующими средствами, антиметаболитами, антрациклинами, растительными алкалоидами, ингибиторами топоизомеразы и другими противоопухолевыми средствами, гормональное лечение, которое модулирует поведение опухолевой клетки без непосредственной атаки на данные клетки, средства направленного воздействия, которые напрямую нацелены на молекулярное нарушение при определенных типах злокачественной опухоли, включающие в себя моноклональные антитела и ингибиторы, ингибиторы ангиогенеза, иммунотерапию, противораковую вакцинацию, паллиативную медицинскую помощь, включая действия по уменьшению физического, эмоционального, духовного и психосоциального расстройства, для улучшения качества жизни пациента и альтернативные способы лечения, включающие различные группы систем здравоохранения, практики и продукты, которые не являются частью общепринятой медицины.

Согласно одному варианту осуществления, способов согласно настоящему изобретению субъект представляет собой пациента. В варианте осуществления, пациент представляет собой субъекта, которому установили диагноз страдающего от заболевания или с подозрением на поражение заболеванием или который находится в группе риска поражения заболеванием или развития заболевания, причем заболевание представляет собой заболевание, как описано в настоящем документе и, предпочтительно заболевание с вовлечением рецептора нейротензина и более предпочтительно рецептора нейротензина 1.

Дозировки, применяемые в осуществлении на практике способов для лечения и диагностики, соответственно, где используют радионуклид и, более конкретно, присоединенный или являющийся частью соединения согласно настоящему изобретению, будут меняться в зависимости, например, от определенного состояния, которое необходимо лечить, например, известной чувствительности типа опухоли к радиоактивному облучению, объема опухоли и требуемой терапии. В основном, дозу вычисляют на основании распределения радиоактивности в каждом органе и наблюдаемого захвата мишенью. γ-испускающий комплекс можно вводить однократно или несколько раз для диагностической визуализация. У животных указанный диапазон доз может составлять от 0,1 мкг/кг до 5 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению в комплексе, например, с 1-200 МБк ¹¹¹In или ⁸⁹Zr. β-Испускающий комплекс соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в нескольких временных точках, например, в течение периода от 1 до 3 недель или более. У животных указанный диапазон доз может составлять от 0,1 мкг/кг до 5 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению в комплексе, например, с 1-200 МБк ⁹⁰Y или ¹⁷⁷Lu. У млекопитающих большего размера, например, людей, указанный диапазон доз составляет от 0,1 до 100 мкг/кг соединения согласно настоящему изобретению в комплексе, например, с 10-400 МБк ¹¹¹In или ⁸⁹Zr. У млекопитающих большего размера, например, людей, указанный диапазон доз составляет от 0,1 до 100 мкг/кг соединения согласно настоящему изобретению в комплексе, например, с 10-5000 МБк ⁹⁰Y или ¹⁷⁷Lu.

Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к композиции и фармацевтической композиции, содержащей в частности соединение согласно настоящему изобретению.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно соединение согласно настоящему изобретению и необязательно одно или несколько веществ-носителей, наполнителей и/или вспомогательных веществ. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать, например, один или несколько из воды, буферов, таких как, например, нейтральный забуференный физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер, этанола, минерального масла, растительного масла, диметилсульфоксида, углеводородов, таких как, например, глюкоза, манноза, сахароза или декстраны, маннит, белков, вспомогательных веществ, полипептидов или аминокислот, такие как глицин, антиоксидантов, хелаторов, таких как EDTA или глутатион, и/или консервантов. Кроме того, в состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть необязательно включены один или несколько других активных ингредиентов.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно приготовить для любого соответствующего способа введения, включая, например, местное введение, такое как, например, трансдермальное или глазное, пероральное, буккальное, назальное, вагинальное, ректальное или парентеральное введение. Термин парентеральное, применяемый в настоящем документе, включает в себя подкожное, внутрикожное, внутрисосудистое введение, такое как, например, внутривенная, внутримышечная, внутриоболочечная и интраперитонеальная инъекция, а также любую схожую инъекционную или инфузионную методику. Предпочтительным способом введения является внутривенное введение.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение согласно настоящему изобретению, содержащее радионуклид, вводят общепринятым способом, в частности, внутривенно, например, в виде инъецируемых растворов или суспензий. Соединение согласно настоящему изобретению также можно предпочтительно вводить посредством инфузии, например, инфузии в течение 30-60 мин.

В зависимости от локализации опухоли, соединение согласно настоящему изобретению может быть введено настолько близко, насколько это возможно, к месту локализации опухоли, например, посредством катетера. Такое введение может быть осуществлено напрямую в ткань опухоли или в окружающую ткань, или в приносящие кровеносные сосуды. Соединение согласно настоящему изобретению также может быть введено в повторяющихся дозах, предпочтительно разделенных на курс лечения дозах.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит стабилизатор, например, ловушку свободных радикалов, который ингибирует ауторадиолиз соединения согласно настоящему изобретению. Подходящие стабилизаторы включают в себя, например, сывороточный альбумин, аскорбиновую кислоту, ретинол, гентизиновую кислоту или ее производное, или раствор аминокислот для инфузии, такой как, например, используемая для белкового питания для парентерального применения, предпочтительно, не содержащий электролита и глюкозу, например, коммерчески доступная аминокислотная инфузия, такая как Proteinsteril® KE Nephro. Предпочтительными являются аскорбиновая кислота и гентизиновая кислота.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительные добавки, например, средство поддержания величины pH в диапазоне между 7,2 и 7,4, например, ацетат натрия или аммония или Na₂HPO₄. Предпочтительно, к нерадиоактивному соединению согласно настоящему изобретению добавляют стабилизатор, и проводят введение радионуклида, например, образование комплекса с радионуклидом, в присутствие стабилизатора, при комнатной температуре или, предпочтительно, при температуре от 40 до 120° C. Комплексообразование можно проводить общепринятым образом в безвоздушных условиях, например в N₂ или Ar. После образования комплекса к композиции можно добавлять дополнительный стабилизатор.

Выведение соединения согласно настоящему изобретению, особенно если Эффектор представляет собой радионуклид, по существу происходит через почки. Дополнительную защиту почек от накопления радиоактивности можно осуществлять путем введения лизина или аргинина или аминокислотного раствора, характеризующегося высоким содержанием лизина и/или аргинина, например, коммерчески доступного аминокислотного раствора, такого как Synthamin^®-14 или -10, перед инъекцией или совместно с соединением согласно настоящему изобретению, особенно, если Эффектор представляет собой радионуклид. Защиту почек также можно осуществлять путем введения плазмозаменителей, таких как, например, гелофузин, вместо или в дополнение к аминокислотной инфузии. Защиту почек также можно осуществлять путем введения диуретических средств, обеспечивающим средство форсированного диуреза, который повышает частоту мочеиспускания. Такие диуретические средства включают в себя петлевые диуретики с высоким потолком действия, тиазиды, ингибиторы карбоангидразы, калийсберегающие диуретики, кальцийсберегающие диуретики, осмотические диуретики и диуретики с низким потолком действия. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать помимо соединения согласно настоящему изобретению, по меньшей мере, одно из указанных дополнительных соединений, предназначенных или подходящих для защиты почек, предпочтительно, защиты почек субъекта, которому вводят соединение согласно настоящему изобретению.

Специалисту в данной области техники следует понимать, что соединение согласно настоящему изобретению раскрыто в настоящем документе для применения в различных способах. Специалисту в данной области техники также следует понимать, что композицию согласно настоящему изобретению и фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно аналогичным образом применять в указанных различных способах. Специалисту в данной области техники также следует понимать, что композиция согласно настоящему изобретению и фармацевтическая композиция раскрыты в настоящем документе для применения в различных способах. Специалисту в данной области техники по аналогии следует понимать, что соединение согласно настоящему изобретению можно аналогичным образом применять в указанных различных способах.

Специалисту в данной области техники следует понимать, что композиция согласно настоящему изобретению и фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит одно или несколько дополнительных соединений в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению. В тех случаях, когда в настоящем документе раскрыто одно или несколько таких дополнительных соединений, являющихся частью композиции согласно настоящему изобретению и/или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, следует понимать, что такое одно или несколько дополнительных соединений можно вводить отдельно от соединения согласно настоящему изобретению субъекту, который подвергается воздействию или является субъектом способа согласно настоящему изобретению. Такое введение одного или нескольких дополнительных соединений может быть осуществлено до, одновременно или после введения соединения согласно настоящему изобретению. Специалисту в данной области техники также следует понимать, что в способе согласно настоящему изобретению, помимо соединения согласно настоящему изобретению, субъекту можно вводить одно или несколько дополнительных соединений. Такое введение одного или нескольких дополнительных соединений можно осуществлять до, одновременно или после введения соединения согласно настоящему изобретению. В тех случаях, когда в настоящем документе раскрыто одно или несколько таких дополнительных соединений, которые вводят как часть способа согласно настоящему изобретению, следует понимать, что одно или несколько таких дополнительных соединений являются частью композиции согласно настоящему изобретению и/или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Под объем настоящего изобретения подпадает тот случай, когда соединение согласно настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных соединений могут содержаться в составе одного и того же или различных препаратов. Под объем настоящего изобретения подпадает тот случай, когда соединение согласно настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных соединений не содержаться в одном и том же препарате, но входят в состав одной упаковки, содержащей первый препарат с соединением согласно настоящему изобретению, и второй препарат с одним или несколькими дополнительными соединениями, причем тип препарата может быть одинаковым или может различаться.

Под объем настоящего изобретения подпадает тот случай, когда в состав в композиции согласно настоящему изобретению и/или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению входит более одного типа соединения согласно настоящему изобретению. Под объем настоящего изобретения подпадает тот случай, когда в способе введения согласно настоящему изобретению используют более одного типа соединения согласно настоящему изобретению, предпочтительно.

Следует понимать, что композицию согласно настоящему изобретению и фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно производить промышленно общепринятым способом.

Радиофармацевтические средства характеризуются снижающейся с течением времени радиоактивностью в результате радиоактивного распада. Физическое время полужизни радионуклида часто мало для радиофармацевтической диагностики. В данных случаях, конечное приготовление необходимо делать незадолго до введения пациенту. Это, в частности, имеет место для радиофармацевтических средств для позитронно-эмиссионной томографии (радиофармацевтические средства для PET). Это часто приводит к применению полуфабрикатов, таких как генераторы радионуклидов, радиоактивные предшественники и наборы.

Предпочтительно, набор согласно настоящему изобретению обычно содержит помимо одного или более чем одного соединения согласно настоящему изобретению, по меньшей мере, один компонент из следующих ниже: инструкции для применения, конечного приготовления и/или контроля качества, один или несколько необязательных наполнителей, один или несколько необязательных реагентов для процедуры внесения метки, необязательно один или несколько радионуклидов с экранированными контейнерами или без них, и необязательно одно или несколько устройств, причем устройство(а) выбирают из группы, включающей в себя устройство для внесения метки, устройство для очистки, аналитическое устройство, манипулирующее устройство, устройство радиационной защиты или устройство для введения.

Экранированные контейнеры, известные как ''пиги'', для общего обращения и транспортировки контейнеров для радиофармацевтических средств выпускаются в различных конфигурациях для хранения контейнеров для радиофармацевтических средств, таких как бутыли, флаконы, шприцы ит.д. Одна форма часто включает в себя съемную крышку, которая позволяет осуществлять доступ к хранимому контейнеру для радиофармацевтических средств. Когда крышка пига находится на месте, радиоактивное облучение является приемлемым.

Устройство внесения метки выбирают из группы реакторов открытого типа, замкнутых реакторов, микрофлюидных систем, нанореакторов, картриджей, резервуаров под давлением, пробирок, реакторов с регулируемой температурой, реакторов с перемешиванием или встряхиванием и их сочетания.

Устройство для очистки предпочтительно выбирают из группы колонок или устройств для ионобменной хроматографии, колонок или устройств для эксклюзионной хроматографии, колонок или устройств для аффинной хроматографии, колонок или устройств для газовой или жидкостной хроматографии, колонок или устройств для твердофазной экстракции, фильтрующих устройств, пробирок, колонок или устройств для центрифугирования.

Аналитическое устройство предпочтительно выбирают из группы тестов или тестовых устройств для определения идентичности, радиохимической чистоты, радионуклидной чистоты, содержания радиоактивности и удельной радиоактивности меченого радиоактивным изотопом соединения.

Манипулирующее устройство предпочтительно выбирают из группы, состоящей из устройств для перемешивания, разбавления, дозирования, мечения, инъекции и введения радиофармацевтических средств субъекту.

Устройство радиационной защиты используют для того, чтобы защитить врачей и другой персонал от радиации при использовании терапевтических или диагностических радионуклидов. Устройство радиационной защиты предпочтительно выбирают из группы, состоящей из устройств с защитными барьерами из поглощающего излучение материала, выбранного из группы, состоящей из алюминия, пластмасс, древесины, свинца, железа, свинцового стекла, воды, резины, пластмассы, ткани, устройств, гарантирующих соответствующие расстояния от источников излучения, устройств, уменьшающих время воздействия радионуклида, устройств, ограничивающих вдыхание, проглатывание или другие способы попадания радиоактивного вещества в организм, и устройств, обеспечивающих сочетание указанных мер.

Устройство для введения предпочтительно выбирают из группы шприцев, радиозащитных шприцев, игл, насосов и устройств для инфузии. Радиозащитные шприцы обычно представляют собой цилиндрические структуры, которые размещают в себе цилиндрическое тело шприца и сконструированы из свинца или вольфрама со свинцовым стеклянным окном, которое позволяет оператору видеть поршень шприца и объем жидкости в шприце.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ссылками на последующие фигуры и примеры, из которых можно почерпнуть дополнительные преимущества, характерные черты и варианты осуществления, где

на фиг. 1 представлена векторная карта типичной плазмиды pExoIN2-NTR1, используемой для получения устойчивых линий клеток HEK293-NTR1;

на фиг. 2 представлены результаты SPECT-визуализации через 12 часов после инъекции ¹¹¹In-(IIIa) (A), ¹¹¹In-(Va) (B) и ¹¹¹In-(IVa) (C);

на фиг. 3 представлены результаты SPECT-визуализации через 3 ч (A), 6 ч (B), 12 ч (C) и 24 ч (D) после инъекции ¹¹¹In-(IIIa). Стрелкой обозначена опухоль HT29, острием стрелки обозначена опухоль Capan-1;

на фиг. 4 представлены результаты SPECT-визуализации через 3 ч (A), 6 ч (B), 12 ч (C) и 24 ч (D) после инъекции ¹¹¹In-(IIIa). Стрелкой обозначена опухоль HEK293;

на фиг. 5 представлены результаты биораспределения ex vivo ¹¹¹In-(IIIa) через 3 ч, 6 ч, 12 ч и 24 ч после инъекции в опухоли HT29 и Capan-1 и различные другие органы;

на фиг. 6 представлены результаты биораспределения ex vivo ¹¹¹In-(IIIa) через 3 ч, 6 ч, 12 ч и 24 ч после инъекции в опухоли HEK293 и различные другие органы;

на фиг. 7 представлен твердофазный синтез дериватизированной смолы формулы (XVIII);

на фиг. 8 представлен твердофазный синтез дериватизированной смолы формулы (XXIII) и сложного трет-бутилового эфира формулы (XXIV); и

фиг. 9 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую эффект расположения хелатора в соединении формулы (I) на величину IC₅₀ в анализе мобилизации Ca (Ca IC₅₀).

ПРИМЕРЫ

Сокращения, использованные в настоящей заявке и в последующих примерах, в частности, являются следующими:

5-HT означает 5-гидрокситриптамин

5-HT1A означает 5-гидрокситриптаминовый рецептор 1A

5-HT1B означает 5-гидрокситриптаминовый рецептор 1B

5-HT2A означает 5-гидрокситриптаминовый рецептор 2A

5-HT2B означает 5-гидрокситриптаминовый рецептор 2B

5-HT-3 означает 5-гидрокситриптаминовый канал 3

5-HT5a означает 5-гидрокситриптаминовый рецептор 5a

5-HT6 означает 5-гидрокситриптаминовый рецептор 6

5-HT7 означает 5-гидрокситриптаминовый рецептор 7

%ID/г означает введенную дозу (%)/г

A1 означает аденозиновый рецептор 1

A2A означает аденозиновый рецептор 2A

A3 означает аденозиновый рецептор 3

α1 означает α1 адренергический рецептор

α2 означает α2 адренергический рецептор

ACN означает ацетонитрил

Ahx означает 6-аминогексановую кислоту

а.е.м. означает атомную единицу массы

водн. означает водный

AT1 означает ангилтензиновый рецептор 1

B2 означает брадикининовый рецептор 2

β1 означает β1 адренергический рецептор

β2 означает β2 адренергический рецептор

BSA означает бычий сывороточный альбумин

BZD означает бензодиазепин

CB1 означает каннабиноидный рецептор 1

CCK1 означает холецистокининовый рецептор 1

CCR1 означает C-C хемокиновый рецептор типа 1

CHO означает яичник китайского хомячка

CT означает компьютерную томографию

CXCR2 означает C-X-C хемокиновый рецептор типа 2

D1 означает дофаминовый рецептор 1

D2S означает дофаминовый рецептор 2S

DCM означает дихлорметан

δ2 означает δ2 опиоидный рецептор

DFO означает N'-{5-[ацетил(гидрокси)амино]пентил}-N-[5-({4-[(5-аминопентил)(гидрокси)амино]-4-оксобутаноил}амино)пентил]-N-гидроксисукцинамид

DIC означает N,N'-диизопропилкарбодиимид

DIPEA означает диизопропилэтиламин

DOTA означает 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту

DOTA(tBu)₃-OH означает три-трет-бутил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраацетат

DMF означает N,N-диметилформамид

EC₅₀ означает полумаксимальную концентрацию возбуждения

EP4 означает простагландиновый Е рецептор типа 4

ETA означает эндотелиновый рецептор A

Et₂O означает диэтиловый эфир

EtOAc означает этилацетат

Fmoc означает 9-флуоренилметоксикарбонил

GABA означает γ-аминомасляную кислоту

GAL2 означает галаниновый рецептор 2

GPCR означает сопряженный с G-белком рецептор

ч означает час(ы)

H1 означает гистаминовый рецептор 1

H2 означает гистаминовый рецептор 2

HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония

HOAc означает уксусную кислоту

HOAt означает 1-гидрокси-7-азабензотриазол

HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию

IC₅₀ означает полумаксимальную концентрацию ингибирования

kappa означает κ-опиоидный рецептор

LC/MS означает высокоэффективную жидкостную хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией

LiOH означает гидроксид лития

M1 означает мускариновый рецептор 1

M2 означает мускариновый рецептор 2

M3 означает мускариновый рецептор 3

макс. означает максимум

MC4 означает меланокортиновый рецептор 4

MeOH означает метанол

мин означает минуту(ы)

MT1 означает мелатониновый рецептор 1

MTBE означает метил-трет-бутиловый эфир

mu означает μ-опиоидный рецептор

NaHCO₃ означает гидрокарбонат натрия

NaCl означает хлорид натрия

Na₂SO₄ означает сульфат натрия

n/d означает ''не определяли''

NK2 означает нейрокининовый рецептор 2

NK3 означает нейрокининовый рецептор 3

NMP означает 1-метил-2-пирролидон

NODAGA означает 1,4,7-триазациклононан-1-глутаровая кислота-4,7-уксусная кислота

NOP означает ноцицептор

NT означает нейротензин

NTR1 означает нейротензиновый рецептор 1

PET означает позитронно-эмиссионную томографию

преп. означает препаративный

PyBOP означает гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфония

RLB означает радиолигандный анализ

RP означает обращенную фазу

к.т. означает комнатную температуру

R_t означает время удерживания

нас. означает насыщенный

SPECT означает однофотонную эмиссионную компьютерную томографию

sst означает соматостатиновый рецептор

tBu означает трет-бутил

TFA означает трифторацетат или трифторуксусную кислоту

TIPS означает триизопропилсилан

TLC означает тонкослойную хроматографию

Ttds означает N-(3-{2-[2-(3-аминопропокси)этокси]этокси}пропил)янтарную кислоту

VPAC1 означает рецептор вазоактивного полипептида кишечника 1

Y1 означает рецептор нейропептида Y 1

Y2 означает рецептор нейропептида Y 2

, используемый в структурных формулах или фигурах, представляет собой функционализированное твердое вещество (смола для твердофазного синтеза)

Пример 1: Материалы и методы

В последующих примерах дополнительно проиллюстрированы материалы и методы, а также общие способы.

Растворители:

Использовали растворители с указанным качеством без дополнительной очистки. Ацетонитрил (градиентная чистота, Sigma-Aldrich); дихлорметан (AnalaR Normapur, VWR); этилацетат (х.ч., Fisher Scientific); N,N-диметилформамид (для синтеза пептидов, Biosolve); 1-метил-2-пирролидон (биотех. чистота, Sigma-Aldrich) 1,4-диоксан (Emplura, Merck); метанол (ч.д.а., Merck).

Вода:

Milli-Q Plus, Millipore, деминерализованная.

Химические вещества:

Химические вещества синтезировали в соответствии или по аналогии с методиками, описанными в литературе, или приобретали у Sigma-Aldrich-Fluka (Deisenhofen, Germany), Bachem (Bubendorf, Switzerland), VWR (Darmstadt, Germany), Polypeptide (Strasbourg, France), Novabiochem (Merck Group, Darmstadt, Germany), Acros Organics (дистрибьюторская компания Fisher Scientific GmbH, Schwerte, Germany), Iris Biotech (Marktredwitz, Germany), Amatek Chemical (Jiangsu, China), Roth (Karlsruhe, Deutschland), Molecular Devices (Chicago, USA), Biochrom (Berlin, Germany), Peptech (Cambridge, MA, USA), Synthetech (Albany, OR, USA), Pharmacore (High Point, NC, USA) и Anaspec (San Jose, CA, USA) или у других компаний и использовали с указанным качеством без дополнительной очистки.

¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²] представляет собой DOTA-D-Lys-Ttds-Arg⁸-Arg⁹-Pro¹⁰-Tyr^11-Tle¹²-Leu¹³-OH и был синтезирован в соответствии со стандартным Fmoc-твердофазным пептидным синтезом, детально описанным в указанной ссылке (“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis” Editors W. Chan, P. White, Oxford University Press, USA, 2000), Fmoc-Ttds-OH является коммерчески доступным от Polypeptide (Strasbourg, France).

SR-142948 представляет собой 2-[(5-(2,6-диметоксифенил)-1-{4-[(3-диметиламинопропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-1H-пиразол-3-карбонил)амино]адамантан-2-карбоновую кислоту (>97%) и приобреталась у Tocris Bioscience (Bristol, UK).

Сложный метиловый эфир 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (X) получали в соответствии с методиками, изложенными в патенте США №5723483.

Клетки:

Клетки HT29 (кат. №91072201) приобретали у ECACC, а клетки Capan-1 - у ATCC (кат. №HTB-79). Клетки HEK293, экспрессирующие NTR1 человека, мыши или крысы, использовали производства Trenzyme (Konstanz, Germany). Клетки стабильно трансфицировали с использованием экспрессирующей системы, кодируемой плазмидным вектором pExoIN2 (см. Фиг. 1) и состоящей из меченой гемаглютининовым эпитопом (HA) пуромицин-N-ацетилтрансферазы, слитой с N-концом убиквитина, который, в свою очередь, слит с N-концом NTR1. Такая система гарантирует эффективную экспрессию трансфицированного белка. Получение стабильных линий клеток и вектора pExoIN описаны в Matentzoglu et al., BioTechniques, 2009, 46, 21-28.

Пластиковую посуду для биохимических и клеточных методом анализа приобретали у VWR (Darmstadt, Germany).

Концентрации представлены в процентах по объему, если не указано иное.

Анализ методами HPLC/MS проводили инжекцией 5 мкл раствора образца с использованием двухступенчатого градиента для всех хроматограмм (5-50% B в течение 5 мин, затем 50-100% B в течение 2 мин, A:0,05% TFA в воде и B: 0,05% TFA в ACN). RP-колонки были производства Phenomenex (тип Luna C-18, 3 мкм, 50×2,00 мм, поток 0,5 мл, HPLC при комнатной температуре); масс-спектрометр: Thermo Finnigan Advantage и/или LCQ Classic (оба с ионной ловушкой), ESI ионизация, в ионной ловушке в качестве газа для ионизации служил гелий. В качестве программного обеспечения использовали Excalibur версии 1.4. УФ-детекцию проводили при λ=230 нм. Значения времени удерживания (R_t) приводили в десятичной системе (например, 1,9 мин = 1 мин 54 с) и указывали для детекции в масс-спектрометре. Мертвое время между инжекцией и УФ-детекцией (HPLC) составляло 0,45 мин, и для задержки между УФ-детекцией и масс-детекцией корректировали в хроматограмме. Точность масс-спектрометра составляла приблизительно ± 0,5 а.е.м.

Препаративная HPLC:

Разделения методом препаративной HPLC проводили с использованием колонок и градиентов, описанных в отдельных примерах. Для создания градиента использовали следующие растворители:

A: 0,05% TFA в H₂O

B: 0,05% TFA в ACN

Для всех разделений использовали линейный двухкомпонентный градиент. Например: если градиент указан как: ''20-60% B в течение 30 мин'', то это означает линейный градиент от 20% B (и 80% A) до 60% B (и 40% A) в течение 30 мин. Скорость потока зависит от размера колонки: для колонки диаметром 25 мм поток составляет 30 мл/мин, и для колонки диаметром 50 мм поток составляет 60 мл/мин, соответственно.

Соединениям присваивали названия с использованием AutoNom версии 2.2 (Beilstein Informationssysteme Copyright© 1988-1998, Beilstein Institut für Literatur der Organischen Chemie lс лицензией на Beilstein Chemiedaten and Software GmbH). В случае содержащих хелатор соединений предпочтительно, когда во избежание чрезмерно сложных названий хелатор обозначают общепризнанным сокращением, а не полным систематическим названием. В случае соединений, содержащих защищенные формы хелатора, предпочтительно используют соответствующее сокращение хелатора вместе с названием и числом защитных групп в круглых скобках. Например, если хелатор представляет собой DOTA, то сокращение DOTA- или DOTA(tBu)₃- в названии молекулы означает, что по указанному положению молекулы ковалентно присоединен DOTA-фрагмент или его трижды защищенная трет-бутилом форма посредством одной из карбоксикислотных групп. В большинстве случаев, для присоединения к молекуле используют карбоксикислотную группу хелатора. Но если хелатор представляет собой DFO, то сокращение DFO- в названии означает, что по указанному положению молекулы ковалентно присоединена амино группа DFO. Однако специалист в данной области техники сможет легко понять, какие функциональные группы или атомы хелатора способны формировать соответствующую ковалентную связь с молекулой. Эти нормы применимы не только к соединениям, перечисленным в разделе ''Примеры'' настоящего описания, но и ко всем без исключения его частям, включая формулу изобретения.

Способ получения соединений:

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариаций, определяемых специалистом в данной области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения способы, описанные ниже. Каждая из ссылок, процитированных ниже, включена в настоящий документ посредством ссылки.

Конкретные варианты осуществления способов получения соединений согласно настоящему изобретению представлены в последующих примерах. Если не указано иное, то все исходные вещества и реагенты соответствуют стандартному товарному сорту и используются без дополнительной очистки, или их легко получают из таких веществ стандартными способами. Специалисты в области органического синтеза смогут понять в свете настоящего описания, что исходные вещества и реакционные условия могут быть изменены, включая дополнительные стадии, используемые для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением.

Пример 2: Синтез сложного трет-бутилового эфира 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновой кислоты, связанного с тритиловой смолой (XVIII)

A. Нагрузка хлортритилполистироловой смолы N,N-бис[3-(метиламино)пропил]метиламином (Фиг. 7, стадия a)

Тритилхлоридполистироловую смолу (начальная нагрузка 1,8 ммоль/г, 1,11 г, 2 ммоль, 1,0 экв.) оставляли набухать в DCM в течение 30 мин. Затем, к смоле добавляли N,N-бис[3-(метиламино)пропил]метиламин (1,6 мл, 8 ммоль, 4 экв.) в DCM (6,5 мл), и перемешивали смесь на шейкере в течение ночи. После этого, смолу последовательно промывали DMF, DCM и диэтиловым эфиром (5/3/1) и сушили в условиях вакуума.

B. Сочетание сложного метилового эфира 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (Фиг. 7, стадия b)

Тритиловую смолу с нанесенным N,N-бис[3-(метиламино)пропил]метиламином (1 г, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) оставляли набухать в DMF в течение 30 мин. Смолу промывали DMF/DIPEA (9/1) (для удаления остатка гидрохлорида N,N-бис[3-(метиламино)пропил]метиламина) и DMF (3/3).

Сложный метиловый эфир 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (X) (1,15 г, 2,7 ммоль, 1,5 экв.) [полученный как раскрыто в патенте США №5723483], HATU (1,03 г, 2,7 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (937 мкл, 5,4 ммоль, 3 экв.) растворяли в DMF (18 мл) и тщательно смешивали в течение 1 мин. После добавления активированного структурного элемента смолу перемешивали на шейкере в течение ночи. Смолу промывали (пятикратно DMF, трижды DCM и диэтиловым эфиром) и сушили в условиях вакуума. В полном завершении реакции убеждались следующим образом: Образец смолы обрабатывали раствором бензойной кислоты, HATU и DIPEA (1/1/2) в DMF в течение 30 мин. После промывания DMF и DCM, к смоле добавляли TFA. Отсутствие на LC/MS N,N-бис[3-(метиламино)пропил]метиламида бензойной кислоты указывало на отсутствие свободных аминогрупп на смоле, свидетельствуя тем самым о завершенном сочетания сложного метилового эфира 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

C. Гидролиз сложного метилового эфира (Фиг. 7, стадия c)

Смолу (1,64 г, 1,75 ммоль, 1,0 экв.), описанную ранее, обрабатывали в течение ночи диоксаном (35 мл) и гидратом LiOH (689 мг, 16 ммоль, 10 экв.) в воде (12 мл). Процедуру повторяли один раз, смолу последовательно промывали водой, DMF и DCM (3/3/3) и сушили в условиях вакуума.

D. Сочетание сложного трет-бутилового эфира 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты (Фиг. 7, стадия d)

Смолу (0,7 г, 0,75 ммоль, 1,0 экв.), описанную ранее, оставляли набухать в DMF в течение 30 мин. Затем, HOAt (153 мг, 1,13 ммоль, 1,5 экв.), DIC (232 мкл, 1,5 ммоль, 2,0 экв.) и сложный трет-бутиловый эфир 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты (942 мг, 3,75 ммоль, 5,0 экв.) растворяли в смеси DMF и DCM (2/1, 6 мл), а затем добавляли к смоле. Спустя 2,5 часа, добавляли дополнительное количество DIC (232 мкл, 1,5 ммоль, 2,0 экв.). Смолу оставляли перемешиваться встряхиванием в течение 60 часов, после чего реакция завершалась. После этого, смолу промывали DMF и DCM (3/3) и сушили в условиях вакуума.

Пример 3: Синтез сложного трет-бутилового эфира 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновой кислоты (XIX)

Смолу сложного трет-бутилового эфира 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновой кислоты (XIX) (0,7 г, 0,75 ммоль, 1,0 экв.) четырежды обрабатывали смесью TFA, TIPS и DCM (2/5/93). Для предупреждения преждевременной потери защитных групп DOTA, полученные раствора немедленно вливали в водный буферный раствор (10 мл, pH=8, 100 мМ NH₄(CO₃)₂). Все DCM-буферные смеси объединяли, и органический слой сокращали до минимума путем упаривания. К оставшемуся водному раствору добавляли ACN (5 мл), и лиофилизировали смесь с получением 800 мг неочищенного продукта.

Остаток подвергали очистке методом HPLC (15-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 26,3 мкмоль, 35,0%). HPLC: R_t=5,5 мин. MS:m/z=799,4 ([M+H]⁺, рассчитано 799,5). C₄₆H₆₆N₆O₆ (MW=799,05).

Пример 4: 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновая кислота (III)

Остаток очищали методом HPLC (0-50% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (155,5 мг, 0,21 ммоль, 28%). HPLC: R_t=4,7 мин. MS:m/z=743,4 ([M+H]⁺, рассчитано 742,4). C₄₂H₅₇N₆O₆ (MW=741,94).

Пример 5: Синтез 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-метиламино)пропил]-метиламино}пропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (IIIa)

A. Сложный метиловый эфир 1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)₃-метиламино)пропил]метиламино}пропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (XI)

DOTA(tBu)₃-OH (500 мг, 0,873 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном DMF (5 мл). После добавления N,N'-диметил-N-(3-метиламинопропил)пропан-1,3-диамина (3,5 мл, 17,5 ммоль, 20 экв.) и DIPEA (0,389 мл, 2,27 ммоль, 2,6 экв.) смесь охлаждали до 0°C. PyBOP (590 мг, 1,13 ммоль, 1,3 экв.) растворяли в безводном DMF (5 мл). К реакционной смеси каждые 5-10 мин добавляли 0,5 мл этого раствора PyBOP до тех пор, пока не добавляли весь раствор. Спустя 1 ч, DMF удаляли в условиях вакуума. Оставшийся остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и экстрагировали водой (5×5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением 1,01 г неочищенного вещества.

Это неочищенное вещество (1,01 г, макс. 0,873 ммоль) растворяли в безводном DMF (4 мл). В отдельном сосуде сложный метиловый эфир 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (X) (445 мг, 1,05 ммоль, 1,2 экв.) [полученный как раскрыто в патенте США №5723483] растворяли в безводном DMF (2,5 мл). Последовательно добавляли HATU (398 мг, 1,05 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (0,359 мл, 2,10 ммоль, 2,4 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору HATU-активированной карбоновой кислоты по каплям добавляли растворенное неочищенное вещество, полученное на первой стадии (DOTA-модифицированный диамин). Спустя 1 ч, добавляли дополнительное количество раствора HATU-активированной карбоновой кислоты [карбоновая кислота формулы (X) (102 мг, 0,24 ммоль, 0,27 экв.) в безводном DMF (0,5 мл), HATU (91 мг, 0,24 ммоль, 0,27 экв.) DIPEA (0,082 мл, 0,48 ммоль, 0,55 экв.), 10 мин преактивации]. Спустя 15 ч, добавляли дополнительное количество раствора преактивированной карбоновой кислоты формулы (X) [карбоновая кислота формулы (X) (148 мг, 0,35 ммоль, 0,40 экв.) в безводном DMF (0,75 мл), HATU (133 мг, 0,35 ммоль, 0,40 экв.), DIPEA (0,120 мл, 0,698 ммоль, 0,80 экв.) 10 мин преактивации]. Спустя 2 ч после последнего добавления DMF упаривали, и удаляли полученные растворители в условиях высокого вакуума.

Остаточное масло растворяли в ACN/воде (1/1, приблизительно 10 мл) и разделяли методом преп. HPLC (0-60% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 50×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (585 мг, 0,516 ммоль, 59%). HPLC: R_t=5,4 мин. MS:m/z=1134,7 ([M+H]⁺, рассчитано 1134,7). C₆₀H₉₅N₉O₁₂ (MW=1134,45).

B. 1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)₃-метиламино)пропил]метиламино}-пропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота (XII)

Сложный метиловый эфир формулы (XI) (294 мг, 0,259 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,35 мл). По каплям добавляли 1M водный раствор LiOH (1,04 мл, 1,04 ммоль, 4 экв.). После перемешивания в течение 5 ч, корректировали pH до 5-6 добавлением HOAc (0,373 мл). После добавления ACN (18 мл) и воды (225 мл) мутный раствор подвергали твердофазной экстракции на колонке (3,0 г Varian Bondesil-ENV в 60 мл полистироловом шприце, предварительно промытом метанолом (3×20 мл) и водой (3×20 мл)). Проводили элюирование с колонки 60 мл 10% ACN в воде в качестве первой фракции, и каждую из последующих фракций элюировали 60 мл 50% ACN в воде с добавлением 0,1% TFA. После лиофилизации фракций 3-8 получали указанное в заголовке вещество (248 мг, 86%). HPLC: R_t=4,9 мин. MS:m/z=1120,7 ([M+H]⁺, рассчитано 1120,7). C₅₉H₉₃N₉O₁₂ (MW=1120,42).

C. 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA(tBu)₃-метиламино)пропил]-метиламино}пропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (XIII)

Карбоновую кислоту формулы (XII) (248 мг, 0,222 ммоль) растворяли в безводном NMP (3 мл). Добавляли HATU (84,3 мг, 0,222 ммоль, 1,0 экв.) в виде твердого вещества. К смеси добавляли DIPEA (76 мкл, 0,443 ммоль, 2,0 экв.). После перемешивания в течение 5 мин, раствор переносили в течение 5 мин в суспензию 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты (43,3 мг, 0,222 ммоль, 1,0 экв.) в безводном NMP (6,5 мл). Спустя 1 ч при комнатной температуре, сосуд нагревали на масляной бане при температуре 65°C. Спустя 6 ч, добавляли DIPEA (38 мкл, 0,222 моль, 1,0 экв.), и продолжали нагревание еще в течение 18 ч. После охлаждения, добавляли ACN/воду (1/1), и лиофилизировали раствор. К оставшемуся твердому веществу добавляли 100 мкл DMSO/200 мкл HOAc и 1 мл ACN, и фильтровали суспензию. Фильтрат разделяли методом преп. HPLC (0-60% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм), и получали указанное в заголовке соединение (74 мг, 0,057 ммоль, выход 26%). HPLC: R_t=5,1 мин. MS:m/z=1297,7 ([M+H]⁺, рассчитано 1197,8). C₇₀H₁₀₈N₁₀O₁₃ (MW=1297,67).

D. 2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-метиламино)пропил]метиламино}-пропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (IIIa)

К раствору трис-tBu-эфира формулы (XIII) (74 мг, 0,057 ммоль) и триизобутилсилана (600 мкл) в безводном DCM (2,4 мл) добавляли TFA (9 мл). Спустя 5 ч при комнатной температуре, смесь упаривали в условиях пониженного давления и очищали методом преп. HPLC (15-50% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм). Получали указанное в заголовке соединение (43 мг, 0,038 ммоль, выход 66%) в виде трифторацетата. HPLC: R_t=5,3 мин. MS:m/z=1129,7 ([M+H]⁺, рассчитано 1129,6). C₅₈H₈₄N₁₀O₁₃ (MW=1129,35).

Пример 6: Синтез комплексов DOTA-металл переменной валентности

A. Общая методика синтеза комплексов DOTA-металл переменной валентности

Раствор соли соответствующего металла (1 мМ, 3,0 экв.-5,0 экв.) разбавляли 5-кратным объемом ацетатного буфера (pH 5,0, 0,4 M). Этот раствор добавляли к DOTA-содержащему соединению (3-10 мг, 1,0 экв.). Реакционную смесь помещали на масляную баню (температура бани 90°C). Спустя 20 мин, реакционную смесь охлаждали до к.т. и наносили на колонку для твердофазной экстракции (250 мг Varian Bondesil-ENV в 15 мл полистироловом шприце, предварительно промытом метанолом (1×5 мл) и водой (2×5 мл)). Проводили элюирование с колонки водой (2×5 мл), 5 мл 50% ACN в воде в качестве первой фракции, и каждую из последующих фракций элюировали 5 мл 50% ACN в воде с добавлением 0,1% TFA. Фракции, содержащие чистый продукт объединяли и лиофилизировали.

B. Комплекс с индием соединения формулы (IIIa): In-(IIIa)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: Соединение формулы (IIIa) (5,0 мг), InCl₃×4H₂O (3,9 мг); получали указанное в заголовке вещество (4,26 мг, 3,4 мкмоль, 78%). HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1241,6 ([M+H]⁺, расcчетно 1241,5). C₅₈H₈₁InN₁₀O₁₃ (MW=1241,14).

C. Комплекс с галлием соединения формулы (IIIa): Ga-(IIIa)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: соединение формулы (IIIa) (3,0 мг) и гидрат Ga(NO₃)₃ (3,9 мг), с получением указанного в заголовке соединения (2,61 мг, 2,2 мкмоль, 82%). HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1195,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1195,5). C₅₈H₈₁GaN₁₀O₁₃ (MW=1196,05).

D. Комплекс с иттрием соединения формулы (IIIa): Y-(IIIa)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: соединение формулы (IIIa) (3,0 мг) и Y(NO₃)₃×6H₂O (3,1 мг); с получением указанного в заголовке соединения (2,54 мг, 2,1 мкмоль, 79%). HPLC: R_t=4,5 мин. MS:m/z=1215,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1215,5). C₅₈H₈₁N₁₀O₁₃Y (MW=1216,24).

E. Комплекс с лютецием соединения формулы (IIIa): Lu-(IIIa)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: соединение формулы (IIIa) (3,0 мг) и LuCl₃ (2,2 мг), с получением указанного в заголовке соединения (2,88 мг, 2,2 мкмоль, 83%). HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1301,5 ([M+H]⁺, рассчитано 1301,5). C₅₈H₈₁LuN₁₀O₁₃ (MW=1301,30).

Пример 7: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)метиламино]пропил}-метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (IIIb)

A. Синтез N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-трис-трет-бутоксикарбонилметил-1,4,7,10-тетраазациклододец-1-ил)-ацетиламино]пропокси}этокси)этокси]пропил}янтарной кислоты (DOTA(tBu)₃-Ttds-OH) (XX)

После набухания хлортритиловой смолы (167 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) в DCM в течение 1 ч, добавляли раствор Fmoc-Ttds-OH (326 мг, 0,6 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (155 мкл, 0,9 ммоль, 3,0 экв.) в DCM (4 мл). Спустя 2,5 ч, раствор отфильтровывали, и последовательно промывали смолу DCM, MeOH, DCM и DMF (1/1/1/3). Смолу дважды обрабатывали 20% пиперидином в DMF (2 мин и 20 мин), и после этого пятикратно промывали DMF. Затем, смесь три-трет-бутил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраацетата (DOTA(tBu)₃-OH) (322 мг, 0,56 ммоль, 1,9 экв.), HATU (214 мг, 0,56 ммоль, 1,9 экв.) и DIPEA (195 мкл, 1,13 ммоль, 3,8 экв.) перемешивали на шейкере в течение 5 мин, а затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 2 ч смолу промывали DMF и DCM (5/2), а затем сушили в условиях вакуума. Смолу четырежды обрабатывали смесью TFA, TIPS и DCM (5/5/90) в течение 5 мин. Для предупреждения преждевременной потери защитных групп DOTA полученные растворы немедленно вливали в водный буферный раствор (10 мл, pH=8, 100 мМ NH₄(CO₃)₂). Значение pH смеси поддерживали выше pH=7 путем добавления 4н раствора NaOH. Объединяли DCM-буферные смеси, содержащие целевое соединение, фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали DCM, и упаривали органическую фазу досуха. Остаток повторно растворяли в смеси ACN/вода (1/1) и лиофилизировали.

Остаток очищали методом HPLC (15-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (118,6 мг, 0,136 ммоль, 45%). HPLC: R_t=4,3 мин. MS:m/z=875,5 ([M+H]⁺, рассчитано 875,6). C₄₂H₇₈N₆O₁₃ (MW=875,10).

B. Синтез 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ttds)метиламино]пропил}-метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (IIIb)

Сложный трет-бутиловый эфир 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}-карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновой кислоты (XIX) (24,9 мг, 31,1 мкмоль, 1 экв.) растворяли в DMF (0,5 мл). К раствору добавляли DIPEA (32,4 мкл, 187 мкмоль, 6 экв.) для корректировки значения pH до pH=7. К раствору добавляли N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-трис-трет-бутоксикарбонилметил-1,4,7,10-тетраазациклододец-1-ил)-ацетиламино]пропокси}этокси)этокси]пропил}янтарную кислоту (DOTA(tBu)₃-Ttds-OH) (XX) (30,0 мг, 34,3 мкмоль, 1,1 экв.), а затем HOAt (16,9 мг, 124,4 мкмоль, 4 экв.) и DIC (14,5 мкл, 93,3 мкмоль, 3 экв.). После перемешивания смеси в течение 24 ч удаляли растворитель путем упаривания. К оставшемуся остатку добавляли воду (1 мл) и EtOAc (2 мл). Органическую фазу разделяли, сушили и упаривали. Остаток обрабатывали TFA, фенолом, водой и TIPS (18/1/1/2) (330 мкл) в течение 8 ч. Все летучие вещества удаляли в условиях вакуума.

Остаток очищали методом HPLC (15-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 мг, 4,9 мкмоль, 15,8%). HPLC: R_t=4,7 мин. MS:m/z=1431,9 ([M+H]⁺, рассчитано 1431,8). C₇₂H₁₁₀N₁₂O₁₈ (MW=1431,71).

Пример 8: Комплекс с лютецием соединения IIIb: Lu-(IIIb)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: соединение формулы (IIIb) (4,0 мг) и LuCl₃ (2,35 мг); с получением указанного в заголовке соединения (2,61 мг, 1,6 мкмоль, 57%). HPLC: R_t=4,7 мин. MS:m/z=1603,8 ([M+H]⁺, рассчитано 1603,7). C₇₂H₁₀₇LuN₁₂O₁₈ (MW=1603,66).

Пример 9: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)метиламино]пропил}-метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (IIIc)

A. Синтез 6-[2-(4,7,10-трис-трет-бутоксикарбонилметил-1,4,7,10-тетраазациклододец-1-ил)-ацетиламино]гексановой кислоты (DOTA(tBu)₃-Ahx-OH) (XXI)

После набухания хлортритиловой смолы (167 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) в DCM в течение 1 ч добавляли раствор Fmoc-Ahx-OH (212 мг, 0,6 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (155 мкл, 0,9 ммоль, 3,0 экв.) в DCM (4 мл). Спустя 1 ч, раствор отфильтровывали, и последовательно промывали смолу DCM, MeOH, DCM и DMF (1/1/1/3). Смолу дважды обрабатывали 20% пиперидином в DMF (2 мин и 20 мин), и после этого пятикратно промывали DMF. Затем, смесь три-трет-бутил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраацетата (DOTA(tBu)₃-OH, 322 мг, 0,56 ммоль, 1,9 экв.), HATU (214 мг, 0,56 ммоль, 1,9 экв.) и DIPEA (195 мкл, 1,13 ммоль, 3,8 экв.) перемешивали на шейкере в течение 5 мин, а затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 4 ч смолу промывали DMF и DCM (5/2), а затем сушили в условиях вакуума. Смолу четырежды обрабатывали смесью TFA, TIPS и DCM (5/5/90) в течение 5 мин. Для предупреждения преждевременной потери защитных групп DOTA полученные растворы немедленно вливали в водный буферный раствор (10 мл, pH=8, 100 мМ NH₄(CO₃)₂). Значение pH смеси поддерживали выше pH=7 путем добавления 4н раствора NaOH. Объединяли DCM-буферные смеси, содержащие целевое соединение, фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали DCM, и упаривали органическую фазу досуха. Остаток повторно растворяли в смеси ACN/вода (1/1) и лиофилизировали с получением 185 мг неочищенного продукта.

Остаток растворяли в воде и минимальном количестве ACN и подвергали очистке методом HPLC (0-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (86,2 мг, 0,125 ммоль, 42%). HPLC: R_t=4,5 мин. MS:m/z=686,3 ([M+H]⁺, рассчитано 686,5). C₃₄H₆₃N₅O₉ (MW=685,89).

B. Синтез 2-{[1-(4-{[3-({3-[(DOTA-Ahx)метиламино]пропил}-метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (IIIc)

Сложный трет-бутиловый эфир 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}-карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновой кислоты (XIX) (12,7 мг, 15,9 мкмоль, 1 экв.) растворяли в DMF (0,3 мл). К раствору добавляли DIPEA (16,6 мкл, 95,4 мкмоль, 6 экв.) для корректировки значения pH до pH=7. К раствору добавляли 6-[2-(4,7,10-трис-трет-бутоксикарбонилметил-1,4,7,10-тетраазациклододец-1-ил)ацетиламино]гексановую кислоту (DOTA(tBu)₃-Ahx-OH) (XXI) (16,4 мг, 23,85 мкмоль, 1,5 экв.), а затем HOAt (8,7 мг, 63,6 мкмоль, 4 экв.) и DIC (7,4 мкл, 47,7 мкмоль, 3 экв.). После перемешивания смеси в течение 72 ч удаляли растворитель путем упаривания. К оставшемуся остатку добавляли воду (1 мл) и EtOAc (2 мл). Органическую фазу разделяли, сушили и упаривали. Остаток обрабатывали TFA, фенолом, водой и TIPS (18/1/1/2) (330 мкл) в течение 8 ч. Все летучие вещества удаляли в условиях вакуума.

Остаток очищали методом HPLC (0-50% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (7,78 мг, 6,3 мкмоль, 39,4%). HPLC: R_t=4,6 мин. MS:m/z=1242,8 ([M+H]⁺, рассчитано 1242,7). C₆₄H₉₅N₁₁O₁₄ (MW=1242,50).

Пример 10: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA)метиламино]пропил}-метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (IIId)

Сложный трет-бутиловый эфир 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}-карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновой кислоты (XIX) (13,4 мг, 16,7 мкмоль, 1 экв.) растворяли в DMF (0,3 мл). К раствору добавляли DIPEA (17,4 мкл, 100 мкмоль, 6 экв.) для корректировки значения pH до pH=7. К раствору добавляли сложный 1-трет-бутиловый эфир 2-(4,7-бис-трет-бутоксикарбонилметил-[1,4,7]триазонан-1-ил)пентандионовой кислоты (NODAGA(tBu)₃-OH) (10,0 мг, 18,4 мкмоль, 1,1 экв.), а затем HOAt (9,1 мг, 66,8 мкмоль, 4 экв.) и DIC (7,8 мкл, 50,1 мкмоль, 3 экв.). После перемешивания смеси в течение 24 ч удаляли растворитель путем упаривания. К оставшемуся остатку добавляли воду (1 мл) и EtOAc (2 мл). Органическую фазу разделяли, сушили и упаривали. Остаток обрабатывали TFA, фенолом, водой и TIPS (90/5/5/3) (1030 мкл) в течение 5,5 ч. Затем, удаляли все летучие вещества в условиях вакуума.

Остаток очищали методом HPLC (0-50% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (7,64 мг, 6,9 мкмоль, 41,6%). HPLC: R_t=4,9 мин. MS:m/z=1100,7 ([M+H]⁺, рассчитано 1100,6). C₅₇H₈₁N₉O₁₃ (MW=1100,31).

Пример 11: Комплекс с галлием соединения формулы (IIId): Ga-(IIId)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: соединение формулы (IIId) (10,0 мг) и гидрат Ga(NO₃)₃ (7,47 мг); с получением указанного в заголовке соединения (7,46 мг, 6,4 мкмоль, 70%). HPLC: R_t=4,8 мин. MS:m/z=1166,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1166,5). C₅₇H₇₈GaN₉O₁₃ (MW=1167,0).

Пример 12: 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)метиламино]пропил}-метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (IIIe)

A. Синтез сложного трет-бутилового эфира 2-(4,7-бис-трет-бутоксикарбонилметил-[1,4,7]триазонан-1-ил)-4-[3-(2-{2-[3-(3-карбоксипропиониламино)пропокси]этокси}этокси)пропилкарбамоил]-масляной кислоты (NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH) (XXII)

После набухания хлортритиловой смолы (556 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в DCM в течение 1 ч добавляли раствор Fmoc-Ttds-OH (1085 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (516 мкл, 3,0 ммоль, 3,0 экв.) в DCM (10 мл). Спустя 2,5 ч, раствор отфильтровывали, и последовательно промывали смолу DCM, MeOH, DCM и DMF (1/1/1/3). Смолу дважды обрабатывали 20% пиперидином в DMF (2 мин и 20 мин), промывали DMF и DCM (5/2) и сушили в условиях вакуума с получением 760 мг H-Ttds-тритиловой смолы (нагрузка согласно увеличению массы: приблизительно 0,8 ммоль/г). H-Ttds-тритиловую смолу (375 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) оставляли набухать в DMF в течение 30 мин. Затем, смесь сложного 1-трет-бутилового эфира 2-(4,7-бис-трет-бутоксикарбонилметил-[1,4,7]триазонан-1-ил)пентандионовой кислоты (NODAGA(tBu)₃-OH) (245 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.), HATU (171 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (150 мкл, 0,9 ммоль, 3,0 экв.) перемешивали на шейкере в течение 5 мин, а затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 24 ч смолу промывали DMF и DCM (5/2), а затем сушили в условиях вакуума. Смолу сначала однократно обрабатывали смесью TFA, TIPS и DCM (2/5/93), а затем четырежды смесью TFA, TIPS и DCM (5/5/90) в течение 5 мин. Для предупреждения преждевременной потери защитных групп NODAGA полученные растворы немедленно вливали в водный буферный раствор (10 мл, pH=8, 100 мМ NH₄(CO₃)₂). Значение pH смеси поддерживали выше pH=7 путем добавления 4н раствора NaOH. Объединяли DCM-буферные смеси, содержащие целевой продукт (растворы, полученные после 1-й и 2-й обработки), фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали DCM, и упаривали органическую фазу досуха. Остаток повторно растворяли в смеси ACN/вода (1/1) и лиофилизировали.

Остаток очищали методом HPLC (25-50% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (105 мг, 0,120 ммоль, 40%). HPLC: R_t=5,2 мин. MS:m/z=845,5 ([M+H]⁺, рассчитано 846,5). C₄₁H₇₅N₅O₁₃ (MW=846,06).

B. 2-{[1-(4-{[3-({3-[(NODAGA-Ttds)метиламино]пропил}-метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (IIIe)

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(4,7-бис-трет-бутоксикарбонилметил-[1,4,7]триазонан-1-ил)-4-[3-(2-{2-[3-(3-карбоксипропиониламино)пропокси]этокси}этокси)пропилкарбамоил]-масляной кислоты (NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH) (XXII) (65 мг, 76 мкмоль) растворяли в DMF (0,5 мл). Для растворения сложного трет-бутилового эфира 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}карбамоил)-фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновой кислоты (XIX) (32,0 мг, 35 мкмоль, 1 экв.) использовали 0,3 мл этого раствора (содержащего 39 мг NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH (XXII), 46 мкмоль, 1,3 экв.). К раствору добавляли DIPEA (42 мкл, 250 мкмоль, 7 экв.) для корректировки значения pH до pH=7. Затем, к смеси добавляли HOAt (22 мг, 162 мкмоль, 4,5 экв.) и DIC (19 мкл, 122 мкмоль, 3,5 экв.), а затем перемешивали ее в течение 6 ч. Затем, добавляли дополнительное количество заранее приготовленного раствора (50 мкл содержали 6,5 мг NODAGA(tBu)₃-Ttds-OH (XXII), 7,7 мкмоль, 0,2 экв.) и DIC (10 мкл, 64 мкмоль, 1,8 экв.), и перемешивали смесь в течение ночи. Все летучие вещества удаляли в условиях вакуума, остаток растворяли в DCM и водном растворе лимонной кислоты (10%). Органический слой разделяли, сушили и упаривали досуха. Остаток обрабатывали TFA, TIPS и водой (95/2,5/2,5).

Расщепленный раствор подвергали очистке методом HPLC (0-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (23,96 мг, 17,1 мкмоль, 48,8%). HPLC: R_t=4,8 мин. MS:m/z=1402,8 ([M+H]⁺, рассчитано 1402,8). C₇₁H₁₀₇N₁₁O₁₈ (MW=1402,67).

Пример 13: 2-({5-(2,6-диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-{1-метил-3-[4-(3-DFO-тиоуреидо)фенил]тиоуреидо}пропил)-амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-адамантан-2-карбоновая кислота (IIIf)

2-({5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновую кислоту (III) (30 мг, 40,4 мкмоль, 1,5 экв.) и N-[5-({3-[5-(ацетилгидрокси-амино)пентилкарбамоил]пропионил}гидроксиамино)пентил]-N'-гидрокси-N'-{5-[3-(4-изотиоцианатофенил)тиоуреидо]пентил}-сукцинамид (20,3 мг, 26,9 мкмоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (1,0 мл). После добавления DIPEA (9,3 мкл, 53,8 мкмоль, 2,0 экв.) смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°C. Затем, выпаривали растворитель.

Остаток очищали методом HPLC (15-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (15,6 мг, 10,4 мкмоль, 38,8%). HPLC: R_t=5,1 мин. C₇₅H₁₁₀N₁₄O₁₄S₂ (MW=1495,89).

Анализ методом LC/MS подтверждал формирование комплекса с цирконием соединения в условиях проведения LC/MS (MS (m/z): 1581,5 [M-3H⁺+Zr⁴⁺]⁺, C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Zr⁺, R_t=5,1 мин). Если соединение обрабатывали 25 мМ раствором FeCl₃ сразу после инжекции, то преимущественно обнаруживали комплекс с железом. (MS (m/z): 1549,4 [M-3H⁺+Fe+H]⁺, C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Fe, R_t=5,3 мин). Этот факт показывает, что соединение (IIIf) формирует комплекс с цирконием в условиях проведения LC/MS, хотя на самом деле присутствует в несвязанном виде.

Пример 14: Комплекс с цирконием соединения формулы (IIIf): Zr-(IIIf)

2-({5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-{1-метил-3-[4-(3-DFO-тиоуреидо)фенил]тиоуреидо}пропил)-амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)-адамантан-2-карбоновую кислоту (IIIf) (9,85 мг, 6,58 мкмоль, 1,0 экв.) и ацетилацетонат циркония(IV) (12,95 мг, 26,3 мкмоль, 4,0 экв.) растворяли в MeOH. После перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривали.

Остаток подвергали очистке методом HPLC (25-50% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг, 1,6 мкмоль, 24,2%). HPLC: R_t=5,1 мин. MS:m/z=1581,6 ([M]⁺, рассчитано 1581,7). C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Zr⁺ (MW=1584,09).

Было доказано, что проведение анализа соединения методом LC/MS осложнялось в условиях проведения LC/MS формированием несвязанным соединением комплекса с цирконием. Если соединение обрабатывали 25 мМ раствором FeCl₃ сразу после инжекции, то в качестве минорного компонента обнаруживали комплекс с железом. (MS (m/z): 1549,4 [M-3H⁺+Fe+H]⁺, C₇₅H₁₀₇N₁₄O₁₄S₂Fe, R_t=5,3 мин). Наоборот, если несвязанное соединение (IIIf) подвергали анализу методом LC/MS перед обработкой FeCl₃, то в качестве основного соединения обнаруживали комплекс с железом. Эти факты показывают, что формированием комплекса с цирконием соединением (IIIf) было успешным.

Пример 15: 2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-{[3-({3-[(4-фторбензоил)метиламино]пропил}метиламино)пропил]метилкарбамоил}-2-изопропилфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (IIIg)

2-({5-(2,6-Диметоксифенил)-1-[2-изопропил-4-(метил{3-[метил(3-метиламинопропил)амино]пропил}карбамоил)фенил]-1H-пиразол-3-карбонил}амино)адамантан-2-карбоновую кислоту (III) (10 мг, 13,4 мкмоль, 1,0 экв.) растворяли в DCM (0,4 мл). Значение pH раствора корректировали до pH=7 постепенным добавлением DIPEA. После добавления по каплям раствора 4-фторбензоилхлорида (2,13 мг, 13,4 мкмоль, 1,0 экв.) в DCM (0,1 мл) реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем, добавляли воду (0,1 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин, и удаляли все летучие вещества в условиях вакуума.

Маслянистый остаток подвергали очистке методом HPLC (25-55% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (3,24 мг, 3,75 мкмоль, 28,0%). HPLC: R_t=5,7 мин. MS:m/z=865,5 ([M+H]⁺, рассчитано 865,58) C₄₉H₆₁FN₆O₇, (MW=865,03).

Пример 16: Связанный с тритиловой смолой сложный трет-бутиловый эфир 2-{[1-{4-[(3-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (XXIII)

A. Нагрузка хлортритиловой смолы N,N-диметилдипропилентриамином (Фиг. 8, стадия a)

Хлортритиловую смолу (начальная нагрузка 1,8 ммоль/г, 334 мг г, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) оставляли набухать в DCM в течение 30 мин. Затем, к смоле добавляли N,N-диметилдипропилентриамин (0,54 мл, 3 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (0,2 мл, 1,2 ммоль, 2,0 экв.) в DCM (4 мл), и перемешивали смесь встряхиванием в течение ночи. После этого, смолу промывали DMF, DCM, MeOH и диэтиловым эфиром (5/3/1) и сушили в условиях вакуума.

B. Сочетание сложного метилового эфира 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (Фиг. 8, стадия b)

Нагруженную N,N-диметилдипропилентриамином тритиловую смолу (0,6 ммоль, 1,0 экв.) оставляли набухать в DMF в течение 30 мин. Сложный метиловый эфир 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (382 мг, 0,9 ммоль, 1,5 экв.), HATU (342 мг, 0,9 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (312 мкл, 2,7 ммоль, 3 экв.) растворяли в DMF (6 мл) и тщательно смешивали в течение 1 мин. После добавления активированного структурного элемента, смолу перемешивали на шейкере в течение 3 ч. Смолу промывали (DMF/DCM/диэтиловый эфир = 5/3/1) и сушили в условиях вакуума.

C. Гидролиз сложного метилового эфира (Фиг. 8, стадия c)

Смолу (0,6 ммоль, 1,0 экв.), описанную ранее, оставляли набухать в диоксане в течение 30 мин, а после этого обрабатывали диоксаном (30 мл) и гидратом LiOH (504 мг, 12 ммоль, 20 экв.) в воде (4 мл) при 50°C. Процедуру продолжали при к.т. в течение ночи, смолу последовательно промывали водой, DCM и Et₂O (3/3/3) и сушили в условиях вакуума.

D. Сочетание сложного трет-бутилового эфира 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты (Фиг. 8, стадия d)

Смолу (0,6 ммоль, 1,0 экв.), описанную ранее, оставляли набухать в DMF в течение 1 ч. Затем, HOAt (327 мг, 2,4 ммоль, 4,0 экв.), DIC (279 мкл, 1,8 ммоль, 3,0 экв.) и сложный трет-бутиловый эфир 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты (453 мг, 1,8 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в смеси DMF и DCM (2/1) (6 мл) и добавляли к смоле. Смолу оставляли перемешиваться встряхиванием в течение 60 часов, после чего реакция завершалась. Смолу промывали DMF и DCM (3/3) и сушили в условиях вакуума.

Пример 17: Сложный трет-бутиловый эфир 2-{[1-{4-[(3-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (XXIV) (Фиг. 8, стадия e)

Смолу сложного трет-бутилового эфира 2-{[1-{4-[(3-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)-карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]-амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (XXIII) (570 мкмоль, 1,0 экв.) пятикратно обрабатывали смесью TFA, TIPS и DCM (2/5/93). Для предупреждения преждевременной потери защитных групп DOTA полученные растворы немедленно вливали в водный буферный раствор (10 мл, pH=8, 100 мМ NH₄(CO₃)₂). Все DCM-буферные смеси, содержащие целевую молекулу, объединяли, и сокращали органический слой до минимума путем упаривания. К оставшемуся водному раствору добавляли ACN (5 мл), и лиофилизировали смесь.

Содержащий указанное в заголовке соединение остаток (410 мг, 520 мкмоль, 91%) использовали без дополнительной очистки в виде неочищенного продукта. HPLC: R_t=5,8 мин. MS:m/z=785,4 ([M+H]⁺, рассчитано 785,5) C₄₅H₆₄N₆O₆, (MW=785,03).

Пример 18: 2-{[1-{4-[(3-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)-карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (V)

Смолу сложного трет-бутилового эфира 2-{[1-{4-[(3-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (XXIV) (41 мг, 30 мкмоль, 1,0 экв.) обрабатывали TFA, фенолом, водой и TIPS (36/2/2/1) (2 мл) в течение 2 ч. Расщепленный раствор вливали в смесь циклогексан/MTBE (1/1) (20 мл).

Осадок подвергали очистке методом HPLC (15-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (9,52 мг, 13,1 мкмоль, 43,5%). HPLC: R_t=4,8 мин. MS:m/z=729,4 ([M+H]⁺, рассчитано 729,4) C₄₁H₅₆N₆O₆, (MW=728,92).

Пример 19: Синтез 2-{[1-{4-[(3-DOTA-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (Va)

Способ A

A. Сложный метиловый эфир 1-{4-[(3-DOTA(tBu)₃-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (XIV)

DOTA(tBu)₃-OH (200 мг, 0,349 ммоль, 1,0 экв.) и PyBOP (236 мг, 0,454 ммоль, 1,3 экв.) растворяли в безводном DMF (5 мл). Спустя 1 минуту, добавляли N¹-(3-диметиламинопропил)пропан-1,3-диамин (0,315 мл, 1,75 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (0,155 мл, 0,98 ммоль, 2,6 экв.) в безводном DMF (2 мл). Спустя 90 мин, удаляли DMF в условиях вакуума. Оставшийся остаток растворяли в EtOAc (30 мл) и дважды экстрагировали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением 0,41 г неочищенного вещества.

Это неочищенное вещество (0,41 г, макс. 0,349 ммоль) растворяли в безводном DMF (25 мл). В отдельном сосуде в безводном DMF (1,0 мл) растворяли сложный метиловый эфир 1-(4-карбокси-2-изопропилфенил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (X) (178 мг, 0,419 ммоль, 1,2 экв.) [полученный как раскрыто в патенте США №5723483], и последовательно добавляли HATU (159 мг, 0,419 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (0,143 мл, 0,838 ммоль, 2,4 экв.). К этому HATU-активированному раствору по каплям добавляли полученное на первой стадии растворенное неочищенное вещество, DOTA-модифицированный диамин. После перемешивания в течение 45 мин DMF упаривали, и удаляли оставшиеся растворители в условиях высокого вакуума.

Остаточное масло растворяли в смеси ACN/вода/AcOH (100 мкл/100 мкл/1 мл) и разделяли в 2 приема методом преп. HPLC (15-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (229 мг, 0,205 ммоль, 59%). HPLC: R_t=4,7 мин. MS:m/z=1120,5 ([M+H]⁺, рассчитано 1120,7) C₄₁H₅₆N₆O₆, (MW=1120,42).

B. 1-{4-[(3-DOTA(tBu)₃-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)-карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота (XV)

Сложный метиловый эфир формулы (XIV) (370 мг, 0,330 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,72 мл). По каплям добавляли 1M водный раствор LiOH (1,32 мл, 1,32 ммоль, 4 экв.). После перемешивания в течение 5 ч корректировали pH до 4 добавлением HOAc (0,475 мл). После добавления ACN (18 мл) и воды (100 мл) мутный раствор лиофилизировали. Это вещество растворяли в ACN (24 мл) и воде (300 мл) и наносили на колонку для твердофазной экстракции (4,0 г Varian Bondesil-ENV в 60 мл полистироловом шприце, предварительно промытом метанолом (3×25 мл) и водой (3×25 мл)). Элюировали с колонки 80 мл 10% ACN в воде в качестве первой фракции, и каждую из последующих фракций элюировали 80 мл 50% ACN в воде с добавлением 0,1% TFA. После лиофилизации фракций 4-6 получали указанное в заголовке вещество (313 мг, 86%). HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1106,5 ([M+H]⁺, рассчитано 1106,7) C₅₈H₉₁N₉O₁₂, (MW=1106,40).

C. 2-{[1-{4-[(3-(DOTA(tBu)₃-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (XVI)

Карбоновую кислоту формулы (XV) (287 мг, 0,260 ммоль) растворяли в безводном NMP (3,7 мл). Добавляли HATU (98,7 мг, 0,260 ммоль, 1,0 экв.) в виде твердого вещества, и добавляли к этой смеси DIPEA (89 мкл, 0,52 ммоль, 2,0 экв.). После перемешивания в течение 5 мин этот раствор переносили в течение 5 мин в суспензию 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты (50,7 мг, 0,260 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (44 мкл, 0,26 ммоль, 1,0 экв.) в безводном NMP (7,6 мл). Спустя 1 ч при комнатной температуре, сосуд нагревали на масляной бане при температуре 65°C. Спустя 6 ч, добавляли дополнительное количество 2-аминоадамантан-2-карбоновой кислоты (50,7 мг, 0,260 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (44 мкл, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), и продолжали нагревание еще в течение 18 ч. После охлаждения добавляли смесь ACN/вода (1/1), и лиофилизировали раствор. Оставшееся твердое вещество разделяли методом преп. HPLC (0-60% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм), и получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 0,031 ммоль, выход 12%). HPLC: R_t=5,0 мин. MS:m/z=1283,7 ([M+H]⁺, рассчитано 1283,8) C₆₉H₁₀₆N₁₀O₁₃, (MW=1283,64).

D. 2-{[1-{4-[(3-DOTA-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)-карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (Va)

К раствору трис-tBu-эфира формулы (XVI) (40 мг, 36 мкмоль) и триизобутилсилана (320 мкл) в безводном DCM (1,3 мл) добавляли TFA (4,8 мл). Спустя 3,5 ч при комнатной температуре, смесь упаривали в условиях пониженного давления и очищали методом преп. HPLC (15-55% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм). Получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 19 мкмоль, 52%) в виде трифторацетата. HPLC: R_t=4,0 мин. MS:m/z=1115,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1115,6) C₅₇H₈₂N₁₀O₁₃, (MW=1115,32).

Способ B

Сложный трет-бутиловый эфир 2-{[1-{4-[(3-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (XXIV) (24,4 мг, 31,1 мкмоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (0,5 мл), и добавляли к раствору DIPEA (33 мкл, 187 мкмоль, 6 экв.) для корректировки значения pH до pH=7. Добавляли три-трет-бутил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраацетат (DOTA(tBu)₃-OH, 16,9 мг, 34,3 мкмоль, 1,1 экв.). Затем, к смеси добавляли HOAt (16,9 мг, 125 мкмоль, 4,0 экв.) и DIC (14,5 мкл, 95 мкмоль, 3,0 экв.), а затем перемешивали ее в течение 24 ч. Все летучие вещества удаляли в условиях вакуума, и растворяли остаток в EtOAc и воде. Органический слой сушили и упаривали. Остаток перемешивали с TFA, фенолом, водой и TIPS (18/1/1/2) (0,3 мл) в течение 12 ч.

Расщепленный раствор подвергали очистке методом HPLC (0-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 3,3 мкмоль, 10,6%). HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1115,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1115,6) C₅₇H₈₂N₁₀O₁₃, (MW=1115,32).

Пример 20: Комплекс с индием соединения формулы (Va): In-(Va)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: соединение формулы (Va) (3,0 мг) и InCl₃×4 H₂O (2,4 мг); с получением указанного в заголовке соединения (2,48 мг, 2,0 мкмоль, 75%). HPLC: R_t=4,3 мин. MS:m/z=1227,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1227,5) C₅₇H₇₉InN₁₀O₁₃, (MW=1227,11).

Пример 21: 2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-{(3-диметиламинопропил)-[3-(DOTA-Ttds-амино)пропил]карбамоил}-2-изопропилфенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновая кислота (Vb)

Сложный трет-бутиловый эфир 2-{[1-{4-[(3-аминопропил)-(3-диметиламинопропил)карбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}адамантан-2-карбоновой кислоты (XXIV) (24,4 мг, 31,1 мкмоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (0,5 мл), и добавляли к раствору DIPEA (33 мкл, 187 мкмоль, 6 экв.) для корректировки значения pH до pH=7. Добавляли N-{3-[2-(2-{3-[2-(4,7,10-трис-трет-бутоксикарбонил-метил-1,4,7,10-тетраазациклододец-1-ил)ацетиламино]пропокси}-этокси)этокси]пропил}янтарную кислоту (DOTA(tBu)₃-Ttds-OH) (XX) (30 мг, 34,3 мкмоль, 1,1 экв.). Затем, к смеси добавляли HOAt (16,9 мг, 125 мкмоль, 4,0 экв.) и DIC (14,5 мкл, 95 мкмоль, 3,0 экв.), а затем перемешивали в течение 24 ч. Все летучие вещества удаляли в условиях вакуума, и растворяли остаток в EtOAc и воде. Органический слой сушили и упаривали. Остаток перемешивали с TFA, фенолом, водой и TIPS (18/1/1/2) (0,3 мл) в течение 12 ч.

Расщепленный раствор подвергали очистке методом HPLC (0-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 2,8 мкмоль, 9%). HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1417,9 ([M+H]⁺, рассчитано 1417,8) C₇₁H₁₀₈N₁₂O₁₈, (MW=1417,69).

Пример 22: Синтез (S)-2-{[1-{4-[(3-{[3-(DOTA-метиламино)пропил]-метиламино}пропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонил]амино}циклогексилуксусной кислоты (IVa)

Этот твердофазный синтез проводили в стандартном 2 мл пластиковом шприце, оснащенном фильтром на дне шприца. В этом реакторе для твердофазного синтеза, нагруженную L-циклогексил-глицином 2-Cl-Trt-смолу (75 мг смолы, 50 мкмоль) [получена в соответствии со стандартной методикой: “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis” Editors W. Chan, P. White, Oxford University Press, USA, 2000] оставляли набухать в DMF (2 мл) в течение 20 мин. В сосуде карбоновую кислоту формулы (XII) (70,0 мг, 0,0625 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в безводном NMP (0,5 мл), и добавляли HATU (18,3 мг, 0,0625 ммоль, 1,25 экв.) и DIPEA (16,2 мкл, 0,125 ммоль, 2,5 экв.). После 5 мин преактивации, этот раствор переносили в шприц со смолой. Шприц закрывали и встряхивали в течение ночи. Спустя 15 ч, реакционную смесь удаляли в условиях вакуума, и промывали смолу DMF (3×1,5 мл) и DCM (2×1,5 мл). После сушки смолы в условиях пониженного давления (1 мБар) смолу обрабатывали смесью триизобутилсилана (0,1 мл) в TFA (1,9 мл) в течение 2 ч. Расщепленный раствор упаривали в условиях пониженного давления и очищали методом преп. HPLC (25-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм). Получали указанное в заголовке соединение (31 мг, 28 мкмоль, 57%) в виде трифторацетата. MS (m/z): HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1091,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1091,6) C₅₅H₈₂N₁₀O₁₃, (MW=1091,30).

Этот способ является общеприменимым. Несколько других соединений получали способом, аналогичным описанному для синтеза с использованием в качестве исходного вещества различным образом нагруженных тритиловых смол (другими аминокислотами и небольшими пептидами). Соединение формулы (IIIa) также получали в соответствии с этим способом.

Пример 23: Комплекс с индием соединения формулы (IVa): In-(IVa)

Получение комплекса проводили в соответствии с общей методикой (Пример 6 A) с использованием следующих реагентов: соединение (IVa) (3,0 мг) и InCl₃×4 H₂O (2,42 мг); с получением указанного в заголовке соединения (2,8 мг). HPLC: R_t=4,4 мин. MS:m/z=1203,5 ([M+H]⁺, рассчитано 1203,5) C₅₅H₇₉InN₁₀O₁₃, (MW=1203,09).

Пример 24: Синтез [2-(2-DOTA-аминоэтилкарбамоил)адамантан-2-ил]амида 5-(2,6-диметоксифенил)-1-{4-[(3-диметиламинопропил)-метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (XVII)

A. [2-(2-DOTA(tBu₃)-аминоэтилкарбамоил)адамантан-2-ил]амид 5-(2,6-диметоксифенил)-1-{4-[(3-диметиламинопропил)-метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (XVIII)

DOTA(tBu)₃-OH (100 мг, 0,175 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном DMF (0,5 мл), и добавляли HATU (66,4 мг, 0,175 ммоль, 1,0 экв.), растворенный в безводном DMF (0,5 мл), и коллидин (46,1 мкл, 0,350 ммоль, 2,0 экв.). Спустя 5 мин, эту смесь медленно добавляли к охлажденному до 0°C раствору этилендиамина (0,873 ммоль. 5,0 экв.) в безводном DMF (1,5 мл). После перемешивания в течение 19 ч DMF упаривали, остаточное масло растворяли в EtOAc (5 мл) и экстрагировали водой (0,5 мл), нас. водн. NaHCO₃ (0,5 мл) и нас. водн. NaCl (0,5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, упаривали, и очищали остаток методом флэш-хроматографии с DCM, смесью DCM/метанол = 20/1, и смесью DCM/метанол = 10/1 в качестве элюентов. Получали 45 мг моноацилированного этилендиамина. Раствор этого вещества (18 мг, 29 мкмоль) в безводном DMF (0,2 мл) добавляли к преактивированному в течение 10 мин раствору SR-142948 (20 мг, 29 мкмоль) [HATU (11,1 мг, 29 мкмоль) и DIPEA (10 мкл, 58 мкмоль, 2 экв.) в безводном DMF (0,4 мл)]. Спустя 15 ч, добавляли моноацилированный этилендиамин (9 мг, 15 мкмоль, 0,5 экв.) в безводном DMF (0,1 мл). Спустя 5 ч, реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 30 мин. Затем, растворители выпаривали, и очищали вещество методом преп. HPLC (15-55% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм). Получали указанное в заголовке соединение формулы (XVIII) (15 мг, 12 мкмоль, 40%). HPLC: R_t=3,9 мин. MS:m/z=1282,7 ([M+H]⁺, рассчитано 1282,8) C₆₉H₁₀₇N₁₁O₁₂, (MW=1282,65).

B. [2-(2-DOTA-аминоэтилкарбамоил)адамантан-2-ил]амид 5-(2,6-диметоксифенил)-1-{4-[(3-диметиламинопропил)метилкарбамоил]-2-изопропилфенил}-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (XVII)

К раствору трис-tBu-эфира формулы (XVIII) (15 мг, 11 мкмоль) и триизобутилсилана (100 мкл) в безводном DCM (0,4 мл) добавляли TFA (1,5 мл). Спустя 4 ч при комнатной температуре, смесь упаривали в условиях пониженного давления и очищали методом преп. HPLC (15-45% B в течение 30 мин, Agilent PLRP-S 25×150 мм). Получали указанное в заголовке соединение (6,3 мг, 5,7 мкмоль, 48%) в виде трифторацетата. HPLC: R_t=3,4 мин. MS:m/z=1114,6 ([M+H]⁺, рассчитано 1114,6) C₅₇H₈₃N₁₁O₁₂, (MW=1114,33).

Пример 25: Функциональный анализ мобилизации Ca²⁺

Ионы Ca²⁺ обычно сохраняются на наномолярных уровнях в цитозоле клеток и действуют в большом количестве путей передачи сигнала в качестве вторичных мессенджеров. Множество GPCR, включая рецептор нейротензина, взаимодействуют для индукции передачи сигнала при помощи ионов кальция, и множество основных клеточных анализов применяют измерение внутриклеточной концентрации ионов кальция в качестве функционального считывания данных при активации GPCR. Изменения концентрации ионов кальция по стандартным протоколам анализа можно с легкостью определить при помощи флуоресцентных красителей, которые испускают свет, когда изменяется внутриклеточная концентрация ионов Ca²⁺. Учитывая переходный характер таких ответов, они часто считываются измерительным прибором, который обладает способностью ''вводить и считывать''. Данный пример показывает, что соединения согласно настоящему изобретению не обладают никакой агонистической активностью в отношении экспрессирующих NTR1 клеток. Кроме того, данный пример показывает, что соединения согласно настоящему изобретению связываются с NTR1 и ингибируют активность дополнительно присутствующего агониста NTR1.

HT29 или экспрессирующие NTR1 клетки HEK293 трипсинолизировали и высевали в черные 96-луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Corning, Амстердам, Нидерланды) в количестве 6×10⁵ клеток на лунку. Через 24 ч инкубации при 37°C и 5% CO₂ клетки дважды промывали промывочным буфером (130 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 10 мМ Hepes, 2 мМ CaCl₂, 10 мМ глюкозы, pH 7,4) и загружали 100 мкл красителя Ca5 (Molecular Devices, Biberach, Germany) в течение 1 ч при 37 °C и 5% CO₂. Для анализов с агонистами, серийные разведения агонистичных веществ добавляли к клеткам, насыщенным красителем, и регистрировали изменение флуоресцентного сигнала постоянно в течение приблизительно 90 с использованием FlexStation II (Molecular Devices, Биберах, Германия). Добавление промывочного буфера служило в качестве контроля. Таким образом, концентрацию EC50 для каждого соединения вычисляли и получали показатель для эффективности вещества. Для анализов с антагонистами, клетки, насыщенные 100 мкл красителя Ca5 предварительно инкубировали с серийными разведениями антагонистичных веществ в течение 30 мин, до того как агонист в концентрации EC80 добавляли к клеткам и регистрировали изменение флуоресцентного сигнала постоянно в течение приблизительно 90 с. Таким образом, концентрации IC₅₀ вычисляли для каждого соединения и получали показатель для ингибиторной активности соединений в отношении NTR1.

Результаты данного анализа, выполненного для некоторых из соединений согласно настоящему изобретению, приведены в таблице 1 совместно с результатами анализа радиолигандного связывания (пример 26).

Пример 26: Анализ радиолигандного связывания

Для того чтобы определить аффинность связывания соединений, содержащих радиоизотопную метку, для NTR1, проводили анализ радиолигандного связывания. Радиолиганд представляет собой радиоактивное биохимическое вещество, которое используют для диагностики или исследовательско-ориентированного изучения систем клеточных рецепторов в организме. В системах in vivo часто используют количественную оценку связывания тестируемой молекулы с участком связывания радиолиганда. Чем выше аффинность молекулы, тем больше смещен радиолиганд от участка связывания. Количество связанного радиолиганда можно определить при помощи сцинтилляционных измерений и таким образом выражают в количественной форме. Данный анализ является общеупотребительным для вычисления констант связывания молекул с рецепторами. Данный пример показывает, что соединения согласно настоящему изобретению связываются с NTR1 с высокой аффинностью.

Анализ радиолигандного связывания NTR1 проводили при помощи Cerep (Celle l'Evescault, Франция; ссылка в каталоге 0109) согласно Vita et al., FEBS Lett., 1993, 317, 139-142. NTR1 получали из клеток CHO, рекомбинантно экспрессирующих человеческий рецептор, и инкубировали с 0,05 нМ ¹²⁵I-(Tyr³-нейротензином) и серийными разведениями тестируемых соединений. После 60 мин инкубации при 4°C и промывки для удаления несвязанного нейротензина, радиоактивность связанных молекул определяли сцинтилляционными измерениями. Результат для каждого тестируемого соединения выражают в качестве концентрации IC₅₀ и получают показатель аффинности тестируемого соединения в отношении NTR1.

Результаты данного анализа, проведенного с некоторыми соединениями согласно настоящему изобретению, приведены в следующей ниже таблице 1.

Таблица 1 Результаты анализа мобилизации Ca (Ca) и анализа радиолигандного связывания (RLB)
Соединение	Пример	Линкер	Акцептор	Эффектор	Ca IC₅₀ [нМ]	RLB IC₅₀ [нМ]
(III)	4	R₇ = H	-	-	7,54	0,87
(IIIa)	5	-	DOTA	-	20,0	2,9
In-(IIIa)	6 B	-	DOTA	In	5,35	0,76
Ga-(IIIa)	6 C	-	DOTA	Ga	7,28	1,0
Y-(IIIa)	6 D	-	DOTA	Y	6,10	1,2
Lu-(IIIa)	6 E	-	DOTA	Lu	5,95	0,59
(IIIb)	7	Ttds	DOTA	-	16,6	5,2

Таблица 1 Результаты анализа мобилизации Ca (Ca) и анализа радиолигандного связывания (RLB)
Lu-(IIIb)	8	Ttds	DOTA	Lu	10,2	1,6
(IIIc)	9	Ahx	DOTA	-	11,8	5,7
(IIId)	10	-	NODAGA	-	14,5	3,7
Ga-(IIId)	11	-	NODAGA	Ga	7,00	0,94
(IIIe)	12	Ttds	NODAGA	-	21,4	4,9
(IIIf)	13	1,4-(-CS-NH-)₂-фенил	DFO	-	17,5	3,0
Zr-(IIIf)	14	1,4-(-CS-NH-)₂-фенил	DFO	Zr	21,3	2,1
(IIIg)	15	-	Бензойная кислота	F (para)	14,5	2,3
(V)	18	R₇ = H	-	-	8,95	5,3
(Va)	19	-	DOTA	-	12,6	3,4
In-(Va)	20	-	DOTA	In	14,4	1,3
(Vb)	21	Ttds	DOTA	-	26,0	2,4
(IVa)	22	-	DOTA	-	125	n.d.
In-(IVa)	23	-	DOTA	In	75	n.d.
(XVII)	24	не применяется	не применяется	не применяется	не применяется	n.d.

Все соединения с представленными IC₅₀ являются полными антагонистами и не индуцируют сигнал в агонистичном анализе с Ca.

Осуществление структурного элемента подобного группе формулы (II), который, например, может содержать хелатор, такой как DOTA, в структуре формулы (I), является частью настоящего изобретения. Специалист в данной области техники использовал бы свободную карбоновую кислоту структуры формулы (I) для того, чтобы присоединить хелатор, такой как DOTA. Характерный пример результата такого подхода представляет собой соединение формулы (XVII). Отсутствие активности соединения формулы (XVII) в функциональном Ca-анализе продемонстрировало, что модификации в данном положении структуры формулы (I) сводят к нулю аффинность NTR-1. Однако, данное соединение формулы (XVII) не находится в объеме настоящего изобретения (и не охвачено структурой формулы (I)), поскольку группа формулы (II) не находится в положениях, определенных в соответствии с настоящим изобретением. С другой стороны, соединения согласно настоящему изобретению как, например, соединение формулы (IIIa), где группа формулы (II) представлена R⁴ или R⁵ (и также соединения, как, например, соединение формулы (Va) с группой формулы (II), представленной R³) проявляют весьма сильную аффинность с соответствующими Ca IC₅₀ = 20 нМ и RLB IC₅₀ = 2,9 нМ. Как более подробно показано выше в таблице 1, соответствующие комплексные соединения с металлами, например, соединения формул (IIIa) или (Va) также проявляют схожую сильную и обычно даже более сильные аффинности связывания NTR-1, чем их не входящие в состав комплексов аналоги.

Дополнительно, результаты, показанные в таблице 1, предоставляют доказательство, что в соединениях согласно настоящему изобретению их связывающая NTR1 часть действует в отношении аффинности к NTR1 независимо от природы хелатора, а также от присутствия или отсутствия Линкеров различных структур и свойств. Немодифицированная карбоновая кислота в структурах формулы (I) является важным элементом для высоких величин аффинности в отношении NTR-1, но не подлежит модификациям, таким как присоединение группы Эффектора, как доказано отсутствием активности соединения формулы (XVII).

Пример 27: Анализ устойчивости в плазме

Анализ устойчивости в плазме проводили, чтобы определить степень разрушения соединений согласно настоящему изобретению в плазме. Это является важной характеристикой соединения, так как соединения, за исключением пролекарств, которые быстро разрушаются в плазме, как правило, проявляют слабую эффективность in vivo.

Для того, чтобы определить устойчивость соединений формул (IIIa) и (Va) в плазме человека и мыши, проводили анализ устойчивости в плазме. Результаты показывают, что соединения формул (IIIa) и (Va) высоко устойчивы в плазме человека и мыши. Устойчивость является достаточной для диагностического, терапевтического и тераностического применения данных соединений согласно настоящему изобретению.

В плазму добавляли 10 мМ раствора анализируемого вещества в диметилсульфоксиде до конечной концентрации 10 мкМ, перемешивали на вортексе, и разделяли на аликвоты образцов по 50 мкл. Две аликвоты хранили при -20°C до дальнейшей обработки. Другие две аликвоты инкубировали, используя Eppendorf Thermomixer при 37°C в течение 1, 4 и 24 часов. Очистку образца проводили, используя планшет для осаждения белка (Phenomenex Strata Impact, 64722-1-324-1) и используя ацетонитрил в качестве средства для осаждения. Фильтрат сушили в вакуумной центрифуге и растворяли в 50 мкл 25% водного раствора ацетонитрила. Аликвоту из 10 мкл разбавляли 90 мкл 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты. Определение анализируемого вещества в растворах очищенного образца проводили на тройном квадрупольном масс-спектрометре Thermo TSQ Quantum Ultra, оснащенном ВЭЖХ thermo Surveyor. Хроматографическое разделение проводили на колонке для ВЭЖХ Phenomenex Kinetex XB-C18 (50×2 мм, размер частиц 2,5 мкм) с градиентной элюцией с использованием смеси 0,01% трифторуксусной кислоты и 0,05% муравьиной кислоты в воде в качестве элюента A и метанола в качестве элюента B (от 20% B до 100% в течение 8 мин, 400 мкл/мин, 40°C). Для масс-спектрометрической детекции использовали мониторинг селективных реакций (SRM).

Количественное определение проводили посредством внешней калибровки в присутствии матрицы, используя внутренний стандарт.

Параметры ЖХ-МС:

Анализируемое соединение формулы (IIIa)

время удержания: 4,3 мин

переход MS/MS: 1063,5→296,3 (48 V)

Анализируемое соединение формулы (Va)

время удержания: 4,5 мин

переход MS/MS: 565,4→542,6 (19 V)

Результаты данного анализа, выполненного для некоторых из соединений согласно настоящему изобретению, приведены в следующей ниже таблице 2.

Таблица 2 Результаты анализа устойчивости в плазме
	% оставшегося количества через 24 ч после инкубации
Соединение	Плазма человека	Плазма мыши
(IIIa)	>90%	>80%
(Va)	>70%	>60%

Пример 28: Анализ связывания с белками плазмы

На эффективность лекарственного средства может влиять степень, с которой оно связывается с белками в плазме крови. Лекарственное средство в крови существует в двух формах: связанной и несвязанной. В зависимости от аффинности определенного лекарственного средства к белку плазмы крови, пропорция лекарственного средства может измениться на связанное с белками плазмы крови, причем оставшееся количество является несвязанным. Примечательно, что оно является несвязанной фракцией, которая обладает фармакологическими воздействиями. Оно также является фракцией, которая может метаболизироваться и/или выделяться. Связывание с белками может влиять на биологическое время полужизни лекарственного средства в организме. Связанная часть может действовать в качестве хранилища или депо, из которого лекарственное средство медленно высвобождается в качестве несвязанной формы.

Для того чтобы определить характеристики связывания соединений согласно настоящему изобретению, как перечислено в следующей ниже таблице, с белком плазмы крови человека или мыши, соответственно, проводили анализ связывания с белками плазмы. Все соединения обладали связыванием с белками плазмы крови, которое подходит для диагностического, терапевтического и тераностического применения данных соединений согласно настоящему изобретению.

Связывание тестируемых веществ с белками человеческой и мышиной плазмы крови проверяли при помощи Cerep (Celle l'Evescault, Франция; ссылка в каталоге 2194 [человек] и 2223 [мышь]) согласно Banker et al., J. Pharm. Sci., 2003, 92, 967-974. Тестируемые соединения инкубировали белками человеческой или мышиной плазмы крови в течение 4 ч при 37°C. Впоследствии, фракцию соединения, связанного с белками плазмы, определяли посредством равновесного диализа и детекции при ВЭЖХ-МС/МС. Результат для каждого тестируемого соединения приведен как процент связанного соединения с белком плазмы крови.

Результаты данного анализа, проведенного для некоторых из соединений согласно настоящему изобретению, приведены в следующей ниже таблице 3.

Таблица 3 Результаты анализа связывания с белками плазмы
Соединение	% связанного [человек]	% связанного [мышь]
(IIIa)	99	89
In-(IIIa)	92	64
Ga-(IIIa)	Не определено	74
Lu-(IIIa)	95	67
Y-(IIIa)	96	76
In-(Va)	84	46
In-(IVa)	84	41

Пример 29: Скрининг специфичности

Скрининг специфичности проводили для того, чтобы проверить неспецифичное связывание соединений согласно настоящему изобретению. Специфичность в отношении NTR1 тестировали, используя стандартный набор анализов (“ExpresSProfile“), включающий 55 анализов для GPCR, ионных каналов и транспортных белков. Данный анализ проводили при помощи Cerep (Celle l'Evescault, Франция; ссылка в каталоге P1).

Неспецифическое связывание согласно данному скринингу специфичности наблюдают, если ингибирование специфического связывания контроля выше 50%. Помимо самого NTR1, это наблюдали только для NK2 (66%) при концентрации, которая является крайне высокой (10^-5 M). Результаты показывают, что соединение формулы (IIIa) является высоко специфичным и прекрасно подходит для диагностического, терапевтического и тераностического применения данных соединений согласно настоящему изобретению.

Результаты данных анализов, проведенных с соединением согласно настоящему изобретению, представлены в следующей ниже таблице 4.

Таблица 4 Результаты скрининга специфичности (ExpresSProfile) для соединения формулы (IIIa).
Анализ	Ссылка в каталоге	Тестируемая концентрация М)	% Ингибирования специфического связывания контроля	% специфического связывания контроля	SEM% контроля	Соединение сравнения	Ki (M) сравнения	nH сравнения
				1st	2nd	Среднее значение
радиолиганд-антагонист A1 (h) Townsend-Nicholson et al., J. Biol. Chem., 1994, 269: 2373-2376	0002	1,0E-05	-24	142,9	104,5	123,7	19,2	DPCPX	6,2E-10	0,8
радиолиганд-агонист A2A (h) Luthin et al., Mol. Pharmacol.,1995, 47, 307-313	0004	1,0E-05	5	104,2	85,6	94,9	9,3	NECA	3,5E-08	1,1
радиолиганд- агонист A3 (h) Salvatore et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,1993, 90, 10365-10369	0006	1,0E-05	-41	129,0	153,9	141,4	12,4	IB-MECA	4,8E-10	1,0
радиолиганд-антагонист альфа 1 (неселективный) Greengrass et al., Eur. J. Pharmacol., 1979, 55, 323-326	0008	1,0E-05	-9	106,2	111,1	108,7	2,5	празозин	5,8E-11	1,2

радиолиганд-антагонист альфа 2 (неселективный) Uhlen et al., Pharmacol. Toxicol., 1991, 69, 341-350	0011	1,0E-05	-10	114,4	106,1	110,3	4,2	йохимбин	3,8E-08	0,7
радиолиганд-агонист бета 1 (h) Levin et al., J. Biol.Chem., 2002, 277, 30429-30435	0018	1,0E-05	2	89,9	106,1	98,0	8,1	атенолол	2,7E-07	0,9
радиолиганд-агонист бета 2 (h) Joseph et al., Naun.-Sch. Arch. Pharm., 2004, 369, 525-532	0020	1,0E-05	-2	107,2	96,5	101,8	5,4	ICI 118551	1,9E-10	0,9
радиолиганд-антагонист AT1 (h) Le et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 513, 35-45	0024	1,0E-05	-18	118,7	116,8	117,7	1,0	Сарала-зин	4,4E-10	0,6
радиолиганд-агонист BZD (центральный) Speth et al., Life Sci., 1979, 24, 351-358	0028	1,0E-05	-16	109,4	122,6	116,0	6,6	диазепам	7,5E-09	1,1
радиолиганд-агонист B2 (h) Pruneau et al., Brit. J. Pharmacol., 1998, 125, 365-372	0033	1,0E-05	11	98,7	79,9	89,3	9,4	NPC 567	9,9E-09	0,9
радиолиганд-агонист CB1 (h) Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878	0036	1,0E-05	11	96,0	82,5	89,3	6,8	CP 55940	1,6E-10	0,8

радиолиганд-агонист CCK1 (CCKA) (h) Bignon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 289, 742-751	0039	1,0E-05	-18	101,6	135,3	118,5	16,8	CCK-8s	6,5E-11	0,6
радиолиганд-антагонист D1 (h) Zhou et al., Nature, 1990, 347, 76-80	0044	1,0E-05	-5	114,0	96,3	105,2	8,8	SCH 23390	9,0E-11	0,9
радиолиганд-антагонист D2S (h) Grandy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86, 9762-9766	0046	1,0E-05	-9	112,8	104,7	108,8	4,1	(+)бутак-ламол	2,7E-10	1,0
радиолиганд-агонист ETA (h) Buchan et al., Brit. J. Pharmacol., 1994, 112, 1251-1257	0054	1,0E-05	-10	114,3	105,4	109,8	4,5	Эндоте-лин-1	3,6E-11	1,1
радиолиганд-агонист ГАМК (неселективный) Tsuji et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1988, 32, 190-194	0057	1,0E-05	-6	101,9	109,9	105,9	4,0	ГАМК	1,7E-08	0,8
радиолиганд-агонист GAL2 (h) Bloomquist et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 243, 474-479	0410	1,0E-05	1	96,5	102,1	99,3	2,8	галанин	2,9E-09	0,9
радиолиганд-агонист CXCR2 (IL-8B) (h) White et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095-10098	0419	1,0E-05	-9	118,7	99,6	109,1	9,5	IL-8	5,6E-11	1,4

радиолиганд-агонист CCR1 (h) Neote et al., Cell, 1993, 72, 415-425	0361	1,0E-05	-6	103,2	109,1	106,1	3,0	MIP-1 альфа	4,1E-11	1,1
радиолиганд-антагонист H1 (h) Smit et al., Brit. J. Pharmacol.,1996, 117, 1071-1080	0870	1,0E-05	-12	121,2	103,3	112,3	9,0	Пирила-мин	7,6E-10	1,1
радиолиганд-антагонист H2 (h) Leurs et al., Brit. J. Pharmacol., 1994, 112, 847-854	1208	1,0E-05	-4	105,9	101,7	103,8	2,1	Цимети-дин	4,7E-07	1,2
радиолиганд-агонист MC4 (h) Schioth et al., Neuropeptides, 1997, 31, 565-571	0420	1,0E-05	-8	113,2	103,7	108,5	4,7	NDP-альфа-MSH	2,8E-10	0,9
радиолиганд-агонист MT1 (ML1A) (h) Witt-Enderby et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 166-174	1538	1,0E-05	1	102,6	95,9	99,3	3,3	Мелато-нин	1,3E-10	0,9
радиолиганд-антагонист M1 (h) Dorje et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256, 727-733	0091	1,0E-05	-25	111,0	138,4	124,7	13,7	Пирензе-пин	1,4E-08	1,2
радиолиганд-антагонист M2 (h) Dorje et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256, 727-733	0093	1,0E-05	-17	123,7	110,8	117,2	6,4	Мето-ктрамин	7,6E-09	0,9

радиолиганд-антагонист M3 (h) Peralta et al., Embo. J., 1987, 6, 3923-3929	0095	1,0E-05	-23	122,5	124,5	123,5	1,0	4-DAMP	2,7E-10	1,1
радиолиганд-агонист NK2 (h) Aharony et al., Mol. Pharmacol., 1993, 44, 356-363	0102	1,0E-05	66	34,5	33,7	34,1	0,4	[Nleu10]-NKA (4-10)	2,5E-09	0,8
радиолиганд-антагонист NK3 (h) Sarau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 19972811303-1311	0104	1,0E-05	-1	102,5	98,5	100,5	2,0	SB 222200	4,3E-09	0,9
радиолиганд-агонист Y1 (h) Wieland et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995275143-149	0106	1,0E-05	-34	127,5	141,4	134,4	6,9	NPY	5,8E-11	0,7
радиолиганд-агонист Y2 (h) Fuhlendorff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87, 182-186	0107	1,0E-05	-23	130,5	116,0	123,2	7,2	NPY	4,4E-11	0,9
радиолиганд-агонист NTS1 (NT1) (h) Vita et al., FEBS Lett., 1993317139-142	0109	1,0E-05	99	2,7	-0,1	1,3	1,4	Нейротен-зин	2,4E-10	0,8
радиолиганд-агонист дельта 2 (DOP) (h) Simonin et al., Mol. Pharmacol., 1994, 46, 1015-1021	0114	1,0E-05	-6	106,9	105,2	106,1	0,8	DPDPE	2,0E-09	0,9
радиолиганд-агонист каппа (KOP) Meng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90, 9954-9958	1971	1,0E-05	-2	111,0	92,3	101,6	9,4	U 50488	4,4E-10	1,2

радиолиганд-агонист мю (MOP) (h) Wang et al., FEBS Lett., 1994, 338, 217-222	0118	1,0E-05	0	108,3	92,6	100,5	7,9	DAMGO	4,4E-10	1,0
радиолиганд-агонист NOP (ORL1) (h) Ardati et al., Mol. Pharmacol., 1997, 51, 816-824	0358	1,0E-05	-7	104,5	108,8	106,6	2,2	Ноцицеп-тин	1,3E-10	1,2
радиолиганд-агонист EP4 (h) Abramovitz et al., Biochem. Biophys. Acta., 2000, 1483, 285-293	0441	1,0E-05	8	89,2	95,5	92,3	3,2	PGE2	2,4E-10	1,1
радиолиганд-агонист 5-HT1A (h) Mulheron et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 12954-12962	0131	1,0E-05	-29	129,9	128,6	129,2	0,6	8-OH-DPAT	6,7E-10	1,1
радиолиганд-антагонист 5-HT1B Hoyer et al., Eur. J. Pharmacol., 1985, 118, 1-12	0132	1,0E-05	-7	107,0	106,3	106,7	0,3	Серото-нин	7,3E-09	0,9
радиолиганд-антагонист 5-HT2A (h) Bonhaus et al., Brit. J. Pharmacol., 1995, 115, 622-628	0135	1,0E-05	-2	100,7	103,0	101,9	1,2	Кетан-серин	4,4E-10	1,0
радиолиганд-агонист 5-HT2B (h) Choi et al., FEBS Lett., 1994, 352, 393-399.	1333	1,0E-05	-22	118,0	125,1	121,6	3,5	(±)DOI	3,1E-09	1,0

радиолиганд-антагонист 5-HT3 (h) Hope et al., Brit. J. Pharmacol., 1996, 118, 1237-1245	0411	1,0E-05	-8	107,6	107,5	107,5	0,0	MDL 72222	4,2E-09	0,8
радиолиганд-агонист 5-HT5a (h) Rees et al., FEBS Lett., 1994, 355, 242-246	0140	1,0E-05	-2	109,4	95,2	102,3	7,1	Серото-нин	1,2E-07	0,8
радиолиганд-агонист 5-HT6 (h) Monsma et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327	0142	1,0E-05	-6	106,5	105,4	105,9	0,6	Серото-нин	6,6E-08	0,8
радиолиганд-агонист 5-HT7 (h) Shen et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 18200-18204	0144	1,0E-05	2	96,6	99,7	98,2	1,6	Серото-нин	9,4E-11	1,2
sst (неселективный) (радиолиганд-агонист) Brown et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 17995-18004	0149	1,0E-05	-11	111,6	110,0	110,8	0,8	Сомато-статин-14	1,1E-10	0,8
радиолиганд-агонист VPAC1 (VIP1) (h) Couvineau et al., Biochem. J., 1985, 231, 139-143	0157	1,0E-05	-6	103,9	107,3	105,6	1,7	VIP	1,5E-10	2,0
радиолиганд-агонист V1a (h) Tahara et al., Brit. J. Pharmacol., 1998, 125, 1463-1470	0159	1,0E-05	6	94,1	93,0	93,5	0,5	[d(CH2)51,Tyr(Me)2]-AVP	9,1E-10	1,6

радиолиганд-антагонист Ca2+-канала (L, верапамиловый центр) (фенилалкиламин) Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 237, 731-738	0163	1,0E-05	0	96,1	103,7	99,9	3,8	D 600	5,9E-09	0,5
радиолиганд-антагонист KV-канала Sorensen et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 689-698	0166	1,0E-05	-4	104,3	104,2	104,3	0,0	альфа- дендро-токсин	2,0E-10	1,7
радиолиганд-антагонист SKCa-канала Hugues et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 2762-2769	0167	1,0E-05	4	97,3	95,2	96,2	1,1	апамин	8,4E-12	1,3
радиолиганд-антагонист Cl-канала (ГАМК-зависимый) Lewin et al., Mol. Pharmacol., 1989, 35, 189-194	0170	1,0E-05	2	106,5	89,1	97,8	8,7	Пикро-токсинин	9,3E-08	0,9
радиолиганд-антагонист транспортера норэпинефрина (h) Pacholczyk et al., Nature, 1991, 350, 350-354	0355	1,0E-05	-12	118,9	105,0	111,9	7,0	Протрип-тилин	3,8E-09	0,9
радиолиганд-антагонист транспортера дофамина (h) Pristupa et al., Mol. Pharmacol., 1994, 45, 125-135	0052	1,0E-05	-15	123,5	106,4	114,9	8,5	BTCP	3,7E-09	1,0

радиолиганд-антагонист транспортера 5-HT (h)
Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol., 1999, 368, 277-283

0439

1,0E-05

-13

102,6

122,8

112,7

10,1

Имипра-мин

1,2E-09

2,1

Пример 30: Количественный анализ участков связывания рецептора на тканевых срезах

Авторадиография позволяет определить связывание вещества с его рецепторами на тканевых срезах. Следовательно, данный способ использовали для определения связывания некоторых соединений согласно настоящему изобретению, и количество участков связывания рецептора в ткани количественно определяли. К удивлению, при сравнении агониста и антагониста со схожей аффинностью в отношении рецептора, антагонист распознавал больше участков связывания рецептора, чем агонист. Это подчеркивает особую пригодность соединений согласно настоящему изобретению в качестве диагностически или терапевтически активных средств.

Все ткани замораживали в жидком азоте или сухом льду после хирургического иссечения и хранили при -70°C. Авторадиографию рецептора проводили на криостатных срезах толщиной 20 мкм (HM 500, Microm) образцов тканей, закрепляли на предметных стеклах и затем хранили при -20°C в течение, по меньшей мере, 3 дней для улучшения адгезии ткани к стеклу. Срезы сначала инкубировали с 50 мМ буфером Tris-HCl, pH 7,4, содержащим 0,02% BSA, в течение 5 мин 3 раза. Для авторадиографии два соединения со схожей аффинностью к рецептору выбирали и метили ¹⁷⁷Lu по способу из примера 31. Затем их инкубировали с ¹⁷⁷Lu-(IIIa) (антагонистом) или ¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²] (агонистом), используя 8000 cpm/100 мкл в 50 мМ буфере Tris-HCl, pH 7,4, содержащем 0,02% BSA, 1 мМ o-фенантролина и 1 мМ MgCl₂ при комнатной температуре в течение 1 ч. После инкубации срезы промывали 5 раз ледяным Tris-HCl (50 мМ; pH 7,4), содержащем 0,02% BSA, и дважды ледяным Tris-HCl без BSA. Срезы сушили в течение 15 мин под потоком холодного воздуха и затем экспонировали на пленках Biomax MR (Kodak) в течение 6 ч - 7 дней (в зависимости от плотности рецептора в опухолевой ткани) при 4°C. Для неспецифического связывания срезы инкубировали с 10^-6 M нейротензина. Авторадиограммы количественно анализировали, используя компьютерную систему обработки изображений.

Как результат, ¹⁷⁷Lu-(IIIa) связывал в 1,3 (± 0,5) раз больше рецепторов на мг ткани по сравнению с ¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²]. Принимая во внимание наличие BSA в буфере для инкубации и связывание ¹⁷⁷Lu-(IIIa) с белками плазмы крови, результат необходимо проанализировать в соответствии со свободной фракцией вещества, определенной в анализе связывания с белками плазмы (пример 28). Когда результаты корректировали в отношении связывания ¹⁷⁷Lu-(IIIa) с BSA, ¹⁷⁷Lu-(IIIa) связывал в среднем в 4,4 раза большее количество рецепторов, чем соответствующий агонист ¹⁷⁷Lu-[NT(8-13)-Tle¹²].

Пример 31: Мечение с использованием ¹¹¹In выбранных соединений

Для того чтобы служить в качестве диагностически или терапевтически активного средства, соединение необходимо пометить радиоактивным изотопом. Способ внесения метки должен быть подходящим, чтобы гарантировать высокий радиохимический выход и чистоту меченого радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению. Данный пример показывает, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для введения радиоактивной метки и их можно пометить с высоким радиохимическим выходом и чистотой.

35 нмоль соединения формулы (IIIa) растворяли в буфере (0,4 M ацетата, 0,325 M гентизиновой кислоты, pH 5) и смешивали с 150 МБк ¹¹¹In (растворенного в 0,04 M HCl). Смесь нагревали до 95°C в течение 30 мин. После охлаждения анализировали мечение посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ) и ВЭЖХ. Для анализа ТСХ, 2 мкл раствора для введения метки анализировали, используя систему ITLC SA (Varian, 10×1 см) в цитратном буфере (0,1 M, pH 5) и сканер Minigita Raytest. Для ВЭЖХ, 10 мкл раствора для введения метки анализировали с использованием колонки Aeris PEPTIDE 3,6 мкм XB-C18; 100×4,6 мм (Phenomenex). Градиент A: MeCN, 0,1% TFA, градиент B: H₂O, 0,1% TFA, скорость потока 0,8 мл/мин; детектор: NaI (Raytest), DAD 254 нм. Время удержания меченого продукта: 9,5-9,9 мин.

Радиохимический выход составлял ≥95%, радиохимическая чистота составляла ≥95%, удельная активность: 4 МБк/нмоль.

Мечение с использованием ¹⁷⁷Lu проводили по аналогии с данным протоколом со схожими выходами и чистотой.

Пример 32: Визуализация и исследования биораспределения

Радиоактивно меченые соединения можно детектировать при помощи способов визуализации, таких как SPECT и PET. Кроме того, данные, получаемые такими методиками, можно подтвердить прямым измерением радиоактивности, содержащейся в отдельных органах, препарированных из животного, получившего инъекцию радиоактивно меченого соединения согласно настоящему изобретению. Таким образом, можно определять и анализировать биораспределение радиоактивно меченого соединения. Данный пример показывает, что соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют биораспределение, подходящее для диагностической визуализации и терапевтического лечения опухолей.

Все эксперименты на животных выполняли в соответствии с законами о защите животных Германии. Самкам мышей CD-1 Nu/Nu (в возрасте от 6 до 8 недель, Charles River, Зульцфельд, Германия) инокулировали либо клетки HT-29 в количестве 5×10⁶ в один бок и клетки Capan-1 в количестве 5×10⁶ в другой бок, либо клетки HEK293 в количестве 1×10⁷ в область плеча. Когда опухоли пальпировались (через 14-18 дней), мыши получали 5-50 МБк ¹¹¹In-меченого (IIIa), вводимого внутривенно через хвостовую вену. Изображения получали в системе NanoSPECT/CT (BioScan Ltd., Вашингтон, США). Объединение данных SPECT и CT проводили при помощи программного обеспечения OsiriX Imaging Software.

Для исследований биораспределения животных умерщвляли декапитацией в различные временные точки после инъекции (через 3, 6, 12 и 24 часа после инъекции) и затем анатомировали. Собирали и взвешивали различные органы и ткани и радиоактивность определяли γ-радиометрией. Как минимум трех животных использовали на каждую временную точку. Результаты выражены в качестве процента введенной дозы на грамм ткани (%ID/г).

Результаты визуализации и исследований по биораспределению выбранных соединений показаны на фиг. 2-6.

Характеристики настоящего изобретения, раскрываемые в описании, формуле изобретения, списке последовательностей и/или чертежах, могут и по отдельности, и в любом их сочетании, представлять собой материал для осуществления изобретения в его различных формах.

1. Соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой метил;

AA-COOH представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-амино-2-адамантанкарбоновой кислоты, циклогексилглицина и 9-амино-бицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты;

R² представляет собой (C₁-C₆)алкил;

ALK представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

где

ALK´ представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила; и

R⁷ выбирают из группы, состоящей из H и Эффекторного фрагмента, где Эффекторный фрагмент включает Эффектор, представляющий собой диагностически активный нуклид или терапевтически активный нуклид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где Эффекторный фрагмент выбирают из группы, состоящей из Акцептора, -[Акцептор-Эффектор], -[Линкер-Акцептор] и -[Линкер-Акцептор-Эффектор], где

Линкер представляет собой фрагмент, который связывает Акцептор с N атомом формулы (II),

-[Линкер-Акцептор] представляет собой фрагмент, где Линкер конъюгирован с Акцептором, и

3. Соединение по п.1, где AA-COOH представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-амино-2-адамантанкарбоновой кислоты и циклогексилглицина.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой изопропил.

5. Соединение по п.1, где каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила, при условии, что один из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой следующую формулу (II)

(II),

где

ALK´ представляет собой (C₂-C₅)алкилиден;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила.

6. Соединение по п.7, где R⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.

7. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой H.

8. Соединение по п.1, где Акцептор представляет собой хелатор или ароматическую группу, где ароматическая группа предпочтительно представляет собой богатую электронами ароматическую группу.

9. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из соединения формулы (III), соединения формулы (IIIa), соединения формулы (IIIb), соединения формулы (IIIc), соединения формулы (IIId), соединения формулы (IIIe), соединения формулы (IIIf), соединения формулы (IIIg), соединения формулы (IV), соединения формулы (IVa), соединения формулы (IVb), соединения формулы (V), соединения формулы (Va) и соединения формулы (Vb), где

соединение формулы (III) представляет собой

соединение формулы (IIIa) представляет собой

соединение формулы (IIIb) представляет собой

соединение формулы (IIIc) представляет собой

соединение формулы (IIId) представляет собой

соединение формулы (IIIe) представляет собой

соединение формулы (IIIf) представляет собой

соединение формулы (IIIg) представляет собой

соединение формулы (IV) представляет собой

соединение формулы (IVa) представляет собой

соединение формулы (IVb) представляет собой

соединение формулы (V) представляет собой

соединение формулы (Va) представляет собой

и соединение формулы (Vb) представляет собой

10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IIIa), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IIIa); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

11. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IIIb), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IIIb); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

12. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IIIc), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IIIb); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

13. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IVa), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IVa); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

14. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IVb), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IVb); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (Va), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (Va); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

16. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (Vb), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (Vb); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ¹¹¹In, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu и ⁹⁰Y.

17. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IIId), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид или терапевтически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IIId); предпочтительно диагностически активный радионуклид и терапевтически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ⁶⁷Ga и ⁶⁸Ga.

18. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IIIe), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IIIe); предпочтительно диагностически активный радионуклид выбирают из группы, включающей в себя ⁶⁷Ga и ⁶⁸Ga.

19. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IIIf), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид хелатирован хелатором формулы (IIIf); предпочтительно диагностически активный радионуклид представляет собой ⁸⁹Zr.

20. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы (IIIg), дополнительно включающее диагностически активный радионуклид, где диагностически активный радионуклид представляет собой ¹⁸F, где упомянутый ¹⁸F заменяет атом F на фрагменте фторбензойной кислоты соединения формулы (IIIg).

21. Соединение по любому из пп.1-20 для применения в способе диагностики заболевания, в которое вовлечен рецептор нейротензина.

22. Соединение по любому из пп.1-20 для применения в способе лечения заболевания, в которое вовлечен рецептор нейротензина.

23. Соединение по любому из пп.1-20 для применения в способе идентификации субъекта, где субъект с большой вероятностью отвечает, или с большой вероятностью не отвечает, на лечение заболевания, в которое вовлечен рецептор нейротензина, где способ идентификации субъекта включает в себя осуществление способа диагностики с использованием соединения согласно любому из пп.1-20, предпочтительно способа диагностики заболевания, описанного в п.21.

24. Соединение по любому из пп.1-20 для применения в способе разделения группы субъектов на субъектов, которые с большой вероятностью отвечают на лечение заболевания, в которое вовлечен рецептор нейротензина, и на субъектов, которые с большой вероятностью не отвечают на лечение заболевания, в которое вовлечен рецептор нейротензина, где способ разделения группы субъектов включает в себя осуществление способа диагностики с использованием соединения по любому из пп.1-20, предпочтительно способа диагностики заболевания, описанного в п.21.

25. Соединение по любому из пп.1-20, где заболевание представляет собой заболевание с вовлечением рецептора нейротензина 1 (NTR1), и предпочтительно заболевание выбирают из группы, включающей в себя опухоли и гематологические злокачественные опухоли.

26. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность лиганда NTR1, где композиция содержит эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Пиразолкарбоксилаты лантанидов, проявляющие люминесцентные свойства в видимом диапазоне // 2663671

Изобретение относится к комплексам лантанидов с производными пиразоловых кислот, а именно к новым пиразолкарбоксилатам лантанидов общей формулы: Ln(L)3(H2O)x, в которой L означает C3N2A1A2B1B2COO-, и имеет структурную формулу, приведенную ниже, и где Ln=Eu, Tb, Gd, x=2 и А2=В1=В2=Н или A2=СН3, В1=Н, В2=С6Н5 или А1=СН3, В1=Н, В2=С6Н5 или А1=СН3, В1=I, В2=Н или Ln=Eu, х=6 и А1=СН3, В1=Н, В2=C4H3S или Ln=Eu, х=2 и А2=СН3, В1=Н, В2=C4H3S.

Ингибиторы неприлизина // 2663618

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой XII, где значения Ra, Rb, R2, R7 и X определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли.

Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты // 2661192

Изобретение касается способа региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I), приведенной ниже, в которой R1 означает алкил с 1-12 атомами углерода, R2 означает остаток, выбранный из алкильных остатков с 1-4 атомами углерода, которые замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома,Y означает (C=O)OR3, причем R3 означает алкил с 1-12 атомами углерода.

Амидное производное пиразола // 2658827

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Ингибиторы неприлизина // 2650114

Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Способ получения производных пиразолкарбоновой кислоты // 2638112

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производного пиразолкарбоновой кислоты формулы (I), где R1 представляет собой C1-7-алкил и R3 представляет собой C1-7-алкил, который возможно замещен галогеном или C1-4-алкокси.

Ингибиторы неприлизина // 2622288

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Производные пиразолохинолинона, их получение и их терапевтическое применение // 2621037

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2).

Ингибиторы неприлизина // 2605557

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Способы получения из опухоли обогащенных популяций реактивных в отношении опухоли т-клеток // 2671897

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способам введения клеточной популяции, обогащенной реактивными в отношении опухоли Т-клетками, что может быть использовано в медицине.

Новый способ производства липоплекса для местного введения и противоопухолевое средство, в котором используется такой липоплекс // 2671857

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ производства липоплекса, содержащего смесь липидов, состоящую из диолеилфосфатидилэтаноламина (DOPE), фосфатидилхолина и катионного липида, и молекулы РНКи, включающий стадии растворения диолеилфосфатидилэтаноламина (DOPE), фосфатидилхолина и катионного липида в этаноле, где фосфатидилхолин представляет собой 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (POPC) или 1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DEPC), и где катионный липид представляет собой O,O'-дитетрадеканоил-N-(α-триметиламмониоацетил)диэтаноламина хлорид (DC-6-14); добавления раствора этанола, полученного на предыдущей стадии, по каплям к раствору молекул РНКи в воде при перемешивании; и лиофилизации раствора.

Производные 2,3-дигидро-изоиндол-1-она и способы их применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона // 2671847

Изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение в качестве активного ингредиента; и способу лечения, облегчения или предотвращения заболеваний с применением соединения.

Способ получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она // 2671843

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I). Соединение обладает действием селективного ингибитора устойчивости к лекарственному средству, вызванному ростом раковых клеток и мутациями тирозинкиназы.

Применение белкового экстракта в качестве антипролиферативного и цитотоксического средства // 2671632

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению белкового экстракта личинок Trichinella spiralis в качестве антипролиферативного и цитотоксического средства.

Ингибиторы бромдомена // 2671571

Изобретение относится к соединению N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли.

Режим введения и составы для аденовирусов типа в // 2671558

Группа изобретений касается лечения опухоли. Предложены: способ лечения опухоли у пациента-человека, включающий системное внутривенное введение множества доз парентерального состава способного реплицироваться онколитического аденовируса подгруппы В (в частности, химерного аденовируса Ad11/Ad3) в рамках одного цикла лечения, при этом суммарная доза, доставляемая при каждом введении, находится в диапазоне от 1×1010 до 1×1014 вирусных частиц на дозу, и каждую дозу вируса вводят с обеспечением скорости доставки вирусных частиц в диапазоне от 2×1010 частиц в минуту до 6×1011 частиц в минуту (варианты), способ лечения опухоли посредством комбинированной терапии, способ лечения рака яичников, применение указанного аденовируса серогруппы В для лечения опухоли у человека (варианты), применение шприца, содержащего состав для инъекции или инфузии с указанным аденовирусом серогруппы В.

Некоторые ингибиторы протеинкиназы // 2671494

Изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X представляет собой C; Y представляет собой O или S; 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из: , Q выбран из гетероарила; R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из R6a; R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7; каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8; каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода; m независимо выбран из 0 и 1; каждый r равен 2; каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3; где гетероарил представляет 6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; где гетероциклил представляет собой одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; и где гетероцикл может быть замещен оксо.

Комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения // 2671489

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолей. Способ включает введение терапевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество трастузумаба-МСС-DM1 и терапевтически эффективное количество пертузумаба в виде комбинированной композиции или поочередно млекопитающему.

Фармацевтическая комбинация, содержащая метроформин и дигидрокверценин, и ее применение для лечения рака // 2671488

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для профилактики или лечения злокачественной опухоли, такой как рак легких, рак печени, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы или рак яичника.

Производные α-замещенного глицинамида // 2670982