Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения

Авторы патента:

Изобретение относится к солям (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты общей формулы I:

и способу их получения. Заявленный способ получения (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты отличается от известных аналогов меньшим числом стадий, более высоким выходом, применением более дешевых и при этом менее токсичных реагентов и растворителей, меньшим количеством отходов и их меньшей токсичностью. Заявленный способ очистки позволяет получить высокочистую (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоту с содержанием примесей менее 0,1%. Заявляемые соли I-2 – I-13 синтезируются из (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты в одну стадию путем простой реакции нейтрализации и обладают существенно лучшей растворимостью в воде по сравнению с исходной кислотой. 2 н.п. ф-лы, 4 ил., 57 пр.

Изобретение относится к органической химии, а именно к солям (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты общей формулы I и способу их получения. Заявленные соединения являются перспективными противосудорожными лекарственными средствами, на данные соединения получен патент на изобретение РФ №2650523 «Производное пиридоксина для лечения эпилепсии».

а также другие фармацевтически приемлемые соли.

При этом заявитель поясняет, что в контексте настоящего описания заявленные соединения общей формулы I по тексту и на схемах 1-5 упоминаются как I-1 - I-13 для удобства обозначения.

Из уровня техники известен способ получения соединения I-1 в четыре стадии, начиная с производного пиридоксина II в соответствии со схемой 1 (более подробное описание приведено ниже):

Схема 1

Так, из уровня техники известна методика получения продукта III (стадия 1) [Shtyrlin N. V. New synthetic method for 2,3,4-tris(hydroxymethyl)- 6-methylpyridin-5-ol / N. V. Shtyrlin, A. D. Strel’nik, L. P. Sysoeva, O. A. Lodochnikova, E. N. Klimovitskii, Y. G. Shtyrlin // Russ. J. Org. Chem. – 2009. – Т. 45 – № 8 – C. 1266–1268]:

Реакция представляет собой взаимодействие соединения II с 37% раствором формальдегида в воде в присутствии 1.6-кратного количества гидроксида натрия в течение 60 ч. при температуре 70 °С, что приводит к получению целевого продукта III с выходом 80%.

Из уровня техники известна методика получения соединения I-1 (стадия 2-4) [патент РФ №2650523, «Производное пиридоксина для лечения эпилепсии»]:

Соединение I-1 получают в 3 стадии (стадия 2-4 на схеме 1), начиная с соединения III, с общим выходом 53%. При этом используются следующие органические реагенты и растворители: ацетилхлорид, триэтиламин, дихлорметан, метанол.

Получение солевых форм I-2 - I-13 заявителем из уровня техники не выявлено. При этом полученные заявителем соли имеют лучшую растворимость в воде, что, в свою очередь, способно обеспечить более эффективное всасывание в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и, как следствие, оказывать более эффективное воздействие при использовании по назначению по сравнению с исходной (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислотой.

В отношении фармацевтических субстанций предъявляются жесткие требования к чистоте продукта. Так, в соответствии с Государственной фармакопеей XIV издания, содержание каждой неидентифицированной примеси не должно превышать 0.1%.

Кроме того, эффективный метод получения фармацевтической субстанции подразумевает:

- высокий выход;

- использование наиболее доступных и безопасных реагентов;

- минимизацию расхода сырья;

- снижение времени проведения процессов синтеза целевого продукта.

Задачами заявленного технического решения являются новые соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты I-2 – I-13, характеризующиеся лучшей растворимостью в воде по сравнению с исходным соединением I-1, и разработка нового способа их получения и очистки, который характеризуется по сравнению с известными аналогами более:

1- высоким выходом;

2 - использованием наиболее доступных реагентов;

3 - использованием наиболее безопасных реагентов;

4 - минимизацией расхода сырья;

5 - снижением времени проведения процессов синтеза целевого продукта;

6 - повышенной экономической эффективности;

7 - получением конечного продукта с более высокой чистотой.

Технический результат заявленного технического решения заключается:

1. В получении новых солей I-2 – I-13 (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты.

2. В разработке способа получения соединения I-1 в две стадии, начиная с соединения II в соответствии со схемой 2, который (способ по схеме 2) характеризуется по сравнению с известными аналогами:

- более высоким выходом,

- использованием меньших количеств растворителей и реагентов,

- отказом от использования опасных материалов (т.к. не применяются дихлорметан, ацетилхлорид и триэтиламин) в пользу применения безопасных и недорогих (вода, сульфит натрия и пр.).

3. В разработке способа очистки соединения I-1 до приведения содержания любой из примесей менее 0.1% путем последовательного осаждения натриевой соли I-3 изопропанолом, переведения натриевой соли в сульфокислоту I-1 и с последующей кристаллизацией сульфокислоты I-1 из воды.

4. В разработке способа получения солей I-2 – I-13, содержащих различные фармацевтически приемлемые катионы и катион бария (при этом следует обратить внимание на факт того, что катион бария как таковой не является фармацевтически приемлемым ввиду его токсичности, однако получение соли, образованной данным катионом, необходимо для способа получения магниевой соли I-8).

Сущностью заявленного технического решения являются соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты общей формулы I:

и другие фармацевтически приемлемые солевые формы.

Способ получения солей общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ол взаимодействует с водным раствором формальдегида в присутствии основания при соотношении мольных эквивалентов реагентов 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ол: формальдегид : основание = 1 : (1.2 – 4.0) : (0.25 – 1.10), при концентрации реакционной смеси (0.1 – 3.0) моль 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола на 1 кг воды, при температуре 50 – 95 °С и времени реакции не более 25 ч, где основание может быть выбрано из ряда: гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид бария; далее реакционную смесь нейтрализуют кислотой, которая может быть выбрана из ряда: серная, соляная, фосфорная, азотная и выкристаллизовывают 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола из маточного раствора; далее 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ол взаимодействует с сульфитом натрия или гептагидратом сульфита натрия в мольном соотношении 1 : (1.1 – 2.5) в водной среде, при концентрации реакционной смеси (0.1–3.0) моль 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола на 1 кг воды, при температуре 70 – 100 °С, при рН не менее 5.5 и не более 12, времени реакции не более 28 часов; далее реакционную смесь охлаждают и подкисляют кислотой, до рН = (0 – 3.0), где кислота может быть выбрана из ряда: серная, соляная, фосфорная, азотная; продукт выкристаллизовывают из подкисленного раствора; дополнительно извлекают продукт соляной кислотой из сухого остатка, полученного выпариванием маточного раствора после кристаллизации, путем осаждения экстракта изопропанолом; где кислоту выбирают из ряда: соляная, серная, фосфорная, азотная; далее очищают (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоту, для чего растворяют (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоту в водном растворе эквимолярного количества гидроксида натрия, при этом воду используют в количестве 1.7–10.0 кг на 1 кг (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты; осаждают образовавшийся (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфонат натрия из полученного раствора (2–10)-кратным объемным избытком изопропилового спирта, затем фильтруют и сушат полученный осадок; далее растворяют сухой (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфонат натрия в воде в соотношении 1.7–10.0 кг воды на 1 кг (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната натрия, далее подкисляют раствор кислотой до значения рН = (0 – 3.0), далее выкристаллизовывают очищенный продукт с остаточным содержанием примесей не более 0.1% из подкисленного раствора при 0 °C; далее получают соли общей формулы I, кроме Х= ½ Mg²⁺,для чего подвергают прямому взаимодействию (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоту с эквивалентными количествами соответствующего основания из ряда: гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария, аммиак, 1,2-диаминоэтан, диэтиламин, пиперазин, основание аргинина, основание лизина; далее получают магниевую соль формулы I, где Х= ½ Mg²⁺, для чего проводят обменную реакцию в водной среде между эквимолярными количествами бариевой соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и сульфата магния.

Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1 – Фиг.4 (см. Пример 35).

На Фиг.1 представлена Таблица 1, на которой приведен режим элюирования при выполнении анализа на содержание примесей в образцах соединения I-1.

На Фиг.2 представлена Таблица 2, на которой приведено содержание примесей в исходном и очищенном образцах соединения I-1.

На Фиг.3 представлена хроматограмма исходного образца соединения I-1.

На Фиг.4 представлена хроматограмма очищенного образца соединения I-1.

Технический результат достигается за счет реализации действий заявляемым способом получения (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты I-1 в две стадии, начиная с 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола II, как показано на общей схеме 2.

Схема 2

Стадия 1.

Заключается во взаимодействии 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола II с формальдегидом в водной среде в присутствии сильного основания из ряда: гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария. Предпочтительным является использование гидроксида натрия, т.к. он является наиболее доступным по цене.

Основание (из представленного выше ряда) используется в соотношении 0.25–1.1 моль-экв на 1 моль 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола II, предпочтительным является соотношение 0.5 моль-экв/моль.

Формальдегид используется в соотношении 1.2–4.0 моль на 1 моль 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола II, предпочтительным является соотношение 2.4 моль/моль.

Концентрация реакционной смеси составляет 0.1–3 моль 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола II на 1 кг воды. Предпочтительной является концентрация 1.6 моль/кг.

Процесс ведется при температуре 50-95 °С, предпочтительной является температура 70 °C.

Время проведения реакции зависит от соотношений реагентов, концентрации реакционной смеси, температуры и может составлять 4–25 ч, в оптимальных условиях время реакции составляет 4-5 ч.

По завершении реакции (контроль ведется методом ТСХ – тонкослойной хроматографии), реакционную смесь охлаждают до температуры 0–35 °С и нейтрализуют сильной кислотой из ряда: соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота. При этом предпочтительной является соляная кислота.

Нейтрализацию проводят до рН = 5.5–8.0, предпочтительным является рН = 6.5. Из охлажденной реакционной смеси проводят кристаллизацию продукта, предпочтительно при перемешивании и добавлении затравки кристаллического вещества III. Выход 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола III составляет до 94%.

Стадия 2.

Заключается в двух химических превращениях, которые проводятся в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного вещества, что существенно упрощает технологический процесс в целом.

Стадия 2 проводится путем взаимодействия промежуточного продукта 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола III в водном растворе с избытком безводного сульфита натрия или гептагидрата сульфита натрия.

Сульфит натрия используется в количестве 1.1–2.5 моль на 1 моль 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола III, предпочтительным является соотношение 1.5 моль/моль

Концентрация реакционной смеси составляет 0.1–3.0 моль 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) на 1 кг воды, предпочтительной является концентрация 1.2 моль/кг.

Процесс ведется при температуре 70-100 °С, предпочтительной является температура кипения смеси 100 °С. Процесс ведется при рН не менее 5.5 и не более 12, предпочтительным является рН = 8.0.

Необходимая кислотность среды поддерживается путем добавления кислоты, например, из ряда серная, соляная, фосфорная, азотная. Предпочтительным является использование соляной кислоты.

Время реакции зависит от соотношений реагентов, концентрации реакционной смеси, температуры и может составлять 4–28 ч, в оптимальных условиях время реакции 4-5 ч.

По завершении реакции (контроль ведется методом ТСХ – методом тонкослойной хроматографии), реакционную смесь охлаждают до температуры 0–40 °С и подкисляют кислотой, например, из ряда серная, соляная, фосфорная, азотная. Предпочтительной является соляная кислота.

Подкисление проводят до рН = 0–3.0, предпочтительным является рН = 1.0. Из подкисленной смеси удаляют сернистый газ при пониженном давлении и нагреве.

Подкисленную смесь охлаждают до 0 °С и кристаллизуют из нее продукт.

Дополнительные порции продукта могут быть получены из сухого остатка, полученного упариванием маточного раствора, путем экстракции соляной кислотой и осаждением изопропанолом. Выход (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты составляет до 78%.

Далее проводят очистку (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил) метансульфокислоты I-1.

Навеску неочищенной (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты I-1 растворяют в водном растворе эквимолярного количества гидроксида натрия. Воду используют в количестве (1.7–10) кг на 1 кг (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты I-1, предпочтительным является соотношение 1.7 кг/кг.

Из полученного раствора натриевую соль (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-3) осаждают добавлением (2 – 10)-кратного объемного избытка изопропилового спирта, отфильтровываютя и высушивают.

Соль I-3 растворяют в воде. Воду используют в количестве (1.7–10.0) кг на 1 кг соли I-3, предпочтительным является соотношение 2 кг/кг. Полученный раствор подкисляют сильной кислотой, например, из ряда серная, соляная, фосфорная, азотная. Предпочтительной является соляная кислота.

Подкисление проводят до рН = 0–3.0, предпочтительным является рН = 1.0. Подкисленный раствор охлаждают до 0 °С и кристаллизуют из него очищенный продукт.

Получение солей на основе высокочистой сульфокислоты I-1 ведет к получению высокочистых веществ I-2 – I-13, не нуждающихся в дальнейшей доочистке ввиду мягкости условий синтеза (процесс ведут в воде, при комнатной температуре и посредством простой реакции нейтрализации) и простоты химического превращения.

Технический результат достигается заявленным способом получения солей I-2 – I-13 в соответствии со схемами (3 – 5), приведенными далее.

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Указанные соли лития, натрия, калия, кальция, бария, аммиака, 1,2-диаминоэтана, диэтиламина, пиперазина, аргинина и лизина получают путем прямой реакции между эквивалентными количествами (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) и соответствующего основания (гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария, аммиак, 1,2-диаминоэтан, диэтиламин, пиперазин, основание аргинина или основание лизина) в водной среде. Полученные растворы упаривают с получением соединений I-2 – I-13.

Соль магния получают обменной реакцией в водной среде между эквимолярными количествами бариевой соли I-6 и сульфата магния. Образовавшийся осадок сульфата бария отфильтровывают, а фильтрат упаривают с получением магниевой соли I-8.

Растворимость солей I-2 – I-13 в воде составляет (200-600) мг в 1 мл воды, что существенно выше растворимости исходной сульфокислоты I-1 (55 мг в 1 мл воды).

Изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Получение 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III).

В стеклянный реактор объемом 15 л, снабженный рубашкой, мешалкой якорного типа и термометром, загружают 1.43 кг (6.84 моль) 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (II).

Добавляют раствор 150 г (3.42 моль) гидроксида натрия в 3.45 л воды и 1.2 л (16.4 моль) 37% раствора формальдегида в воде.

Включают перемешивание и нагрев. Температуру реакционной массы поддерживают в диапазоне (70-75) °С. Спустя 4 часа с момента начала синтеза берут пробу для анализа методом ТСХ на пластинках с силикагелем (элюент: метанол-хлороформ 1:10). При отсутствии пятна исходного соединения приступают к дальнейшей обработке. Реакционную смесь охлаждают до 20 °С, после чего нейтрализуют соляной кислотой до рН = 6.5.

Нейтрализованную смесь сливают в кристаллизатор, снабженный мешалкой. К раствору добавляют затравку в виде 100 мг 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III), тщательно растертого в 1 мл воды. Кристаллизацию ведут при перемешивании в течение 6 часов.

Выпавший осадок продукта отфильтровывают и сушат с получением 1.54 кг (94%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), м. д. (J, Гц): 1,41 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 4,42 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,82 (с, 2Н), совпадает с литературным [Shtyrlin N. V. New synthetic method for 2,3,4-tris(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-5-ol / N. V. Shtyrlin, A. D. Strel’nik, L. P. Sysoeva, O. A. Lodochnikova, E. N. Klimovitskii, Y. G. Shtyrlin // Russ. J. Org. Chem. – 2009. – Т. 45 – № 8 – C. 1266–1268].

Пример 2.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз и вместо гидроксида натрия используют гидроксид лития. Получают 15.3 г (93%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 3.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз и вместо гидроксида натрия используют гидроксид калия. Получают 15.4 г (94%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 4.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз и вместо гидроксида натрия используют гидроксид бария. Получают 15.2 г (93%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 5.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, за исключением гидроксида натрия, который используется в количестве 0.7 г (17.1 ммоль). Время реакции составляет 10 часов. Получают 15.2 г (93%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 6.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, за исключением гидроксида натрия, который используется в количестве 3.07 г (75 ммоль). Время реакции составляет 4 часа. Получают 15.4 г (94%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 7.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, за исключением формальдегида, который используется в количестве 6 мл 37% водного раствора (82 ммоль). Время реакции составляет 7 часов. Получают 14.6 г (89%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 8.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, за исключением формальдегида, который используется в количестве 20 мл 37% водного раствора (274 ммоль). Время реакции составляет 4 часа. Кристаллизация продукта протекает крайне медленно, через 24 часа получают 12.4 г (76%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 9.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а реакцию проводят при температуре 50 °С. Время реакции составляет 25 часов. Получают 14.9 г (91%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 10.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а реакцию проводят при температуре 95°С. Время реакции составляет 2 часа. После нейтрализации образуется значительное количество смолообразного осадка, который отфильтровывают и отбрасывают. Продукт кристаллизуют из фильтрата. Получают 11.1 г (63%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 11.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, гидроксид натрия растворяют в 675 мл воды, получая концентрацию исходного 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (II) 0.1 моль/кг H2O. Время реакции составляет 12 часов. Получают 14.7 г (90%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 12.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, гидроксид натрия растворяют в 14.5 мл воды, получая концентрацию исходного 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (II) 3 моль/кг H2O. Время реакции составляет 6 часов за счет медленного растворения исходного вещества. Кристаллизация проходит медленно: через 18 часов получают 13.5 г (83%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 13.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а охлаждение смеси перед нейтрализацией проводят до температуры 35°С. Дальнейшую разработку смеси проводят как описано в примере 1. Получают 14.8 г (90%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 14.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а нейтрализацию охлажденной смеси ведут 85% фосфорной кислотой. Дальнейшую разработку смеси проводят, как описано в примере 1. Получают 15.3 г (94%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 15.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а нейтрализацию охлажденной смеси ведут 67% азотной кислотой. Дальнейшую разработку смеси проводят как описано в примере 1. Получают 15.3 г (94%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 16.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а нейтрализацию охлажденной смеси ведут серной кислотой. Дальнейшую разработку смеси проводят как описано в примере 1. Получают 15.1 г (92%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 17.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а нейтрализацию охлажденной смеси ведут до рН = 5.5. Дальнейшую разработку смеси проводят как описано в примере 1. Получают 10.2 г (62%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 18.

Синтез проводят, как описано в Примере 1, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а нейтрализацию охлажденной смеси ведут до рН = 8.0. Дальнейшую разработку смеси проводят как описано в примере 1. Получают 14.9 г (91%) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III) в виде светло-желтого порошка с т. пл. 183-184 °С.

Пример 19.

Получение (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты I-1.

В стеклянный реактор объемом 15 л, снабженный рубашкой, мешалкой якорного типа, обратным холодильником, термометром и рН-метром, загружают 1.57 кг (6.54 моль) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола (III). Добавляют раствор 1.26 кг (9.81 моль) безводного сульфита натрия в 5.45 л воды. Включают перемешивание и нагрев. В процессе синтеза поддерживают температуру кипения реакционной смеси (100 °С) и рН в диапазоне 7.5–9.0 путем добавления небольших порций соляной кислоты. Через 5 часов после начала синтеза отбирают пробу для анализа методом ТСХ на пластинах с силикагелем (элюент: метанол-хлороформ, 1:10). При отсутствии пятна исходного соединения приступают к дальнейшей обработке. Реакционную массу охлаждают до 40 °С, после чего подкисляют соляной кислотой до рН = 1. Из реакционной смеси удаляют образовавшийся сернистый газ при 40 °С и пониженном давлении (50 мбар), поглощая газообразные продукты в скруббере раствором гидроксида натрия. Полученный раствор переносят в кристаллизатор, охлаждают до 0°С и оставляют кристаллизоваться на 6 часов. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха, экстрагируют соляной кислотой, из экстракта осаждают изопропанолом дополнительную порцию продукта. Порции продукта объединяют, промывают двумя порциями по 150 мл холодной дистиллированной воды и сушат с получением 1.34 кг (78%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.56 (с, 3Н); 4.27 (с, 2Н); 4.70 (с, 2Н); 4.90 (с, 2Н), совпадает с литературным [Патент РФ №2650523, «Производное пиридоксина для лечения эпилепсии»].

Пример 20.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а вместо сульфита натрия используют гептагидрат сульфита натрия. Получают 13.4 г (78%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 21.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, за исключением сульфита натрия, который используют в количестве 9.25 г (71.9 ммоль). Время реакции составляет 8 часов. Получают 12.3 г (71%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 22.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, за исключением сульфита натрия, который используют в количестве 21.03 г (164 ммоль). Время реакции составляет 4 часа. Получают 13.4 г (78%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 23.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, сульфит натрия суспендируют в 22 мл воды, получая концентрацию 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола в реакционной смеси 3 моль/кг H2O. Время реакции составляет 7 часов за счет медленного растворения исходных веществ. Получают 12.0 г (70%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 24.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, сульфит натрия суспендируют в 654 мл воды, получая концентрацию 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола в реакционной смеси 0.1 моль/кг H2O. Время реакции составляет 18 часов. Получают 12.2 г (71%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 25.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, а температуру реакционной смеси поддерживают в диапазоне 70-75°С. Время реакции составляет 28 часов. Получают 12.5 г (73%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 26.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, при этом рН реакционной смеси поддерживают в диапазоне 5.5 – 6.0. Время реакции составляет 4 часа. Получают 10.3 г (60%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 27.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, при этом рН реакционной смеси поддерживают в диапазоне 11.5 – 12.0. Время реакции составляет 9 часов. Получают 11.2 г (65%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 28.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, рН реакционной смеси поддерживают путем добавления серной кислоты. Время реакции составляет 5 часов. Получают 13.4 г (78%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 29.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, рН реакционной смеси поддерживают путем добавления 85% фосфорной кислоты. Время реакции составляет 5 часов. Получают 13.4 г (78%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 30.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, рН реакционной смеси поддерживают путем добавления 67% азотной кислоты. Время реакции составляет 5 часов. Получают 13.4 г (78%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 31.

Пример 32.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, реакционную смесь перед подкислением охлаждают до 0°С. При этом сразу после нейтрализации происходит частичная кристаллизация продукта. Получают 13.4 г (78%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 33.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, реакционную смесь подкисляют до рН = 3.0. При этом на стадии удаления сернистого газа происходит неполное разложение сульфита натрия, и требуется дополнительное поглощение сернистого газа на этапе кислотной экстракции из сухого остатка, полученного при выпаривании реакционной смеси. Получают 13.2 г (77%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 34.

Синтез проводят, как описано в Примере 19, с теми отличиями, что количества всех реагентов и растворителей уменьшают в 100 раз, реакционную смесь подкисляют до рН = 0. Получают 13.0 г (75%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) в виде белого кристаллического порошка с т. разл. 250 °С без плавления.

Пример 35. Очистка (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1).

Навеску 10 г (38 ммоль) неочищенного соединения I-1 смешивают с раствором 1.52 г (38 ммоль) гидроксида натрия в 18 мл воды. Смесь перемешивают до получения прозрачного раствора, после чего натриевую соль I-3 осаждают добавлением 100 мл изопропилового спирта. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 20 мл изопропилового спирта и сушат. Сухой осадок растворяют в 17 мл воды. Полученный раствор подкисляют соляной кислотой до рН = 2 и оставляют для кристаллизации продукта на 6 часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат с получением 8.5 г (85%) высокочистого продукта.

Чистота соединения I-1 оценивается методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Хроматографические условия:

металлическая колонка 150×4,6 мм, заполненная сорбентом С18, 3 мкм (например, Atlantis T3 C18 или аналогичная);

подвижная фаза: 0.1 % раствор трифторуксусной кислоты (А) и ацетонитрил (В); градиентный режим приведен на Фиг. 1.

скорость потока – 1.6 мл/мин;

температура колонки – 35 °С;

детектор – спектрофотометрический, 303 нм;

объем пробы – 5 мкл.

Подвижная фаза А (ПФ А): 0,1 % раствор трифторуксусной кислоты в воде. 1.0 мл трифторуксусной кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Подвижная фаза Б (ПФ Б): ацетонитрил для ВЭЖХ.

Содержание примесей в исходном продукте, полученном, как описано в примере 2, приведено на Фиг. 2. Хроматограмма образца приведена на Фиг. 3. В данном примере содержание каждой из примесей, соответствующих пикам 1, 3 и 4, составляло более 0,1%.

Содержание примесей в продукте, очищенном как описано в данном примере, приведено на Фиг. 2. Хроматограмма образца приведена на Фиг. 4. После очистки при помощи описанного способа содержание каждой примеси уменьшилось ниже предела обнаружения.

Пример 36.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что навеску неочищенного соединения I-1 смешивают с раствором 1.52 г (38 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Получают 7.3 г (73%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 37.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что осаждение соли I-3 производят добавлением 60 мл изопропилового спирта. Получают 7.0 г (70%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 38.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что осаждение соли I-3 производят добавлением 300 мл изопропилового спирта. Получают 8.5 г (85%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 39.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что растворение соли I-3 производят в 110 мл воды. Получают 4 г (40%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 40.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что подкисление раствора соли I-3 производят с использованием серной кислоты. Получают 8.5 г (85%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 41.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что подкисление раствора соли I-3 производят с использованием 85% фосфорной кислоты. Получают 8.5 г (85%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 42.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что подкисление раствора соли I-3 производят с использованием 67% азотной кислоты. Получают 8.5 г (85%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 43.

Пример 44.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что подкисление раствора соли I-3 производят до рН = 0. Получают 8.0 г (80%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 45.

Очистку проводят, как описано в Примере 35, с тем отличием, что подкисление раствора соли I-3 проводят до рН = 3.0. Получают 8.2 г (82%) высокочистого соединения I-1. Чистота соединения как в примере 35.

Пример 46.

Получение (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната лития (I-2).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты I-1 растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 32 мг (0.76 ммоль) гидроксида лития моногидрата. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 202 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната лития (I-2) в виде белого порошка с т. разл. 250 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.44 (с, 3H), 4.42 (с, 2H), 4.78 (с, 2H), 4.87 (с, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 16.05, 52.54, 56.71, 56.83, 132.68, 133.32, 138.65, 146.13, 156.69.

Пример 47.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната натрия (I-3).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 30 мг (0.76 ммоль) гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 215 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната натрия (I-3) в виде белого порошка с т. разл. 265 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.47 (с, 3H), 4.44 (с, 2H), 4.79 (с, 2H), 4.90 (с, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 15.61, 52.08, 56.47, 56.57, 133.19, 133.71, 139.38, 145.68, 156.08.

Пример 48.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната калия (I-4).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 43 мг (0.76 ммоль) гидроксида калия. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 227 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната калия (I-4) в виде белого порошка с т. разл. 240 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.43 (с, 3H), 4.41 (с, 2H), 4.78 (с, 2H), 4.85 (с, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 16.11, 52.62, 56.85, 56.93, 133.21, 133.84, 138.48, 146.22, 156.94.

Пример 49.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната кальция (I-5).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 28 мг (0.38 ммоль) гидроксида кальция. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 212 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната кальция (I-5) в виде белого порошка с т. разл. 240 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.42 (с, 6H), 4.40 (с, 4H), 4.76 (с, 4H), 4.85 (с, 4H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 15.84, 52.34, 56.43, 56.64, 132.58, 133.22, 138.34, 145.94, 156.81.

Пример 50.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната бария (I-6).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 120 мг (0.38 ммоль) бария гидроксида октагидрата. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 301 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната бария (I-6) в виде белого порошка с т. разл. 250 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.45 (с, 6H), 4.43 (с, 4H), 4.80 (с, 4H), 4.88 (с, 4H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 15.81, 52.3, 56.45, 56.56, 132.39, 133.07, 138.25, 145.98, 156.53.

Пример 51.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната магния (I-8).

Навеску 200 мг (0.25 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната бария (I-6) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют раствор 30 мг (0.25 ммоль) сульфата магния в 1 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего образовавшийся осадок сульфата бария отфильтровывают, а фильтрат упаривают досуха с получением 142 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната магния (I-8) в виде белого порошка с т. разл. 240 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.43 (c, 6H), 4.41 (c, 4H), 4.78 (c, 4H), 4.86 (c, 4H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 16.13, 52.63, 56.41, 56.72, 132.72, 133.25, 138.37, 146.39, 157.25.

Пример 52.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната аммония (I-7).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 0.1 мл (1.33 ммоль) 25% раствора аммиака в воде. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 211 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната аммония (I-7) в виде белого порошка с т. разл. 185 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.45 (с, 3H), 4.42 (с, 2H), 4.78 (с, 2H), 4.87 (с, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 15.83, 52.32, 56.45, 56.57, 132.97, 133.53, 138.93, 145.91, 156.48.

Пример 53.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната этан-1,2-диаммония (I-9).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 23 мг (0.38 ммоль) 1,2-этандиамина. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 221 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната этан-1,2-диаммония (I-9) в виде белого порошка с т. пл. 196-197 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.41 (c, 6H), 3.23 (c, 4H), 4.39 (c, 4H), 4.76 (c, 4H), 4.83 (c, 4H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 16.05, 36.88, 52.52, 56.29, 56.65, 132.61, 133.32, 138.44, 146.17, 156.98.

Пример 54.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната диэтиламмония (I-10).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 56 мг (0.76 ммоль) диэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 253 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната диэтиламмония (I-10) в виде белого порошка с т. разл. 200 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 1.19 (т, J = 7.3 Гц, 6H), 2.41 (c, 3H), 2.97 (к, J = 7.3 Гц, 4H), 4.39 (c, 2H), 4.76 (c, 2H), 4.84 (c, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 11.69, 16.05, 34.79, 52.54, 56.31, 56.65, 132.72, 133.31, 138.45, 146.14, 156.99.

Пример 55.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната пиперазин-1,4-диония (I-11).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 33 мг (0.38 ммоль) пиперазина. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 230 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната пиперазин-1,4-диония (I-11) в виде белого порошка с т. разл. 210 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.44 (с, 6H), 3.37 (с, 8H), 4.42 (с, 4H), 4.77 (с, 4H), 4.87 (с, 4H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 15.77, 40.93, 52.25, 56.44, 56.53, 132.98, 133.56, 139.04, 145.87, 156.44.

Пример 56.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната (S)-1-(4-амино-4-карбоксибутил)гуанидиния (I-12).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 132 мг (0.76 ммоль) L-аргинина. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 329 мг (99%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната (S)-1-(4-амино-4-карбоксибутил)гуанидиния (I-12) в виде белого порошка с т. пл. 117-118 °С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, D2O), δ, м.д.: 1.15 – 1.07 (м, 2H), 1.71 – 1.51 (м, 2H), 1.89 – 1.80 (м, 2H), 2.42 (с, 3H), 3.20 – 3.11 (м, 2H), 3.70 (т, J = 5.9 Гц, 1H), 4.40 (с, 2H), 4.77 (с, 2H), 4.84 (с, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 16.88, 24.59, 28.27, 41.22, 53.37, 55.05, 57.17, 57.50, 134.19, 134.32, 139.44, 147.00, 157.50, 157.64, 175.13.

Пример 57.

Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната (S)-5-амино-5-карбоксипентан-1-аммония (I-13).

Навеску 200 мг (0.76 ммоль) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (I-1) растворяеют в 5 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют 111 мг (0.76 ммоль) L-лизина. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре, после чего упаривают досуха с получением 308 мг (99%) ((5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната (S)-5-амино-5-карбоксипентан-1-аммония (I-13) в виде белого порошка с т. пл. 229-231 °С. Спектр ЯМР 1H NMR (400 МГц, D2O) δ 4.87 (c, 2H), 4.79 (c, 2H), 4.42 (c, 2H), 3.72 (т, J = 6.1 Гц, 1H), 2.98 (т, J = 7.6 Гц, 2H), 2.44 (c, 3H), 1.90 – 1.82 (m, 2H), 1.74 – 1.64 (m, 2H), 1.53 – 1.34 (m, 2H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, D2O), δ, м.д.: 16.13, 21.35, 26.33, 29.81, 39.00, 52.62, 54.43, 56.36, 56.71, 132.91, 133.34, 138.47, 146.23, 156.91, 174.55.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что заявителем достигнуты поставленные цели и заявленный технический результат, а именно:

– получены новые соли I-2 – I-13, которые являются перспективными противосудорожными лекарственными средствами;

– разработан новый способ их получения и очистки, который, по сравнению с известными аналогами, имеет меньшее количество стадий и характеризуется:

1- высоким выходом,

2 - использованием наиболее доступных реагентов,

3 - использованием наиболее безопасных реагентов,

4 - минимизацией расхода сырья,

5 - снижением времени проведения процессов синтеза целевого продукта,

6 - повышенной экономической эффективностью,

7 - получением конечного продукта с более высокой чистотой.

Заявленное техническое решение позволяет получать солевые формы I-2 – I-13 с хорошей растворимостью в воде - диапазон от 200 до 600 мг в 1 мл воды по сравнению с 55 мг в 1 мл воды у соединения I-1, при этом лучшей растворимостью в воде обладает натриевая соль I-3 (600 мг в 1 мл воды), а худшей бариевая соль I-6 (200 мг в 1 мл воды), что повышает эффективность применения препаратов при использовании по назначению.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью существенных признаков, обеспечивающих достижение заявленных технических результатов.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.

1. Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты общей формулы I:

и другие фармацевтически приемлемые солевые формы.

2. Способ получения солей общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ол взаимодействует с водным раствором формальдегида в присутствии основания при соотношении мольных эквивалентов реагентов 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ол : формальдегид : основание = 1 : (1,2–4,0) : (0,25–1,10), при концентрации реакционной смеси (0,1–3,0) моль 3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола на 1 кг воды, при температуре 50–95 °С и времени реакции не более 25 ч, где основание может быть выбрано из ряда: гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид бария; далее реакционную смесь нейтрализуют кислотой, которая может быть выбрана из ряда: серная, соляная, фосфорная, азотная и выкристаллизовывают 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ол из маточного раствора; далее 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ол взаимодействует с сульфитом натрия или гептагидратом сульфита натрия в мольном соотношении 1 : (1,1–2,5) в водной среде, при концентрации реакционной смеси (0,1–3,0) моль 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридин-9-ола на 1 кг воды, при температуре 70–100 °С, при рН не менее 5,5 и не более 12, времени реакции не более 28 часов; далее реакционную смесь охлаждают и подкисляют кислотой, до рН = (0–3,0), где кислота может быть выбрана из ряда: серная, соляная, фосфорная, азотная; продукт выкристаллизовывают из подкисленного раствора; дополнительно извлекают продукт соляной кислотой из сухого остатка, полученного выпариванием маточного раствора после кристаллизации, путем осаждения экстракта изопропанолом; где кислоту выбирают из ряда: соляная, серная, фосфорная, азотная; далее очищают (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоту, для чего растворяют (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоту в водном растворе эквимолярного количества гидроксида натрия, при этом воду используют в количестве 1,7–10,0 кг на 1 кг (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты; осаждают образовавшийся (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфонат натрия из полученного раствора (2–10)-кратным объемным избытком изопропилового спирта, затем фильтруют и сушат полученный осадок; далее растворяют сухой (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфонат натрия в воде в соотношении 1,7–10,0 кг воды на 1 кг (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфоната натрия, далее подкисляют раствор кислотой до значения рН = (0–3,0), далее выкристаллизовывают очищенный продукт с остаточным содержанием примесей не более 0,1% из подкисленного раствора при 0 °C; далее получают соли общей формулы I, кроме Х = ½ Mg²⁺,для чего подвергают прямому взаимодействию (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоту с эквивалентными количествами соответствующего основания из ряда: гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид бария, аммиак, 1,2-диаминоэтан, диэтиламин, пиперазин, основание аргинина, основание лизина; далее получают магниевую соль формулы I, где Х = ½ Mg²⁺, для чего проводят обменную реакцию в водной среде между эквимолярными количествами бариевой соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и сульфата магния.

Похожие патенты: