Соединение 2-аминопиримидина и фармацевтическая композиция и применение данного соединения

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям 2-аминопиримидина формулы I, где R₁ выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C₁-C₆ алкил или незамещённый C₁-C₆ алкокси; R₂ выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C₁-C₆ алкил, незамещённый C₁-C₆ алкокси; R₃ - это H или -(CH₂)_mNR₈R₉; R₄ и R₅ каждая по отдельности является H, незамещённым C₁-C₆ алкилом, галогеном, -(CH₂)_mNR₈R₉; при этом каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R₈ и каждая R₉ по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C₁-C₆ алкила, или R₈, R₉ и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N; W - это NH, N(C₁-C₃ алкил), O или S; X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR₁₀, где R₁₀ - это H; - это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N; где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C₁-C₃ алкила, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(C₁-C₃ алкил) и - C(=O)(C₁-C₃ алкил). Также раскрывается способ получения указанного соединения, фармацевтическая композиция на основе указанного соединения, применения указанного соединения для лечения опухоли для получения лекарственного препарата ингибитора протеазы EGFR или для получения лекарственного препарата ингибитора протеазы IGF1R. Также раскрывается промежуточное соединение формулы III. Технический результат: получены гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибитора протеазы EGFR или протеазы IGF1R. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 53 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической сфере, в частности, к соединению 2-аминопиримидина, фармацевтической композиции, и его применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Молекулярная целевая терапия опухолей - это способ лечения, основанный на ключевых молекулах, тесно связанных с ростом опухоли через химические или биологические механизмы, для селективного уничтожения клеток опухоли. Целевая терапия характеризуется высоким уровнем специфичности, селективности и легкими побочными эффектами; при совместном применении такая терапия может повысить эффективность традиционной химиотерапии, лучевой терапии и снизить послеоперационные рецидивы. Целевая терапия опухолей является проблемным местом и трендом в лечении опухолей.

Протеинтирозинкиназы (ПТК) являются классом протеиновых энзимов, которые катализируют фосфолирование фенольных гидроксильных групп в остатках тирозина различных важных белков, тем самым активируя функцию функциональных белков. Исследования показали, что более половины протоонкогенов и онкогенов связаны с протеин тирозинкиназами. Исследование противоопухолевых препаратов с тирозинкиназами в качестве мишеней является проблемным местом во всем мире, а также является предметом исследования учреждений, занимающихся фармацевтическими разработками.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор протеинтирозинкиназ, регулирует пролиферацию, жизнестойкость, неспецифическую адгезию, миграцию и дифференцировку клеток. EGFR чрезмерно активирован или постоянно активирован в различных опухолевых клетках, например, при раке легких, раке молочной железы, раке предстательной железы и т.п. Блокировка активирования EGFR и Erb-B2 клинически подтверждено в качестве доминирующего подхода к целевой терапии опухолевых клеток. Два низкомолекулярных ингибитора, адресно воздействующие на EGFR, гефитиниб и эрлотиниб, были быстро одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), у которых пропала реакция на традиционную химиотерапию.

Множество перспективных клинических исследований подтвердило, что процент положительного клинического ответа на рецептор эпидермального фактора роста ингибитора тирозинкиназы EGFR-TKI у пациентов, страдающих от немелкоклеточного рака легкого с активированной положительной мутацией EGFR, значительно выше по сравнению с пациентами, страдающими от немелкоклеточного рака легкого с EGFR дикого типа, при этом выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS) значительно увеличиваются. Тем не менее, PFS большинства пациентов с положительной мутацией EGFR составляет не более 12-14 месяцев, т.е. в них была обнаружена резистентность к ингибитору терозинкиназы (TKI). Механизм приобретенной резистентности и ее клинические стратегии преодоления являются еще одним проблемным местом в сфере направленной терапии.

В случае устойчивости к лекарственному средству стратегией, применяемой в клинической практике, является: Стратегия 1: продолжить использовать EGFR-FTI, перекрестное применение гефитиниба и эрлотиниба. Вкратце, продолжение применения FTI после совершенствования FTI имеет некоторые, но очень ограниченные преимущества. Стратегия 2: Разработка нового EGFR-FTI. Стратегия 3: терапия прочих сайтов-мишеней Т.к. «альтернативный путь» играет важную роль в резистентности к EGFR-FTI, препараты направленного действия для данных путей появляются постоянно. Тем не менее, в настоящий момент времени EGFR-FTI все еще не способен решить проблему клинического стресса, вызванную устойчивостью к лекарственному средству, и большинство существующих препаратов являются необратимо действующими или обратимо действующими ингибиторами EGFR, в котором основными ядрами клеток являются хиназолин или хинолин амин, и токсичное побочное действие, вызванное плохой селективностью клеток дикого типа, также неизбежно.

Поэтому существует острая необходимость обеспечения новых типов соединений, в частности, принципиально новых скелетов, для решения таких проблем как устойчивость к лекарственному средству, плохая селективность и плохие фармакологические свойства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предоставление принципиально нового соединения 2-аминопиримидина и фармацевтических композиций и их применение.

В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение с формулой I или фармацевтические приемлемая соль или их стереоизомер, или депо-форму,

Где R₁ и R₂ каждая по отдельности является Н, галогеном, циано, замещенным или не замещенным C₁-С₆ алкилом, замещенным или не замещенным С₃-С₆ циклоалкилом, замещенным или не замещенным C₁-С₆ алкокси и замещенным или не замещенным С₃-С₆ циклоалкокси;

R₃ - это Н или -(CH₂)_mNR₈R₉; R₄ и R₅ каждая по отдельности является Н, замещенным или не замещенным C₁-С₆ алкилом, замещенным или не замещенным C₁-С₆ алкокси, галогеном, -(CH₂)_mNR₈R₉, и -(CH₂)_mCR₆R₈R₉; где каждая m по отдельности представляет 0, 1, 2 или 3; R₆ - это Н или С₁-С₃ алкил; каждая R₈ и каждая R₉ по отдельности выбирается из Н, замещенного и не замещенного C₁-С₆ алкила, или R₈, R₉ и связанные N или С вместе формируют не замещенное или замещенное 3-8-членное моноциклическое или сочлененное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N, S.

W - это NH, N(C₁-C₃ алкил), О или S;

X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR₁₀, где R₁₀ - это Н, галоген, замещенный или не замещенный C₁-С₃ алкил и замещенный или не замещенный С₁-С₃ алкокси;

- это замещенное или не замещенное 5-7-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N или S;

Где каждый замещенный элемент по отдельности означает элемент, замещенный заменителями, выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидрокси, амино C₁-С₃ алкила, C₁-С₃ алкокси, -NH(C₁-С₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(С₁-С₃ алкил) и -С(=O)(С₁-С₃ алкил).

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соль выбирается из оловоорганических кислых солей или органических кислых солей, например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид, фосфат, нитрат, ацетат, малеат, р-толуол сульфонат, метансульфонат или трифторуксусная кислота.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения замещениями являются независимые моноземещенные, двузамещенные, тризамещенные или тетразамещенные элементы.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения не замещенное или замещенное 3-8-членное моноциклическое или сочлененное кольцо опционально содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N, S, замещенный элемент означает элемент, замещенный заменителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, C₁-С₃ алкила, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(С₁-С₃ алкил) и -C(=O)(C₁-C₃ алкил).

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения W представляет собой NH, О, S или -N(СН₃).

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X представляет собой N или -СН-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения Y представляет собой -СН-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения Z представляет собой -СН-.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R₁ и R₂ каждая пот отдельности является Н, галогеном, циано, C₁-С₆ алкилом, C₁-С₆ алкокси, С₃-С₆ циклоалкилом, С₃-С₆ циклоалкокси, C₁-С₆ галоалкилом или C₁-С₆ галоалкокси.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R₁ - это Н, фторо, хлоро, бромо, циано, С1-С4 алкил, C₁-С₃ фторалкил, C₁-С₃ фторалкокси или C₁-С₃ алкокси.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения С₁-С₃ фторалкил - это трифторметильная группа.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения - это фенил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, имидазолил или пиримидинил.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения - это фенил, пирролил или пиридил.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение с формулой I обладает одной или несколькими следующими характеристиками:

(1) R₃ - это Н, -(CH₂)sN(C₁-C₃ alkyl)(C₁-C₃ алкил) или где s - это 1 или 2, или 3;

(2) R₄ - это Н, C₁-C₃ алкил, C₁-С₃ галоалкил, C₁-С₃ алкокси, C₁-С₃ галоалкокси, галоген, -(CH₂)_mNR₈R₉ или

(3) R₅ - это Н, C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ галоалкил, C₁-С₃ алкокси, C₁-С₃ галоалкокси, галоген, -(CH₂)_mNR₈R₉, или

Где каждый m по отдельности является 0, 1, 2 или 3;

Каждая R₈ и каждая R₉ по отдельности выбираются из Н, замещенного или не замещенного C₁-С₃ алкила, термин замещенный элемент означает элемент, замещенный заменителем, выбранным из группы, состоящей из: галогена, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(С₁-С₃ алкил) и -С(=O)(С₁-С₃ алкил);

Каждый n₁, каждый n₂ и каждый n₃ по отдельности являются 0, 1, 2 или 3;

Каждая V по отдельности является СН, С(C₁-C₃ алкил) или N;

Каждая U по отдельности не используется или является О, S, CR₁₁R₁₂ или NR₁₃, где R₁₁, R₁₂, R₁₃ по отдельности являются Н, C₁-С₃ алкилом, С₃-С₆ циклоалкилом, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(С₁-C₃ алкил) или -С(=O)(С₁-С₃ алкил).

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения является или

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение с формулой I обладает одной или несколькими следующими характеристиками:

(1) R₃ - это H, или

(2) R₄ - это Н, -СН₃, или

(3) R₅ - это H, -СН₃, F, или

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения W - это NH; X, Y и Z - это СН; - это бензольное кольцо, структурой соединения с формулой I является формула II:

Где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ соответствуют определениям выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения каждый заменитель в соединении с формулой I является заменителем в соответствующей позиции в каждом из конкретных соединений в другом варианте осуществления изобретения.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы I представляет собой:

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафтален-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((хинолин-6-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((хинолин-3-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((индол-5-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((N-метил-(нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)окси))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)тиоло))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-(4-((нафталин-2-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-фторо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-метил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-метокси-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-циано-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-трифторметил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-изопропил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-фторфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-этоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-изопропоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-фторо-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-фторфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-этоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-изопропоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((5-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(Е)-N-((5-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-фторо-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(пиперидин-1-ил)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(морфолин-1-ил)-2-бутенамид;

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-бутенамид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-морфолинметилфенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-(диметиламинометил)фенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((N-метил-N-диметиламиноэтил)метиламин)фенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((4-метилгомопиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-((N-метил-N-диметиламиноэтил)амино)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-ацетилпиперазин)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-морфолинил-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-диметиламинопиперидин)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(3-диметиламиноацетидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид; или

N-((5-((5-хлоро-4-(нафталин-2-иламино)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-метиламино)этил)амино)фенил)акриламид.

Во втором аспекте настоящего изобретения представлен способ подготовки соединения с формулой I первого аспекта настоящего изобретения, используется соединение с формулой III или его соль для проведения реакции с соединением с формулой А или его солью или с соединением с формулой или его солью для получения соединения с формулой I,

Где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, W, X, Y и Z и соответствуют определениям выше;

R7 - это галоген, -OCOR₁₄ или OR₁₄, R₁₄ - это C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ галоалкил, С6-С10 арил или С6-С10 арил, или C₁-С₆ алкил, преимущественно C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ галоалкил, фенил или фенил C₁-С₃ алкил.

В третьем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, которая включает в себя:

Соединение с формулой I, фармацевтически приемлемую соль или их стереоизомер, или их депо-форму первого аспекта настоящего изобретения; и фармацевтически приемлемый носитель.

В четвертом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения с формулой I, фармацевтической приемлемой соли или их стереоизомера, или их депо-формы первого аспекта настоящего изобретения, или фармацевтической композиции третьего аспекта настоящего изобретения, в котором используется при:

(1) подготовке лекарственного препарата для лечение опухоли;

(2) подготовке лекарственного препарата на основе ингибитора протеазы EGFR;

(3) подготовке лекарственного препарата на основе ингибитора протеазы IGF1R;

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения опухоль выбирается из группы, состоящей из: немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, плоскоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака печени, рака кожи, карциномы эпителиальных клеток, гастроинтестинальной стромальной опухоли, лейкемии, гистиоцитарной лимфомы, носоглоточной карциномы, раковых образований головы и шеи, рака толстой кишки, рака прямой кишки, глиомы.

В пятом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения опухоли, при котором субъекту вводится соединение с формулой I, фармацевтическая приемлемая соль или их стереоизомер, или их депо-форма первого аспекта настоящего изобретения, или фармацевтическая композиция третьего аспекта настоящего изобретения.

В шестом аспекте настоящего изобретения представлен способ ингибирования протеаз EGFR, при котором субъекту вводится соединение с формулой I, фармацевтическая приемлемая соль или их стереоизомер, или их депо-форма первого аспекта настоящего изобретения, или фармацевтическая композиция третьего аспекта настоящего изобретения.

В седьмом аспекте настоящего изобретения представлен способ ингибирования протеаз IGF1R, при котором субъекту вводится соединение с формулой I, фармацевтическая приемлемая соль или их стереоизомер, или их депо-форма первого аспекта настоящего изобретения, или фармацевтическая композиция третьего аспекта настоящего изобретения.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения субъектом является нечеловекоподобное млекопитающее или человек, рекомендуется человек, мышь или крыса.

В восьмом аспекте настоящего изобретения представлено соединение с формулой III или его соль:

Где R₁, R₂, R₄, R₅, W, X, Y и Z определены выше, при условии, что соединение с формулой III не включает следующую структуру:

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соль выбирается из группы, состоящей из оловоорганических кислых солей или органических кислых солей, например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид, фосфат, нитрат, ацетат, малеат, р-толуол сульфонат, метансульфонат или трифторуксусная кислота.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения - это фенил, пирролил или пиридил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения является или

Соединения с формулой I и их фармацевтические приемлемые соли настоящего изобретения могут задерживать рост различных опухолевых клеток, ингибировать EGFR и протеазы семейства Her и, в частности, способны селективно воздействовать на раковые клетки легкого EGFR^L858R/T790M и EGFR^{Del Е745_А750}, по отношению к которым соединения обладают селективностью, в 30 раз превосходящей селективность по отношению к раковым клеткам дикого типа. Соединения можно использовать для подготовки противоопухолевых средств, и они могут преодолевать резистентность, вызванную существующими препаратами, например, гефитинибом, эрлотинибом, являясь новым типом ингибитора протеинкиназы, способным преодолеть резистентность к ингибиторам тиразин киназы EGFR и обладающим селективностью и хорошими фармакологическими свойствами. Согласно пониманию, принятому среди специалистов в данной области техники, соединения и их фармацевтические приемлемые соли настоящего изобретения используются при приготовлении лекарственных препаратов для лечения гиперпролиферативных заболеваний, например, опухолей у людей и прочих млекопитающих.

Следует понимать, что в настоящем изобретении каждая из технических особенностей, описанных выше и ниже (например, в Примерах), может быть объединена с любой другой, тем самым, образуя новые или предпочтительные технические решения, которые не требуют повторного определения в настоящем документе.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 показано действие соединения ССВ120067 и CO1686 фосфолирование EGFR^T790M/L858R киназы и его белок нисходящего сигнального пути в клетках NCI-H1975, содержащих мутации EGFR^T790M/L858R.

На Фигуре 2 показано действие соединения ССВ120067 и СО1686 фосфолирование EGFR киназы и его белок нисходящего сигнального пути в клетках А431 с высокой экспрессией EGFR дикого типа.

На Фигуре 3 показаны ингибирующие эффекты соединений ССВ120067 и CO1686 в отношении роста раковых клеток легкого человека NCI-H1975 в опухоли, которая была трансплантирована голой мыши подкожно.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В ходе длительных и глубоких исследований изобретатели неожиданно приготовили принципиально новое соединение 2-аминопиримидина, которое способно решать такие проблемы как устойчивость к лекарственному средству, плохая селективность, плохие фармакологические свойства. Настоящее изобретение реализовано на основании данного открытия.

В соединениях настоящего изобретения, когда любая переменная (например, R₈, R₉) появляется более одного раза в любом компоненте, определение каждого появления не зависит от прочих появлений. Аналогично, сочетание заменителей и переменных допускается, пока сочетание стабилизирует соединение. Метки из заменителей в кольцевой системе означают, что указанная связь может быть добавлена к любым атомам замещаемого кольца. Если кольцевая система является полициклической, это означает, что связь добавлена только к подходящему атому углерода смежных колец. Следует понимать, что специалисты в данной области техники могут выбирать заменители и модели замещения соединений настоящего изобретения для создания соединений, которые химически стабильны и легко синтезируются из общедоступных материалов с помощью современных методик и способов, описанных ниже. Если сам заменитель замещается несколькими группами, следует понимать, что данные группы могут находиться в одном и том же атоме углерода или различных атомах углерода, пока структура стабильна. Фраза «замещается заменителями, выбранными из группы» считается эквивалентной фразе «замещается по меньшей сере одним заменителем», и в этом случае предпочтительный вариант осуществления изобретения будет иметь 1-4 заменителя.

В контексте настоящего документа термин «алкил» означает разветвленный или линейный насыщенный алифатический алкил, содержащий определенное число атомов углерода. Например, определение «C₁-С₆» в «C₁-С₆ алкиле» включает в себя группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейной цепочке или разветвленной цепочке. Например, «C₁-С₆ alkyl», в частности, включает в себя метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, терт-бутил, изобутил, пентил и гексил. Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому насыщенному алифатическому алкилу, имеющему определенное число атомов углерода. Например, «циклоалкил» включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Термин «алкокси» означает группу, имеющую структуру -О-алкил, например, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -O-СН₂СН(СН₃)₂, -ОСН₂СН₂СН₂СН₃, -O-СН(СН₃)₂ и т.п. В контексте настоящего документа термин «5 - 7-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, N или S» означает бензольное кольцо или гетероароматическое кольцо, и гетероароматическое кольцо в рамках краткого описания настоящего изобретения включает в себя, но не ограничивается имидазолилом, триазолилом, пиразолилом, фурилом, тиенилом, оксазолилом, изоксазолилом, пиразинилом, пиридазинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролилом.

В контексте настоящего документа «гало» («гало») или «галоген» означает хлор, фтор, бром и йод в соответствии с понятиями, принятыми в среде специалистов в данной области.

В настоящем изобретении предложено соединение с формулой I или его фармацевтическая приемлемая соль или их стереоизомер, или депо-форма,

Где R₁, R₂, R₃, W, R₄, R₅, X, Y, Z и соответствуют определениям выше.

Настоящее изобретение включает в себя свободную форму соединений с формулой I, включающих фармацевтические приемлемые соли и их стереоизомеры. Некоторые специфические примерные соединения в настоящем документе являются протонированными солями соединений амина. Термин «свободная форма» относится к соединению амина не в форме соли. Включенные фармацевтические приемлемые соли включают в себя не только примерные соли определенных соединений, описанных в настоящем документе, но также типовые фармацевтические приемлемые соли всех форм соединений с формулой I. Свободная форма определенной соли соединения может быть изолирована с помощью методик, известных на текущий момент. Например, свободная форма может быть регенерирована путем обработки подходящего водного раствора разбавленной щелочи, например, водного раствора разбавленного NaOH, водного раствора разбавленного карбоната калия, водного раствора разбавленного аммиака и водного раствора разбавленного гидрокарбоната натрия. Свободная форма в некоторой степени отличается от соответствующих форм солей в плане физических свойств, например, в полярных растворителях. Тем не менее, в целях настоящего изобретения кислые соли и соли основания сопоставимы со своими соответствующими свободными формами в прочих фармацевтических аспектах.

Фармацевтические приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из соединений настоящего изобретения, содержащих основную или кислотную функциональную группу, с помощью традиционных химических средств. Обычно соли основного соединения приготавливаются с помощью ионообменной хроматографии или с помощью реакции свободных оснований и стехиометрической или избыточной солевой формы неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе или сочетании нескольких растворителей. Аналогичным образом, соли кислых соединений формируются реакцией с соответствующим неорганическим или органическим основанием.

Таким образом, фармацевтические приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают в себя традиционные нетоксичные соли соединений изобретения, сформированные реакцией основного соединения настоящего изобретения с неорганической или органической кислотой. Например, традиционные нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, сульфаминовой кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты, а также из органических кислот, например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, гликолиевой кислоты, стеариновой кислоты, молочной кислоты, оксиянтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, памовой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, фенилуксусной кислоты, глутаминовой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, р-аминобензолсульфоновой кислоты, 2-ацетокси-моно-бензойной кислоты, фумаровой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, этионовой кислоты, щавелевой кислоты, изэтионовой кислоты, трифторуксусной кислоты и т.п.

Если соединения настоящего изобретения являются кислыми, подходящие «фармацевтические приемлемые соли» относятся к солям, подготовленным с помощью фармацевтических приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя соли алюминия, соли аммиака, соли кальция, коли меди, соли железа, соли лития, соли магния, соли марганца, марганцовистые соли, соли калия, соли натрия и соли цинка. В частности, рекомендуются соли аммиака, соли кальция, соли магния, соли калия и соли натрия. Соли, полученные из фармацевтических приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичных аминов, вторичных аминов и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, аминоэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпипередин, аминоглюкоза, гистидин, гидроксокобаламин, изопропиламин, лизин, метилглюкозамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминная смола, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Berg и др., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977: 66: 1-19 описывает приготовление фармацевтическте приемлемые соли и прочие типовые фармацевтические приемлемые соли, более подробно описанные выше.

Т.к. кислая функциональная группа, например, карбоксил, которая депротонирована в соединении при физиологических условиях, может быть анионной, данный заряд затем компенсируется основной функциональной группой, которая протонирована или алкилированна, с внутренней катионной активностью, например, тетравалентные атомы азота. Следует отметить, что соединения настоящего изобретения являются потенциальными внутренними солями или цвиттер-ионами.

Кроме стандартных способов, известных в литературе или приведенных в экспериментах, соединения настоящего изобретения можно приготовить с помощью реакций, показанных в следующих вариантах осуществления изобретения. Соответственно, следующие иллюстративные варианты осуществления изобретения предназначены для иллюстрации и не ограничиваются перечисленными соединениями или какими-либо определенными заменителями. Число заменителей, показанных в другом варианте осуществления изобретения, необязательно должно применяться в формуле изобретения. Для полной ясности, соединение с формулой I, имеющее множество заменителей, предусмотрено для соединений, показанных как монозамещенные в определении ниже.

Соединения с формулой I, как описано в изобретении, могут быть приготовлены с помощью следующей процедуры реакции:

Где соединение с формулой А и соединение с формулой В описаны ниже:

Где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, W, X, Y, Z и соответствуют определениям выше;

R₇ - это галоген, -OCOR₁₄ или OR₁₄, R₁₄ - это C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ галоалкил, C₆-С₁₀ арил или С₆-С₁₀ арил C₁-С₆ алкил, рекомендуется C₁-С₃ алкил, C₁-С₃ галоалкил, фенил или С₁-С₃ фенилалкил.

Восстановление

Соединение с формулой IV восстанавливается для создания соединения с формулой III или его соли. Условия реакции восстановления могут быть следующими: добавление восстановителя, например, железный порошок, цинковый порошок или двухлористое олово; или в присутствии гидрирующего катализатора, нагнетаемого в водороде для проведения реакции; гидрирующим катализатором может быть палладированный уголь, активный никель или двуокись платины. Растворителем реакции восстановления является одна или несколько кислот: уксусная кислота, соляная кислота, серная кислота, метанол, этанол, вода, этилацетат, ацетонитрил и тетрагидрофуран.

Реакция соединения с формулой III или его соли с соединением с формулой А или его солью проводится в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего агента и подходящее основание, в присутствии или отсутствии катализатора. Предпочтительно выбирать конденсирующий агент из одной или нескольких групп, состоящих из N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC), N-(3-диметиламинопропила)-N'-этилкарбодиимида или его гидрохлорида (EDC или EDC.HCl), карбонилдиимидазола (CDI), N,N'-диизопропилкарбодиимида (DIC), O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторбората (TBTU), O-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата (HATU), бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторбората (HBTU), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонит гексафторид фосфата (ВОР) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинил гексафторфосфата (РуВОР); катализатором является 1-гидрокси-бензотриазол (HOBt) или 4-диметиламинопиридин (DMAP); предпочтительно выбирать основание из одной или нескольких групп, состоящих из триэтиламина, диэтиламина, три-n-бутиламина, трипропиламина, диизопропиламина, диизопропилэтиламина (DIPEA), триметиламина, пиридина, 2,6-диметилпиридина, 4-диметиламинопиридина, пиперидина, пирролидина, хинолина, морфолина, N-метилморфолина (NMM), N-этилморфолина, диизопропиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазацикло[5,4,0]ундецен-7 и 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен; предпочтительно выбирать реакционный растворитель из группы, состоящей из бензола, ксилола, толуола, дихлорметана, хлороформа, тетрагидрофурана, эфира, ацетона, 1,4-диоксана, N,N-диметилформамида, N,N-диэтилформамида, N,N-диметилацетамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида или их смесей, наиболее предпочтительным вариантом является тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид или их смеси; рекомендованный диапазон температуры реакции составляет от -20°С до 200°С, наиболее предпочтительный диапазон - от -10°С до 100°С.

Реакция соединения с формулой III или его соли с соединением с формулой В или его соли проводится в подходящем растворителе в присутствии основания; предпочтительно выбирать основание из одной или нескольких групп, состоящих из пиридина, пиперидина, пирролидина, имидазола, морфолина, N-метилморфолина, хинолина, 4-диметиламинопиридина, триэтиламина, диэтиламина, три-n-бутиламина, трипропиламина, диизопропиламина, диизопропилэтиламина, метилата натрия, этилата натрия, трет-бутоксида калия, бутиллития, 1,8-диазацикло[5,4,0]ундецен-7, N-метилморфолина, хинолина, 4-диметиламинопиридина, гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната натрия и карбоната калия; предпочтительно выбирать растворитель реакции из группы, состоящей из ароматического растворителя, эфирного растворителя, растворителя из галогенизированного углеводорода, другого растворителя или их сочетаний; предпочтительно выбирать ароматический растворитель из одной или нескольких групп, состоящих из бензола, толуола, ксилола и т.п.; эфирный растворитель выбирается из одной или нескольких групп, состоящих из тетрагидрофурана, эфира, диметилового эфира этиленгликоля, диметилового эфира диэтиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля и диоксана; растворитель из галогенизированного углеводорода выбирается из одной или нескольких групп, состоящих из дихлорметана, хлороформа, четыреххлористого углерода, дихлорэтана; другой растворитель выбирается из одной или нескольких групп, состоящих из метанола, этанола, этиленгликоля, n-гексана, циклогексана, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетона, ацетонитрила, этилацетата и воды; рекомендуемая температура реакции составляет от -30°С до 150°С, более предпочтительным является диапазон от -10°С до 120°С; рекомендуемое время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

Соли соединений формулы III, соли соединений формулы А и соли соединений формулы В выбираются из неорганических солей или органических кислых солей, например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид, фосфат, нитрат, ацетат, малеат, р-толуенсульфонат, метансульфонат или трифторуксусная кислота.

В другом варианте осуществления изобретения настоящая заявка представляет способ лечения гиперпролиферативных заболеваний или состояния, например, опухоли у людей и прочих млекопитающих, с помощью соединения с формулой I или их фармацевтических приемлемых солей.

В другом варианте осуществления изобретения соединения и фармацевтические приемлемые соли настоящего изобретения могут применяться для лечения или контролирования гиперпролиферативных заболеваний, например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, плоскоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака печени, рака кожи, карциномы эпителиальных клеток, гастроинтестинальной стромальной опухоли, лейкемии, гистиоцитарной лимфомы, носоглоточной карциномы, раковых образований головы и шеи, рака толстой кишки, рака прямой кишки, глиомы и т.п.

Метаболиты лекарственных препаратов и депо-формы

Метаболиты соединений и их фармацевтических приемлемых солей, описанных в настоящем документе, а также депо-формы, которые могут быть преобразованы при проведении испытаний на животных в структуры соединений и их фармацевтических приемлемых солей, также включены в формулу изобретения настоящей заявки.

Фармацевтическая композиция

Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию, состоящую из активного компонента в безопасном и эффективном количестве, и фармацевтические приемлемые носители.

Термин «активный компонент» в настоящем документе означает соединение с формулой I, как описано в настоящем документе.

Термин «активный компонент» и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, можно использовать в качестве ингибиторов протеазы EGFR и IGF1R. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения данный компонент можно использовать для приготовления лекарственного препарата для предупреждения образования и/или лечение опухолей.

Термин «безопасное и эффективное количество» означает, что количество активного компонента достаточно для значительного улучшения состояния без серьезных побочных эффектов. Как правило, фармацевтическая композиция содержит 1-2000 мг активного компонента на дозу, рекомендуется 10-200 мг активного компонента на дозу. Рекомендуется одна таблетка, содержащая «одну дозу».

«Фармацевтический приемлемый носитель» означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей или желеобразные материалы, которые подходят для применения человеком, а также должны обладать достаточной чистотой и достаточно низкой токсичностью.

«Совместимость» в данном документе означает, что компоненты композиции можно смешивать с активными компонентами настоящего изобретения и друг с другом без существенного снижения эффективности активного компонента.

Некоторые примеры фармацевтических приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, натрий-этил целлюлоза, ацетат целлюлозы и т.п.), желатин, тальк, твердые смазочные вещества (например, стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительные жиры (например, соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.п.), полиолы (например, пропилен-гликоль, глицерин, маннитол, сорбитол и т.п.), эмульгаторы (например, Tween®), смачивающий реагент (например, додецилсульфат натрия), красящие добавки, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенная вода и т.п.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения с формулой I настоящего изобретения могут формировать комплексы с макромолекулярными соединениями или макромолекулами за счет невалентных взаимодействий. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения с формулой I настоящего изобретения могут быть также связаны с макромолекулярными соединениями или макромолекулами за счет химических связей в качестве маленьких молекул. Макромолекулярные соединения могут быть представлены биомакромолекулами, например, высшие полисахариды, белки, нуклеиновые кислоты, полипептиды и т.п.

Какое-либо особое ограничение способа введения активного компонента или фармацевтической композиции настоящего изобретения отсутствует, и типовой способ введения включает (но не ограничивается): пероральный, внутриопухолевый, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутри мышечный или подкожный) и т.п.

Твердая лекарственная форма для перорального введения включает в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы.

В данных твердых лекарственных формах активный компонент смешивается с, как минимум, одним традиционным инертным эксципиентом (или носителем), например, цитратом натрия или дикальцийфосфатом, или смешивается со следующими компонентами:

(A) наполнители или компатибилизаторы, например: крахмал, лактоза, сахароза, глбкоза, маннит или кремниевая кислота;

(B) связующие, например, гидроксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь;

(C) увлажнители, например, глицерин;

(D) распадающиеся вещества, например, агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные композитные силикаты и карбонат натрия;

(E) задерживающий растворитель, например, парафин;

(F) ускорители впитывания, например, четвертичные аммониевые соединения;

(G) смачивающие реагенты, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат;

(H) адсорбенты, например, каолин; и

(I) смазочные вещества, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, додецилсульфат натрия или их смеси. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственная форма может также содержать буферные вещества.

Описанные твердые лекарственные формы также могут быть приготовлены с помощью материалов покрытий, например, кожухи и прочие современные известные материалы. Они могут содержать прозрачное вещество, и активный компонент в композициях может высвобождаться с задержкой в заданной части желудочно-кишечного тракта. Примеры интегрированных компонентов включают в себя полимеры и воски.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтические приемлемые эмульсии, растворы, взвеси, сиропы или вытяжки. Кроме активного компонента, жидкие лекарственные формы могут содержать какие-либо современные традиционные инертные разбавители, например, воду или иные растворители, сжижающие реагенты и эмульгаторы, например, этанол, изопропанол, угольноэтиловый эфир, этилацетат, пропилен-гликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид, а также масло, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из кукурузных зерен, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло или их сочетания. Кроме данных инертных разбавителей, композиция также может содержать присадки, например, смачивающие реагенты, эмульгаторы и суспендирующее вещество, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Кроме активного компонента, взвесь может содержать суспендирующее вещество, например, этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленовый сорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метанол, алюминий и агар или их сочетания.

Композиции для парентеральных инъекций могут содержать физиологические приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, взвеси или эмульсии, а также стерильные порошки, которые можно повторно растворить в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Подходящие водные и безводные носители, разбавители, растворители или эксципиенты включают в себя воду, этанол, полиолы и их подходящие смеси.

Соединения настоящего изобретения можно вводить отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами (например, гипогликемические средства).

Когда используются фармацевтические композиции, к млекопитающим (например, человек) применяется безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения, при этом доза введения - это фармацевтически эффективная доза. Для человека весом 60 кг суточная доза обычно составляет 1-2000 мг, рекомендуется 20-500 мг. Конечно, конкретная доза должна также зависеть от различных факторов, например, путь введения, состояние здоровья пациента, которые связаны с навыками опытного терапевта.

Комплексная терапия

Соединения с формулой I можно использовать в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые используются для лечения или улучшения схожих состояний. При введении в комбинации введение и дозировка оригинального лекарственного препарата остаются неизменными при одновременном или последующем приеме соединения с формулой I. Если соединение с формулой I вводится одновременно с одним или несколькими другими лекарственными препаратами, рекомендуется использовать фармацевтическую композицию, содержащую один или несколько известных лекарственных препаратов и соединения с формулой I. Сочетание лекарственных препаратов также включает введение соединения с формулой I с одним или несколькими лекарственными препаратами за перекрывающийся период времени. Если соединение с формулой I вводится в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными препаратами, дозы соединений с формулой I или известных лекарственных препаратов могут быть ниже по сравнению со случаями, когда они вводятся по отдельности.

Лекарственные препараты или активные компоненты, которые могут вводится в сочетании с соединением с формулой I, включают в себя, но не ограничиваются:

Модуляторами эстрогенных рецепторов, модуляторами андрогенных рецепторов, модуляторами ретинальных рецепторов, цитотоксическими/цитостатистическими средствами, антипролиферативными средствами, ингибиторами протеинтрансферазы, ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, ингибиторами ВИЧ-протеинкиназы, ингибиторами обратной транскриптазы, ингибиторами ангиогенеза, ингибиторами пролиферации клеток и сигналов выживаемости, лекарственными препаратами, которые влияют на контрольную точку клеточного цикла и индукторы апоптоза, цитотоксическими средствами, ингибиторами тирозинпротеина, ингибиторами EGFR, ингибиторами VEGFR, ингибиторами серин/треонин-протеина, ингибиторами Bcr-Abl, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, Met ингибиторами, Raf ингибиторами, MEK ингибиторами, ММР ингибиторами, ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами деацетилазы гистидина, протеасомными ингибиторами, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами белка семейства Bcl-2, ингибиторами белка семейства MDM2, ингибиторами белка семейства IAP, ингибиторами белка семейства STAT, ингибиторами PI3K, ингибиторами AKT, блокаторами интегрина, интерферон-α, интерлейкин-12, ингибиторами СОХ-2, активаторами р53, р53, антителами VEGF, антителами EGF и т.п.

В другом варианте осуществления изобретения лекарственные препараты или активные компоненты, которые можно вводить в комбинации с соединением с формулой I, включают, но не ограничиваются: альдеслейкином, алендроновой кислотой, интерфероном, алитретиноином, аллопуринолом, натриевым аллопуринолом, гидрохлоридом палоносетрона, гексаметилмеламином, аминоглутетимидом, амифостином, амрубицином, амсакрином, анастрозолом, доласетроном, аранеспом, арглабином, триоксидом мышьяка, аромазином, 5-азацитидином, азатиоприном, вакциной БЦЖ или вакциной тице-БЦЖ, бестанином, ацетатом бетаметазона, препаратами натрий фосфата бетаметазона, бексаротеном, блеомицина сульфатом, броксуридином, бортезомибом, бусульфаном, кальцитонином, инъекцией алемтузумаба, капецитабином, карбоплатином, касодексом, цефесоном, целмолейкином, дауномицином, хлорамбуцилом, цисплатином, кладрибином, кладрибином, хлорокинофосфатом, циклофосфамидом, цитозина арабинозидом, дакарбазином, актиномицином D, липосомами дауномицина, дексаметезоном, дексаметезона фосфатом, эстрадиола валератом, денилейкин-дифтитоксом 2, депо-медролом, деслорелином, дексразоксаном, диэтилстильбэстролом, дифлюканом, доцетакселом, деоксифлуридином, адриамицином, дронабинолом, комплексом хин-166-хитозана, элигардом, рекомбинантной урат-оксидазой, эпирубицина гидрохлоридом, апрепитантом, эпирубицином, эпоэтином альфа, эритропоетином, эптаплатином левамизолом в форме таблеток, препаратами эстрадиола, 17-β-эстрадиолом, натриевым фосфатом эстрамустина, этинилэстрадиолом, амифостином, гидроксифосфатом, этопофосом, этопозидом, фадрозолом, препаратами тамоксифена, филграстимом, финастеридом, филграстимом, флоксуридином, флуконазолом, флударабином, 5-фтор-деоксиуридин нуклеозида монофосфатом, 5-фторурацилом, флуоксиместероном, флутамидом, форместаном, 1-β-D-арабинофуранозил тиазолидин-5'-стеароила фосфатом, фотемустином, фулвестрантом, гамма-глобулином, гемцитабином, гемтузумабом, иматиниба мезилатом, капсулы кармустином с бумагой из клейкого риса, гозерелином, гранисетрона гидрохлоридом, гистрелином, гицамтином, гидрокортизоном, эритро-гидрокси нониладенином, гидроксимочевиной, ибритутомаб тиуксетаном, идарубицином, ифосфамидом, интерфероном α, интерфероном -α2, интерфероном α-2А, интерферном α-2В, интерферном α-nl, интерферном-n3, интерферном β, интерферном γ-la, интерлейкином-2, интроном А, ирессой, иринотеканом, китрилом, лентинана сульфатом, летрозолом, лейковорином, лейпрорелином, лейпрорелина ацетатом, l-тетрамизолом, кальция левофолинатом, остаточным тироксин-натрием, препаратами остаточного тироксин-натрия, ломустином, лонидамином, дронабинолом, азотистым ипритом, метилкобаламином, медроксипрогестерона ацетатом, мегестрол ацетатом, мелфаланом, этерификационным эстрогеном, 6-меркаптопурином, месна, метотрексатом, 5-метиловым эфиром 5-аминолевулиновой кислоты, милтефозином, миноциклином, митомицином С, митотаном, митоксантроном, трилостаном, липосом цитрат адриамицина, недаплатином, пэгфилграстимом, опрелвекином, нейпогеном, нилутамидом, тамоксифеном, NSC-631570, рекомбинантным интерлейкином человека 1-β, октреотидом, ондансетрона гидрохлоридом, пероральным раствором дегидрированного кортизона, оксалиплатином, паклитакселом, препаратами натриевого фосфата преднизона, онкаспаром, пегасисом, пентостатином, пицибанилом, хлористоводородным пилокарпином, пирарубицином, пликамицином, порфимером натрия, преднимустином, преднизолона стеаглатом, преднизоном, премарином, прокарбазином, рекомбинантным человеческим эритропоэтином, ралтитрекседом, ребифом, рения-186 этидронатом, ритуксимабом, редоксоном-А, ромуртидом, хлористоводородным пилокарпином в форме таблеток, октреотидом, сарграмостимом, семустином, сизофираном, собузоксаном, метилпреднизолоном натрия, кислотой paphos, лечением стволовыми клетками, стрептозоцином, стронция-89 хлоридом, левотироксином натрием, тамоксифеном, тамсулозином, тасонермином, тастолактоном, таксотером, тецелейкином, темозоломидом, тенипозидом, пропионатом тестостерона, метилтестостероном, тиогуанином, тиотепой, тиреотропным гормоном, тилудроновой кислотой, топотеканом, торемифеном, тозитумомабом, трастузумабом, треосульфаном, третиноином, метотрексатом в форме таблеток, триметил меланимом, триметрексатом, трипторелина ацетатом, трипторелина памоатом, тегафур-урацил уридином, валрубицином, виснариноном, винбластином, винкристином, виндезином, винорелбином, вирулицином, декстральным разоксаном, циностатина стималамером, ондансетроном, стабилизатором протеин-паклитаксела, акольбифеном, интерфероном r-lb, аффинитаком, аминоптерином, арзоксифеном, асоприснилом, атаместаном, атрасентаном, BAY43-9006, авастином, CCI-779, CDC-501, целебрексом, цетуксимабом, кристанолом, ципротерона ацетатом, децитабином, DN-101, адриамицином-МТС, dSLIM, дутастеридом, эдотекарином, эфлорнитином, эксатеканом, фенретинидом, гистамина дихлоргидратом, имплантаты гидрогеля гистрелина, гольмий-166DOTMP, ибандроновой кислотой, интерфероном γ, интрон-PEG, иксабепилоном, гемоцианином лимфы улитки, L-651582, ланреотидом, лазофоксифеном, либрой, лонафамибом, мипроксифеном, миноксицатом, MS-209, липосомой МТР-РЕ, МХ-6, нафарелином, неморубицином, неовастатом, нолатрекседом, Олимсон, онко-TCS, осидемом, паклитаксела полиглутаматом, памидронатом натрием, PN-401, QS-21, квазепамом, R-1549, ралоксифеном, ранпирназой, 13-цис-ретиноевой кислотой, сатраплатином, сеокальцитолом, Т-138067, тарцевой, паклитакселом докозагексановой кислоты, тимозином αl, тетразолилиденом, типифарнибом, тирапазамином, TLK-286, торемифеном, транс MID-lo7R, вальсподаром, вапреотидом, ваталанибом, вертепорфином, винфлюнином, Z-100 и золедроновой кислотой или их сочетания.

Технические характеристики, описанные выше или в примерах, могут произвольно комбинироваться. Все характеристики, приведенные в описании, в данном случае могут использоваться в комбинации с любой формой композиции; различные характеристики, приведенные в описании могут быть замещены альтернативной характеристикой, которая обеспечивает аналогичное, равнозначное или схожее назначение. Поэтому, если не указано иное, указанная характеристика представляет только общие примеры равнозначных или схожих характеристик.

Преимуществами настоящего изобретения являются:

(1) представлено новейшее соединение на основа 2-аминопиримидина.

(2) Соединения могут эффективно сдерживать рост различных опухолевых клеток и оказывают ингибирующее действие на EGFR и IGF1R протеазу, которое можно использовать для приготовления противоопухолевых лекарственных препаратов.

(3) Соединения могут преодолевать резистентность к существующим лекарственным препаратам, например, гефитиниб и эрлотиниб, и избирательны в отношении немелкоклеточного рака легкого дикого типа, а также обладают хорошими фармакокинетическими свойствами.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что данные примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, а не для ограничения раскрытия сущности изобретения. Экспериментальные методы без особых условий в следующих вариантах осуществления изобретения обычно выполняются в соответствии со стандартными условиями, например, условиями, описанными в Sambrook и др., Molecular Cloning: Laboratory Manual (Молекулярное клонирование: Лабораторное руководство) (New York (Нью-Йорк): Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), или в соответствии с условиями, рекомендованными производителем. Если не указано иное, части и процентные доли рассчитываются по весу.

Если не определено иное, технические термины и научная терминология, применяемая в настоящем документе, имеет такие же определения, которые знакомы всем специалистам в данной области. Кроме того, любые способы и материалы, аналогичные или равнозначные зарегистрированным, можно применять в способе, описанном в настоящем изобретении. Предпочтительный вариант осуществления изобретения и материалы, описанные в настоящем документе, предназначены только для демонстрации.

Пример 1

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ118563)

Шаг 1. 2,5-дихлоро-N-(нафталин-2-ил)пиримидин-4-амин (2)

2,4,5-трихлорпиримидин (6 г, 32,7 ммоль), 2-нафтиламин (4,92 г, 34,4 ммоль), и карбонат натрия (6,94 г, 65,4 ммоль) были растворены в безводном этаноле (100 мл) и перемешивались в течение ночи при комнатной температуре. При перемешивании была добавлена ледяная вода (300 мл), и в осадок выпало большое количество твердого вещества. Оно было отфильтровано при пониженном давлении и высушено в вакууме до получения коричневого твердого вещества (8,38 г, выход 88%).

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСОО-d6): δ 9,74 (s, 1Н), 8,42 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,95-7,86 (m, 3Н), 7,73 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54-7,47 (m, 2Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 291 [М+Н]⁺.

Шаг 2. 5-Хлоро-N²-(2-метокси-5-нитрофенил)-N⁴-(нафтил-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (3)

2,5-дихлоро-N-(нафталин-2-ил)пиримидин-4-амин (2) (3 г, 10,3 ммоль), 2-метокси-5-нитроанилин (1,91 г, 11,4 ммоль) и моногидрат р-толуолсульфоновой кислоты (2,95 г, 15,5 ммоль) были добавлены в трубку, а также был добавлен безводный бутиловый спирт вторичный (30 мл). Данные вещества были герметично запечатаны и перемешивались в течение ночи при 120°С. Смесь была охлаждена до комнатной температуры, был добавлен 10% водный раствор 10% NaHCO₃. Смесь была экстрагирована с помощью дихлорметана и центрифугирована практически досуха. Был добавлен безводный этанол и превращен в пульпу. После фильтрации твердое вещество было высушено в вакууме до получения желтого твердого вещества (3,96 г, выход: 91%).

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,09 (s, 1Н), 8,84 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,27 (s, 2Н), 8,21 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,80 (s, 2Н), 7,68 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7,39 (m, 2Н), 7,23 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 3,95 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 422 [М+Н]⁺.

Шаг 3.

N²-(5-амино-2-метоксифенил)-5-хлоро-N⁴-(нафталин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (4) 5-Хлоро-N²-(2-метокси-5-нитрофенил)-N⁴-(нафтил-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (3) (1 г, 2,4 ммоль) и железный порошок (1,33 г, 24 ммоль) были растворены в этаноле (12 мл). Был добавлен насыщенный раствор хлорида аммония (1 мл). Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждена до комнатной температуры. Смесь была отфильтрована через диатомит и высушена в центрифуге. Остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (705 мг, выход: 75%).

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,89-7,78 (m, 5Н), 7,49-7,40 (m, 2Н), 7,15 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,24 (dd, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,26 (br, 2Н), 3,67 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 392 [М+Н]⁺.

Шаг 4.

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ118563)

Гидрохлорид

N²-(5-амино-2-метоксифенил)-5-хлоро-N⁴-(нафталин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (4) (500 мг, 1,28 ммоль), (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноевой кислоты (254 мг, 1,53 ммоль) и 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (727 мг, 1,91 ммоль) были растворены в ацетонитрил (10 мл). Был добавлен диизопропилэтиламин (0,441 мл), и смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре. Затем она была высушена в центрифуге, был добавлен 10% раствор NaHCO₃ (10 мл). Смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана. Органические фазы были комбинированы и повторно промыты насыщенным рассолом. Затем вещество было высушено в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (397 мг, выход: 62%).

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,88 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1Н), 8,15 (s, 2Н), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (m, 2Н), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (m, 2Н), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,68-6,61 (m, 1Н), 6,17 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,01 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,14 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 503 [М+Н]⁺.

Пример 2

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((хинолин-6-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145213)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,00 (s, 1Н), 8,73 (s, 1H), 8,39 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 8,07-8,01 (m, 2Н), 7,98 (s, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,64-6,58 (m, 1Н), 6,12 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,00 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 2,14 (s, 6Н). Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 504 [М+Н]⁺.

Пример 3

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((хинолин-3-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145221)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,81 (s, 1Н), 9,17 (s, 1H), 9,15 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,60 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,49 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,64-6,57 (m, 1Н), 6,13 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,01 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н). Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 504 [М+Н]⁺.

Пример 4

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((индол-5-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145231)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,62 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1Н), 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (m, 3Н), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,21 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,04 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,17 (s, 6Н). Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 492 [М+Н]⁺.

Пример 5

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-(N-метил-(нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145295)

Синтез полупродукта 5 выполнялся следующим образом:

2,5-дихлоро-N-(нафталин-2-ил)пиримидин-4-амин (2) (3 г, 10,3 ммоль) и гидроксид натрия (824 мг, 20,6 ммоль) были растворены в тетрагидрофуран (40 мл). В ледяную ванну по каплям добавляли йодистый метил (0,96 мл, 15,45 ммоль), затем он был нагрет до комнатной температуры и перемешивался в течение 2 ч. Затем смесь была высушена в центрифуге, добавлена вода (10 мл). Смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана и высушена над безводным Na₂SO₄. Затем вещество было высушено в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (1,57 мг, выход: 50%).

Способ синтеза окончательного продукта ССВ145295 из полупродукта 5 был реализован как шаги 2-4 в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,89 (s, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,48 (m, 2Н), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,25 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,53 (s, 3Н), 3,02 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н). Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 517 [М+Н]⁺.

Пример 6

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)окси))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145260)

Способ синтеза полупродукта 6 из исходного материала 1 был реализован как шаг 1 в Примере 1.

При этом синтез полупродукта 7 выполнялся следующим образом:

Полупродукт 6 (870 мг, 3 ммоль), 2-метокси-5-нитроанилин (504 мг, 3 ммоль), ацетат палладия (13,5 мг, 0,06 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (87 мг, 0,15 ммоль), карбонат цезия (1,96 г, 6 ммоль) были растворены в диоксане (20 мл). Смесь была замещена аргоном три раза, нагрета с обратным холодильником и перемешивалась в течение ночи. Затем она была естественным способом нагрета до комнатной температуры и высушена в центрифуге, добавлена вода (10 мл). Смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана и высушена над безводным Na₂SO₄. Затем вещество было высушено в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (1,04 мг, выход: 82%).

Способ синтеза окончательного продукта ССВ145260 из полупродукта 7 был реализован как шаги 3-4 в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,43 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (m, 2Н), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (m, 2Н), 7,46 (dd, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,33 (dd, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,71-6,65 (m, 1Н), 6,22 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,01 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,18 (s, 6Н). Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 504 [М+Н]⁺.

Пример 7

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)сульфенил))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145291)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,73 (s, 1Н), 8,27 (s, 2Н), 8,16 (s, 1Н), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,60-7,54 (m, 3Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,71-6,65 (m, 2Н), 6,20 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,57 (s, 3Н), 3,05 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,18 (s, 6Н). Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 520 [М+Н]⁺.

Пример 8

(Е)-N-((3-(4-((нафталин-2-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145242)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (s, 1Н), 9,34 (s, 1Н), 8,72 (s, 1H), 8,26-8,25 (m, 2Н), 7,85-7,84 (m, 2Н), 7,79-7,76 (m, 2Н), 7,52 (s, 1Н), 7,47-7,39 (m, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 7,09 (s, 1H), 6,70-6,63 (m, 1H), 6,21 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 3,02 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,15 (s, 6Н), 1,91 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 469 [М+Н]⁺.

Пример 9

(Е)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145286)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,80-7,78 (m, 3Н), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,43-7,35 (m, 2Н), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,68-6,61 (m, 1H), 6,15 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,01 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 547 [М+Н]⁺.

Пример 10

(Е)-N-((3-((5-фтор-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145287)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,85 (s, 1Н), 9,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,12 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (dd, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,79-7,76 (m, 2Н), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,40 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,67-6,60 (m, 1H), 6,15 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,00 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,14 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 487 [М+Н]⁺.

Пример 11

(Е)-N-((3-((5-метил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145289)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,79-7,76 (m, 2Н), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,36 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,61 (m, 1Н), 6,16 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,00 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,17 (s, 3Н), 2,15 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 483 [М+Н]⁺.

Пример 12

(Е)-N-((3-((5-метокси-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145268)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (s, 1Н), 8,92 (s, 1Н), 8,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1Н), 7,90-7,87 (m, 2Н), 7,79-7,76 (m, 2Н), 7,70 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,45-7,32 (m, 3Н), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 6,17 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,90 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н), 3,03 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,16 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 499 [М+Н]⁺.

Пример 13

(Е)-N-((3-((5-циано-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145293)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,90 (s, 1Н), 9,46 (br, 1Н), 9,02 (br, 1H), 8,49 (s, 1Н), 8,17 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 3Н), 7,60-7,58 (m, 2Н), 7,40-7,35 (m, 2Н), 7,04 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,70-6,63 (m, 1Н), 6,17 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,01 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 494 [М+Н]⁺.

Пример 14

(Е)-N-((3-((5-трифторметил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145274)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,63 (br, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1Н), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,78-7,67 (m, 4Н), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,42-7,39 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 6,17 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,03 (d, J=5,6 Гц, 2H), 2,16 (s, 6H).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 537 [М+Н]⁺.

Пример 15

(Е)-N-((3-((5-изопропил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145283)

Способ синтеза полупродукта 9 из исходного материала 8 был реализован как на этапах 1-2 в Примере 1.

Синтез полупродукта 11 выполнялся следующим образом:

Этап 1.

N²-(2-метокси-5-нитрофенил)-N⁴-(нафталин-2-ил)-5-изопропенилпиримидин-2,4-диамин (Полупродукт 10)

Полупродукт 9 (771 мг, 1,66 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино) дихлорид палладия ферроцены (61 мг, 0,08 ммоль) и карбонат калия (686 мг, 4,97 ммоль) были добавлены в трубку. Был добавлен диоксан/вода (20 мл, v/v=3/1), смесь была замещена аргоном три раза. В завершении был добавлен сложный пинаколовый эфир изопропенилбориновой кислоты (0,62 мл, 3,32 ммоль), и смесь была герметично запечатана и перемешивалась в течение ночи при 80°С. Затем смесь была охлаждена до комнатной температуры, был добавлен 10% водный раствор NaHCO₃. Смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана и высушена над безводным Na₂SO₄. Затем вещество было высушено в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (507 мг, выход: 71%).

Этап 2. 5-изопропил-N²-(2-метокси-5-аминофенил)-N⁴-(нафталин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (Полупродукт 11)

Раствор этанола (10 мл) был добавлен в реакционную колбу полупродукта 10 (500 мг, 1,17 ммоль) и 10% Pd/C (50 мг). Смесь была замещена водородом три раза, реакция проводилась в течение 3 часов при комнатной температуре с водородным баллоном. Смесь была отфильтрована через диатомит и высушена в центрифуге. Остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (303 мг, выход: 65%).

Способ синтеза окончательного продукта ССВ145283 из полупродукта 11 был реализован как этап 4 в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,76 (s, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,02 (s, 1Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 3Н), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,67-6,60 (m, 1H), 6,15 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,27 (m, J=6,8 Гц, 1H), 3,01 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н), 1,26 (s, J=6,8 Гц, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 511 [М+Н]⁺.

Пример 16

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145333)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,93 (br, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,84 (s, 3Н), 7,79 (s, 2Н), 7,48-7,39 (m, 3Н), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,72-6,65 (m, 1H), 6,23 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3,02 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,16 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 473 [М+Н]⁺.

Пример 17

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145340)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,75 (s, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1Н), 7,78-7,68 (m, 4Н), 7,54-7,51 (m, 2Н), 7,38-7,31 (m, 2Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,20 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3,01 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 2,13 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 487 [М+Н]⁺.

Пример 18

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-фторфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145329)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,21 (s, 1Н), 9,03 (s, 1Н), 8,87 (s, 1H), 8,30 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,86 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,81-7,73 (m, 3Н), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,42-7,34 (m, 2Н), 7,20 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 6,72-6,65 (m, 1H), 6,23 (d, J=15,6 Гц, 1H), 3,02 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 491 [М+Н]⁺.

Пример 19

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-этоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145373)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,41 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,72-6,60 (m, 1H), 6,14 (d, J=15,2 Гц, 1H), 4,01 (q, 2H), 3,01 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,27 (t, 3H).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 517 [М+Н]⁺.

Пример 20

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-изопропоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145384)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,80 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,43-7,35 (m, 2Н), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,60 (m, 1H), 6,14 (d, J=15,2 Гц, 1H), 4,51 (m, 1Н), 3,01 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н), 1,24 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 531 [М+Н]⁺.

Пример 21

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (CCB145344)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,85 (s, 1H), 9,34 (s, 1Н), 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1Н), 7,86-7,81 (m, 3Н), 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,47-7,39 (m, 2Н), 7,23 (s, 1Н), 7,11 (s, 1H), 6,70-6,63 (m, 1Н), 6,22 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 3,02 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н), 1,95 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 487 [М+Н]⁺.

Пример 22

(Е)-N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145346)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,36 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 4Н), 7,64 (s, 1H), 7,50-7,49 (m, 2Н), 7,43 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,33 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,14 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 2,24 (s, 6Н), 2,10 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 487 [М+Н]⁺.

Пример 23

(Е)-N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145380)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,63 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,20 (s, 2Н), 8,12 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,83-7,75 (m, 3Н), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,46-7,37 (m, 2Н), 7,05 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 6,31 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,02 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,16 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 521 [М+Н]⁺.

Пример 24

(Е)-N-((3-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145335)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,98 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48-7,42 (m, 3Н), 7,27 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,99 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6,70-6,66 (m, 1Н), 6,24 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,03 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 2,16 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 517 [М+Н]⁺.

Пример 25

(Е)-N-((3-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145339)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,02 (s, 1Н), 8,79 (s, 1H), 8,47 (s, 1Н), 8,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 4Н), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,37-7,34 (m, 2Н), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,70-6,66 (m, 1H), 6,22 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,07 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 2,18 (s, 6Н), 2,14 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 531 [М+Н]⁺.

Пример 26

(Е)-N-((3-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-фторфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145330)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,14 (s, 1Н), 9,03 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (m, 3Н), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,34 (m, 2Н), 7,19 (t, J=9,6 Гц, 1H), 6,72-6,65 (m, 1Н), 6,21 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,03 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 535 [М+Н]⁺.

Пример 27

(Е)-N-((3-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-этоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145374)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,80 (s, 1H), 8,63 (s, 1Н), 8,26 (s, 1H), 8,24 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1Н), 7,81-7,75 (m, 3Н), 7,64 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 6,14 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,02 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,27 (t, 3H).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 561 [М+Н]⁺.

Пример 28

(Е)-N-((3-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-изопропоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145385)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,79 (s, 1Н), 8,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,81-7.76 (m, 3Н), 7,65 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (m, 2Н), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,67-6,60 (m, 1H), 6,14 (d, J=15,2 Гц, 1H), 4,51 (m, 1Н), 3,01 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н), 1,23 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 575 [М+Н]⁺.

Пример 29

(Е)-N-((3-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145342)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,84 (s, 1Н), 9,34 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 2Н), 7,85-7,84 (m, 2Н), 7,79-7,76 (m, 2Н), 7,52 (s, 1Н), 7,47-7,39 (m, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 7,09 (s, 1H), 6,70-6,63 (m, 1Н), 6,22 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,02 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,15 (s, 6Н), 1,91 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 531 [М+Н]⁺.

Пример 30

(Е)-N-((5-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145348)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,32 (s, 2Н), 8,71 (s, 1H), 8,25 (s, 2Н), 7,88 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 3Н), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,70-6,63 (m, 1H), 6,31 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,03 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 2,17 (s, 6Н), 2,09 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 531 [М+Н]⁺.

Пример 31

(Е)-N-((5-((5-бром-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (ССВ145381)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,63 (s, 1Н), 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 2Н), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (m, 3Н), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,37 (m, 2Н), 7,04 (d, J=12,4 Гц, 1H), 6,68-6,61 (m, 1Н), 6,30 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,02 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,16 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 565 [М+Н]⁺.

Пример 32

N-((3-((5-хлор-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120027)

Способ синтеза полупродукта 4 был реализован, как указано в Примере 1. Синтез окончательного продукта ССВ120027 выполнен следующим образом:

Полупродукт 4 (780 мг, 2 ммоль) был растворен в дихлорметане (10 мл), и был добавлен диизопропилэтиламин (0,41 мл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 5 минут при 0°С, затем по каплям добавили акрилоилхлорид (0,16 мл, 2 ммоль), и смесь продолжили перемешивать в течение 2 ч. Затем смесь была высушена в центрифуге, добавлена вода (10 мл). Смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана и высушена над безводным Na₂SO₄. Затем вещество было высушено в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (405 мг, выход: 45%).

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,89 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,15 (s, 2Н), 7,99 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 3Н), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41-7,37 (m, 2Н), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,34 (dd, J=16,8 Гц, 9,6 Гц, 1H), 6,18 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,67 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,77 (s, 3Н). Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 446 [М+Н]⁺.

Пример 33

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(пиперидин-1-ил)-2-бутенамид (ССВ120024)

Синтез полупродукта 14 выполнялся следующим образом:

Этап 1. Сложный этиловый эфир (Е)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-еноевой кислоты (полупродукт 13)

Материал 12 (965 мг, 4 ммоль) был растворен в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивалась в течение 5 минут при 0°С. По каплям добавили пиперидин (1 мл, 10 ммоль) и продолжили перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого смесь высушили в центрифуге, остаток растворили в дихлорметане. Смесь промыли насыщенным рассолом, высушили над безводным Na₂SO₄. Затем вещество было высушено в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения жидкости (673 мг, выход: 85%).

Этап 2. (Е)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-еноевая кислота (полупродукт 14)

10% раствор NaOH (400 мг/4 мл) был по каплям добавлен в раствор полупродукта 13 (650 мг, 3,3 ммоль) в метаноле (10 мл) и перемешивался в течение 1 ч при 45°С. 6N раствор HCl был добавлен для регулировки значения рН в диапазоне 1-2. Затем смесь была высушена в центрифуге, добавлен этанол. После фильтрации экстрагирования фильтрат высушили в центрифуге. Был добавлен изопропиловый спирт, и была повторно проведена фильтрация экстрагирования для получения твердого вещества, используемого на следующем этапе.

Способ синтеза окончательного продукта ССВ120024 из полупродукта 4 был реализован как этап 4 в Примере 1.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,82 (s, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,78-7,76 (m, 2Н), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (m, 2Н), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,68-6,61 (m, 1Н), 6,14 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,03 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,31 (br, 4Н), 1,51-1,49 (br, 4Н), 1,38 (br, 2Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 543 [М+Н]⁺.

Пример 34

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(морфолин-1-ил)-2-бутенамид (ССВ120025)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 33.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,84 (s, 1Н), 8,88 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,15 (s, 2Н), 7,98 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,78-7,76 (m, 2Н), 7,66 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=9,2 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,42-7,35 (m, 2Н), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,66-6,59 (m, 1Н), 6,16 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,58 (m, 4Н), 3,07 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,35 (br, 4Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 545 [М+Н]⁺.

Пример 35

(Е)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-бутенамид (ССВ120029)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 33.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,88 (s, 1Н), 8,29 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,98 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 6,16 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,11 (d, J=5,6 Гц, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,98 (s, 3H).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 586 [М+Н]⁺.

Пример 36

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-морфолинметилфенил)акриламид (ССВ120106)

Синтез полупродукта 17 выполнялся следующим образом:

Этап 1. (3,5-динитрофенил)(морфолин)метанон (Полупродукт 16)

Материал 15 (424 мг, 2 ммоль), морфолин (0,174 мл) и 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (912 мг, 2 ммоль) растворили в ацетонитриле (10 мл). Был добавлен диизопропилэтиламин (1,04 мл), и смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре. Затем она была высушена в центрифуге, добавлен 10% раствор NaHCO₃ (10 мл), и смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана. Органические фазы были объединены и промыты насыщенным рассолом, просушены и высушены в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (355 мг, выход: 63%).

Этап 2. 3-(морфолинилметил)-5-нитроанилин (Полупродукт 17)

Полупродукт 16 (350 мг, 1,26 ммоль) был растворен в безводном ТГФ (5 мл), медленно по каплям добавляли 2-молярный раствор BH₃-Me₂S (3,79 мл, 7,58 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивалась в течение 3 ч при комнатной температуре и кипятилась с обратным холодильником в течение ночи. После естественного охлаждения до комнатной температуры был добавлен 6N раствор HCl, и смесь перемешивалась в течение 1 ч и кипятилась с обратным холодильником в течение 2 ч при комнатной температуре. Был добавлен 8N водный раствор NaOH для достижения нейтрального значения уровня рН. Смесь разбавили водой, экстрагировали три раза с помощью этилацетата, насыщенного раствора NaCl, просушили и высушили в центрифуге. Остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (150 мг, выход: 50%).

Способ синтеза полупродукта 18 из полупродукта 2 был реализован как на этапах 2-3 в Примере 1.

Способ синтеза окончательного продукта ССВ120106 из полупродукта 18 был реализован, как указано в примере 32.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,99 (s, 1H), 9,38 (s, 1Н), 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,86-7,76 (m, 5Н), 7,48-7,40 (m, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 6,40 (dd, J=16,8 Гц, 10,0 Гц, 1H), 6,21 (dd, J=16,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,70 (dd, J=10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,47 (m, 4Н), 3,05 (s, 2Н), 2,14 (s, 4Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 515 [М+Н]⁺.

Пример 37

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-(диметиламинометил)фенил)акриламид (ССВ120081)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 36.

1Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСОd6) δ 9,98 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,86-7,78 (m, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,40 (dd, J=16,8 Гц, 10,0 Гц, 1H), 6,20 (dd, J=16,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 5,69 (dd, J=10,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 2,99 (s, 2H), 1,98 (s, 6H).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 473 [М+Н]⁺.

Пример 38

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((N-метил-N-диметиламиноэтил)метиламин)фенил)акриламид (ССВ120069)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 36.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,99 (s, 1Н), 9,38 (s, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 3Н), 7,78-7,77 (m, 2Н), 7,47-7,39 (m, 2Н), 7,32 (s, 1Н), 7,23 (s, 1H), 6,41 (dd, J=16,8 Гц, 10,0 Гц, 1H), 6,21 (dd, J=16,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 5,69 (dd, J=10,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 3,07 (s, 2Н), 2,23 (s, 4Н), 2,06 (s, 6Н), 1,96 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 530 [М+Н]⁺.

Пример 39

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид (ССВ120103)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 36.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (s, 1Н), 9,38 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 3Н), 7,79-7,77 (m, 2Н), 7,47-7,40 (m, 2Н), 7,29 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,40 (dd, J=16,8 Гц, 10,0 Гц, 1H), 6,20 (dd, J=16,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,70 (dd, J=10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,06 (s, 2Н), 2,19 (br, 8Н), 2,11 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 528 [М+Н]⁺.

Пример 40

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((4-метилгомопиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид (ССВ120105)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 36.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, Ацетон-d6) δ 9,20 (br, 1Н), 8,64 (br, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 8,33 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87-7,82 (m, 3Н), 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (m, 4Н), 6,39 (dd, J=16,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,30 (dd, J=16,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 5,65 (dd, J=10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 3,38 (s, 2Н), 2,56-2,51 (m, 6Н), 2,47-2,46 (m, 2Н), 2,43 (s, 3Н), 1,71-1,67 (m, 2Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 542 [М+Н]⁺.

Пример 41

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-((N-метил-N-диметиламиноэтил)амино)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120067)

Способ синтеза полупродукта 19 из исходного материала 1 был реализован как на этапах 1-2 в Примере 1.

Синтез полупродукта 20 выполнялся следующим образом:

Полупродукт 19 (330 мг, 0,75 ммоль) был растворен в MeCN (5 мл), и были добавлены N,N-диизопропилэтиламин (0,259 мл, 1,5 ммоль) и триметилэтилендиамин (0,195 мл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 2 ч при 80°С и высушена в центрифуге. Добавлен 10% раствор NaHCO₃ (10 мл), и смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана. Органические фазы были объединены и промыты насыщенным рассолом, просушены и высушены в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (370 мг, выход: 95%).

Способ синтеза окончательного продукта ССВ120067 из полупродукта 20 был реализован, как указано в примере 32.

¹Протонный магнитный резонанс (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,80 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,42-7,35 (m, 2Н), 7,00 (s, 1H), 6,34 (dd, J=17,0 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,14 (d, J=17,0 Гц, 1H), 5,68 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 2,88-2,86 (m, 2Н), 2,72 (s, 3Н), 2,31-2,29 (m, 2Н), 2,19 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 546 [М+Н]⁺.

Пример 42

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-ацетилпиперазин)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120111)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 41.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1Н), 7,81-7,74 (m, 3Н), 7,62 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (m, 2Н), 6,89 (s, 1H), 6,62 (dd, J=16,8 Гц, 10,4 Гц, 1H), 6,15 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,68 (d, J=10,4 Гц, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,66 (br, 4Н), 2,85-2,80 (m, 4Н), 2,06 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 572 [М+Н]⁺.

Пример 43

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилпиперазин)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120115)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 41.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,79-7,74 (m, 3Н), 7,61 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,43-7,36 (m, 2Н), 6,86 (s, 1Н), 6,54 (dd, J=16,0 Гц, 10,0 Гц, 1H), 6,12 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,67 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,75 (s, 3Н), 2,87 (s, 4Н), 2,55 (s, 4Н), 2,26 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 544 [М+Н]⁺.

Пример 44

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-морфолинил-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120117)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 41.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,26 (s, 1Н), 8,23 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1Н), 7,82-7,74 (m, 3Н), 7,63 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,43-7,36 (m, 2Н), 6,88 (s, 1Н), 6,59 (dd, J=16,8 Гц, 10,4 Гц, 1H), 6,14 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,67 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 3,81 (br, 4Н), 3,76 (s, 3Н), 2,87 (br, 4Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 531 [М+Н]⁺.

Пример 45

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-метилгомопиперазинил)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120120)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 41.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,06 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,27 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1Н), 7,81-7,74 (m, 3Н), 7,63 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (m, 2Н), 6,85 (s, 1Н), 6,51 (dd, J=16,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,13 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,67 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,16-3,14 (m, 4Н), 2,69-2,67 (m, 4Н), 2,33 (s, 3Н), 1,89-1,86 (m, 2Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 558 [М+Н]⁺.

Пример 46

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-диметиламинопиперидин)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120121)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 41.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,78 (s, 1H), 8,27 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 3Н), 7,61 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,43-7,36 (m, 2Н), 6,84 (s, 1Н), 6,61 (dd, J=16,8 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 6,14 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,67 (d, J=10,4 Гц, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,06-3,04 (m, 2Н), 2,71-2,65 (m, 2Н), 2,32 (s, 6Н), 2,23-2,17 (m, 1Н), 1,87-1,84 (m, 2Н), 1,74-1,66 (m, 2Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 572 [М+Н]⁺.

Пример 47

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120137)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 41.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,26 (s, 1Н), 8,73 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82-7,76 (m, 3Н), 7,65 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (m, 3Н), 6,51 (s, 1Н), 6,45 (dd, J=16,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,13 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,64 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 3H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 558 [М+Н]⁺.

Пример 48

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(3-диметиламиноацетидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид (ССВ120138)

Синтетический способ был аналогичен указанному в Примере 41.

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,20 (s, 1Н), 8,73 (s, 1H), 8,28 (s, 1Н), 8,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1Н), 7,81-7,75 (m, 3Н), 7,65 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7.38 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 6,43 (dd, J=16,8 Гц, 10,4 Гц, 1H), 6,23 (s, 1Н), 6,14 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,64 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 3,98 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 3,59 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,07 (m, 1Н), 2,10 (s, 6Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 544 [М+Н]⁺.

Пример 49

N-((5-((5-хлоро-4-(нафталин-2-иламино)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-метиламино)этил)амино)фенил)акриламид (ССВ4580030)

Способ синтеза полупродукта 21 из исходного материала 1 был реализован, как указано в Примере 41.

Синтез окончательного продукта ССВ4580030 выполнен следующим образом:

Полупродукт 21 (378 мг, 0,60 ммоль) был растворен в дихлорметане (5 мл). После охлаждения до 0°С по каплям была добавлена трифторуксусная кислота (446 мкл, 6,0 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и высушили в центрифуге. Добавлен 10% раствор NaHCO₃ (10 мл), и смесь была экстрагирована три раза с помощью дихлорметана. Органические фазы были объединены и промыты насыщенным рассолом, просушены и высушены в центрифуге, остаток был очищен с помощью капиллярной хроматографии для получения твердого вещества (293 мг, выход: 92%).

¹Протонный магнитный резонанс (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (s, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,24-8,20 (m, 3Н), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1Н), 7,85-7,80 (m, 3Н), 7,78-7,70 (m, 1Н), 7,46-7,36 (m, 2Н), 6,94 (s, 1H), 6,56 (dd, J=16,8 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 6,21 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,74 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,24-3,18 (m, 2Н), 3,10-3,04 (m, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н).

Дозированный спрей (ИЭР): удельный заряд 532 [М+Н]⁺.

Пример 50

Тестирование ингибиторной активности соединения 2-аминопиримидин в отношении киназы

Поли ферментный субстрат (глютаминовая кислота, тирозин) _{4: 1} (Сигма) был разбавлен фосфатно-солевым буферным раствором, не содержащим калий, (10 ммоль натрий-фосфатного буфера, 150 ммоль NaCl, рН 7,2-7,4) до 20 мг/мл, на пластину нанесли 125 мкл/лунку, реакция проводилась в течение 12-16 часов при 37°С. Затем жидкость удалили из лунок, пластины промывали три раза Т-фосфатно-солевым буферным раствором в объеме 200 мкл/лунку (фосфатно-солевой буферный раствор, содержащий 0,1% Tween (полисорбат)-20) в течение 5 минут каждый раз, затем сушили в печи 1-2 часа при 37°С. 50 мкл раствора АТФ, разбавленного рабочим буферным раствором (50 ммоль ГЭПЭС рН 7,4, 50 ммоль MgCl₂, 5 ммоль MnCl₂, 0,2 ммоль Na₃VO₄, 1 ммоль ДТТ), были добавлены в каждую лунку, окончательная концентрация составила 5 мкмоль. Соединения разбавили 1% ДМСО до получения подходящих концентраций и добавили в объеме 10 мкл/лунка. Затем были добавлены различные типы Протеинтирозинкиназы (включая EGFR^wt, EGFR^T790M/L858R и IGF-1R, приобретенные у компании Millipore), разбавленные 40 мкл рабочим буферным раствором. Реакция в указанной выше реакционной системе проводилась в течение 1 часа при 37°С на вибрационном столе (100 об./мин.). В каждом эксперименте были установлены контрольные лунки без энзима и контрольные лунки с растворителем ДМСО. По завершении реакции пластины промыли три раза Т-фосфатно-солевым буферным раствором. Было добавлено первичное антитело антифосфотирозин PY99 (Santa Cruz) в объеме 100 мкл/лунку, антитело разбавили Т-фосфатно-солевым буферным раствором, содержащим BSA в количестве 5 мг/мл, в пропорции 1:1000. Смесь реагировала в течение 0,5 ч при 37°С на вибрационном столе, пластины промыли три раза Т-фосфатно-солевым буферным раствором. Вторичное антитело, которое являлось козьим антимышиным антителом, меченным пероксидазой хрена, IgG, было добавлено в объеме 100 мкл/лунку (антитело разбавили Т-фосфатно-солевым буферным раствором, содержащим BSA в количестве 5 мг/мл, в пропорции 1:2000). Смесь реагировала в течение 0,5 ч при 37°С на вибрационном столе, пластины промыли три раза Т-фосфатно-солевым буферным раствором. Было добавлено 2 мкл/мл красящего раствора дигидрохлорида орто-фенилендиамина в объеме 100 мкл/лунку (разбавлено 0,1 молярным буфером из лимонной кислоты-натрий цитрата (рН=5,4), содержащим 0,03% H₂O₂), реакция проводилась в темноте в течение 1-10 минут при 25°С. Были добавлены 2 моля H₂SO₄ в объеме 50 мкл/лунку для завершения реакции. Показание снималось с помощью измерительного инструмента с микропластиной, меченной энзимом, с регулируемой длиной волны SPECTRA МАХ 190 при длине волны 490 нм.

Средние значения OD (оптическая плотность) группы отрицательного контроля

Значение IC₅₀ было рассчитано путем обработки четырех параметров кривой супрессии.

В Таблице 1 приведены номера соединений и результаты соответствующей киназной активности.

Результаты тестирования киназной активности показали, что соединение 2-аминопиримидин вступило в необратимую реакцию Майкла с участком протеин-цистеина. Соединения настоящего изобретения обладают высокой ингибирующей активностью в отношении двух подтипов киназу EGFR. Некоторые соединения (например, ССВ120027, ССВ120024, ССВ120067, ССВ120115, ССВ120120, ССВ120069, ССВ120137) демонстрируют сильную ингибирующую активность в отношении киназы. По сравнению с EGFR^WT ингибирующая активность соединений в отношении EGFR^T790M/L858R была сильнее в 20-100 раз и сильнее по сравнению с активностью соединения положительного контроля СО1686 и AZD-9291 (ингибиторы EGFR).

Пример 51,

Ингибирующая активность соединения в отношении полиферации клеточной линии человеческого эпидермального рака А431 с сильной экспрессией EGFR дикого типа и клеточной линии человеческого немелкоклеточного рака легкого NCI-H1975 с сильной экспрессией EGFR^T790M/L858R

Клеточные линии: клеточная линия человеческой эпидермальной карциномы А431 и клеточная линия человеческого немелкоклеточного рака NCI-H1975 были приобретены в Американском центре стандартной биологической коллекции (АТСС).

Способы: способ сульфородамина В (SRB), который заключался в следующем: определенное количество раковых клеток в фазе логарифмического роста было вакцинировано на культурном планшете с 96 лунками. После культивирования в течение 24 ч для обеспечения клеточного сращения были добавлены различные концентрации тестовых соединений изобретения. Для каждой концентрации были предоставлены три лунки, были заданы соответствующая концентрация регулирующего раствора ДМСО и бесклеточное обнуление. Затем клетки обрабатывались лекарственным препаратом в течение 72 ч, культурная среда была удалена, и для фиксирования клеток добавили 100 мкл 10% раствора предварительно охлажденной трихлоруксусной кислоты. После выдерживания в течение 1 ч при 4°С была выполнена 5-кратная промывка дистиллированной водой и сушка естественным способом. Затем добавили 100 мкл раствора SRB (сульфородамин В) (4 мг/мл) (Sigma), окрашивание выполнялось в течение 15 минут при комнатной температуре. Окрашивающий раствор был удален, выполнена 5-кратная промывка 1% безводной уксусной кислотой и сушка. В завершении, добавили 150 мкл 10 молярного раствора трометамола (рН 10,5), значение OD (оптическая плотность) измерялось при длине волны 515 нм с помощью измерительного инструмента с микропластиной, меченой энзимом, с регулируемой длиной волны (VERSAmax™, Molecular Device Corporation, Саннивейл, Калифорния, США). Скорости ингибирования лекарственных препаратов в отношении роста клеток рассчитывались по следующей формуле:

Скорость ингиибирования (%) = (значение OD (оптическая плотность) контроля - значение OD (оптическая плотность) дозирования) / значение OD (оптическая плотность) контроля × 100%.

На основании ингибирующего эффекта соединений 2-аминопиримидина в отношении роста данных клеток были рассчитаны значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀), как показано в Таблице 2.

Результаты показали (см. Таблицу 2), что соединения 2-аминопиримидина в значительной степени ингибировали пролиферацию раковые клетки NCI-H1975, и ингибирующая активность соединений в отношении клеток А431 была значительно ниже по сравнению с активностью в отношении клеток NCI-H1975, что демонстрирует селективность соединений. Ингибирующая активность некоторых соединений в отношении клеток NCI-H1975 значительно превосходила активность соединения положительного контроля CO1686.

Пример 52

Воздействие соединений 2-аминопиримидина в отношении фосфолирования киназ EGFR и активации нисходящего сигнального пути в клетках NCI-H1975 и клетках А431

Были проведены тесты с использованием традиционного вестерн-блоттинг (тест иммуноблоттинга), как описано ниже. Определенное количество клеток А431 и клеток NCI-H1975 в фазе логарифмического роста были вакцинированы на пластине с 6 лунками и культивировались слипанием в течение ночи в инкубаторе. После замещения бессывороточной средой и выдерживания в течение 24 ч была добавлена определенная концентрация соединения, реакция проводилась в течение 2 ч. Было добавлено 50 нг/мл стимулирующего агента ЭФР, реакция проводилась в течение 10 минут. Клетки были лизированы с помощью лизата, затем были собраны образцы, затем были взяты образцы для ДСН-ПААГ-электрофореза. После электрофореза белок был передан в нитроцеллюлозную мембрану с помощью полусухой системы передачи. Нитроцеллюлозная мембрана была помещена в блокирующий раствор (5% обезжиренное молоко, разбавленное TBS, содержащим 0,1% Tween 20) на 2 ч при комнатной температуре, затем выдерживалась в инкубаторе в течение ночи при 4°С в растворе первичного антитела (разбавленного TBS, содержащим 0,1% Tween 20 в пропорции 1:500). Была выполнена трехкратная промывка TBS, содержащим 0,1% Tween 20, длительность каждой промывки составляла 15 минут. Мембрана была помещена в раствор вторичного антитела (козье антикроличье антитело, меченное пероксидазой хрена IgG, разбавленное TBS, содержащим 0,1% Tween 20 в пропорции 1:2000), реакция проводилась в течение 1 ч при комнатной температуре. После трехкратной промывки, как указано выше, мембрана была окрашена ЭХЛ, а также реагентом и сфотографирована камерой Quant LAS 4000.

По Фиг. 1 можно увидеть, что ССВ120067 может в значительной степени ингибировать фосфолирование EGFR^T790M/L858R и активацию белка нисходящего сигнального пути AKT (протеин-киназа В) и ERK (регулируемая внеклеточными сигналами киназа) в клетках NCI-H1975 в соединениях 2-аминопиримидина, ингибирующая активность значительно превосходит активность соединения положительного контроля СО1686. Как показано на фигуре, ингибирующая активность ССВ120067 в концентрации 1 нмоль в отношении фосфолированного EGFR^T790M/L858R и его нисходящих фосфолированных AKT (протеин-киназа В) и ERK (регулируемая внеклеточными сигналами киназа) была сопоставима или незначительно превосходила активность СО1686 при концентрации 100 нмоль. Кроме того, по Фиг. 2 можно увидеть, что ингибирующая активность соединения ССВ120067 в отношении фосфолированного EGFR^wt в клетках А431 ниже.

Пример 53

Ингибирующий эффект соединений 2-аминопиримидина в отношении роста подкожных ксенотрансплантатов человеческого рака легкого NCI-H1975 у голых мышей

Была отобрана опухолевая ткань в стадии роста и разрезана на маленькие куски объемом примерно 1,5 мм³, которые затем были введены под кожу голым мышам в асептических условиях. Когда опухоль выросла примерно до 100 мм³, была произведена случайная выборка голых мышей. Доза тестового соединения ССВ120067 составляла 10 мг/кг, при этом доза соединения положительного контроля CO1686 составляла 100 мг/кг. Соединение вводилось мышам через зонд в течение 11 суток, была установлена контрольная группа раствора (инъекция воды, содержащей 1 Tween 80). На протяжении всего эксперимента диаметр пересаженной опухоли измерялся дважды в неделю с помощью штангенциркуля, а также проводилось взвешивание мышей. Объем опухоли рассчитывался следующим образом:

TV=1/2×а×b² (Где а, b, соответственно, представляют длину и ширину)

Результаты представлены на Фиг. 3. По Фиг. 3 видно, что 10 мг/кг ССВ120067 (введение через зонд) могут в значительной степени ингибировать рост NCI-H1975, пересаженных голым мышам, в соединениях 2-аминопиримидина, опухоль полностью исчезала спустя 7 дней введения. По сравнению с соединениями положительного контроля ингибирующая активность ССВ120067 при дозировке 10 мг/кг значительно превышала противоопухолевый эффект СО1686 при дозировке 100 мг/кг.

Вся литература, упоминаемая в настоящей заявке, указана посредством ссылок точно таким же образом, как указывается каждый источник с помощью индивидуальных ссылок. Кроме того, следует понимать, что после ознакомления с указанной выше информацией, специалисты в данной области могут вносить различные изменения в настоящее изобретения. Данные эквиваленты также входят в область, определяемую прилагаемой формулой изобретения.

1. Соединение с формулой I:

при этом R₁ выбирается из группы, включающей галоген, циано, замещённый или незамещённый C₁-C₆ алкил или незамещённый C₁-C₆ алкокси;

R₂ выбирается из группы, включающей Н, галоген, незамещённый C₁-C₆ алкил, незамещённый C₁-C₆ алкокси;

R₃ - это H или -(CH₂)_mNR₈R₉;

R₄ и R₅ каждая по отдельности является H, незамещённым C₁-C₆ алкилом, галогеном, -(CH₂)_mNR₈R₉;

где каждая m по отдельности представляет 0 или 1; каждая R₈ и каждая R₉ по отдельности выбирается из замещённого и незамещённого C₁-C₆ алкила, или R₈, R₉ и связанные N вместе формируют незамещённое или замещённое 4-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N;

W - это NH, N(C₁-C₃ алкил), O или S;

X, Y, Z каждая по отдельности является N или -CR₁₀, где R₁₀ - это H;

- это незамещённое 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 гетероатома, выбранных из N;

где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранными из галогена, C₁-C₃ алкила, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(C₁-C₃ алкил) и - C(=O)(C₁-C₃ алкил).

2. Соединение по п. 1, в котором,

R₁ выбирается из группы, включающей галоген, циано, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси или C₁-C₆ галоалкил;

R₂ выбирается из группы, включающей Н, галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси.

3. Соединение по п. 1, в котором,

- это фенил, пирролил или пиридил.

4. Соединение по п. 1, в котором соединение с формулой I обладает одной или несколькими следующими характеристиками: (1) R₃ - это H, -(CH₂)_sN(C₁-C₃ алкил)(C₁-C₃ алкил) или , где s - это 1;

(2) R₄ - это H, C₁-C₃ алкил, -(CH₂)_mNR₈R₉ или ;

(3) R₅ - это H, C₁-C₃ алкил, галоген, -(CH₂)_mNR₈R₉; ;

где каждый m по отдельности является 0 или 1;

каждая R₈ и каждая R₉ по отдельности выбираются из замещённого или незамещённого C₁-C₃ алкила,

где каждый замещённый элемент по отдельности замещён 1 или 3 группами, выбранным из галогена, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(C₁-C₃ алкил) и -C(=O)(C₁-C₃ алкил);

n₁ представляет собой 0 или 1, n₂ представляет собой 0, 1 или 2 и n₃ представляет собой 0 или 1;

V представляет собой N;

U по отдельности не используется или является O, CR₁₁R₁₂ или NR₁₃, где R₁₁, R₁₂, R₁₃ по отдельности являются H, C₁-C₃ алкилом, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)(C₁-C₃ алкил) или -C(=O)(C₁-C₃ алкил).

5. Соединение по п. 4, в котором соединение с формулой I обладает одной или несколькими следующими характеристиками:

(1) R₃ - это Н, , , или ;

(2) R₄ - это Н, -СН₃, , , , или ;

(3) R₅ - это Н, -СН₃, F, , , , , , , , , , или .

6. Соединение по п. 1, в котором соединением с формулой I является:

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафтален-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((хинолин-6-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((хинолин-3-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((индол-5-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)- 4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((N-метил-(нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)окси))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)тио))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-фторо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-метил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4- метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-метокси-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-циано-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-трифторметил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-изопропил-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-фторфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-этоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-изопропоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-фторо-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-фторфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-этоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-изопропоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((5-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-метилфенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

(E)-N-((5-((5-бромо-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-фторо-4-метоксифенил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)акриламид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(пиперидин-1-ил)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(морфолин-1-ил)-2-бутенамид;

(E)-N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-4-метоксифенил)-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-бутенамид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5- морфолин метилфенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-(диметиламинометил)фенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((N-метил-N-диметиламиноэтил)метиламин)фенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((4- метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;

N-((3-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-5-((4- метилгомопиперазин-1-ил)метил)фенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-((N-метил-N- диметиламиноэтил)амино)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4- ацетилпиперазин)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4- метилпиперазин)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-морфолинил-4- метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4- метилгомопиперазинил)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(4- диметиламинопиперидин)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(3- диметиламинопирролидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид;

N-((5-((5-хлоро-4-((нафталин-2-ил)амино))пиримидин-2-ил)амино)-2-(3- диметиламиноацетидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид; или

N-((5-((5-хлоро-4-(нафталин-2-иламино)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-(метил(2-метиламино)этил)амино)фенил)акриламид.

7. Способ получения соединения по любому из пп. 1-6, в котором используется соединение с формулой III для проведения реакции с соединением с формулой A или с соединением с формулой В для получения соединения с формулой I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, W, X, Y и Z и соответствуют определениям в пп.1-6;

R₇ - это галоген, -OCOR₁₄ или OR₁₄, R₁₄ - это C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ галоалкил, C₆-C₁₀ арил или C₆-C₁₀ арил C₁-C₆ алкил, преимущественно C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галоалкил, фенил или фенил C₁-C₃ алкил;

причем в том случае, когда способ включат взаимодействие соединения формулы III c соединением формулы А, реакция осуществляется в подходящем растворителе и в присутствии конденсирующего агента в подходящем основании и в присутствии катализатора, при температуре -10°С-200°С;

в том случае, когда способ включает взаимодействие соединения формулы III c соединением формулы В, реакция осуществляется в подходящем растворителе в присутствии основания, при температуре -30°С-150°С.

8. Способ по п. 7, в котором R₁₄ выбирается из группы, включающей C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галоалкил, фенил или фенил C₁-C₃ алкил.

9. Фармацевтическая композиция для лечения опухоли, содержащая эффективное количество соединения с формулой I по п. 1, и фармацевтические приемлемые носители.

10. Применение соединения с формулой I по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 9 для получения лекарственного препарата для лечения опухоли.

11. Применение соединения с формулой I по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 9 для получения лекарственного препарата ингибитора протеазы EGFR или для получения лекарственного препарата ингибитора протеазы IGF1R.

12. Применение по п. 10, при котором опухоль выбирается из: немелкоклеточного рака лёгкого, мелкоклеточного рака лёгкого, аденокарциномы лёгкого, плоскоклеточного рака лёгкого, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака печени, рака кожи, карциномы эпителиальных клеток, гастроинтестинальной стромальной опухоли, лейкемии, гистиоцитарной лимфомы, носоглоточной карциномы, раковых образований головы и шеи, рака толстой кишки, рака прямой кишки, глиомы.

13. Соединение с формулой III:

где R₁, R₂, R₄, R₅, , W, X, Y и Z определены в пп. 1-5, при условии, что соединение с формулой III не включает следующую структуру: