Композиция для чрескожной абсорбции

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для чрескожной абсорбции. Композиция для чрескожной абсорбции, включающая тестостерон, один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, дипропиленгликоля и полиэтиленгликоля, гелеобразующий агент, выбранный из группы производных целлюлозы и полимеров на основе акриловой кислоты, воду, где композиция не содержит одноатомного спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, где компоненты взяты в эффективных количествах. Предлагаемая композиция, содержащая тестостерон, эффективно распределяется за счет высокой аффинности к коже и адгезии на коже, стабильно остается на коже. 5 з.п. ф-лы, 8 табл., 49 пр.

 

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции для чрескожной абсорбции.

2. Описание связанной области техники

Нарушение мужской половой функции возникает в результате различных физиологических феноменов, таких как старение или индуцированное заболеванием снижение уровня тестостерона ниже нормального диапазона. В частности, тестостерон снижается из-за старения. Среди тестостерона в организме, тестостерон, связанный с высокоафинным секс-стероид связывающим глобулином (далее, называемым как СССГ (SHBG) в некоторых случаях), трудно использовать физиологически. Уровень СССГ в крови имеет тенденцию увеличиваться с возрастом. Следовательно, среди тестостеронов в организме, тестостерон, который может быть физиологически использован, имеет тенденцию к дополнительному снижению с возрастом.

В добавление к старению общие заболевания, такие как почечная недостаточность и диабет, заболевания, такие как гипогонадизм, физиологические состояния, такие как ожирение, могут вызывать снижение уровня тестостерона в некоторых случаях.

Нарушение половой функции, описанное выше, может способствовать различным физиологическим изменениям, включая, например, снижение полового влечения, импотенцию, уменьшение мышечной массы, снижение костной плотности, депрессию, снижение силы, и когнитивные нарушения. В результате, сенильная половая дисфункция, которая является заболеванием, так называемым ʺандропаузаʺ, развивается в некоторых случаях.

Для лечения заболевания используют мужской гормон, такой как тестостерон, и мужской гормон, такой как тестостерон, вводят посредством гормональной заместительной терапии с использованием пероральных средств, инъекций, препаратов чрескожной абсорбции и подобного.

В заместительной гормональной терапии, в случае, когда натуральный гормон, биосинтезированный в биологическом организме, вводят перорально, так как гормон плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, но крайне быстро метаболизируется в печени, гормон необходимо вводить несколько раз в высокой дозе. Следовательно, нагрузка ложится на пациента. Кроме того, введение гормона с использованием инъекций также накладывает большую нагрузку на пациента.

Важно вводить тестостерон в организм в эффективной дозе. Следовательно, с целью избегания начального метаболизма в печени в момент введения тестостерона в биологический организм, проводились попытки обеспечить различные методы введения с использованием композиции для чрескожной абсорбции, что позволяет тестостерону эффективно проникать через кожу.

В общем, в процессе, когда лекарственное средство из композиции для чрескожной абсорбции проникает через кожу, с целью увеличения скорости проникновения, необходимо обеспечить, чтобы лекарственное средство демонстрировало достаточную растворимость в по меньшей мере композиции.

Например, предполагают способ, который предназначен для лечения половой дисфункции у пациента мужчины с использованием композиции, содержащей тестостерон, имеющей превосходную чрескожную абсорбционную способность в результате кожного применения фармацевтической композиции в лекарственной форме водно-спиртового геля, содержащего тестостерон, изопропилмиристат, 60%-80% спирта, выбираемого из группы, состоящей из этанола и изопропанола, загуститель и воду (например, см. JP2009-511602A).

Более того, предлагают чрескожную фармацевтическую композицию, которая содержит лекарственный препарат, содержащий тестостерон и смесь (ii) гликоля, (iii) спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, и воду в качестве системы растворителей (например, см. JP2007-508261A). Кроме того, в JP2007-508261A описано, что (iv) смесь низшего спирта и воды, которая содержится в вышеупомянутом чрескожном фармацевтическом препарате и присутствует в количестве около 40%-98% системы растворителей, может содержать низший спирт в количестве около 5%-80% и воду в количестве около 20%-95%.

В качестве другого примера композиции для чрескожной абсорбции предложена монофазная гелеподобная композиция, которая содержит активный препарат, содержащий тестостерон, полимер, способный образовывать гель, и гелеобразующий агент, и может влиять на абсорбционную способность активного препарата (например, см. US2006/029223).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В композиции, используемой в методе, описанном в JP2009-511602A, большое количество низшего спита используется для растворения активного препарата. Следовательно, существует вопрос относительно раздражения кожи, вызванного низшим спиртом. В препарате, описанном в JP2007-508261A, в добавление к гликолю в качестве растворителя используют смесь спирта и воды. Более того, в JP2007-508261A описано, что содержание спирта, имеющего от 2-4 атомов углерода, может быть в диапазоне от 5 масс% до 80 масс% смеси. Однако, в JP2007-508261A, в качестве примера препарата, описан только пример, в котором содержание спирта равно или больше чем 30 масс%. Следовательно, все еще существует проблема раздражения кожи в результате действия низшего спирта, содержащегося в препарате.

Гелеподобная композиция, описанная в US2006/029223, представляет собой гелеподобную композицию, содержащую полимер, который может образовывать гель, представленный пропиленгликолем, и карбомер (карбоксивиниловый полимер), который является гелеобразующим агентом. В US2006/029223 описан пример, в котором тестостерон содержится в композиции в количестве 0,015 масс%. Хотя гелеподобная композиция, описанная в US2006/029223, не содержит низший спирт, она представляет собой гелеподобную композицию, не содержащую воду. Следовательно, трудно эффективно производить однородную композицию и в свете свойств получения, композицию необходимо дополнительно улучшать.

В US2006/029223 описан пример, в котором композиция, содержащая 0,015 масс% тестостерона, 97,485 масс% пропиленгликоля, и 2,5 масс% карбоксивинилового полимера получают путем перемешивания при большом градиенте скорости (например, 50 Па-250 Па). К сожалению, перемешивающее устройство с высокой скоростью сдвига является дорогим. Более того, в соответствии с исследованием, проведенным авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что в случае, когда вышеупомянутую композицию получают путем перемешивания с использованием перемешивающего устройства с высокой скоростью сдвига, к сожалению, гелеобразующий агент, такой как карбоксивиниловый полимер, разлагается.

Хотя различные исследования проводились как описано выше, композиция для чрескожной абсорбции, как тестостерон-содержащий препарат для чрескожной абсорбции, в котором тестостерон достаточно растворяется и проявляет превосходную кожную проницаемость, и которая не вызывает раздражение кожи, еще не была получена.

Задачей одного варианта осуществления настоящего изобретения является обеспечить композицию для чрескожной абсорбции, которая обладает превосходной кожной проницаемостью тестостерона и ингибируется раздражение кожи.

Настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления изобретения.

[1] Композиция для чрескожной абсорбции, включающая тестостерон и один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, дипропиленгликоля и полиэтиленгликоля, в которой общее количество органических растворителей в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции составляет 60 масс%-90 масс%, и содержание одноатомного спирта, имеющего 2-4 атома углерода, в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции равно или меньше чем 10 масс%.

[2] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в [1], дополнительно включающая воду, в которой содержание воды в отношении к общему количеству композиции для чрескожной абсорбции составляет от 5 масс% до 35 масс%.

[3] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в [1] или [2], в которой содержание одноатомного спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции равно или менее чем 4 масс%.

[4] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в любом из [1]-[3], в которой содержание одноатомного спирта, имеющего от 2-4 атомов углерода, в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции равно или менее чем 0,1 масс%.

[5] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в любом из [1]-[4], в которой содержание тестостерона в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции составляет от 0,5 масс% до 10 масс%.

[6] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в любом из [1]-[5], в которой органические растворители включают по меньшей мере один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля и 1,3-бутиленгликоля.

[7] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в любом из [1]-[6], в которой органические растворители включают пропиленгликоль.

[8] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в любом из [1]-[7], дополнительно включающая гелеобразующий агент.

[9] Композиция для чрескожной абсорбции, описанная в любом из [1]-[8], в которой вязкость, измеренная при скорости сдвига 100 с-1 при 25°C, находится в диапазоне от 0,5 Па⋅с до 5 Па⋅с.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения возможно обеспечить композицию для чрескожной абсорбции, которая обладает превосходной кожной проницаемостью и подавляется раздражение кожи.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиция для чрескожной абсорбции настоящего описания (далее, просто называемая как композиция в некоторых случаях) содержит тестостерон и один или более органических растворителей (далее, называемых как ʺспецифические органические растворителиʺ в некоторых случаях), выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля (PG), 1,3-бутиленгликоля (BG), дипропиленгликоля (DPG), и полиэтиленгликоля (PEG), в которой общее количество специфических органических растворителей в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции составляет от 60 масс% до 90 масс%, и содержание одноатомного спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции равно или меньше чем 10 масс%.

Ниже, в некоторых случаях, пропиленгликоль называют как PG, 1,3-бутиленгликоль называют как BG, дипропиленгликоль называют как DPG, полиэтиленгликоль называют как PEG.

Композиция по настоящему описанию содержит специфические органические растворители, выбираемые из группы, состоящей из вышеупомянутых гидрофильных органических растворителей в специфических количествах, описанных выше. Следовательно, композиция обладает превосходной растворимостью и кожной проницаемостью тестостерона. Вероятно, по этой причине, даже в случае, когда композиция не содержит одноатомный спирт, имеющий 2-4 атома углерода, который обычно используют в качестве растворителя, превосходно растворяющего тестостерон или даже в случае, когда композиция содержит такой одноатомный спирт в экстремально небольшом количестве, кожная проницаемость тестостерона становится превосходной. Соответственно, композиция по настоящему изобретению, не вызывающая раздражения кожи в результате действия одноатомного спирта, имеющего 2-4 атома углерода, может быть нанесена на любую область кожи, и позволяет получить эффективность тестостерона.

Более того, композиция содержит специфический гидрофильный органический растворитель в специфическом количестве, описанном выше. Следовательно, в случае, когда композицию наносят на кожу, композиция приятно ощущается на коже. Кроме того, композиция имеет афинность к коже и хорошо распределяется в момент нанесения. Соответственно, композиция имеет преимущество, что она превосходно удерживается на коже путем нанесения на желаемую область кожи, может легко производиться с использованием перемешивающего устройства, и имеет превосходные свойства производства.

Здесь, настоящее описание не ограничено предположительным механизмом, описанным выше.

В настоящем описании, ряд числовых значений, описанных с использованием ʺдоʺ, представляет собой диапазон, включающий числовые значения, перечисленные до и после ʺдоʺ, как минимальное значение и максимальное значение соответственно.

В настоящем описании верхний предел или нижний предел диапазона числовых значений, который описан пошагово, может быть заменен верхним пределом или нижним пределом другого диапазона числовых значений, которые пошагово описаны. Более того, в настоящем описании, верхний предел или нижний предел диапазона числовых значений может быть заменен значениями, показанными в примерах.

Кроме того, в настоящем описании, в случае, когда композиция содержит множество веществ в качестве одного компонента, если не указано иначе, количество каждого компонента, содержащегося в композиции, обозначает общее количество множества веществ.

Далее, каждый компонент, содержащийся в композиции по настоящему описанию, будет специфически описан.

[Тестостерон]

Композиция для чрескожной абсорбции содержит тестостерон в виде активного препарата.

Тестостерон, который является основным циркулирующим андрогеном у мужчин, синтезируется из холестерина. Посредством двух различных путей циркулирующий тестостерон метаболизируется в 17-кетостероид. Известно, что тестостерон может метаболизироваться в дигидротестостерон (ʺDHTʺ) ферментом 5α-редуктазой и в эстрадиол (ʺE2ʺ) комплексом ферментов ароматазы.

В биологическом организме 98% тестостерона циркулирует в крови в состоянии связи с белком, и оставшиеся 2% тестостерона циркулируют в крови без связи с белком, то есть в виде свободного тестостерона.

У мужчин, около 40% тестостерона, связанного с белком, связывается с вышеупомянутым высокоафинным секс-стероид связывающим глобулином (SHBG), и оставшиеся 60% тестостерона присутствуют в состоянии слабого связывания с альбумином.

Среди тестостеронов, свободный тестостерон и тестостерон, слабо связанный с альбумином, действует как физиологически эффективный половой гормон в биологическом организме. Следовательно, тестостерон, не связанный с СССГ, называется как ʺфизиологически эффективный тестостеронʺ.

Тестостерон доступен на рынке, и его примеры включают тестостерон от Wako Pure Chemical Industries, Ltd., и подобные.

Содержание тестостерона в композиции для чрескожной абсорбции в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции составляет предпочтительно от 0,5 масс% до 10 масс%.

В одном примере варианта осуществления композиции для чрескожной абсорбции, содержание тестостерона составляет более предпочтительно от 0,6 масс% до 8 масс%, еще более предпочтительно от 0,9 масс% до 7 масс%, и еще более предпочтительно от 0,9 масс% до 5 масс%.

Содержание тестостерона может быть изменено в соответствии с применением композиции для чрескожной абсорбции. Например, в случае, когда композицию для чрескожной абсорбции используют в качестве втирания, содержание тестостерона в отношении общего количества композиции предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 масс% до 5 масс%. В случае, когда композицию для чрескожной абсорбции используют в качестве клея, содержание тестостерона в отношении общего количества композиции предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 масс% до 10 масс%. Средства для втирания и наклеивания будут описаны позже.

В случае, когда композицию для чрескожной абсорбции, в которой содержание тестостерона находится в вышеупомянутом диапазоне, наносят на кожу, ожидают, что тестостерон способен демонстрировать достаточную эффективность, и стабильность композиции является превосходной.

[Один или более органических растворителей из группы, состоящей из пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, дипропиленгликоля, и полиэтиленгликоля]

В композиции по настоящему описанию содержание одного или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из PG, BG, DPG, и PEG в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции составляет от 60 масс% до 90 масс%. Специфическими органическими растворителями являются гидрофильные растворители, которые превосходно растворяют тестостерон и обладают афинностью к воде.

В случае, когда 0,5 масс% тестостерона растворяют в органических растворителях при температуре 25°C и затем оставляют стоять в течение 24 часов, и не наблюдают осаждение кристаллов, можно сказать, что органические растворители превосходно растворяют тестостерон.

Все из PG, BG, DPG, и PEG известны как органические растворители, имеющие превосходную биосовместимость и гидрофобность. Они являются органическими растворителями, широко используемыми в кожных препаратах для наружного применения, косметике и подобном.

PEG используют в качестве растворителя. Следовательно, предпочтительно использовать PEG, имеющий среднюю молекулярную массу равную или меньшую чем 2000. Средняя молекулярная масса PEG более предпочтительно находится в диапазоне от 180 до 1600, и еще более предпочтительно в диапазоне от 180 до 1100.

Среди специфических органических растворителей с точки зрения растворимости тестостерона, композиция для чрескожной абсорбции предпочтительно содержит один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из PG, BG, и DPG, более предпочтительно содержит один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из PG и BG, и еще более предпочтительно содержит PG.

Композиция может содержать только один вид органического растворителя или два или более видов органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из PG, BG, DPG, и PEG.

Общее содержание специфических органических растворителей в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции предпочтительно равно или более чем 60 масс%, более предпочтительно равно или более чем 65 масс%, и еще более предпочтительно равно или более чем 70 масс%, так как тогда растворимость тестостерона может быть дополнительно улучшена. Более того, с точки зрения свойств производства, в котором однородная композиция может быть легко произведена, общее содержание специфических органических растворителей в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции равно или меньше чем 90 масс% и предпочтительно равно или менее чем 85 масс%.

В композиции для чрескожной абсорбции общее содержание специфических органических растворителей составляет от 60 масс% до 90 масс%, предпочтительно в диапазоне от 65 масс% до 90 масс%, и еще более предпочтительно в диапазоне от 70 масс% до 85 масс%.

В случае, когда общее содержание специфических органических растворителей составляет менее чем 60 масс%, нелегко получить достаточную растворимость и кожную проницаемость. В случае, когда общее содержание специфических растворителей составляет более чем 90 масс%, трудно получить однородную композицию и производственные свойства ухудшаются в некоторых случаях.

Будет описано предпочтительное содержание каждого из органических растворителей в случае, когда PG, BG, DPG, и PEG используют в качестве специфических органических растворителей. Содержание, описанное ниже, представляет собой содержание каждого из специфических органических растворителей. Композиция может содержать один вид специфического органического растворителя отдельно или два или более типов специфических органических растворителей, так что общее содержание специфических органических растворителей в композиции попадают в предпочтительный диапазон, описанный выше.

В случае, когда PG используют в качестве специфического органического растворителя, содержание PG в отношении к общему количеству композиции предпочтительно находится в диапазоне от 2 масс% до 90 масс%, и более предпочтительно в диапазоне от 5 масс% до 72 масс%.

В случае, когда BG используют в качестве специфического органического растворителя, содержание BG в отношении к общему количеству композиции предпочтительно находится в диапазоне от 2 масс% до 90 масс%, и более предпочтительно в диапазоне от 5 масс% до 45 масс%.

В случае, когда DPG используют в качестве специфического органического растворителя, содержание DPG в отношении к общему количеству композиции предпочтительно находится в диапазоне от 2 масс% до 90 масс%, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс% до 25 масс%, и еще более предпочтительно в диапазоне от 5 масс% до 10 масс%.

В случае, когда PEG используется в качестве специфического органического растворителя, содержание PEG в отношении общего количества композиции предпочтительно находится в диапазоне от 2 масс% до 90 масс%, более предпочтительно в диапазоне от 5 масс% до 70 масс%, и еще более предпочтительно в диапазоне от 10 масс% до 45 масс%.

[Вода]

Композиция для чрескожной абсорбции по настоящему описанию может содержать воду.

В случае, когда композиция содержит воду в качестве растворителя, например, очищенная вода, дистиллированная вода, деионизированная вода, чистая вода, ультрачистая вода, вода для инъекций, и подобные являются предпочтительными, так как они обладают превосходной биосовместимостью и содержат небольшое количество примесей.

В случае, когда композиция содержит воду в качестве растворителя, содержание воды в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции предпочтительно находится в диапазоне от 5 масс% до 35 масс% и более предпочтительно в диапазоне от 6 масс% до 33 масс%, так как тогда кожная проницаемость тестостерона, текстура композиции и подобные могут быть дополнительно улучшены.

В случае, когда композиция содержит воду в качестве растворителя, с условием, что содержание воды находится в вышеупомянутом диапазоне, растворимость тестостерона становится лучше, и производственные свойства дополнительно улучшаются.

В некоторых случаях с целью регуляции pH и подобного, в композиции используют 0,1 Н (103 моль/м3) гидроксид натрия или подобное.

В случае, когда композиция содержит воду в качестве растворителя, в виде вышеупомянутного содержания воды, количество воды, содержащееся в качестве растворителя, плюс количество воды, например, 0,1 Н водного раствора гидроксида натрия и подобного, использовали для регуляции других компонентов, содержащихся в композиции, то есть общее количество воды в композиции адаптировано.

[Одноатомный спирт, имеющий 2-4 атома углерода]

Композиция может содержать одноатомный спирт, имеющий от 2 до 4 атомов углерода (далее называемый как низший спирт в некоторых случаях). Примеры низшего спирта включают этиловый спирт, 1-пропиловый спирт, 2-пропиловый спирт, н-бутиловый спирт, втор-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, и подобные. Среди таковых, этиловый спирт, 1-пропиловый спирт и подобные являются предпочтительными.

В случае, когда композиция содержит низший спирт, растворимость тестостерона в композиции может быть дополнительно улучшена. Наоборот, в случае, когда композиция, содержащая большое количество низшего спирта, наносится на кожу, иногда композиция вызывает раздражение кожи из-за спирта. Более того, трудно вводить такую композицию пациенту, чувствительному к алкоголю.

Соответственно, в случае, когда в композиции используется низший спирт, общее содержание низшего спирта в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции равно или менее чем 10 масс%, предпочтительно равно или менее чем 4 масс%, более предпочтительно равно или менее чем 2 масс%, еще более предпочтительно равно или менее чем 1 масс%, и наиболее предпочтительно равно или менее чем 0,1 масс%. С точки зрения дополнительного снижения раздражения кожи также предпочтителен аспект, в котором композиция не содержит одноатомного спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода.

[Другие добавки]

В диапазоне, который не изменяет эффектов настоящего изобретения, композиция по настоящему описанию может дополнительно содержать различные соединения (далее называемые, как другие добавки в некоторых случаях) в соответствии с целью, в добавление к тестостерону, специфические органические растворители и воду, которая является необязательным компонентом.

Примеры других добавок включают гелеобразующий агент, ускоритель кожной абсорбции, консервант, антиоксидант, регулятор pH, буфер, краситель, поверхностно-активное вещество, растворитель, адгезив, чувствительный к давлению, усилитель адгезии, увлажнитель, смягчающее средство, средство для защиты кожи, стабилизатор и подобные.

(Гелеобразующий агент)

Композиция может содержать гелеобразующий агент. В случае, когда композиция содержит гелеобразующий агент, стабильность может быть дополнительно улучшена, и могут быть приданы физические свойства, подходящие для нанесения композиции на кожу.

Примеры гелеобразующего агента, который может содержаться в композиции, включают полимерные соединения, известные как загустители водных композиций и подобные. В качестве гелеобразующего агента композиция, которая может преобразовывать водную композицию в гель путем регуляции вязкости композиции, может быть использована без особых ограничений.

Специфически, примеры гелеобразующего средства включают полимеры, такие как производные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза), полимеры на основе акриловой кислоты (например, карбоксивиниловый полимер), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиакриловая кислота, сополимер полиэтилена-полипропилена, ксантон, декстран, пектин, и натуральный каучук. Более того, в качестве гелеобразующего средства возможно использовать полимеры, содержащие перекрестно сшитую структуру в молекуле, такую как сшитая полиакриловая кислота. Среди них, в качестве гелеобразующего средства, по меньшей мере любой из гидроксипропилцеллюлозы и карбоксивинилового полимера являются предпочтительными.

В случае, когда композиция содержит гелеобразующее средство, композиция может содержать только один вид гелеобразующего агента или два или более видов гелеобразующих средств. Содержание гелеобразующего средства в отношении общего количества композиции может быть соответственно отрегулировано в соответствии с желаемыми физическими свойствами композиции. Обычно содержание гелеобразуюшего агента предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 масс% до 20 масс%, более предпочтительно в диапазоне от 0,3 масс% до 3 масс%, и еще более предпочтительно в диапазоне от 0,5 масс% до 1,2 масс%.

(Ускоритель кожной абсорбции)

Композиция для чрескожной абсорбции по настоящему описанию может содержать ускоритель кожной абсорбции.

В случае, когда композиция содержит специфические органические растворители в специфическом количестве, растворимость и кожная проницаемость тестостерона дополнительно улучшаются. В случае, когда композиция дополнительно содержит ускоритель кожной абсорбции, кожная проницаемость тестостерона дополнительно улучшается.

Ускоритель кожной абсорбции особо не ограничен, пока он может быть использован в косметических фармацевтических продуктах и подобном. Примеры ускорителя кожной абсорбции включают полиоксиэтилен цетиловый эфир, полиоксиэтилен лауриловый эфир, полиоксиэтилен олеиловый эфир, полиоксиэтилен стеариловый эфир, полиоксиэтилен бегениловый эфир, полиоксиэтилен холестериловый эфир, полиоксиэтилен изоцетиловый эфир, полиоксиэтилен тридециловый эфир, полиоксиэтилен метилглюкозид, полиэтиленгликоль лаурат, полиэтиленгликоль олеат, полиэтиленгликоль стеарат, полиэтиленгликоль изостеарат, полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен касторовое масло, полиоксиэтиленмонолаурат сорбита, полиоксиэтиленмоностеарат сорбита, полиоксиэтилентристеарат сорбита, полиоксиэтиленмоноолеат сорбита, полиоксиэтиленмонопальмитат сорбита, сорбита монолаурат, сорбита изостеарат, сорбита моноолеат, сорбита монопальмитат, сорбита моностеарат, сорбита сексвиолеат, сорбита тристеарат, глицерина моноолеат, этилгексилсалицилат, изопропилмиристат, диэтилсебакат, цетилпальмитат, диизопропиладипат,диизобутиладипат, диизопропилдилинолеат, этилолеат, изостеарилизостеарат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, метиллаурат, метилстеарат, олеилолеат, миристиллактат, олеиновая кислота, сорбиновая кислота, левулиновая кислота, изостеариновая кислота, олеиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, изостеаиловый спирт, миристиловый спирт, бегениловый спирт, кокоилсаркозинат натрия, лауретсульфат натрия, глицирризинат дикалия, мочевина, диметилизосорбид, N-метил пирролидон, изопропанол, аминометил пропанол, бензиловый спирт, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, этилацетат, пропиленкарбонат, пропиленгликоль диацетат, циклометикон, глюконолактон, лимонное масло, ментол, лимонен, α-терпиненол и подобные. Среди них, с точки зрения биосовместимости и эффективности, полиоксиэтилен олеиловый эфир, глицеринмоноолеат, метил лаурат, диэтилсебакат, этилгексилсалицилат, ментол, изопропилпальмитат, олеиновая кислота, олеиловый спирт, или изопропилмиристат являются предпочтительными и изопропилпальмитат, изопропилмиристат, или олеиловый спирт является более предпочтительным.

Композиция может содержать только один вид ускорителя кожной абсорбции или два или более видов ускорителей кожной абсорбции.

В случае, когда композиция содержит изопропилмиристат в качестве ускорителя абсорбции, например, с условием, что содержание изопропилмиристата в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции равно или менее чем 0,5 масс%, что является небольшим количеством, может быть получен эффект улучшения кожной проницаемости тестостерона также.

В случае, когда композиция содержит изопропилмиристат, нижний предел содержания изопропилмиристата особо не ограничен. Предполагают, что в случае, когда нижний предел равен или более чем 0,1 масс%, ускоритель кожной абсорбции в композиции может оказывать эффекты.

Композиция для чрескожной абсорбции по настоящему описанию может содержать растворяющий агент. В случае, когда композиция содержит растворяющий агент, растворимость тестостерона дополнительно улучшается.

Примеры растворяющего агента включают диэтилсебакат, диизопропиладипат, α-терпинеол, l-ментол, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, и подобные. С точки зрения кожной проницаемости и эффективности тестостерона, диэтилсебакат, диизопропиладипат, α-терпинеол, или l-ментол являются предпочтительными.

Композиция может содержать только один вид растворяющего агента или два или более видов растворяющих агентов.

Композиция может содержать консервант.

Примеры консервантов включают хлорид бензалкония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, парабен, цетримид, хлоргексидин, крезол, имидмочевина, фенол, феноксиэтанол, фенэтиловый спирт, тимеросал, сорбиновая кислота, соли и их производные и подобные.

Композиция может содержать антиоксидант.

Примеры антиоксидантов включают токоферол, аскорбиновую кислоту, бутилированый гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, пропилгаллат, сернистую кислоту, эдетовую кислоту, их соли и производные, и подобные.

<Предпочтительный аспект композиции для чрескожной абсорбции>

(Лекарственная форма композиции для чрескожной абсорбции)

В момент получения композиции для чрескожной абсорбции по настоящему описанию в композиции, ее лекарственная форма особо не ограничена, и возможно адаптировать лекарственные формы, такие как растирание и адгезив.

Примеры растирания включают гель (водный гель или гель на основе масла), крем, мазь, жидкость (лосьон или линимент), и подобные.

Адгезив имеет, например, форму, включающую тестостерон-содержащий адгезивный слой, чувствительный к давлению, который образуется путем покрытия оболочкой поверхности соответствующего субстрата композицией, дополнительно содержащей адгезив, чувствительный к давлению или адгезив, и может прилипать к коже. Альтернативно, адгезив принимает форму, в которой композиция по настоящему описанию, содержащая тестостерон, располагается в пространстве между субстратом и средством, регулирующим высвобождение, через который тестостерон может проникать.

Состав адгезива, имеющего вышеупомянутый слой, регулирующий высвобождение, описан, например, в абзацах ʺ0007ʺ-ʺ0022ʺ и фиг. 1 в JP2003-063954A, и можно на него ссылаться в настоящем описании.

(Предпочтительная вязкость композиции для чрескожной абсорбции)

Вязкость композиции для чрескожной абсорбции, измеренная при скорости сдвига 100 с-1 и 25°C, предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 Па⋅с до 5 Па⋅с, и более предпочтительно в диапазоне от 1 Па⋅с до 4 Па⋅с.

Вязкость может быть измерена в стандартных условиях на основании способа, описанного в 16м переработанном издании Японской фармакопеи, с использованием вискозиметра типа чаши бобинодержателя.

В случае, когда лекарственная форма композиции представляет собой гель или крем, с условием, что вязкость находится в вышеуказанном диапазоне, когда композицию наносят на кожу, композиция проявляет высокую афинность к коже, лучше распределяется на коже и демонстрирует лучшую адгезию, в результате которой композиция стабильно остается на коже.

Вязкость композиции может быть отрегулирована известными методами. Примеры способов регуляции вязкости включают способ регуляции по меньшей мере любого типа и содержания вышеупомянутых органических растворителей, способ регуляции по меньшей степени любого типа и содержания гелеобразующего агента (регулятора вязкости), способ регуляции концентрации соли, и подобного.

В случае, когда композицию используют в качестве лосьона или мази, иногда предпочтительная вязкость композиции не находится в вышеупомянутом диапазоне вязкости.

(pH композиции для чрескожной абсорбции)

pH композиции для чрескожной абсорбции при 25°C, которая выражается значением, полученным путем измерения рН разведенного раствора, полученного разведением 0,1 г композиции 1 мл воды, находится предпочтительно в диапазоне от 3,0 до 8,0,и более предпочтительно в диапазоне от 3,5 до 6,0.

В случае, когда pH композиции находится в вышеуказанном диапазоне, стабильность композиции дополнительно улучшается, и раздражение кожи дополнительно уменьшается.

рН композиции может регулироваться известными способами. Примеры способа регуляции pH композиции включают способ использования регулятора pH, способ использования буфера и подобные.

(Кожная проницаемость тестостерона)

Композиция для чрескожной абсорбции по настоящему описанию имеет вышеупомянутый состав. Следовательно, композиция обладает превосходной кожной проницаемостью тестостерона. Кожная проницаемость может быть оценена посредством in-vitro экспериментального метода оценки кожной проницаемости, in-vivo экспериментального метода оценки кожной проницаемости и подобных.

Пример in-vitro экспериментального метода оценки кожной проницаемости включает метод с использованием диффузора. Примеры диффузора включают вертикальную ячейку, такую как диффузор Франца, горизонтальную ячейку и подобные. Диффузор включает две части и используется с мембраной для измерения проницаемости, расположенной между двумя ячейками. Примеры мембраны включают человеческую кожу, кожу животного, 3D культуральную модель кожи, искусственную мембрану и подобные. Кожная проницаемость тестостерона, содержащегося в композиции, может быть оценена, например, посредством теста кожной проницаемости с использованием кожи, выделенной от безволосой крысы, показанного в примере метода оценки, описанного ниже.

(Пример метода оценки)

Кожу, выделенную от 8-недельной без специфических патогенов (SPF) безволосой крысы (Ishikawa Laboratory Animals) вставляли в диффузор Франца (PermeGear, Inc, стационарный тип с кожухом, эффективная площадь проницаемости: 1 см2, объем рецептора: 8 мл) так что роговой слой кожи смотрел вверх. Сторону рогового слоя на поверхности кожи однородно покрывали композицией в качестве субъекта оценки по 4 мг/см2, и измеряли уровень тестостерона, элюировавший через кожу в рецепторную жидкость, которой наполнена ячейка. В диффузоре вода при температуре 32°C начинала циркулировать в кожухе, так, чтобы поддерживать температуру поверхности кожи. В качестве рецепторной жидкости использовали фосфатный буферный раствор с pH 7,4. Рецепторную жидкость перемешивали магнитной мешалкой в незакрытом состоянии. Через 24 часа рецепторную жидкость в диффузоре собирали и заменяли новой рецепторной жидкостью, имеющей тот же объем, как собранной.

Собранную рецепторную жидкость анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Alliance ВЭЖХ система: торговое наименование, WATERS), и измеряли уровень тестостерона в рецепторной жидкости.

В случае, когда количество тестостерона, проникшее через кожу в течение 24 часов, равно или больше чем 4 мкг/см2, композицию оценивали как препарат (композицию), имеющий достаточную кожную проницаемость.

Примеры in-vivo экспериментального метода оценки проницаемости кожи включают фармакокинетический тест для кожи, биологический тест, тест остаточного количества, кинетический тест, клинический тест, тест на животных, тест воздействующего количества и подобные.

<Применение композиции для чрескожной абсорбции>

Композицию для чрескожной абсорбции используют путем нанесения на кожу пациента. В случае, когда композиция находится в форме лосьона, водного геля, мази, или крема, композицию применяют посредством нанесения или размещения на коже пацента. В некоторых случаях композиция, наносимая на кожу, высыхает с течением времени.

Область кожи, на которую наносят композицию, особо не ограничена. Однако, с точки зрения обеспечения уверенности, что тестостерон оказывает эффективное действие, предпочтительно наносить композицию на наружную поверхность обоих бедер, плечи, живот или бок пациента. Композицию можно наносить с использованием пальцев или шпателя. Альтернативно, композицию можно непосредственно наносить на кожу из контейнера, включающего диспенсер. В случае, когда композицию наносят с использованием пальцев, необходимо хорошо мыть пальцы после нанечения, так чтобы тестостерон не абсорбировался с нежелательной области кожи.

Композиция по настоящему описанию обладает превосходной кожной проницаемостью тестостерона. Соответственно, посредством нанесения композиции тестостерон быстро проникает в кожу и уровень тестостерона в крови увеличивается до желаемого диапазона. Следовательно, ожидают, что симптомы, возникающие в результате сниженного содержания тестостерона, могут быть облегчены или устранены.

Разовая доза композиции и количество доз композиции в сутки может быть соответственно выбрано в соответствии с целью. То есть, для обеспечения абсорбции необходимого количества тестостерона в коже пациента выбирают дозу и количество доз. Обычно, суточная доза составляет от около 1 г до 10 г, и количество доз в сутки составляет от около 1 до 3. Однако, доза и количество доз не ограничены вышеуказанным диапазоном.

Форма упаковки композиции особо не ограничена. Композиция может быть индивидуально упакована по суточным дозам. Альтернативно, любая бутыль с или без диспенсера, заполненная композицией в таком количестве, которое позволяет вводить композицию множество раз, туба, содержащая композицию в таком количестве, которое позволяет вводить композицию множество раз, и подобные могут быть приспособлены.

Упаковочный контейнер особо не ограничен, пока композиция для содержания внутри контейнера, в частности, тестостерон, может стабильно удерживаться. Примеры упаковочного контейнера включают контейнер или упаковочный пакет, состоящий из полимера, такого как полиэтилен или полипропилен, контейнер или упаковочный пакет, состоящий из полимера, ламинированного металлом, таким как алюминий, и подобные. Более того, также могут быть использованы стеклянный контейнер и подобные.

Адгезив, такой как лента, припарка или пластырь могут быть получены, например, путем образования слоя, содержащего композицию на одной поверхности соответствующего субстрата, или путем прослаивания композиции между соответствующим субстратом и слоем, регулирующим высвобождение, нанесенным на субстрат. Примеры субстрата, который может быть использован в адгезиве, включают полимерную пленку, нетканую материю или ткань, имеющую проницаемость для воздуха, пленку, непроницаемую для воздуха и подобные. Для получения адгезива может быть использован субстрат, выбираемый из вышеуказанного в соответствии с целью применения композиции.

Адгезив может быть получен путем расположения композиции на одной поверхности субстрата. Сторона, на которой располагается композиция, становится поверхностью, прилипающей к коже. Поверхность, прилипающая к коже, может включать адгезивный слой, чувствительный к давлению, или адгезвный слой, который обладает биосовместимостью. Адгезивный слой, чувствительный к давлению, или адгезивный слой может быть слоем, содержащим композицию, как описано выше, или может быть слоем, представленным отдельно от слоя, содержащего композицию. Адгезив может быть фиксирован посредством приклеивания к коже в результате использования адгезива или адгезива, чувствительного к давлению. В случае, когда адгезивное средство не включает адгезив или адгезив, чуствительный к давлению, адгезивное средство может быть использовано посредством фиксации медицинского пластыря к коже с использованием пленки или подобного.

В случае, когда композиция является водным гелем или мазью, адгезив может быть получен путем непосредственного нанесения композиции на субстрат. В случае, когда композиция является композицией с низкой вязкостью, такой как лосьон, путем пропитки подложки, такой как нетканый материал, композицией и фиксации подложки, пропитанной композицией, на поверхности субстрата, может быть получен адгезив. В адгезиве область, где присутствует подложка, пропитанная композицией, может быть покрыта вышеупомянутым слоем, регулирующим высвобождение.

В случае, когда композицию используют в форме адгезива, из области, к которой фиксирован адгезив, тестостерон непрерывно проникает в кожу и подается в организм в течение определенного периода времени.

[Композиция для чрескожной абсорбции, смешанная с высоким уровнем тестостерона]

В отличие от втирания адгезив может поставлять лекарственное средство в организм в течение длительного периода времени. Однако, площадь адгезива, которая может быть нанесена на кожу, в некоторой степени ограничена. Следовательно, когда композиция используется в адгезиве, предпочтительно получать композицию для чрескожной абсорбции, смешанную с тестостероном в количестве, большем, чем количество тестостерона, используемое в растирании. Как описано выше, содержание тестостерона в композиции в отношении общего количества композиции предпочтительно составляет от 0,5 масс% до 10 масс%. Однако, в случае, когда композицию используют в адгезиве, например, путем увеличения содержания тестостерона в композиции, так чтобы количество тестостерона находилось в диапазоне от 2 масс% до 10 масс%, возможно получить адгезив, удерживающий достаточное количество лекарственного средства в ограниченной площади.

[Способ получения композиции для чрескожной абсорбции]

Способ получения композиции для чрескожной абсорбции по настоящему описанию особо не ограничен, и композиция может быть получена в соответствии с известными способами.

В качестве одного из способов получения, например, существует способ получения, включающий получение раствора тестостерона путем перемешивания и смешивания вместе тестостерона, специфических органических растворителей, и других добавок, растворимых в органическом растворителе, которые добавляют при желании, получая водный гель путем перемешивания и смешивания вместе воды и водного компонента, такого как гелеобразующее средство, добавленное при желании, и получение композиции типа водного геля, содержащей тестостерон, путем однородного смешивания полученного раствора тестостерона с полученным водным гелем.

Композиция для чрескожной абсорбции имеет превосходную растворимость и кожную проницаемость тестостерона и не вызывает раздражения кожи. Следовательно, композиция является применимой для облегчения или лечения различных симптомов, возникающих в результате отсутствия тестостерона.

Композиция для чрескожной абсорбции по настоящему изобретению обладает превосходной растворимостью и кожной проницаемостью тестостерона, и не вызывает раздражения кожи. Следовательно, способ, в котором используют композицию для чрескожной абсорбции, обеспечивают в качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения.

Например, путем введения композиции для чрескожной абсорбции, описанной в настоящем описании, пациенту, нуждающемуся в композиции для чрескожной абсорбции, обеспечивают способ лечения заболеваний, возникающих в результате низкого уровня тестостерона.

Например, обеспечивают способ лечения нарушения половой функции путем введения композиции для чрескожной абсорбции в виде тестостерона в организм в эффективной дозе. Ожидают, что способ осуществляет эффект ингибирования различных физиологических изменений, возникающих в результате нарушения половой функции, например, снижения полового влечения, импотенции, снижения мышечной массы, уменьшения костной плотности, депрессии, снижения силы и когнитивного снижения.

В случае, когда тестостерон вводят чрескожно путем использования композиции для чрескожной абсорбции по настоящему описанию, нет проблем низкой абсорбционной способности в желудочно-кишечном тракте, снижения эффективной дозы, вызванного метаболизмом в печени, и подобного, возникающего в результате перорального введения, и уровень тестостерона в крови можно контролировать в желаемом диапазоне.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет специфически описано на основании примеров, но настоящее изобретение не ограничено следующими примерами. В следующих примерах, если не указано иначе, ʺ%ʺ обозначает ʺмасс%ʺ.

[Примеры 1-24 и сравнительные примеры 1-7]

В соответствии с компонентным составом, показанным в таблицах 1 и 2, сначала путем смешивания тестостерона, органических растворителей и изопропилмиристата вместе в контейнере, получали раствор тестостерона. Числовые значения, описанные в таблицах 1 и 2, представляют содержание (масс%) каждого компонента в отношении общего количества композиции. Более того, пустота в каждой из следующих таблиц показывает, что композиция не содержит соответствующего компонента.

В другом контейнере карбоксивиниловый полимер в качестве гелеобразующего агента в количестве, описанном в таблицах 1 и 2, растворяли в воде для инъекций в количестве, описанном в таблицах 1 и 2, таким образом получая водный гель.

С использованием ротационного и вращательного смесителя (AWATORI RENTARO ARE-310, THINKY) раствор тестостерона и водный гель, полученные как указано выше, смешивали вместе до того, как смесь становилась гомогенной, таким образом получая композицию типа водного геля для чрескожной абсорбции. Ротационный и вращательный смеситель, используемые в примерах, представляют собой тип обычного перемешивающего устройства, который непосредственно не смещает содержимое перемешивающей лопастью.

Подробности каждого компонента, описанного в таблицах 1 и 2, показаны ниже.

- тестостерон (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)

- пропиленгликоль (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)

- 1,3-бутиленгликоль (производимый Daicel Corporation)

- дипропиленгликоль (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)

- Полиэтиленгликоль (торговое наименование: MACROGOL 400 (NOF CORPORATION, молекулярная масса: 400)

- Полиэтиленгликоль (торговое наименование: POLYETHILENE GLYCOLE 1000, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., молекулярная масса: 1000)

- этанол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)

- вода (вода для инъекций)

- ⋅Изопропилмиристат (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)

- l-ментол (Alfa Aesar)

- α-терпинеол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)

- карбоксивиниловый полимер (CARBOPOL (зарегистрированное торговая марка) 980NF, The Lubrizol Corporation)

[Оценка]

Композиции для чрескожной абсорбции примеров 1-24 и сравнительных примеров 1-7, полученные, как указано выше, оценивали, как указано ниже.

(1) Растворимость тестостерона

Визуально осматривали композицию для чрескожной абсорбции, полученную непосредственно после смешивания раствора тестостерона с водным гелем, и композицию для чрескожной абсорбции оставляли, как есть в течение 1 дня при 25°C после смешивания, чтобы проверить, появляется ли осаждение кристаллов.

A: Осаждение кристаллов визуально не наблюдали непосредственно после смешивания и через 1 день, и композиция была однородной.

B: Осаждение кристаллов визуально наблюдали непосредственно после смешивания или через 1 день.

Результаты показаны в таблицах 1 и 2.

[Таблица 1]

Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Результат оценки
Тестостерон этанол Пропилен гликоль Дипропилен гликоль 1,3-бутилен Гликоль Полиэтилен Гликоль 400 Глицерин Изопропил миристат Карбокси виниловый полимер 0,1 Н гидроксид натрия Вода Всего Однородность
Сравнительный пример 1 1 67 0,5 0,9 4,72 25,88 100 А
Сравнительный пример 2 1 67 0,9 4,72 26,38 100 А
Пример 1 0,5 67 0,9 4,72 26,88 100 А
Пример 2 1 67 0,9 4,72 26,38 100 А
Пример 3 1 67 0,9 4,72 26,38 100 А
Пример 4 1 75 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 5 1 75 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 6 1,62 75 0,9 4,72 17,76 100 А
Пример 7 1 75 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 8 1,62 75 0,9 4,72 17,76 100 А
Сравнительный пример 3 0,5 75 0,9 4,72 18,88 100 В
Сравнительный пример 4 0,5 50 0,9 4,72 43,88 100 В
Сравнительный пример 5 0,5 50 0,9 4,72 43,88 100 В
Сравнительный пример 6 0,5 50 0,9 4,72 43,88 100 В
Сравнительный пример 7 0,5 50 0,9 4,72 43,88 100 В

[Таблица 2]

Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Результат оценки
Тестостерон этанол Пропилен гликоль Дипропилен гликоль 1,3-бутилен гликоль Полиэтилен Гликоль 400 Полиэтилен гликоль 1000 Глицерин Изопропил миристат Полисорбат 80 α-терпинеол l-ментол Карбокси виниловый полимер 0,1 Н гидроксид натрия Вода Всего Однородность
Пример 9 1 5 20 45 0,9 4,72 23,38 100 А
Пример 10 1 10 20 45 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 11 1 10 20 45 0,7 3,67 19,63 100 А
Пример 12 1,62 10 20 45 0,9 4,72 17,76 100 А
Пример 13 1 15 20 45 0,9 4,72 13,38 100 А
Пример 14 1,62 15 20 45 0,9 4,72 12,76 100 А
Пример 15 1 45 30 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 16 1 30 45 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 17 1 30 45 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 18 1 45 30 0,9 4,72 18,38 100 А
Пример 19 1,62 50 30 0,5 2 0,9 4,72 10,26 100 А
Пример 20 1,62 50 10 20 0,5 2 0,9 4,72 10,26 100 А
Пример 21 1,62 50 10 20 0,5 2 0,9 4,72 10,26 100 А
Пример 22 1,62 50 25 5 0,9 4,72 12,76 100 А
Пример 23 1,62 50 25 5 0,9 4,72 12,76 100 А
Пример 24 1,62 40 30 2 0,5 5 0,9 4,72 15,26 100 А

Из результатов, показанных в таблицах 1 и 2, понимают, что все композиции для чрескожной абсорбции примеров имеют превосходную растворимость тестостерона и их получают в виде однородных композиций, и даже хотя не используется этанол, вызывающий проблемы с кожей, растворимость тестостерона в таких композициях такая же, как в сравнительных примерах 1 и 2, в которых этанол используется, как растворитель.

Наоборот, в композиции для чрескожной абсорбции сравнительного примера 3, в которой в качестве сравнительного органического растворителя использовали глицерин, и композициях для чрескожной абсорбции сравнительных примеров 4-7, в которых использовали специфические органические растворители, но их содержание было вне диапазона настоящего изобретения, наблюдали осаждение тестостерона, и такие композиции не получали в виде однородных композиций.

[Примеры 25-27]

Пример 25 получали так же, как в примере 10, за исключением того, что в примере 10 дополнительно добавляли 2 масс% полисорбата 80 и 0,5 масс% изопропилмиристата и содержание воды для инъекций изменяли до 15,88 масс%.

Композицию для чрескожной абсорбции примера 26 получали таким же образом, как в примере 15, за исключением того, что в примере 15 дополнительно добавляли 2 масс% полисорбата 80 и 0,5 масс% изопропилмиристата и содержание воды для инъекций изменяли до 15,88 масс%.

Композицию для чрескожной абсорбции примера 27 получали таким же образом, как в примере 18, за исключением того, что в примере 18 дополнительно добавляли 2 масс% полисорбата 80 и 0,5 масс% изопропилмиристата и содержание воды для инъекций изменяли до 15,88 масс%.

Единицы содержания каждого компонента в композициях, описанных в таблице 3, представлены как масс%.

Далее композиции для чрескожной абсорбции примеров 25-27, полученные как указано выше, и композиции для чрескожной абсорбции примеров 4, 7, 10 и сравнительных примеров 1 и 2 оценивали в отношении кожной проницаемости тестостерона способом, описанным ниже. Результаты показаны в таблице 3.

(2) Оценка кожной проницаемости тестостерона

Кожу, выделенную от 8-недельной SPF безволосой крысы (Ishikawa Laboratory Animals) вставляли с диффузор Франца с кожухом (PermeGear, Inc, стационарный тип с кожухом, эффективная площадь проницаемости: 1 см2, объем рецептора: 8 мл), заполненный рецепторной жидкостью так, что роговой слой кожи смотрел вверх. Иными словами, кожу вставляли так, что роговой слой становился стороной, которая не контактировала с рецепторной жидкостью, который был заполнен диффузор. Сторону рогового слоя на поверхности кожи равномерно покрывали композиций в качестве оцениваемого субъекта по 4 мг/см2, и уровень тестостерона, элюировавший через кожу в рецепторную жидкость, которой заполнена ячейка, измеряли.

В диффузоре воду при температуре 32°C заставляли циркулировать в кожухе, так чтобы поддерживать поверхностную температуру кожи, вставленной в диффузор. В качестве рецепторной жидкости, использовали фосфатный буферный раствор с pH 7,4. Рецепторную жидкость перемешивали магнитной мешалкой в незакрытом состоянии. Через 24 часа 0,3 мл рецепторной жидкости забирали.

Уровень тестостерона в собранной рецепторной жидкости измеряли высокоэффективной жидкостной хроматографией (Alliance ВЭЖХ система: торговое наименование, WATERS). Результаты показаны в таблице 3.

[Таблица 3]

Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Пример 4 Пример 7 Пример 10 Пример 25 Пример 26 Пример 27
Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Тестостерон 1 1 1 1 1 1 1 1
Этанол 67 67
Пропилен
гликоль
75 10 10 45 45
Дипропилен
гликоль
20 20
1,3-бутилен
гликоль
75 45 45
Полиэтилен
Гликоль 400
30
Полиэтилен
Гликоль 1000
30
Изопропил миристат 0,5 0,5 0,5 0,5
Полисорбат 80 2 2 2
Карбоксивиниловый полимер 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
0,1Н гидроксид натрия 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72
Вода 25,88 26,38 18,38 18,38 18,38 15,88 15,88 15,88
Всего 100 100 100 100 100 100 100 100
Результат оценки Количество проникшего через кожу (мкг/см2, 24 ч) 5,65 5,09 15,29 8,81 5,60 9,56 15,48 11,74

Из таблицы 3 понимают, что кожная проницаемость тестостерона выше в примерах 4, 7, 10, 25, 26, и 27, в которых использовали специфические органические растворители, чем в сравнительных примерах 1 и 2, в которых в качестве растворителя использовали этанол, и кожная проницаемость была особенно выше в примере 4, содержащем PG, чем в других примерах.

Кожная проницаемость композиции для чрескожной абсорбции примера 10, в которой не использовали изопропилмиристат в качестве ускорителя кожной абсорбции, оказалась такой же как кожная проницаемость композиции для чрескожной абсорбции сравнительного примера 1, в котором изопропилмиристат добавляли к этанолу. Более того, как очевидно из сравнения между примером 10 и примером 25, в случае, когда композиция содержит изопропилмиристат в качестве ускорителя кожной абсорбции, кожная проницаемость дополнительно улучшалась.

[Примеры 28 и 29 и сравнительные примеры 8-10]

Путем изменения содержания пропиленгликоля в качестве специфического органического растворителя в примере 4 до количества, описанного в таблице 4, получали композиции для чрескожной абсорбции примеров 28 и 29 и сравнительных примеров 8-10. Единицы содержания каждого компонента в композициях, описанных в таблице 4, представляют собой масс%.

Далее, полученные композиции для чрескожной абсорбции примеров 28, 29, и 4 и сравнительных примеров 8-10 оценивали в отношении свойств получения тестостерон-содержащей композиции для чрескожной абсорбции посредством способа, описанного ниже.

Результаты показаны в таблице 4.

(3) Оценка свойств получения тестостерон-содержащей гелевой композиции

Посредством визуального осмотра композиции для чрескожной абсорбции, полученной непосредственно после смешивания раствора тестостерона с водным гелем или карбоксивиниловым полимером с использованием ротационного или вращательного смесителя, обнаруживали, что водный гель однородно распределился.

A: Водный гель однородно распределялся и композиция была однородной.

B: Водный гель или карбоксивиниловый полимер не диспергировались и композиция не была однородной.

[Таблица 4]

Пример 4 Пример 28 Пример 29 Сравнительный пример 8 Сравнительный пример 9 Сравнительный пример 10
Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Тестостерон 1 1 1 1 1 1
Пропилен гликоль 75 80 85 93,38 98,1 96,5
Карбоксивиниловый полимер 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 2,5
0,1Н гидроксид натрия 4,72 4,72 4,72 4,72
Вода 18,38 13,38 8,38
Всего 100 100 100 100 100 100
Результат оценки Свойства получения А А А В В В

Из результатов, показанных в таблице 4, понимают, что свойства получения композиций по примерам являются превосходными. Наоборот, понимают, что при смешивании с использованием обычно используемого ротационного или вращательного смесителя, композиции для чрескожной абсорбции сравнительных примеров 8-10, в которых содержание специфических органических растворителей составляло более чем 90 масс% в отношении общего количества каждой композиции, не получали в виде однородной гелеподобной композиций для чрескожной абсорбции, и производственные свойства таких композиций хуже по сравнению с примерами.

[Примеры 30-39 и сравнительный пример 11]

В соответствии с описанием, показанным в таблице 5, композиции для чрескожной абсорбции примеров 30-39 и сравнительного примера 11 получали тем же способом, как способ, описанный в примере 1, и такие композиции оценивали касательно растворимости тестостерона таким же образом, как в примерах 1-24.

[Таблица 5]

Сравнительный пример 11 Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33 Пример 34 Пример 35 Пример 36 Пример 37 Пример 38 Пример 39
Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Тестостерон 5 6 5 4 3 5 5 5 5 5 5
Этанол 67
Пропилен
гликоль
20 20 21 22 35 70 70 20
Дипропилен
гликоль
13,5 14,5 14,5 14,5 5 10,5
1,3-бутилен
гликоль
45 45 45 45 44,5 45 80 80
Изопропил миристат 0,5
Изопропил пальмитат 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Диэтил себакат 5 5 5 5 3 1 5 5 5
Диизопропил адипат 2
α-терпинеол 10 15
l-ментол 4
Гидроксипропил целлюлоза 2
Карбоксивиниловый полимер 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
0,1 Н гидроксид натрия 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72
Вода 21,88 4,38 4,38 4,38 4,38 4,38 2,88 4,38 4,38 4,38 8
Всего 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Результат оценки Однородность А А А А А А А А А А А

Из результатов, показанных в таблице 5, понимают, что высокий уровень тестостерона может быть смешан со всеми композициями для чрескожной абсорбции примеров, такие композиции получают в виде однородных композиций и даже хотя не использовали этанол, который вызывал проблемы раздражения кожи, растворимость тестостерона в таких композициях была такой же, как таковая в сравнительном примере, в котором в качестве растворителя использовали этанол.

[Примеры 40-52 и сравнительный пример 11]

Кожная проницаемость тестостерона в композициях для чрескожной абсорбции примеров 35-37 и 40-52 и сравнительного примера 11 оценивали тем же способом, как способ, используемый в примере 25, за исключением того, что композиции для чрескожной абсорбции примеров 40-52 получали тем же способом, как способ, используемый в примере 1, в соответствии с дизайном, описанном в таблицах 6-8, показанных ниже, и кожу однородно покрывали композицией в качестве оцениваемого субъекта по 300 мг/см2.

[Таблица 6]

Сравнительный пример 11 Пример 36 Пример 40 Пример 41 Пример 42 Пример 43
Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Тестостерон 5 5 5 5 5 5
Этанол 67
Пропилен гликоль 70 70 70 70 70
Дипропилен гликоль
1,3-бутилен гликоль
α-терпинеол 15 15 15 15 15
Полиоксиэтилен (2) олеиловый эфир 0,5
Полиоксиэтилен (7) олеиловый эфир 0,5
Глицерин моноолеат 0,5
Метил лаурат 0,5
Диэтил себакат
Изопропил миристат 0,5
Этилгексил салицилат
Олеиновая укислота
Олеиловый спирт
Изопропил пальмитат
l-ментол
Карбоксивиниловый полимер 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
0,1Н Н гидроксид натрия 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72
Вода 21,88 4,38 3,88 3,88 3,88 3,88
Всего 100 100 100 100 100 100
Результат оценки Количество проникшего через кожу (мкг/см2, 24 ч) 361,2 398,4 479,2 446,5 541,4 631,8

[Таблица 7]

Пример 44 Пример 45 Пример 46 Пример 47 Пример 48 Пример 49
Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Тестостерон 5 5 5 5 5 5
Этанол
Пропиленгликоль 70 70 70 70 70 70
Дипропиленгликоль
1,3-бутиленгликоль
α-терпинеол 15 15 15 15 15 15
Полиоксиэтилен (2) олеиловый эфир
Полиоксиэтилен (7) олеиловый эфир
Глицерин моноолеат
Метил лаурат
Диэтил себакат 0,5
Изопропил миристат 0,5
Этилгексил салицилат 0,5
Олеиновая кислота 0,5
Олеиловый спирт 0,5
Изопропил пальмитат 0,5
l-ментол
Карбоксивиниловый полимер 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
0,1Н гидроксид натрия 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72
Вода 3,88 3,88 3,88 3,88 3,88 3,88
Всего 100 100 100 100 100 100
Результат оценки Количество проникшего через кожу (мкг/см2, 24 ч) 605,5 597,0 666,8 667,2 726,5 888,2

[Таблица 8]

Сравнительный пример 11 Пример 36 Пример 50 Пример 51 Пример 52 Пример 35 Пример 37
Состав композиции для чрескожной абсорбции (масс%) Тестостерон 5 5 5 5 5 5
Этанол 67
Пропиленгликоль 70 70 70 70 70 20
Дипропиленгликоль 5 5 5 5 10,5
1,3-бутиленгликоль 45
α-терпинеол 15 10 10 10 10
Полиоксиэтилен (2) олеиловый эфир
Полиоксиэтилен (7) олеиловый эфир
Глицерин моноолеат
Метил лаурат
Диэтил себакат 1 1 1 1 5
Изопропил миристат 0,5
Этилгексил салицилат
Олеиновая кислота 0,5
Олеиловый спирт 0,5
Изопропил пальмитат 0,5 0,5
l-ментол 4
Карбоксивиниловый полимер 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9
0,1Н гидроксид натрия 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72 4,72
Вода 21,88 4,38 3,38 2,88 2,88 2,88 4,38
Всего 100 100 100 100 100 100 100
Результат оценки Количество проникшего через кожу (мкг/см2, 24 ч) 361,2 398,4 524,5 632,4 781,5 1049,1 385,6

Из таблиц 6-8, понимают, что в композициях для чрескожной абсорбции, содержащих специфические органические растворители, смешанные с высоким уровнем тестостерона, кожная проницаемость тестостерона была выше, чем в сравнительном примере 11, в котором этанол использовали как растворитель. Более того, понимают, что добавление различных ускорителей кожной абсорбции дополнительно улучшают кожную проницаемость.

Содержимое JP2015-194354, поданной 30 сентября 2015, и JP2016-139690, поданной 14 июля 2016, включены в настоящее описание в виде ссылки.

Все документы, патентные заявки и технические стандарты, описанные в настоящем описании, включены в настоящее описание в виде ссылки, как будто каждый из документов, патентных заявок и технических стандартов специфически и отдельно описан в виде ссылки.

1. Композиция для чрескожной абсорбции, включающая:

тестостерон;

один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, дипропиленгликоля и полиэтиленгликоля, где количество одного или более органических растворителей составляет от 60 масс.% до 90 масс.% в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции, и

гелеобразующий агент, включающий, по меньшей мере, один агент, выбранный из группы, состоящей из производных целлюлозы и полимеров на основе акриловой кислоты,

где композиция не содержит одноатомного спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода,

где содержание воды в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции составляет от 5 масс.% до 35 масс.%, и

где содержание тестостерона в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции составляет от 0,5 масс.% до 10 масс.%.

2. Композиция для чрескожной абсорбции по п. 1, где содержание одноатомного спирта, имеющего от 2-4 атомов углерода в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции, равно или менее чем 4 масс.%.

3. Композиция для чрескожной абсорбции по п. 1, где содержание одноатомного спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода в отношении общего количества композиции для чрескожной абсорбции, равно или менее чем 0,1 масс.%.

4. Композиция для чрескожной абсорбции по п. 1, где органические растворители включают один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля и 1,3-бутиленгликоля.

5. Композиция для чрескожной абсорбции по п. 1, где органические растворители включают пропиленгликоль.

6. Композиция для чрескожной абсорбции по п. 1, где вязкость, измеренная при скорости сдвига 100 с-1 и 25°C, находится в диапазоне от 0,5 Па⋅с до 5 Па⋅с.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Изобретение относится к медицине, в частности к внутривлагалищному устройству для доставки лекарственного средства, способу выработки контрацептивного состояния у субъекта.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и касается улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую витамин В9, или фолиевую кислоту, или фолацин, и мио-инозит и альфа-липоевую кислоту для применения в куративном лечении синдрома поликистоза яичников, бесплодия и нарушений менструального цикла.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением для парентерального введения один раз в месяц. Композиция предназначена для заместительной гормональной терапии у млекопитающих женского пола и содержит эстрадиол в количестве от 0,25 мг до 1,0 мг в форме микрочастиц, где микрочастицы включают эстрадиол и холестерин; прогестерон в количестве 15 мг или от 20 мг до 75 мг в форме микрочастиц; поверхностно-активный агент; изоосмотический агент; агент, увеличивающий вязкость; консервант и водный наполнитель.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для предгравидарной подготовки при невынашивании беременности в ранние сроки гестации вследствие хронического воспалительного процесса гениталий либо недостаточности гормональной функции яичников воспалительного генеза.

Описываются новые арилциклогексилэфиры 5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азуленовых производных Формулы I где R - фенил, возможно замещенный циано, C1-7-алкилом, галогено-C1-7-алкилом, C1-7-алкокси или галогено; нафтил, пиразинил или пиридазинил; пиридинил, возможно замещенный галогено или C1-7-алкилом, пиримидинил, возможно замещенный C1-7-алкилом, R2 - H, C1-8-алкил, возможно замещенный OH или галогено, -(CH2)q-Ra, где Ra - 6-членный гетероарил, содержащий один N в качестве гетероатома, -C(O)-C1-8-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -C(O)O-C1-8-алкил, -S(O)2-C1-8-алкил, -S(O)2NRiRii, где Ri и Rii одинаковы и означают C1-8-алкил; q=1, R3 представляет собой Cl или F, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается композиции для предотвращения или лечения симптома менопаузы, включающей коричную кислоту, шанжизид метиловый эфир или их смесь в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 2,5-диоксо-имидазолидина общей формулы Ib, или к его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, или сольватам фармацевтически приемлемых солей, где X означает O; R1 представляет собой H; или R1 выбран из C1-C6 алкила и C3-C6 алкинила, где алкил необязательно может быть замещен цианогруппой; R2a выбран из H, P(O)(OH)2 и C(O)(CH 2)n1C(O)OH; или R2a выбран из -С(О)-C 1-C6 алкила, который замещен амино; n1 равно 1 или 2; каждый R2b и R2c независимо выбран из H и C1-C6 алкила; R3a представляет собой H, атом галогена или циано; каждый R3b независимо представляет собой атом галогена или циано; или каждый R 3b независимо представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный тремя атомами галогена; каждый R4a и R4b независимо представляет собой H или атом галогена; или каждый R4a и R4b выбран из C1-C6 алкила и C1 -C6 алкокси, где алкил замещен тремя атомами галогена; R4c означает атом галогена или циано; и m1 равно 0 или 1.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения невынашивания беременности в ранних сроках у женщин с первичной гиперпролактинемией.

Группа изобретений относится к композициям для местного применения. Фармацевтическая композиция, пригодная для местного применения, включает модулятор TLR7 формулы (II) в количестве от 0,01 до 0,5 вес.% от общего веса композиции; эмульгатор, выбранный из лецитина, полиоксилстеарилового эфира,каприлкапроилполиоксилглицерида, цетилового спирта и холестерина, в количестве от 0,05 до 15 вес.% от общего веса композиции; загуститель или гелеобразующий агент, выбранный из полиакрилатов и ксантановой камеди, в количестве от 0,1 до 5 вес.% от общего веса композиции; буфер, подщелачивающий агент, где количество буфера или подщелачивающего агента является необходимым для поддержания рН в диапазоне от 4 до 9; консервант в количестве от 0,1 до 2 вес.% от общего веса композиции; растворитель в количестве для добавления до 100 вес.% от общего веса композиции.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой местнодействующую накожную фармацевтическую композицию для лечения незлокачественной гиперплазии кожи, содержащую активный компонент, способный ингибировать тирозинкиназу, и вспомогательное вещество, пригодное для местнодействующего препарата, отличающуюся тем, что активный компонент включает икотиниб в форме свободного основания, икотиниба гидрохлорид, икотиниба малеат или икотиниба фосфат; где вспомогательное вещество включает дисперсионную среду, эмульгатор и/или одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ местнодействующего препарата.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологическому гелю, который наносится в виде капель, содержащему 1) биматопрост в количестве от 0,003 до 0,03 % по весу, 2а) полиакрилат в количестве > 0,2 % по весу, 2б) повидон, декстран, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу или поли(виниловый спирт) в количестве от 0,2 до 10,0 % по весу, 3) изотонизирующее средство в количестве для получения осмоляльности от 200 до 400 мОсмол/кг, 4) соль для модификации вязкости в количестве от 0,05 до 0,4 % по весу, 5) основание в количестве для доведения рН от 6 до 8, 6) наполнители, обычно используемые в офтальмологических гелях, и 7) воду, и имеющий вязкость в диапазоне от 200 до 2000 мПа⋅с, измеренную с помощью вискозиметра Brookfield RVDV-II при 25°С.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения антигрибковой мази. Способ получения антигрибковой мази, содержащей экстракт шалфея лекарственного, по отношению к возбудителю трихофитона красного (Trichophyton rubrum), заключающийся в том, смешивают сальвин, салициловую кислоту, этиловый спирт, ланолин и вазелин, взятые в определенном соотношении.

Группа изобретений относится к области косметической промышленности и медицины, а именно к вводимой в виде инъекций композиции гиалуроновой кислоты для применения в косметических или терапевтических целях, содержащей производные гиалуроновой кислоты со степенью сшивания от 0,1 до 200% и ДНК фракции в количестве от 0,1 до 50% масс.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и предназначена для ингибирования одной или более микробных инфекций у субъекта.

Настоящее изобретение относится к гемостатическому материалу, содержащему прессованный порошок окисленной регенерированной целлюлозы (ОРЦ), полученный путем вальцевания.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к ранозаживляющей противорубцовой мази. Ранозаживляющая противорубцовая мазь, содержащая спиртовой экстракт листьев Brassica oleracea, вазелин, ланолин, лецинол, диоксидин (диоксисепт), лидокаин, гентамицин, витамин А (ретинола пальмитат), витамин Е (альфа-токоферола ацетат), фруктовые кислоты, отдушку, взятые в определенном соотношении компонентов, в котором экстракт листьев Brassica oleracea получен путем экстракции сырья 96% этиловым спиртом при соотношении сырье:экстрагент 1:5.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению новых гемостатических средств на основе биологического сырья. Задачей настоящего изобретения является создание гемостатической противовоспалительной мази, содержащей следующее соотношение компонентов, мас.

Группа изобретений относится к области ветеринарии, а именно к набору для образования физического барьера в соске животного и к способу терапии или предотвращению микробной инфекции ткани молочной железы сельскохозяйственного животного, включающему введение состава гидрогеля в ткань молочной железы животного, где состав гидрогеля содержит: раствор окислителя, содержащий макромер поливинилового спирта (ПВС), функционализированный N-акрилоил-аминоацетальдегид диметилацеталем (NAAADA), многоатомный спирт и перекись водорода, и раствор восстановителя, содержащий макромер ПВС, функционализированный NAAADA, многоатомный спирт и Fe(II), причем растворы окислителя и восстановителя объединяют с образованием гидрогеля.

Настоящее изобретение к фармацевтической промышленности, а именно: к фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона в виде назальных капель содержит 3,4 дигидрокси-L-фенилаланин (L-ДОФА), биодеградируемый сополимер молочной/гликолевой кислоты полилактидгликолид 50/50 (PLGA 50/50), криопротектор D-маннитол, поливиниловый спирт (ПВС), масло оливковое, Твин 80, взятые в определенных количествах.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для чрескожной абсорбции. Композиция для чрескожной абсорбции, включающая тестостерон, один или более органических растворителей, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, дипропиленгликоля и полиэтиленгликоля, гелеобразующий агент, выбранный из группы производных целлюлозы и полимеров на основе акриловой кислоты, воду, где композиция не содержит одноатомного спирта, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, где компоненты взяты в эффективных количествах. Предлагаемая композиция, содержащая тестостерон, эффективно распределяется за счет высокой аффинности к коже и адгезии на коже, стабильно остается на коже. 5 з.п. ф-лы, 8 табл., 49 пр.

Наверх