Способ прогнозирования эффективности антибактериальной лекарственной терапии простой и токсико-аллергической форм хронического тонзиллита у лиц 18-35 лет
Владельцы патента RU 2695767:
Частное учреждение образовательная организация высшего образования "Медицинский университет "Реавиз" (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности антибактериальной лекарственной терапии простой и токсико-аллергической форм хронического тонзиллита у лиц 18-35 лет. Пациентам с хроническим тонзиллитом перед назначением медикаментозной антибактериальной терапии препаратами, к которым конкретный возбудитель имеет чувствительность in vitro, определяют состояние микрокровотока в миндалинах. Микрокровоток в миндалинах определяют с помощью аппарата, например, ЛАКК-М в режиме лазерной допплеровской флоуметрии. При этом устанавливают датчик на область глоточной стороны каждой миндалины, регистрируют показатель микроциркуляции (ПМ). Затем значение ПМ пациента сравнивают со значением ПМ в норме 17,9±1,2 перф. ед. Критерием неэффективности антибактериальной терапии считают значение ПМ, составляющее 40% и менее от значения ПМ в норме. Способ обеспечивает неинвазивное прогнозирование исхода лечения еще до начала проведения медикаментозной терапии за счет оценки микрокровотока в миндалинах. 2 табл., 2 пр.
Изобретение относится к медицине, а более конкретно, к оториноларингологии и может быть использовано в амбулаторной и стационарной практике.
Когда воспалительный процесс в полости глотки и миндалин протекает длительный период, возможно быстрое прогрессирование хронического тонзиллита с формированием токсико-аллергической его формы I-ой и даже II-ой степени, лечение которого проводится уже хирургическими методами, а также развитием полиорганных осложнений. Для предотвращения развития осложнений и своевременной коррекции лечебной тактики при хроническом тозиллите важно своевременно оценить прогноз консервативной терапии, в том числе и эффективность парентерального и энтерального введения антибактериальных препаратов.
Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что эффективность консервативной терапии во многом определяется чувствительностью микрофлоры, вызвавшей поражение ткани миндалин, к противомикробным препаратам. По мнению большинства исследователей, в последние годы отмечается повсеместная тенденция к повышению устойчивости микрофлоры, в том числе и β-гемолитического стрептококка группы А к антимикробным препаратам. Снижение чувствительности стрептококков к ним исследователи связывают с трансформацией отдельных штаммов в результате генетического обмена между ними, а также с мутациями и усилением естественного отбора, так или иначе спровоцированного теми же лекарственными средствами. В связи с этим для прогнозирования эффективности консервативной лекарственной терапии хронического тонзиллита предлагаются различные методы, основанные на оценке микрофлоры и ее патогенности, при этом из поля зрения выпадает конкретный пациент с его анатомо-физиологическими особенностями, которые также могут влиять на эффективность проводимой терапии.
Существует способ оценки эффективности лечения хронического тонзиллита (RU №2495435, G01N 33/569, 10.10.2013). Сущность способа заключается в том, что на 5-7 сутки от начала лечения проводят микробиологическое исследование содержимого лакун небных миндалин с определением видов микроорганизмов и их концентрации. При наличии в составе секрета микрофлоры микроорганизмов S. viridans и/или коагулазонегативных стафилококков - в концентрации >105 КОЕ/тамп., а других условно-патогенных микроорганизмов в концентрации <103 КОЕ/тамп. лечение оценивают как эффективное, в случае, если количество S. viridans и/или коагулазонегативных стафилококков <105 КОЕ/тамп., а концентрация других условно-патогенных микроорганизмов >103 КОЕ/тамп., то лечение оценивают как не эффективное.
Недостатком данного метода является невозможность его применения до начала лечения, что приводит, в случае негативного результата к задержке назначения адекватной терапии и прогрессированию болезни. Использование данного способа требует наличие специальной бактериологической лаборатории, что исключает его применение в амбулаторной практике.
Известен способ оценки эффективности консервативного лечения хронического тонзиллита (RU №2254116, А61Н 23/00, 20.06.2005), который основан на анализе гистопатоморфологических особенностей хронического воспаления в миндалинах. Эффективность лечения оценивают по цитологическому анализу содержимого лакун миндалин. Забор анализа осуществляют путем наложения на миндалину аппликатора-ограничителя, входящего в систему аппарата «Тонзиллор», с волноводом в центре после облучения. При этом частота колебаний 26,5 кГц, а амплитуда колебаний 40-50 мкм в течение 2-3 секунд до и после лечения. Под действием низкочастотных ультразвуковых колебаний, исходящих от волновода со скошенным концом, находящимся в центре аппликатора-ограничителя, в контактной среде возникают такие физические явления как кавитация, акустические течения, переменное звуковое давление.
В совокупности эти физические явления осуществляют расширение устьев лакун и их дренирование от патологического содержимого, которое потом будет оцениваться как критерий оценки эффективности лечения хронического тонзиллита.
По окончании времени воздействия ультразвука в течение 2-3 секунд аппарат отключался и содержимое аппликатора-ограничителя в количестве ~1,0 мл исследовалось. Полученный материал содержимого лакун в количестве - 1,0 мл исследовался для выполнения цитологического анализа посредством микроскопии мазка, окрашенного по Папенгейму.
Подсчитывалось в последовательных полях зрения до 200 клеток при микроскопии с объективом 100×, окуляром 10× до 100 клеток и определялось процентное соотношение клеток (сегментоядерных лейкоцитов, лимфоцитов, эпителия, гистиоцитов (моноцитов + макрофагов), количество кокковой флоры) до начала и после начала лечения.
Недостатком метода является то, что часть лакун, выход из которых сужен рубцовым процессом, исключается из процесса диагностики. Число таких лакун возрастает по мере тяжести и длительности воспалительного процесса. Помимо этого, в аспират может попадать с поверхности миндалин, обращенной к глотке кокковая флора из ротовой полости при наличии очагов воспаления в ней, что будет искажать полученные при исследовании результаты. Данный способ не позволяет также диагностировать ход воспалительного процесса в глубине ткани миндалины. Кроме этого, недостатком данного метода является невозможность его применения до начала лечения, что приводит к задержке назначения адекватной терапии и прогрессированию болезни.
Известен способ прогнозирования эффективности лечения хронического тонзиллита по структуропостроению тканевой жидкости из лакун миндалин (А.Г. Тараканова, С.Н. Шатохина, В.Г. Зенгер, С.А. Кокорева, Е.Н. Пыхтеева. Прогностические критерии эффективности лечения хронического тонзиллита. // Вестник оториноларингологии, 4, 2007. С. 11-14).
Сущность метода заключется в том, что дегидратированную каплю отделяемого лакун миндалин, так называемую фацию, микроскопировали при малых увеличениях (×10-50). У больных хроническим тонзиллитом были выделены 3 типа фаций отделяемого небных миндалин, которые в соответствии с клинической картиной характеризовали различную степень выраженности патологического процесса в небных миндалинах, что позволяло с помощью метода оценивать эффективность проведенной терапии.
Однако данный способ не позволяет определить в очаге воспаления этиологический агент и степень его обсемененности, что является одним из критериев, характеризующих наличие и остроту воспалительного процесса, также нет критериев, позволяющих до проведения терапии прогнозировать эффективность лечения.
Существует способ прогнозирования эффективности лазерной терапии (RU №2127617, A61N 5/06, 1999), который предлагает исследование биологической жидкости, а именно, биохимическое исследование слюны до и после проведения фотодинамической терапии, анализ полученных результатов, и при получении соответствующих показателей - прогнозирование эффективности проводимой терапии.
Однако при использовании данного способа учитывается только чувствительность к лазерному облучению и не учитываются показатели, характеризующие состояние очага поражения, на который направлено лечебное воздействие других способов лечения, например антибиотикотерапии, физиотерапии и т.п., что может влиять на определение терапевтической эффективности при лечении хронического тонзиллита.
Для определения эффективности проводимой лекарственной терапии может быть использован способ оценки состояния миндалин при различных формах хронического тонзиллита (RU №2257578, G01N 33/48, 27.07.2005), который характеризуется тем, что в содержимом лакун миндалин, полученном с помощью аппарата «Тонзиллор» при частоте колебаний 26,5 кГц и амплитуде колебаний 40-50 мкм в течение 2-3 секунд, определяют концентрацию диеновых конъюгатов, сопряженных кетотриенов и шиффовых оснований. Рассчитывают коэффициент активности воспаления (КАВ) по формуле: где ДК - концентрация диеновых конъюгатов; СКТ - концентрация сопряженных кетотриенов; ШО - концентрация шиффовых оснований, и при значениях до 1,24 диагностируют компенсированную форму хронического тонзиллита, а при значениях выше 1,24 диагностируют декомпенсированную форму хронического тонзиллита.
Соотношение относительных концентраций первичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов в содержимом лакун миндалин обеспечивает возможность выявить прямую зависимость между активностью течения хронического тонзиллита и интенсивностью процессов перекисного окисления липидов в содержимом лакун миндалин, то есть дифференцировать степень повреждения клеток ткани миндалин.
При высокой активности воспалительного процесса наблюдается увеличение концентрации первичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов, что может свидетельствовать о неэффективности проводимой терапии.
Недостатком метода является то, что на активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) большое влияние оказывают процессы кислородной обеспеченности тканей, что в условиях измененной под воздействием хронического воспаления сосудистой сети и ткани миндалин может приводить к изменению скорости ПОЛ и искажению результатов исследования.
Анализ существующих способов прогнозирования эффективности лекарственной терапии показал, что ни один из них не может являться прототипом для способа, предлагаемого авторами.
Эффективность антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности микрофлоры к ней, но и от той концентрации лекарственного вещества, которое создается в месте воспаления, а последнее, во многом зависит от способности сосудистого русла обеспечить достаточный для доставки лекарства в ткань объемный кровоток, интенсивности обменных процессов и кислородной обеспеченности тканей.
Задачей данного изобретения является определение критериев прогноза эффективности лекарственной антибактериальной терапии у пациентов с сохраненной in vitro чувствительностью микрофлоры к антибиотикам на основе изучения функциональных возможностей микрокровотока миндалин.
Технический результат изобретения - высокая чувствительность, универсальность и простота метода; неинвазивность; безопасность проведения исследования; экспрес-возможность получения результатов в течение 1 часа, прогнозирования исхода лечения еще до начала проведения медикаментозной терапии.
Поставленный технический результат достигается тем, что пациентам с хроническим тонзиллитом перед назначением медикаментозной антибактериальной терапии препаратами к которым конкретный возбудитель имеет чувствительность in vitro, определяют состояние микрокровотока в миндалинах с помощью аппарата, например, ЛАКК-М в режиме лазерной допплеровской флоуметрии, при этом устанавливают датчик на область глоточной стороны каждой миндалины, регистрируют показатель микроциркуляции (ПМ), которое затем сравнивают со значением ПМ в норме 17,9±1,2 перф. ед., критерием неэффективности антибактериальной терапии считают значение ПМ, составляющее 40% и менее от значения ПМ в норме.
Способ, предложенный авторами, является пионерным, т.к. определение уровня сохранности перфузии в миндалинах, как предиктора неэффективности консервативной антимикробной терапии хронического тонзиллита, до настоящего времени не проводилось.
Для обследования была отобрана группа пациентов, у которых по классификации ВОЗ было зарегистрировано наличие хронического тонзиллита, который по классификации В.Т. Пальчуна, А.И. Крюкова (2001) можно отнести к простой и токсико-аллергической формам хронического тонзиллита (I степени), а по зарубежным классификациям «хронический тонзиллит» (chronic tonsillitis) и «рецидивирующий тонзиллит» (recurrent tonsillitis) (MJ. Burton, P.P. Glasziou, 2009). Пациенты с токсико-аллергической формой хронического тонзиллита II степени в исследование не включались, поскольку им показано хирургическое, а не консервативное лечение. У всех пациентов, включенных в обследование, диско-диффузионным методом до начала антибактериальной терапии определялась чувствительность микрофлоры к антибиотикам (метод Керби - Бауэра).
Для получения референтных диагностических значений показателя микроциркуляции (ПМ) в норме и при патологии были обследованы следующие группы пациентов с хроническим тонзиллитом:
1. Пациенты в возрасте 18-35 лет, страдающие хроническим тонзиллитом - 217 человек (основная группа);
2. Пациенты в возрасте 18-35 лет, не страдающие хроническим тонзиллитом и другими хроническими и острыми заболеваниями лор-органов,
которые могли бы повлиять на характер кровотока в миндалинах -175 человек (контрольная группа).
На практике способ осуществляют следующим образом. Комплекс многофункциональный диагностический «ЛАКК-М», состоящий из блока диагностики, светового зонда длиной 2 м, пульсоксиметра и персонального компьютера, подключенного через кабель сопряжения и USB порт, размещают на столе на расстоянии около 1 м до пациента.
Измерения осуществляют в положении сидя после 15-минутного отдыха пациента не менее чем через 1,5 часа после последнего приема пищи. Перед началом работы комплекс прогревают в течение 30 минут для обеспечения рабочего режима составных частей. С целью установления начальных условий для работы алгоритмов функционирования комплекса проводят калибровку прибора по методике, указанной в инструкции к прибору. Затем устанавливют режим лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ-спектрофотометрии), световодный зонд размещен на глоточной поверхности миндалины испытуемого, пальцевой датчик пульсоксиметра фиксируют на левом втором пальце пациента. Методом ЛДФ в автоматическом режиме в течение 30 секунд определяют показатель микроциркуляции (ПМ) в соответствии со следующим выражением:
ПМ=К×Nэp×Vcp,
где К - коэффициент пропорциональности; Nэp - число эритроцитов в объеме зондирования ткани; Vcp - средняя скорость движения эритроцитов.
В дальнейшем всем пациентам назначают стандартный курс антибактериальной терапии (например, амоксиклав) в дозировке, рекомендованной в инструкции к препарату и оценивают клинический эффект от проведенной терапии, в результате чего было установлено соответствие между степенью отклонения значений ПМ и эффективностью лечения (таблица 1). При этом за 100% принимают показатель микроциркуляции (ПМ) в группе контроля.
По результатам данного обследования были установлены показатели микроциркуляции (ПМ, перф. ед.) в норме (17,9±1,2 перф. ед.) - как критерия риска неэффективности лечения хронического тонзиллита, которые указаны в Таблице 2.
В результате проведенного исследования, сделаны выводы, что при снижении значения показателя микроциркуляции (ПМ) на 40% и менее от значения ПМ в норме проведение медикаментозной антибактериальной терапии при обострениях хронического тонзиллита является мало эффективной из-за морфологической перестройки миндалин. Данной категории больных необходимо рекомендовать иные способы лечения.
К преимуществам метода лазерной допплеровской флоуметрии относятся: высокая чувствительность к изменениям в микрогемодинамической ситуации в сосудистом русле; неинвазивность; простота метода; безвредность проведения исследований у человека; получение максимальной информации о нарушениях регуляторных механизмов в минимальные сроки (минуты); отсутствие ограничений на выбор тестируемой области, так как световодный зонд может быть установлен практически на любой участок поверхности миндалины илирядом располагающихся областей в зависимости от задач исследования перфузии; возможность прогнозирования исхода лечения еще до начала проведения медикаментозной терапии. Клинический пример 1:
Пациентка Т, 23 лет. Обратилась с жалобами на боль в горле, усиливающуюся при глотании, после ночного сна, приема холодных напитков или пищи, общую слабость, недомогание, повышение температуры тела до 37,9°С, ощущение ломоты в суставах. В течение 10 лет страдает хроническим тонзиллитом. Данное обострение связывает с переохлаждением. При определении чувствительности микрофлоры из лакун миндалин был выделен Streptococcus pyogenes с высокой чувствительностью к амоксиклаву. Объективно: отмечается гиперемия и утолщение дужек миндалин, миндалины с обеих сторон увеличены, рыхлые, гиперемированные, из лакун при надавливании шпателем выделяется гнойное содержимое; подчелюстные лимфоузлы увеличены, слегка болезненны при пальпации. АД 100 и 60 мм.рт.ст. Пульс 92 уд в минуту. Общий анализ крови: эритроцитов 3,6×10×12/л, лейкоцитов - 12,3×10×6/л, СОЭ 17 мм/ч. ЭКГ соответствует возрастной норме. Вес 78 кг, рост 171 см.
Показатель микроциркуляции (ПМ) в миндалинах составил: в области правой миндалины - 72% от значения ПМ в норме, в левой миндалине - 68% от значения ПМ в норме.
В комплексной терапии (включая местную терапию) обострения хронического тонзиллита был назначен амоксиклав по 1 таб. (875 мг+125 мг) каждые 12 ч. на 7 дней. Лечебный эффект хороший, симптомы (местные и общие) обострения хронического тонзиллита купированы.
Клинический пример 2:
Мужчина К. 24 лет. Обратился с жалобами на боль в горле, усиливающуюся при глотании, после ночного сна, приема холодных напитков или пищи, першение и ощущение инородного тела в горле, общую слабость, недомогание, повышение температуры тела до 38,1°С, ощущение
ломоты в суставах, частые головные боли. Из анамнеза К.: страдает хроническим тонзиллитом более 14 лет, курит по 
пачки сигарет в день в течение 8 лет. Данное обострение связывает с переохлаждением. При определении чувствительности микрофлоры из лакун миндалин был выделен Streptococcus pyogenes с высокой чувствительностью к амоксиклаву.
Объективно: отмечается резкое покраснение и увеличение объемов краев небных дужек; миндалины с обеих сторон увеличены, гиперемированы, имеются очаги рубцовых изменений, деформирующих поверхность миндалин с обеих сторон. Между миндалинами и небными дужками имеются спайки, из лакун выделяется гнойное содержимое, имеются отдельные плотные гнойные «пробки» в миндалинах. Подчелюстные лимфоузлы увеличены, слегка болезненны при пальпации. АД 125 и 80 мм.рт.ст. Пульс 96 уд в минуту. Общий анализ крови: эритроцитов 4,4×10×12/л, лейкоцитов - 12,5×10×6/л, СОЭ 14 мм/ч. ЭКГ соответствует возрастной норме. Вес 85 кг, рост 183 см.
Показатель микроциркуляции (ПМ) в миндалинах составил: в области правой миндалины - 36% от значения ПМ в норме, в левой миндалине -40% от значения ПМ в норме.
В комплексной терапии (включая местную терапию) обострения хронического тонзиллита был назначен амоксиклав по 1 таб. (875 мг+125 мг) каждые 12 ч. на 7 дней без выраженного клинического эффекта. Срок антибактериальной терапии был увеличен до 10 дней, однако полностью купировать обострение процесса не удалось. Было рекомендовано рассмотреть вопрос о проведении тонзиллэктомии.
Способ прогнозирования эффективности антибактериальной лекарственной терапии простой и токсико-аллергической форм хронического тонзиллита у лиц 18-35 лет, заключающийся в том, что пациентам с хроническим тонзиллитом перед назначением медикаментозной антибактериальной терапии препаратами, к которым конкретный возбудитель имеет чувствительность in vitro, определяют состояние микрокровотока в миндалинах с помощью аппарата, например, ЛАКК-М в режиме лазерной допплеровской флоуметрии, при этом устанавливают датчик на область глоточной стороны каждой миндалины, регистрируют показатель микроциркуляции (ПМ), который затем сравнивают со значением ПМ в норме 17,9±1,2 перф. ед., критерием неэффективности антибактериальной терапии считают значение ПМ, составляющее 40% и менее от значения ПМ в норме.
