Способ получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина

Авторы патента:

Тюмкина Татьяна Викторовна (RU)

Шайбакова Мария Геннадьевна (RU)

Джемилев Усеин Меметович (RU)

Рихтер Никита Андреевич (RU)

Хафизова Лейла Османовна (RU)

C07D241/12 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2672470:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к способу получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов

где R=Ph, CH₂Ph. Технический результат: разработан новый способ получения 2,3,5,6-тетрафенилпиразинов и 2,3,5,6-тетрабензилпиразинов, заключающийся во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N, (где R=Ph, PhCH₂) с EtAlCl₂, в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Ср₂ТiCl₂, при 20-22°С и атмосферном давлении в течение 4-8 ч, который позволяет сократить время реакции и повысить выход 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов до 68-91%. 1 табл., 1 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина формулы (1):

где R=Ph, CH₂Ph

Пиразины входят в состав многих биологически важных соединений [(а) О. Ceder. In Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl); E. Schaumann, Ed.; Georg Thieme Stuttgart: New York, 1998; Vol. E 9b/1, pp 250-259; (b) R. Muller, S. Rappert. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2010, 85, 1315-1320; (с) M. Dolezal. Chem. Listy 2006, 100, 959-966] и представляют значительный интерес для фармакологии. Ряд арилзамещенных пиразинов показали активность в качестве антитромбоцитарных [(a) A. Ohta, Н. Takahashi, N. Miyata, Н. Hirono, Т. Nishio, Е. Uchino, К. Yamada, Y. Aoyagi, Y. Suwabe, M. Fujitake, T. Suzuki, K. Okamoto. Biol Pharm. Bull. 1997, 20, 1076-1081; (b) A. Nakamura, T. Yamada, T. Asaki. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7720-7725], антигипергликемических агентов [A. Goel, N. Agarwal, F.V. Singh, A. Sharon, P. Tiwari, M. Dixit, R. Pratap, A.K. Srivastava, P.R. Maulik, V.J. Ram. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1089-1092], а также регуляторов эстрогенновых рецепторов [U. Ghosh, D. Ganessunker, V.J. Sattigeri, K.E. Carlson, D.J. Mortensen, B.S. Katzenellenbogen, J.A. Katzenellenbogen. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 629-657].

Известен способ [A. Petrosyan, P. Ehlers, S. Reimann, T.V. Ghochikyan, A.S. Saghyan, A. Spannenberg, S. Lochbrunnere, P. Langer. Synthesis of tetraaryl-and tetraalkenylpyrazines by Suzukie-Miyaura reactions of tetrachloropyrazine. Tetrahedron 2015, 71, 6803-6812] синтеза 2,3,5,6-тетраарилпиразина (1), путем взаимодействия тетрахлорпиразина с арилборной кислотой в присутствии фосфатов калия, катализируемый Рd(ОАс)₂/Р(Су)₃ с выходом 50-99% по схеме:

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1).

Известен способ (M.V. Marques, M.M. Ruthner, L.A.M. Fontoura, D. Russowsky. Metal chloride hydrates as Lewis acid catalysts in multicomponent synthesis of 2,4,5-triarylimidazoles or 2,4,5-triaryloxazoles. J. Braz. Chem. Soc. 2012, 23, 171-179) получения 2,3,5,6-тетрафенилпиразина (1), путем нагревания бензоина в этаноле в присутствии ацетата аммония и СеСl₃⋅7Н₂O с выходом 87% по схеме:

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1).

Известен способ (Т.В. Балашова, Г.В. Хорошенков, Д.М. Кусаев, И.Л. Еременко, Г.Г. Александров, Г.К. Фукин, М.Н. Бочкарева. Реакции бензонитрилов с дийодидами неодима, диспрозия и тулия. Изв. АН, Сер. хим., 2004, 4, 789-793), получения 2,3,5,6-тетрафенилпиразина (1), взаимодействием солей лантанидов с бензонитрилом.

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1).

Известен способ (Wei-xing Chen, Jun-hu Zhang, Ming-yang Hu, Xiao-chun Wang. Low-valent titanium induced reductive cyclization of nitriles to symmetrically substituted tetraalkylpyrazines. Synthesis 1990, 8, 701-702) получения тетразамещенных пиразинов (1) восстановительной циклизацией нитрилов под действием низковалентного титана, генерируемого из ТiСl₄ и Zn.

Недостатком способа является то, что реакцию необходимо проводить при кипячении в течение 4-6 дней, в результате чего существенно увеличиваются энергозатраты.

Предлагается новый способ синтеза 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов.

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов.

Сущность способа заключается во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N, (где R=Ph, PhCH₂) с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении R-C≡N:EtAlCl₂:Mg: Cp₂TiCl₂=4.5:(10-14):(6-10):(0.1-0.5), предпочтительно 4.5:12:8:0.3 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 20-22°С и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Целевые продукты 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразины образуются с выходом 68-91%. Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием бензонитрила или фенилацетонитрила, EtAlCl₂, катализатора Cp₂TiCl₂ и магния. В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, Buⁱ₃Al, i-Bu₂AlH) или других металлов (например, Al, Сu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходного нитрила в сторону увеличения его содержания по отношению к EtAlCl₂ не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂ или Mg по отношению к нитрилу уменьшает выход 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 0.3 ммолей приводит к образованию продуктов полимеризации и олигомеризации нитрилов и существенному уменьшению выхода целевых продуктов (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 0.3 ммолей снижает выход 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20-22°С. При более высокой температуре (например, 40°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе в качестве исходных реагентов используются алкил(арил)замещенные нитрилы, TiCl₄, Zn. Реакции проводят при кипячении в течение 4-6 дней. Выход алкилзамещенных пиразинов составляет 44-63%. Бензилзамещенные пиразины образуются с выходом 36-46%. Другие ароматические нитрилы, например, бензонитрил образуют соответствующие симметричные тетразамещенные пиразины с выходом не более 10%.

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов нитрилов (бензонитрил, фенилацетонитрил), EtAlCl₂, магния (Mg, порошок), катализатора Ср₂ТiCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известного способа предлагаемый способ не требует кипячения в течение 4-6 дней. Реакция заканчивается за 6 ч при комнатной температуре и позволяет получать 2,3,5,6-тетрафенилпиразины формулы (1) с выходами 68-91%.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С, в атмосфере аргона помещают 15 мл тетрагидрофурана, 1.68 мл (12 ммолей) EtAlCl₂, 0.19 г (8 ммоль) магния, 0.07 г (0.3 ммоль) катализатора Ср₂ТiCl₂. Перемешивают при 0°С в течение 20 минут, после чего добавляют 0.46 г (4.5 ммоль) бензонитрила. Температуру доводят до комнатной 20-22°С и перемешивают в течение 6 часов. В реакционную массу добавляют 25 мл диэтилового эфира и обрабатывают 10% раствором NaOH. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (20-25 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO₄. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (элюент гексан : этилацетат - 100:5). Получают 2,3,5,6-тетрафенилпиразин с выходом 87%).

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрафенилпиразина.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 7.28-7.39 м (12Н, СН), 7.65-7.68 м (8Н, СН)

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 128.23, 128.60, 129.89, 138.48, 148.40.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрабензилпиразина.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 4.14 с (8Н), 7.20-7.28 м (12Н, СН), 7.34-7.46 м (8Н, СН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 42.42, 126.33, 128.42, 128.82, 138.60, 151.15.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Реакции проводили при температуре 20-22°С в тетрагидрофуране.

Способ получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразинов:

где R=Ph, CH₂Ph,

отличающийся тем, что нитрилы общей формулы R-C≡N (где R=Ph, PhCH₂) подвергают взаимодействию с EtAlCl₂, в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ в мольном соотношении R-C≡N:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=4.5:(10-14):(6-10):(0.1-0.5) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 20-22°С и атмосферном давлении в течение 4-8 ч.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Новые соединения в качестве ингибиторов гистондеацетилазы 6 и содержащие их фармацевтические композиции // 2660897

Изобретение относится к новым соединениям формулы I , их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей гистондеацетилазу 6 (HDAC6) активностью, пригодные для предотвращения или лечения ассоциированных с HDAC6 заболеваний, включая злокачественное новообразование, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами // 2628800

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Фениколовые противобактериальные средства // 2593204

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны // 2579114

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Наноагрегаты водорастворимых производных фуллеренов, способ их получения, композиции на основе наноагрегатов водорастворимых производных фуллеренов, применение наноагрегатов водорастворимых производных фуллеренов и композиций на их основе в качестве биологически-активных соединений, для понижения токсичности и усиления терапевтического действия лекарственных препаратов, а также в качестве препаратов для лечения онкологических заболеваний // 2550030

Изобретение относится к наноагрегатам водорастворимых производных фуллеренов, которые могут применяться для понижения токсичности и усиления терапевтического действия лекарств против онкологических заболеваний.

1н-хиназолин-2,4-дионы // 2509764

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА.

Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов // 2499795

Изобретение относится к новым соединениям, которые взаимодействуют с Н3-гистаминовым рецептором и содержат в своей структуре пиридиновое кольцо. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции Н3-гистаминовых рецепторов, содержащей соединения, описанные выше.

Производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана // 2481333

Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 // 2474576

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Q является фенилом или пиридинилом; А является пиразолилом или триазолилом, где каждый А является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, представленными Ra, или А является формулой (a); Va является C(R4), V b является N или C(R5) и Vc является N; иди Va является N, Vb является C(R 5) и Vc является N или C(R6); R 4 является водородом, R5 является водородом, С1-6алкилом, -ORb, -SRb, арилом, выбранным из фенила, гетероарилом, выбранным из тиенила, или циклоалкилом, выбранным из циклопропила; R6 является водородом или арилом, выбранным из фенила; R7 является водородом или С1-6алкилом; R3 является водородом, С1-3алкилом, -OH, -S(O)2R 1, или гетероарилом, выбранным из тетразолила, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца; Rb , Rx, Ry, Rza, Rzb , Rw, Re, Rk, Rm, Rn, Rq и Rl, в каждом случае, являются независимо водородом, С1-3алкилом или С 1-3галогеналкилом; и Rf в каждом случае, является независимо водородом, С1-3алкилом или -OH (остальные заместители принимают такие значения, как определено в формуле изобретения).