Гемостатическая инъекционная игла с покрытием из сшитого хитозана, содержащего пирокатехиновую группу и окисленную пирокатехиновую группу

Группа изобретений относится к гемостатической инъекционной игле, к способу её изготовления, к способу выполнения гемостатической инъекции и гидрогелю для нанесения покрытия на инъекционную иглу, предупреждающего кровопотерю во время выполнения инъекции, который содержит хитозан с введенной в него пирокатехиновой группой, в котором –OH группа пирокатехиновой группы гидрогеля частично окислена до =O группы, а затем сшита путем реакции дегидратации-конденсации с -NH2 группой, содержащейся в хитозане, причем процент окисления пирокатехиновой группы составляет от 1 до 20% (молярное отношение) от пирокатехиновых групп, содержащихся в гидрогеле. Группа изобретений обеспечивает эффективное подавление кровопотери во время и после выполнения инъекции. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гемостатической инъекционной игле с покрытием из хитозана, в который введены и сшиты пирокатехиновая группа и окисленная пирокатехиновая группа.

Уровень техники

Разработка стандартных гемостатических и адгезивных продуктов была ориентирована на их применение для хирургических операций. Обычные медицинские гемостатические средства и адгезивные средства включают в себя адгезивные средства на основе цианоакрилата, одобренные Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA), и фибриновый клей на основе белка, участвующего в свертывании крови in vivo. Однако такие гемостатические и адгезивные продукты не удовлетворяют всем требованиям адгезионной прочности, длительного сохранения свойств после применения, низкой токсичности, иммунных реакций in vivo и т.д. Таким образом, в процессе разработки гемостатических средств поиск биосовместимых материалов, обладающих при этом высокой адгезией к тканям, превратился в серьезную проблему.

Между тем, хитозан широко известен в качестве биополимера, обладающего превосходной гемостатической способностью. Однако у хитозана имеются недостатки, заключающиеся в том, что в нейтральных растворах он крайне мало растворим, а растворяется только в кислых растворах. Вследствие этих недостатков применение хитозана в качестве медицинского материала ограничено.

Соответственно, были опубликованы исследования по введению важной пирокатехиновой функциональной группы, которая способствует адгезии клея мидий, повышая в результате растворимость хитозана и адгезию хитозана к слизистой оболочке и ткани. Например, в международной патентной публикации № WO2013-077475 описана адгезионная гидрогелевая композиция, включающая хитозан, связанный с пирокатехиновой группой, и Плюроник, содержащий терминально-связанную тиольную группу. Более конкретно, в данной публикации описана адгезионная композиция, которая стабильна в условиях in vivo и in vitro, чувствительна к температуре, обладает превосходным гемостатическим действием и, следовательно, может использоваться в качестве биоадгезионного средства, а также описано адгезионное средство, антиадгезионное средство и средство, предотвращающее адсорбцию, предназначенные для медицинского применения и содержащие эту адгезионную композицию. Кроме того, гидрогель или пленка, образующаяся при использовании хитозана, связанного с пирокатехиновой группой, обладает превосходным действием, так что она может быть заменой для обычно используемых гемостатических средств, применяемых при хирургических операциях.

Однако описанный выше состав представляет собой форму, разработанную с учетом удобства использования для хирургических операций, и его проблема состоит в том, что он не удовлетворяет всем требованиям адгезионной прочности, длительного сохранения свойств после применения, низкой токсичности, иммунных реакций in vivo и т.д.

Соответственно, авторы настоящего изобретения провели исследования, направленные на разработку гемостатической инъекционной иглы, которая представляет собой медицинское устройство нового типа, не приводящее к кровопотере, и, в результате, обнаружили, что инъекционная игла с покрытием из хитозана, в который введены и сшиты катехиновая группа

и окисленная катехиновая группа

,

способна эффективно подавлять кровопотерю во время и после выполнения инъекции, сделав, таким образом, настоящее изобретение.

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в получении гидрогеля для покрытия инъекционной иглы для предупреждения кровопотери во время и после инъекции.

Следующая цель настоящего изобретения заключается в получении гемостатической инъекционной иглы, содержащей описанный выше гидрогель для покрытия инъекционной иглы, нанесенный на ее поверхность.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения описанной выше гемостатической инъекционной иглы.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке способа выполнения инъекции с использованием описанной выше гемостатической инъекционной иглы, не приводящего к кровопотере.

Для осуществления указанной выше цели в настоящем изобретении описан гидрогель, предназначенный для нанесения на инъекционную иглу, который предупреждает кровопотерю во время выполнения инъекции и содержит хитозан, в который введена пирокатехиновая группа, причем по меньшей мере часть пирокатехиновых групп окислена и сшита.

В настоящем изобретении также описана гемостатическая инъекционная игла, состоящая из описанной выше инъекционной иглы, содержащей гидрогель, нанесенный на ее поверхность.

В настоящем изобретении также описан способ изготовления описанной выше гемостатической инъекционной иглы, при этом данный способ включает в себя стадии:

(1) приготовления раствора хитозана, в который введены и частично сшиты пирокатехиновая группа

и по меньшей мере частично окисленная пирокатехиновая группа ;

и

(2) нанесения на поверхность инъекционной иглы раствора со стадии (1).

В настоящем изобретении также описан способ выполнения инъекции, не приводящий к кровопотере, при этом данный метод включает в себя стадии:

(1) приготовления раствора хитозана, в который введены и частично сшиты пирокатехиновая группа

и по меньшей мере частично окисленная пирокатехиновая группа ;

(2) подготовки гемостатической инъекционной иглы путем нанесения на поверхность инъекционной иглы раствора со стадии (1), и

(3) осуществления инъекции человеку или животному с использованием гемостатической инъекционной иглы, подготовленной на стадии (2).

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлены изображения, полученных методом сканирующей электронной микроскопии, проведенной для анализа формы и компонентов гемостатической инъекционной иглы, приготовленной в примере 1.

Фиг. 2 представляет собой график, на котором показана толщина пленки, нанесенной на каждую из гемостатических инъекционных игл, приготовленных в примерах 1-3, а на изображении в нижней части фиг. 2 показана форма пленок, как она определена методом сканирующей электронной микроскопии.

На фиг. 3 показаны эксперименты ex vivo, проведенные для подтверждения гемостатического механизма действия гемостатической инъекционной иглы, приготовленной в примере 1.

На фиг. 4(A) показаны данные спектроскопии в УФ и видимой областях для раствора хитозана-пирокатехина (красного), используемого для изготовления гемостатической инъекционной иглы. Синий спектр соответствует раствору хитозана-пирокатехина, используемому в качестве контроля, в котором не было индуцировано частичное окисление и сшивание пирокатехина.

На фиг. 4(B) показаны спектры протонного магнитного резонанса раствора хитозана-пирокатехина (красного), используемого для изготовления гемостатической инъекционной иглы.

Фиг. 4(C) представляет собой график зависимости реологических свойств, наблюдаемых при воздействии на пленки, каждая из которых получена из раствора хитозана-пирокатехина, физиологического раствора (сверху: раствор хитозана-пирокатехина, в котором не было индуцировано частичное окисление и сшивание пирокатехина; снизу: раствор хитозана-пирокатехина, используемый в примерах 1-3).

На фиг. 5 показаны результатов экспериментов in vivo с использованием гемостатической инъекционной иглы, приготовленной в примере 1. В частности, на фиг. 5(A) представлена оценка гемостатического эффекта на модели подкожной вены мыши; фиг. 5(B) представляет собой график, на котором показан объем кровопотери, наблюдаемый при использовании модели подкожной вены мыши; а на фиг. 5(C) представлена оценка гемостатического эффекта на модели ушной вены кролика.

Наилучший способ осуществления изобретения

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют те же значения, что и обычно понимаемые специалистом в области, к которой относится данное изобретение. Как правило, использованная номенклатура и экспериментальные методы, которые будут описаны ниже, хорошо известны и обычно применяются в данной области.

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

В настоящем изобретении описывается гидрогель для нанесения покрытия на инъекционную иглу, предупреждающего кровопотерю во время инъекции, который содержит хитозан, в который введена пирокатехиновая группа, и по меньшей мере часть пирокатехиновых групп окислена и сшита.

В настоящем описании -OH группа пирокатехиновой группы в гидрогеле частично окислена до =O группы, а затем сшита путем реакции дегидратации-конденсации с -NH2 группой хитозана, а процент окисления пирокатехиновой группы предпочтительно составляет от 1 до 20% (молярное отношение) пирокатехиновых групп, содержащихся в гидрогеле. Если процент окисления пирокатехиновой группы составляет менее 1% от пирокатехиновых групп, содержащихся в гидрогеле, то возникнет сложность, заключающаяся в том, что сшивание с -NH2 группой хитозана будет недостаточным, а если процент окисления пирокатехиновой группы превышает 20%, но составляет не более 80% от количества пирокатехиновых групп, содержащихся в гидрогеле, то нанесение покрытия на иглу будет возможно, но проблема будет заключаться в том, что возрастет степень отверждения пленочного покрытия, так что данная пленка не сможет проявлять гемостатический эффект. Если процент окисления пирокатехиновой группы превышает 80% от количества пирокатехиновых групп, содержащихся в гидрогеле, возникнет проблема, заключающаяся в увеличении степени отверждения за счет сшивания и, таким образом, появятся свойства, нежелательные для покрытия иглы.

Выражение «сшивание за счет реакции дегидратации-конденсации» означает, как показано на следующей схеме реакции 1, что оксогруппа (=O) окисленной пирокатехиновой группы взаимодействует с аминогруппой (-NH2), находящейся в хитозане в подходящей ориентации, с образованием связи.

Схема реакции 1

где в соединении, представленном формулой 1, показана аминогруппа (-NH2) хитозана, в который введена пирокатехиновая группа и окисленная пирокатехиновая группа ,

где в соединении, представленном формулой 2, показана окисленная пирокатехиновая группа хитозана, в который введена пирокатехиновая группа и окисленная пирокатехиновая группа ,

где соединение, представленное формулой 3, представляет собой соединение, полученное реакцией дегидратации-конденсации соединения, представленного формулой 1, с соединением, представленным формулой 2; и

где L представляет собой одинарную связь, C1-8 линейный или разветвленный алкилен или -C(=O)-R1-, где R1 представляет собой одинарную связь или C1-8 линейный или разветвленный алкилен.

Более конкретно, предшественник хитозана с введенными пирокатехиновой группой и окисленной пирокатехиновой группой представляет собой хитозан без введенной окисленной пирокатехиновой группы, а конкретная химическая структуры хитозана с введенной пирокатехиновой группой, использованного в описанных ниже примерах, представлена следующей формулой 4:

Формула 4

где соотношение x:y:z предпочтительно равно 6:1:3.

В настоящем изобретении также описана гемостатическая инъекционная игла, содержащая описанный выше гидрогель для покрытия инъекционной иглы, нанесенный на ее поверхность. В настоящем изобретении толщина гидрогеля, нанесенного на гемостатическую инъекционную иглу, предпочтительно составляет от 2 до 30 мкм. При толщине меньше 2 мкм возникнет сложность, заключающаяся в том, что гидрогель введен в количестве, недостаточном для предупреждения кровопотери во время и после выполнения инъекции, и, таким образом, кровопотеря не будет предупреждаться эффективно, а если толщина превышает 30 мкм, возникнет сложность, заключающаяся в том, что гидрогель образует слишком толстое покрытие на инъекционной игле и поэтому гидрогель не попадет в организм вместе с инъекционной иглой и будет отталкиваться кожей, что означает, что кровопотеря не будет предотвращаться эффективно.

Кроме того, в настоящем изобретении описан способ изготовления описанной выше гемостатической инъекционной иглы, включающий стадии:

(1) получения раствора хитозана, в который введены и частично сшиты пирокатехиновая группа и по меньшей мере частично окисленная пирокатехиновая группа , и

2) нанесения на поверхность инъекционной иглы раствора со стадии (1).

Далее способ изготовления гемостатической инъекционной иглы будет описан подробно и поэтапно.

В способе изготовления гемостатической инъекционной иглы согласно настоящему изобретению стадия (1) представляет собой стадию приготовления раствора хитозана с введенными и частично сшитыми пирокатехиновой группой и по меньшей мере частично окисленной пирокатехиновой группой .

В этом случае данный раствор можно получить, растворяя в растворителе хитозан с введенной пирокатехиновой группой, и выдерживая раствор хитозана, чтобы вызвать частичное окисление и сшивание пирокатехиновой группы. При этом температура выдерживания хитозана предпочтительно составляет от 0 до 20°С, более предпочтительно от 2 до 10°С, еще более предпочтительно от 3 до 5°С, наиболее предпочтительно 4°С. Кроме того, продолжительность выдерживания хитозана предпочтительно составляет от 1 до 5 дней, более предпочтительно от 2 до 4 дней, наиболее предпочтительно 3 дня. Хитозан с введенной пирокатехиновой группой предпочтительно содержится в количестве от 1 до 2% мас., более предпочтительно от 1,3 до 1,7% мас., наиболее предпочтительно 1,5% мас. из расчета на общую массу раствора.

В случае, когда температура и продолжительность хранения хитозана и содержание хитозана с введенной пирокатехиновой группой выходят за пределы определенных выше диапазонов, может возникнуть сложность, заключающаяся в том, что не будут достигнуты физические свойства пленки, необходимой для покрытия гемостатической инъекционной иглы.

В способе получения гемостатической инъекционной иглы согласно настоящему изобретению стадия (2) представляет собой стадию нанесения на поверхность инъекционной иглы раствора со стадии (1). Более конкретно, стадия (2) представляет собой стадию, на которой на инъекционную иглу наносят раствор, а затем равномерно покрывают им поверхность инъекционной иглы при вращении инъекционной иглы с определенной скоростью.

В этом случае толщину покрытия на инъекционной игле можно регулировать в зависимости от количества используемого раствора и таким образом можно наносить покрытие на инъекционные иглы различного диаметра.

В настоящем изобретении также описан способ выполнения инъекции, не приводящий к кровопотере, при этом данный способ включает в себя стадии:

(1) получения раствора хитозана с введенными и частично сшитыми пирокатехиновой группой и по меньшей мере частично окисленной пирокатехиновой группой ;

(2) подготовки гемостатической инъекционной иглы путем нанесения на поверхность инъекционной иглы раствора со стадии (1); и

(3) выполнения инъекции человеку или животному с использованием гемостатической инъекционной иглы, полученной на стадии (2).

Далее инъекционный метод, не приводящий к кровотечению, будет описан подробно и поэтапно.

В способе выполнения инъекции, не приводящем к кровопотере, согласно настоящему изобретению, стадия (1) представляет собой стадию получения раствора хитозана с введенными в него и частично сшитыми пирокатехиновой группой и по меньшей мере частично окисленной пирокатехиновой группой .

В этом случае данный раствор можно получить, растворяя в растворителе хитозан с введенной пирокатехиновой группой, и выдерживая раствор хитозана, чтобы вызвать частичное окисление и сшивание пирокатехиновой группы. При этом температура выдерживания хитозана предпочтительно составляет от 0 до 20°С, более предпочтительно от 2 до 10°С, еще более предпочтительно от 3 до 5°С, наиболее предпочтительно 4°С. Кроме того, продолжительность выдерживания хитозана предпочтительно составляет от 1 до 5 дней, более предпочтительно от 2 до 4 дней, наиболее предпочтительно 3 дня. Хитозан с введенной пирокатехиновой группой предпочтительно содержится в количестве от 1 до 2% мас., более предпочтительно от 1,3 до 1,7% мас., наиболее предпочтительно 1,5% мас. из расчета на общую массу раствора.

В случае, когда температура и продолжительность хранения хитозана и содержание хитозана с введенной пирокатехиновой группой выходят за пределы определенных выше интервалов, может возникнуть сложность, заключающаяся в том, что не будут достигнуты физические свойства пленки, необходимые для покрытия гемостатической инъекционной иглы.

В способе выполнения инъекции, не приводящем к кровопотере, согласно настоящему изобретению стадия (2) представляет собой стадию подготовки гемостатической инъекционной иглы путем нанесения на поверхность инъекционной иглы раствора со стадии (1). Более конкретно, стадия (2) представляет собой стадию, на которой на инъекционную иглу наносят раствор, а затем равномерно покрывают им поверхность инъекционной иглы при вращении инъекционной иглы с определенной скоростью.

В этом случае толщину покрытия на инъекционной игле можно регулировать в зависимости от количества используемого раствора и таким образом можно наносить покрытие на инъекционные иглы различного диаметра.

В способе выполнения инъекции, не приводящем к кровопотере, согласно настоящему изобретению стадия (3) представляет собой стадию выполнения инъекции человеку или животному с использованием гемостатической инъекционной иглы, полученной на стадии (2).

При этом способ выполнения инъекции, не приводящий к кровопотере, характеризуется тем, что слой покрытия на поверхности гемостатической инъекционной иглы подвергается воздействию водорастворимой окружающей среды in vivo и претерпевает фазовый переход с образованием гидрогеля, который герметизирует место укола при инъекции, предотвращая, таким образом, кровопотерю. Чтобы обеспечить время, достаточное для превращения в гидрогель, гемостатическую инъекционную иглу предпочтительно оставляют во введенном состоянии в течение от 10 до 30 секунд после выполнения инъекции. Если период времени, в течение которого гемостатическую инъекционную иглу оставляют in vivo, составляет менее 10 секунд, возникнет сложность, состоящая в том, что не обеспечивается достаточное время для превращения в гидрогель и, следовательно, кровопотеря не предупреждается эффективно, а если время, в течение которого гемостатическая инъекционная игла остается in vivo, составляет более 30 секунд, то обеспечивается достаточное время для превращения в гидрогель, но возникает проблема, связанная с образованием гематомы вследствие раздражения кожи.

Для оценки гемостатической способности гемостатической инъекционной иглы согласно настоящему изобретению были проведены следующие эксперименты.

Прежде всего, гемостатическую инъекционную иглу, изготовленную в примере 1, исследовали при помощи сканирующего электронного микроскопа. В результате данного исследования было обнаружено, что гемостатическая инъекционная игла, приготовленная в примере 1, сохраняет свою форму, а поверхность инъекционной иглы имеет равномерное покрытие. Кроме того, был проведен анализ компонентов покрытия на поверхности гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1, методом энергодисперсионной рентгеновской спектрометрии. В результате данного анализа на поверхности инъекционной иглы, не содержащей покрытия, были обнаружены такие элементы, как хром, железо и т.д., составляющие материал инъекционной иглы, в то время как на поверхности гемостатической инъекционной иглы, приготовленной в примере 1, были обнаружены углерод, азот, кислород и т.д., представляющие собой основные элементы, содержащиеся в хитозане, функционализированном пирокатехином (см. фиг. 1 в экспериментальном примере 1).

Кроме того, для анализа толщины покрытия на поверхности гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в каждом из примеров 1-3, пленку снимали и измеряли ее толщину при помощи сканирующего электронного микроскопа. По данным измерений было найдено, что по мере увеличения толщины гемостатической инъекционной иглы, толщина образующейся хитозан-пирокатехиновой пленки уменьшалась за счет поверхностного натяжения на гемостатической инъекционной игле. Более конкретно, было обнаружено, что толщина пленки на поверхности гемостатической инъекционной иглы, приготовленной в примерах 1-3, составляла 25,2 ± 2,8 мкм, 26,6 ± 3,0 мкм, и 3,8 ± 0,7 мкм соответственно (см. фиг. 2 в экспериментальном примере 2).

Кроме того, для оценки гемостатической способности гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1, был проведен эксперимент еx vivo. В результате данного эксперимента было обнаружено, что в случае обычной инъекционной иглы происходит утечка физиологического раствора, тогда как в случае гемостатической инъекционной иглы, приготовленной в примере 3, место укола в подкожной ткани герметизируется и вытекание физиологического раствора предотвращается вследствие превращения пленочного покрытия на инъекционной игле в гидрогель, которое происходит через 15-20 секунд после прокола подкожной ткани (см. фиг. 3 в экспериментальном примере 3).

Кроме того, для доказательства превращения пленки на поверхности гемостатической инъекционной иглы в гидрогель, что подтверждено в экспериментальном примере 3, был проведен анализ свойств раствора хитозан-пирокатехина, используемого при изготовлении гемостатической инъекционной иглы, методом спектроскопии в УФ и видимой областях (см. фиг. 4(A) в экспериментальном примере 4).

Кроме того, для доказательства превращения пленочного покрытия, образующегося на поверхности гемостатической инъекционной иглы в гидрогель, как показано в экспериментальном примере 3, был проведен анализ методом протонного ядерного магнитного резонанса. В результате было найдено, что при частичном окислении пирокатехина образуется промежуточное соединение (см. фиг. 4(B) в экспериментальном примере 4).

Помимо этого, было обнаружено, что при подвергании пленки, образующейся при высушивании 300 мкл раствора хитозана-пирокатехина, используемого в примерах, действию физиологического раствора в течение от 15 до 20 секунд, образующийся материал обладал свойством гидрогеля (см. фиг. 4(C) в экспериментальном примере 4).

Кроме того, для оценки гемостатической способности гемостатической инъекционной иглы, приготовленной в примере 1, был проведен эксперимент in vivo. В результате данного эксперимента было обнаружено, что покрытие на гемостатической инъекционной игле, приготовленной в примере 1, образующееся из раствора хитозана-пирокатехина, превращается в гидрогель и набухает, что указывает на то, что гемостатическая инъекционная игла обладает значительно более высоким гемостатическим эффектом по сравнению с обычной инъекционной иглой (см. фиг. 5(A) в экспериментальном примере 5).

Кроме того, было обнаружено, что в случае обычной инъекционной иглы общий объем кровопотери составляет 31,3 мкл по сумме трех экспериментов (n=3), в то время как гемостатическая инъекционная игла, изготовленная в примере 1, вообще не приводит к кровотечению (смотри фиг. 5(B) в экспериментальном примере 5). Кроме того, было обнаружено, что обычная инъекционная игла вызывает кровопотерю во время и после выполнения инъекции в ушную вену у кролика, тогда как гемостатическая инъекционная игла, приготовленная в примере 2, вообще не приводит к кровопотере во время и после выполнения инъекции (смотри фиг. 5(С) в экспериментальном примере 5).

Таким образом, гемостатическая инъекционная игла согласно настоящему изобретению способна предупреждать кровопотерю во время и после выполнения инъекции и, следовательно, может эффективно использоваться для выполнения инъекций не только пациентам, включая пациентов с диабетом, пациентов, получающих противораковую терапию, и пациентов с гемофилией, обладающих низкой гемостатической способностью, но и пациентам с реакциями отторжения крови, а также детям.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что данные примеры и экспериментальные примеры приведены только с целью иллюстрации и не подразумевают ограничения объема настоящего изобретения.

Пример получения 1. Получение хитозана, функционализированного пирокатехином

В 292 мл раствора HCl (pH = 2) растворяли 3 г хитозана, ацетилированного примерно на 30% (хитозан 70/100, модель: 24204, производство Heppe Medical Chitosan) в течение 6 часов. рН раствора хитозана доводили до 5,5, медленно прибавляя 8 мл 0,5 N раствора NaOH. Полученный 1%-ный раствор хитозана стабилизировали в течение 12 часов.

К полученному раствору хитозана прибавляли 2,37 г 3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты. Затем в качестве реагента для образования амидной связи (-CONH-) между аминогруппой (-NH2) хитозана и карбоксильной группой (-COOH) 3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты, к раствору хитозана прибавляли 2,02 г 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), растворенного в 50 мл этанола. Затем рН раствора доводили до 4,5, после чего оставляли для взаимодействия на 1 час. В результате получали хитозан, функционализированный пирокатехином.

Для удаления непрореагировавшей 3-(3,4-дигидроксифенил)пропановой кислоты и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) раствор после реакции диализировали в 4,5 л трижды дистиллированной воды, содержащей хлорид натрия и 3 мл 5 N HCl с использованием диализной мембраны (отсечение по молекулярной массе: 12000-15000) в течение 3 дней. Кроме того, раствор диализировали в 4,5 л трижды дистиллированной воды, содержащей 3 мл 5 N HCl в течение 2 дней. Наконец, раствор диализировали в трижды дистиллированной воде в течение 6 часов, а затем подвергали лиофильной сушке, получая в результате хитозан, функционализированный пирокатехином (x:y:z = 6:1:3).

Пример 1. Приготовление 1 гемостатической инъекционной иглы (26G)

1,5 мл хитозана, функционализированного пирокатехином, полученного в примере получения 1, растворяли в 100 мкл трижды дистиллированной воды, а затем выдерживали при 4°C в течение 3 дней, чтобы вызвать частичное окисление и сшивание пирокатехиновой группы. В результате получали раствор хитозана (называемый в дальнейшем «раствор хитозана-пирокатехина», с введенными и частично сшитыми пирокатехиновой группой и окисленной пирокатехиновой группой .

Процент окисления пирокатехиновой группы в растворе хитозана-катехина определяли путем измерения поглощения при длине волны 500 нм методом спектроскопии в УФ и видимой области. При образовании поперечных связей между окисленной пирокатехиновой группой и аминогруппой хитозана возникает поглощение при длине волны 500 нм. Таким образом, исходя из поглощения, возникающего при обработке раствора хитозана-пирокатехина NaIO4 (то есть окислителем, вызывающим окисление раствора хитозана-пирокатехина в максимально возможной степени), взятом в трехкратном молярном избытке относительно пирокатехиновой группы, оценивали процент окисления раствора хитозана-пирокатехина. В результате было показано, что процент окисления раствора хитозана-пирокатехина составляет от 4,5 до 5,5%.

Тем временем для получения стабильного покрытия при помощи полученного раствора хитозана-пирокатехина, инъекционную иглу толщиной 26G выдерживали в кислородном пламени в течение 10 минут. После этого на инъекционную иглу помещали 6,5 мкл раствора хитозана-пирокатехина и покрывали ее этим раствором при комнатной температуре и скорости вращения 40 об./мин в течение 1 часа и сушили в течение 2 часов. Данную процедуру повторяли дважды, получая в результате гемостатическую инъекционную иглу.

Пример 2. Приготовление 2 гемостатической инъекционной иглы (23G)

Гемостатическую инъекционную иглу изготавливали так же, как и в примере 1, за исключением того, что вместо инъекционной иглы толщиной 26G использовали инъекционную иглы толщиной 23G, а раствор хитозана-пирокатехина использовали в количестве 9 мкл вместо 6,5 мкл.

Пример 3. Приготовление 3 гемостатической инъекционной иглы (18G)

Гемостатическую инъекционную иглу изготавливали так же, как и в примере 1, за исключением того, что вместо инъекционной иглы толщиной 26G использовали инъекционную иглы толщиной 18G, а раствор хитозана-пирокатехина использовали в количестве 20 мкл вместо 6,5 мкл.

Экспериментальный пример 1. Исследование формы гемостатических инъекционных игл

Гемостатическую инъекционную иглу, изготовленную в примере 1, исследовали при помощи сканирующего электронного микроскопа (Hitachi S-4800), и результаты наблюдения представлены на фиг. 1.

На фиг. 1 приведены изображения, полученные методом сканирующей электронной микроскопии для анализа формы и компонентов гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1.

Как показано на фиг. 1, гемостатическая инъекционная игла, изготовленная в примере 1, сохраняла свою форму, и раствор хитозана-пирокатехина образовывал равномерное покрытие на поверхности инъекционной иглы.

Кроме того, проводили анализ компонентов гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1, методом энергодисперсионной рентгеновской спектрометрии. При использовании энергодисперсионного спектрометра в соединении со сканирующим электронным микроскопом, при измерении слоя покрытия на поверхности гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1, было выявлено флуоресцентное рентгеновское излучение, и проведен анализ элементов, определенных в течение 120 секунд.

В результате, как показано на графике под фиг. 1, на поверхности инъекционной иглы, не содержащей покрытия, были обнаружены такие элементы, как хром, железо и т.д., составляющие материал инъекционной иглы, в то время как на поверхности гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1, был обнаружены углерод, азот, кислород и т.д., являющиеся основными элементами, содержащимися в хитозане, функционализированном пирокатехином.

Таким образом, было показано, что действительно была изготовлена гемостатическая инъекционная игла согласно настоящему изобретению.

Экспериментальный пример 2. Анализ толщины

Для анализа толщины пленочного покрытия на поверхности гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1, пленку отделяли и измеряли ее толщину при помощи сканирующего электронного микроскопа (Hitachi S-4800). Результаты измерения представлены на фиг. 2.

Фиг. 2 представляет собой график, на котором приведена толщина пленки, покрывающей каждую из гемостатических инъекционных игл, изготовленных в примерах 1-3, а на изображении в нижней части фиг. 2 показана форма пленок, измеренных при помощи сканирующей электронной микроскопии.

Из фиг. 2 видно, что по мере увеличения толщины гемостатической инъекционной иглы толщина образующейся хитозан-пирокатехиновой пленки уменьшалась за счет поверхностного натяжения на гемостатической инъекционной игле. Однако поскольку разница в толщине между гемостатической инъекционной иглой примера 1 (26G) и гемостатической инъекционной иглой примера 2 (23G) была невелика, не было большого различия и в толщине пленки на поверхности для примера 1 и примера 2. Более конкретно, толщина пленочного покрытия гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примерах 1-3, составляла 25,2 ± 2,8 мкм, 26,6 ± 3,0 мкм и 3,8 ± 0,7 мкм соответственно.

Экспериментальный пример 3. Оценка гемостатической способности ex vivo

Для оценки гемостатической способности гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 3, был проведен эксперимент ex vivo, как показано на фиг. 3. Более конкретно, один конец каждого цилиндра шприца закрывали подкожной тканью бестимусных мышей (бестимусные мыши BALBc, 8 недель, самцы, от 23 до 25 г), и заполняли цилиндр каждого шприца физиологическим раствором. После этого подкожную ткань прокалывали гемостатической инъекционной иглой (18G), изготовленной в примере 3, или обычной инъекционной иглой, и наблюдали, будет ли происходить вытекание физиологического раствора через прокол.

На фиг. 3 показаны эксперименты ex vivo, проведенные для доказательства гемостатического механизма действия гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1.

Из фиг. 3 видно, что в случае обычной инъекционной иглы вытекание физиологического раствора имеет место, тогда как в случае гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 3, прокол в подкожной ткани герметизируется, и вытекание физиологического раствора предотвращается, благодаря превращению пленочного покрытия на инъекционной игле в гидрогель, происходящему через 15-20 секунд после прокалывания подкожной ткани.

Экспериментальный пример 4. Анализ свойств пленки для доказательства гемостатического механизма

Чтобы убедиться в превращении пленки на поверхности гемостатической инъекционной иглы в гидрогель, что подтверждается в экспериментальном примере 3, проводили анализ свойств раствора хитозана-пирокатехина, использованного для изготовления гемостатической инъекционной иглы, методом спектрометрии в УФ и видимой области (HP8453, Hewlett Packard). Результаты данного анализа представлены на фиг. 4(A).

На фиг. 4(A) представлены данные спектрометрии в УФ и видимой области раствора хитозана-пирокатехина (красного), использованного для изготовления гемостатической инъекционной иглы. Синий спектр соответствует раствору хитозана-пирокатехина, используемому в качестве контрольного, в котором не было индуцировано частичное окисление и сшивание пирокатехина.

Как показано на фиг.4(A), по данным спектрометрии в УФ и видимой области, наблюдается поглощение при длине волны 500 нм и, таким образом, пирокатехин в растворе хитозана-пирокатехина частично окислен.

Кроме того, было проведено исследование методом протонного ядерного магнитного резонанса (Bruker AV-300). В результате, как показано на фиг. 4(B), частичное окисление пирокатехина приводило к образованию промежуточного соединения.

На фиг. 4(B) представлены данные анализа протонного ядерного магнитного резонанса раствора хитозана-пирокатехина (красного), использованного для изготовления гемостатической инъекционной иглы.

Кроме того, пленку, полученную при высушивании 300 мкл раствора хитозана-пирокатехина, подвергали действию физиологического раствора в течение от 15 до 20 секунд, а затем проводили анализ полученного материала при помощи вискозиметра (Bohlin Advanced Rheometer, Malvern Instruments). В результате, как показано на фиг. 4(C), полученное вещество обладало свойством гидрогеля.

Фиг. 4(C) представляет собой график, на котором представлены реологические свойства, наблюдаемые при подвергании пленок, каждая из которых получена из раствора хитозана-пирокатехина, действию физиологического раствора (сверху: раствор хитозана-пирокатехина, в котором не проводили частичное окисление и сшивание пирокатехина, снизу: раствор хитозана-пирокатехина, использованный в примерах 1-3).

Более конкретно, пленку, полученную из раствора хитозана-пирокатехина, использованного в примерах 1-3, помещали в держатель образца вискозиметра и анализировали степень деформации, исходя из динамического модуля упругости (G') и модуля механических потерь (G'') при приложении сдвигового напряжения 100 Па с частотой 0,1-10 радиан/секунду при использовании плоскопараллельной пластины толщиной 20 мм. Динамический модуль упругости (G') и модуль механических потерь (G'') рассчитывали по следующему уравнению 1:

Уравнение 1

где σ представляет собой сдвиговое напряжение, прикладываемое к материалу,

γ0 представляет собой максимальную амплитуду сдвигового напряжения, возникающую при деформации материала,

G' представляет собой динамический модуль упругости,

G'' представляет собой модуль механических потерь,

ω представляет собой частоту, и

t представляет собой время.

Как видно из верхней части фиг. 4(C), для пленки, полученной из раствора хитозана-пирокатехина, в котором не проводили окисления и частичного сшивания пирокатехина, модуль механических потерь (G'') больше динамического модуля упругости (G') на большей части поверхности, что указывает на отсутствие образования гидрогеля.

Однако как видно из нижней части фиг. 4(C), для пленки, полученной из раствора хитозана-пирокатехина, использованного в примерах 1-3, динамический модуль упругости (G') больше модуля механических потерь (G'') на всей поверхности, что указывает на образование гидрогеля.

Экспериментальный пример 5. Оценка гемостатической способности in vivo.

Для оценки гемостатической способности гемостатических инъекционных игл, изготовленных в примерах 1 и 2, проводили следующий эксперимент.

Сначала готовили модели подкожной вены на мышах (бестимусные мыши BALBc, 8-недельные самцы, от 23 до 25 г) и модели ушной вены на кроликах (новозеландские белые кролики, 12-14-недельные самки, от 2,5 до 3,0 кг). Кроме того, для обеспечения достаточно длительного времени, в течение которого пленка, нанесенная на поверхность гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примерах 1 или 2, превратится в гидрогель, инъекционную иглу удаляли спустя 20 секунд после выполнения инъекции. Результаты представлены на фиг. 5.

На фиг. 5 представлены результаты эксперимента in vivo с использованием гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1 или 2. Более конкретно, на фиг. 5(A) показана оценка гемостатического эффекта в случае модели подкожной вены на мышах при использовании инъекционной иглы, изготовленной в примере 1; фиг. 5(B) представляет собой график, на котором показан объем кровопотери, наблюдаемый при использовании модели подкожной вены на мышах; а на фиг.5(C) показана оценка гемостатического эффекта в случае модели ушной вены на кроликах при использовании инъекционной иглы, изготовленной в примере 2.

Как видно из фиг. 5(A), в случае гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 1, покрытие, образовавшееся из раствора хитозана-пирокатехина, превратилось в гидрогель и набухло, что указывает на значительно более высокий гемостатический эффект по сравнению с обычной инъекционной иглой.

Кроме того, как показано на фиг. 5(B), в случае обычной инъекционной иглы общий объем кровопотери составлял 31,3 мкл по сумме трех экспериментов (n=3), в то время как гемостатическая инъекционная игла, изготовленная в примере 1, вообще не вызвала кровотечения.

Кроме того, как показано на фиг. 5(C), использование обычной инъекционной иглы привело к кровопотере во время и после выполнения инъекции в ушную вену кролика, тогда как использование гемостатической инъекционной иглы, изготовленной в примере 2, не приводило к кровопотере во время или после выполнения инъекции.

Таким образом, гемостатическая инъекционная игла, содержащая покрытие из раствора хитозана, в который введены и частично сшиты пирокатехиновая группа и окисленная пирокатехиновая группа , согласно настоящему изобретению, способна подавлять кровопотерю во время и после выполнения инъекции и, следовательно, может эффективно использоваться для выполнения инъекций не только пациентам, включая пациентов с диабетом, пациентов, получающих противораковую терапию, и пациентов с гемофилией, обладающих низкой гемостатической способностью, но и пациентам с реакциями отторжения крови, а также детям.

Промышленная применимость

Гемостатическая инъекционная игла согласно настоящему изобретению способна подавлять кровопотерю во время и после выполнения инъекции и, таким образом, может эффективно использоваться для выполнения инъекций не только пациентам, включая пациентов с диабетом, пациентов, получающих противораковую терапию, и пациентов с гемофилией, обладающих низкой гемостатической способностью, но и пациентам с реакциями отторжения крови, а также детям.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно описано со ссылками на конкретные признаки, специалистам в данной области техники будет понятно, что такое описание предназначено лишь для предпочтительного варианта осуществления и не ограничивает объем настоящего изобретения. Таким образом, основной объем настоящего изобретения будут определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

1. Гидрогель для нанесения покрытия на инъекционную иглу, предупреждающий кровопотерю во время выполнения инъекции, который содержит хитозан с введенной в него пирокатехиновой группой, в котором –OH группа пирокатехиновой группы гидрогеля частично окислена до =O группы, а затем сшита путем реакции дегидратации-конденсации с -NH2 группой, содержащейся в хитозане, причем процент окисления пирокатехиновой группы составляет от 1 до 20% (молярное отношение) от пирокатехиновых групп, содержащихся в гидрогеле.

2. Гемостатическая инъекционная игла, содержащая гидрогель для нанесения покрытия на инъекционную иглу по п. 1, нанесенный на ее поверхность.

3. Гемостатическая инъекционная игла по п. 2, в которой толщина гидрогеля, нанесенного на гемостатическую инъекционную иглу, составляет от 2 до 30 мкм.

4. Способ изготовления гемостатической инъекционной иглы по п. 2, включающий:

(1) получение раствора хитозана, в который введены и частично сшиты пирокатехиновая группа и окисленная пирокатехиновая группа , причем процент окисления пирокатехиновой группы составляет от 1 до 20% (молярное отношение) от пирокатехиновых групп, содержащихся в растворе; и

(2) покрытие поверхности инъекционной иглы раствором со стадии (1).

5. Способ по п. 4, в котором стадия (2) включает в себя стадию нанесения на инъекционную иглу раствора хитозана, в который введены и частично сшиты пирокатехиновая группа и окисленная пирокатехиновая группа, с последующим нанесением покрытия на поверхность инъекционной иглы при вращении инъекционной иглы с заранее определенной скоростью.

6. Способ по п. 4, в котором толщину покрытия инъекционной иглы регулируют в зависимости от количества раствора хитозана.

7. Способ выполнения гемостатической инъекции, включающий:

(1) получение раствора хитозана, в котором введены и частично сшиты пирокатехиновая группа и окисленная пирокатехиновая группа , причем процент окисления пирокатехиновой группы составляет от 1 до 20% (молярное отношение) от пирокатехиновых групп, содержащихся в растворе;

(2) подготовка гемостатической инъекционной иглы путем нанесения на поверхность инъекционной иглы раствора со стадии (1); и

(3) выполнение инъекции человеку или животному с использованием гемостатической инъекционной иглы, полученной на стадии (2).

8. Способ выполнения гемостатической инъекции по п. 7, где место укола от инъекции герметизируется и предупреждается кровопотеря из этого места за счет гидрогеля, в который превращается покрытие на поверхности гемостатической инъекционной иглы под действием водорастворимой среды в условиях in vivo.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине. Описан способ получения расширяемого баллоном стента, выполненного из биорассасывающегося полимера, с тонкими каркасными элементами, толщиной каркасных элементов, составляющей 130 мкм или менее, предпочтительно 100-110 мкм, с высокой усталостной и радиальной прочностью.

Группа изобретений относится к медицине. Описана полидиоксаноновая пленка, содержащая цилиндрические полидиоксаноновые столбики по меньшей мере с одной из сторон; указанные столбики имеют диаметры примерно от 0,2 до 3 мкм и высоту примерно от 2 до 20 мкм от поверхности пленки; процесс адсорбции белков с использованием пленки и медицинских устройств, имеющих пленку.

Изобретение относится к области медицины, а именно к лигатурному якорному фиксатору для закрепления в полости в кости, содержащему один или более желобков на по меньшей мере одной своей наружной поверхности и полимер с памятью формы (ППФ), который способен к радиальному расширению при активации так, что лигатурный якорный фиксатор расширяется радиально по меньшей мере на участке своей длины, причем желобок(ки) имеет такой размер, чтобы принимать лигатуру.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к вариантам стента из биологически разрушаемого магниевого сплава. В одном из вариантов стент содержит следующие компоненты в расчете от общей массы сплава: 78,0-91,79 масс.% магния, 8,0-12,0 масс.% диспрозия, 0,01-5,0 масс.% неодима и/или европия, 0,1-3,0 масс.% цинка, 0,1-2,0 масс.% циркония, при этом сплав не содержит железо, и стент имеет полимерное покрытие.

Изобретение относится к области медицины и химической технологии высокомолекулярных соединений, а именно к способу получения противоспаечного пленочного материала, включающему растворение полимера, в качестве которого используется смесь карбоксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы в соотношении от 8:2 до 3:7, в воде в присутствии структурирующего агента – глутаровой кислоты в количестве 10-50% от массы полимеров, сушку при 18-25°C и термообработку на воздухе при 98-105°C в течение 180-360 мин.

Изобретение относится к области медицины и химической технологии высокомолекулярных соединений, а именно к способу получения противоспаечного пленочного материала, включающему растворение полимера, в качестве которого используют смесь карбоксиметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы в соотношении от 8:2 до 3:7, в воде в присутствии структурирующего агента – диглутарового эфира 1,6-гександиола в количестве 10-50% от массы полимера, сушку при 18-25°С и термообработку на воздухе при 98-105°С в течение 180-360 мин.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к медицинским инъекционным устройствам, и в частности к применению слоя силиконового масла, обработанного плазмой, в качестве покрытия для медицинского инъекционного устройства.
Изобретение относится к биосовместимому с клеем для ткани, ковалентно сшитому полимеру, набору для получения сшитого полимера, а также к медицинскому изделию и биосовместимому медицинскому изделию.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой стент для имплантации в сосуд, имеющий по меньшей мере одну поверхность из металла, который в расширенном состоянии в сосуде прилегает внутри к его стенке, стент снабжен нанесенной на его поверхность смесью из биорезорбируемого связывающего вещества, которое представляет собой олигомер на основе молочной и гликолевой кислот, длина цепочек которого является достаточно короткой настолько, что биологическое разложение олигомера в имплантированном состоянии происходит в течение примерно 6 недель, и активной субстанции.

Группа изобретений относится к медицине. Описан медицинский абсорбируемый гемостатический и ранозаживляющий материал для костных ран и способ его получения.

Изобретение относится к медицине и может бы использовано для формирования нанокомпозитного покрытия имплантата связки коленного сустава. Для этого проводят следующие стадии: 1) подготавливают поверхность заготовки имплантата путем обезвоживания поверхности имплантата, с промывкой дистиллированной водой в ультразвуковой ванне; 2) изготавливают вспомогательное вещество, представляющее собой водную дисперсию белков и углеродных нанотрубок, при следующем количественном соотношении компонент (в мас.

Изобретение относится к инновационным смазочным покрытиям на основе силикона для медицинских устройств. Композиция для нанесения смазочного силиконового покрытия содержит поперечносшиваемый силиконовый полимер, имеющий реакционноспособные функциональные группы; несшиваемый силиконовый полимер, причем указанный полимер имеет средневесовую молекулярную массу более приблизительно 200000; силиконовый поперечносшивающий агент; и катализатор, в которой катализатор содержит комплекс платина-дивинилтетраметилдисилоксан-этинилциклогексанол, имеющий формулу Pt[(CH2=CH)(Me)2Si]2O⋅C6H10(OH)(C≡CH).

Изобретение относится к биополимерам, в частности, к способу получения хирургического барьерного материала на основе полисахаридов. Для получения барьерного материала используют пектин яблочный и хитозан, предпочтительно, хитозан со степенью дезацетилирования 38-100% и молекулярной массой 25-230 кДа.

Группа изобретений относится к медицине. Описано устройство, имеющее поверхность, содержащую слоистое покрытие, в котором внешний слой покрытия содержит множество молекул катионного сверхразветвленного полимера, характеризующихся (i) наличием центрального фрагмента с молекулярной массой 14-1,000 Да, (ii) общей молекулярной массой 1,500-1,000,000 Да, (iii) отношением общей молекулярной массы к молекулярной массе центрального фрагмента по меньшей мере 80:1; и (iv) наличием концевых функциональных групп, где одна или несколько из указанных концевых функциональных групп ковалентно связаны с антикоагулянтным объектом.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к медицинским инъекционным устройствам, и в частности к применению слоя силиконового масла, обработанного плазмой, в качестве покрытия для медицинского инъекционного устройства.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу нанесения антибактериального абсорбируемого покрытия на хирургический шовный материал. Способ нанесения абсорбируемого антибактериального покрытия включает двухстадийное нанесение покрытия на хирургическую нить из раствора в органическом растворителе с сушкой в конце каждой стадии, характеризующийся тем, что на первой стадии на нить наносят покрытие из абсорбируемого полимера, на второй стадии наносят покрытие из раствора, содержащего триклозан, абсорбируемый полимер и стеарат кальция или натрия.

Изобретение относится к медицине. Описано медицинское устройство для местной доставки селективного агониста аденозиновых рецепторов в сочетании с другими лекарственными средствами, используется для уменьшения поражения миокарда после острого инфаркта миокарда.

Группа изобретений относится к медицине. Описан биоинтегрируемый композитный материал, включающий следующие компоненты в мас.%: коллаген 5%-10%, полиазолидинаммоний, модифицированный гидрат-ионами галогенов 0,5%-4%, водную дисперсию субмикронных агрегатов флавоноидов 0,5%-1%, воду - остальное.
Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано для профилактики развития спаечной болезни после операций на открытом сердце.

Антимикробная композиция для покрытия медицинского устройства включает материал, образующий полимерную пленку, и антимикробный препарат из традиционной китайской медицины, выбранный из группы: экстракт хауттюйнии сердцевидной, натрия хауттюйфонат и натрия новый хауттюйфонат, или их смеси.

Группа изобретений относится к медицине. Описан способ нанесения покрытия на хирургические иглы, состоящий в том, что раствор покрытия наносится на хирургическую иглу и на нее направляется поток воздуха в направлении, по существу параллельном центральной продольной оси дистального концевого участка иглы, тем самым обеспечивается отличное качество и работоспособность покрытия. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 4 пр.

Группа изобретений относится к гемостатической инъекционной игле, к способу её изготовления, к способу выполнения гемостатической инъекции и гидрогелю для нанесения покрытия на инъекционную иглу, предупреждающего кровопотерю во время выполнения инъекции, который содержит хитозан с введенной в него пирокатехиновой группой, в котором –OH группа пирокатехиновой группы гидрогеля частично окислена до O группы, а затем сшита путем реакции дегидратации-конденсации с -NH2 группой, содержащейся в хитозане, причем процент окисления пирокатехиновой группы составляет от 1 до 20 от пирокатехиновых групп, содержащихся в гидрогеле. Группа изобретений обеспечивает эффективное подавление кровопотери во время и после выполнения инъекции. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 пр.

Наверх