Способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-r-тетразолов

Изобретение относится к способу получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R=H, Me) алкилированием 5-R-тетразолов 2-галогенэтанолом, обработку реакционной массы смесью льда, воды и хлорида натрия, экстракцией хлороформом или дихлорметаном, промывкой и сушкой экстрактов и отгонкой растворителя, в котором алкилирование проводят в среде серной кислоты с концентрацией 94÷98% при температуре 60÷100°С и времени выдержки 40÷168 ч. Технический результат: предложен новый способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов с высоким выходом и чистотой. 1 табл., 22 пр.

 

Изобретение относится к синтезу гетероциклический полиазотистых соединений, а именно к получению 5-R-2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R = Н, Me; галоген = Cl, Br).

Известен способ получения 2-(2-галогенэтил)тетразола, а именно 2-(2-хлорэтил)тетразола, заключающийся в алкилировании тетразола 1,2-дихлорэтаном в гетерогенной среде в присутствии катализатора межфазного переноса триэтилбензиламмония хлорида (Синтез и полимеризация винильных производных 1,2,4-триазола, 3-нитро-1,2,4-триазола и тетразола / Аттарян О.С., Асратян Г.В., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. // Армянский химический журнал. - 1986. - Т. 39. - №10. - С. 630-635). Выход 2-(2-хлорэтил)тетразола по этому способу не превышает 40%.

Наиболее близким к предлагаемому положительному эффекту является способ получения 2-(2-хлорэтил)тетразола, заключающийся в алкилировании тетразола 2-хлорэтанолом и последующей обработкой хлористым тионилом образующейся смеси изомеров 1- и 2-(2-гидроксиэтил)тетразолов(Polymersofsubstitutedtetrazoles: патент №3004959, Соединенные Штаты Америки; заявл. 29.08.1958, опубл. 17.10.1961).Суммарный выход по двум стадиям 2-(2-хлорэтил)тетразола не превышает 30%.

Недостатками известного способа-прототипа являются невысокие выходы целевого продукта, нерациональное расходование исходного сырья - тетразола - в виду образования как 2- так и 1-изомеров.

В связи с тем, что 2-(2-галогенэтил)-5-11-тетразолы находят широкое применение в области синтеза полимерных материалов в качестве прекурсоров, а также возможности их применения для дальнейших синтезов в области фармацевтических препаратов и различных химических продуктов, проблема разработки эффективного способа получения данных соединений является актуальной.

В связи с вышесказанным, целью изобретения является создание эффективного способа получения 2-(2-хлорэтил)-5-R-тетразолов и 2-(2-бромэтил)-5-R-тетразолов с высокими выходами и чистотой.

Цель эта достигается за счет того, что в предлагаемом способе получения 2-(2-бромэтил)-5-R-тетразола и 2-(2-хлорэтил)-5-R-тетразола реакционную смесь, состоящую из 2-хлорэтанола или 2-бромэтанола, тетразола или 5-метилтетразола и серной кислоты с концентрацией 94% или 98%, выдерживают при температуре 60-100°С в течение 48-168 ч, после чего выделяют 2-(2-хлорэтил)тетразол или 5-метил-2-(2-хлорэтил)тетразол или 2-(2-бромэтил)тетразол или 2-(2-бромэтил)-5-метилтетразол методом экстракции, промывают раствором карбоната натрия 2% и водой и отгоняют растворитель. Получаемые продукты не нуждаются в дальнейшей очистке. Выходы целевых продуктов, в зависимости от условий, составляют от 0 до 75%. При добавлении оксида фосфора (V), связывающего воду в серной кислоте, выходы 2-(2-бромэтил)тетразола составляют 70-76%.

Выбор хлорэтанола и бромэтанола в качестве алкилирующих агентов 5-R-тетразолов связан с тем, что данные спирты при определенных условиях кислотного катализа, температуры и времени выдержки способны алкилировать 5-R-тетразолы.

Выбор серной кислоты с концентрацией 94-98% в качестве среды для проведения реакции связан с тем, что данная среда обеспечивает протонирование галогенэтанолов по гидроксильной группе и 5-R-тетразолов по первому атому азота тетразольного цикла. При этом происходит образование промежуточной карбокатионной частицы из молекулы галогенэтанола, которая способна атаковать протонированную молекулу 5-R-тетразола преимущественно по второму атома азота, что приводит к высокой региоселективности алкилирования.

Выбор диапазона температур 60-100°С связан с тем, что при меньших температурах алкилирование 5-R-тетразолов идет со слишком низкой скоростью, что приводит к низким выходам продуктов реакции. С другой стороны температура свыше 100°С приводит к высокой степени осмоления галогенэтанолов, что приводит к затруднению выделения продуктов реакции на стадии экстракции.

Способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразола иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В реакционную колбу помещают 8,7 мл серной кислоты 94% и при перемешивании 1 г тетразола (0,0143 моль). После полного растворения тетразола к полученной смеси добавляют 2,00 г (0,0159 моль) 2-бромэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 82°С в течение 40 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 5 г хлорида натрия, 5 мл воды и 20 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×30 мл дихлорметана. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,51 г 2-(2-бромэтил)тетразола. Выход 60%.

Примеры 2-8 проводят аналогично примеру 1.

Пример 9.

В реакционную колбу помещают 6,8 мл серной кислоты 94% и при перемешивании и охлаждении на водяной бане 5,76 г оксида фосфора (V). Перемешивание ведут до полного растворения оксида фосфора (V). Далее к полученному раствору прибавляют при перемешивании 1 г тетразола (0,0143 моль). После полного растворения тетразола к полученной смеси добавляют 2,07 г (0,0165 моль) 2-бромэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 67°С в течение 48 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 10 г хлорида натрия, 10 мл воды и 30 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×30 мл дихлорметана. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,77 г 2-(2-бромэтил)тетразола. Выход 70%.

Пример 10 проводят аналогично примеру 9.

Пример 11.

В реакционную колбу помещают 40 мл серной кислоты 98% и 1 г тетразола (0,0142 моль). После полного растворения тетразола к полученной смеси добавляют 11,5 г (0,143 моль) 2-хлорэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 100°С в течение 168 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 15 г хлорида натрия и 100 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×50 мл хлороформа. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,29 г 2-(2-хлорэтил)тетразола. Выход 41%.

Примеры 12-15 проводят аналогично примеру 11.

Пример 16.

В реакционную колбу помещают 55,5 мл серной кислоты 94% и при перемешивании 1 г 5-метилтетразола (0,0119 моль). После полного растворения 5-метилтетразола к полученной смеси добавляют 1,71 г (0,0137 моль) 2-бромэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 68°С в течение 46 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 15 г хлорида натрия, 20 мл воды и 80 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×40 мл дихлорметана. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,18 г 5-метил-2-(2-бромэтил)тетразола. Выход 52%.

Пример 17.

В реакционную колбу помещают 40 мл серной кислоты 98% и 1 г 5-метилтетразола (0,0119 моль). После полного растворения 5-метилтетразола к полученной смеси добавляют 7,6 г (0,0944 моль) 2-хлорэтанола. Реакционную колбу закрывают и выдерживают в термостате при температуре 100°С в течение 168 ч. По истечению времени выдержки реакционную массу охлаждают и выливают в смесь, состоящую из 15 г хлорида натрия и 100 г льда. Полученный раствор экстрагируют 3×50 мл хлороформа. Объединенный экстракт промывают раствором карбоната натрия 2% и водой. Промытый экстракт сушат сульфатом натрия в течение 4 ч, отгоняют растворитель и получают 1,29 г 5-метил-2-(2-хлорэтил) тетразола. Выход 74%.

Примеры 18-22 проводят аналогично примеру 17.

Данные примеров 1-22 сведены в таблицу.

Таким образом, заявляемый способ может обеспечить повышение региоселективности и выхода 5-R-2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R = Н, Me; галоген = Cl, Br).

Способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-R-тетразолов (R=H, Me) алкилированием 5-R-тетразолов 2-галогенэтанолом, обработкой реакционной массы смесью льда, воды и хлорида натрия, экстракцией хлороформом или дихлорметаном, промывкой и сушкой экстрактов и отгонкой растворителя, отличающийся тем, что с целью повышения выхода целевых продуктов и упрощения технологического процесса алкилирование проводят в среде серной кислоты с концентрацией 94÷98% при температуре 60÷100°С и времени выдержки 40÷168 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, его энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием модулятора N-формилпептидного рецептора 2 (FPR2).

Изобретение относится к новому соединению формулы (1) и его энантиомеру. Соединение обладает свойствами аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов и может быть использовано при лечении нейропатической боли, в частности головной боли и мигрени, в лечении заболеваний центральной нервной системы и/или периферической нервной системы, например, выбранных из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других.В формуле (1) R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,R2 представляет собой или иR3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу.

Изобретение относится к N-замещенным N'-(1-алкилтетразол-5-ил)-тринитроацетимидамидам общей формулы .В общей формуле R1=СН3; СН2-СН=СН2; Ad; R2=Н; COOR3; R3=Me; Pr; i-Pr; t-Bu; CH2Ph; CH2CH2F; CH2CH2Ad; (CH2)7CH3; CH2C≡CH; .

Изобретение относится к способу получения 2-метил-5-нитротетразола алкилированием натриевой соли 5-нитротетразола в двухфазной системе водная фаза - хлористый метилен, в котором в качестве водной фазы используют реакционный раствор, полученный в результате диазотирования 5-аминотетразола нитритом натрия в среде разбавленной серной кислоты, с последующей нейтрализацией карбонатом натрия до рН=6,5-8,0, с проведением процесса алкилирования в микрореакторе проточного типа, причем в ходе процесса осуществляют непрерывное измерение длины капель дисперсной фазы и жидкостных снарядов сплошной фазы, подстраивая положение диспергирующего элемента микрореактора таким образом, чтобы обеспечить поддержание параметров двухфазного течения на протяжении всего процесса.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R1 представляет собой н-пропил, изо-бутил, циклопропил, 3-фторфенил, 6-хлорпиридин-3-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметоксифенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 2,6-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 1-метилиндолил или 3-бромфенил; R2 представляет собой -C(O)NR3R4 или R5; значения остальных заместителей указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся формулой XII, где значения Ra, Rb, R2, R7 и X определены в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и формулы (IV) или их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют цистатионин-γ-лиазу (CSE). Соединения могут быть использованы для лечения или предупреждения или снижения числа случаев состояния, выбранного из ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, нейропатической боли, невралгии тройничного нерва (тригеминальной невралгии), диабетической периферической нейропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанной боли нейропатического и воспалительного характера, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, ассоциируемой с острым панкреатитом, боли, ассоциируемой с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, анкилозирующего спондилоартрита, системной красной волчанки (SLE), синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), синдрома полиорганной дисфункции (MODS), астмы, хронической обструктивной легочной болезни (COPD), чувствительной кожи, акне, розацеа (красных угрей), контактного дерматита и боли, ассоциируемой с раком.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из указанной ниже группы, а также их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении STAT3 и/или STAT5.

Изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В Формуле (I) А представляет собой или -CONHSO2R4, где R4 представляет собой независимо незамещенный алкил или незамещенный арил; X представляет собой CR1 или N; R1 представляет собой Н; каждый R2 и R3 представляет собой Н.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гемнезависимой активирующей функцией в отношении растворимой гуанилатциклазы.

Изобретение относится к способу получения 2--5-R-тетразолов алкилированием 5-R-тетразолов 2-галогенэтанолом, обработку реакционной массы смесью льда, воды и хлорида натрия, экстракцией хлороформом или дихлорметаном, промывкой и сушкой экстрактов и отгонкой растворителя, в котором алкилирование проводят в среде серной кислоты с концентрацией 94÷98 при температуре 60÷100°С и времени выдержки 40÷168 ч. Технический результат: предложен новый способ получения 2--5-R-тетразолов с высоким выходом и чистотой. 1 табл., 22 пр.

Наверх