N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе

Авторы патента:


N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе
N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды, обладающие антиаритмической активностью, и фармацевтические композиции на их основе

Владельцы патента RU 2712638:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России) (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" (РТУ МИРЭА) (RU)

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям указанной ниже общей формулы, которые проявляют антиаритмическую активность. В указанной формуле когда R=С6Н5, а n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O; когда R=С6Н5ОСН2, a n=1, то NR12=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O; когда R=С6Н5ОСН2, a n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O; когда R=2,4-Cl26Н3ОСН2, а n=1, то NR12=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O; когда R=2,4-Cl26Н3ОСН2, а n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O, при этом NC4H8 означает пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино. Изобретение относится также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, которые включают указанные соединения. 3 н.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил., 20 пр.

 

Изобретение относится к области фармакологии и касается создания новых лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Несмотря на значительные достижения медицины, патология сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, атеросклероз, приобретенные и врожденные пороки сердца, заболевания миокарда воспалительной этиологии) по-прежнему занимают первое место среди других соматических заболеваний человека и являются основной причиной летального исхода. Часто заболевания сердечнососудистой системы осложняются развитием нарушений сердечного ритма различного генеза [Руководство по нарушениям ритма сердца / Под ред. Е.И. Чазова, С.П. Голицына. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010]. Аритмия и фибрилляция желудочков наблюдаются в 94% случаев у пациентов с инфарктом миокарда и, как правило, являются непосредственной причиной смерти. Несмотря на то, что в последние годы для лечения стали широко использоваться хирургические методы и имплантация различных технических устройств для электроимпульсной терапии, основным методом предупреждения и лечения нарушений ритма сердца остается фармакотерапия.

В настоящее время клиника располагает значительным количеством антиаритмических средств. Однако большинство из них имеет серьезные недостатки, главным из которых является малая терапевтическая широта, а также наличие кардиальных и экстракардиальных побочных явлений [Каверина Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств / Кардиология, 1986, Т. 26, №8, с. 59-63]. Более того, как было показано в исследовании CAST I и CAST II, применение высокоэффективных препаратов группы IC у пациентов с ишемической болезнью сердца сопровождается увеличением случаев внезапной клинической смерти [The Cardiac Arrhythmia Suppression trial (CAST) Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction / The New England Journal of Medicine, 1989, V. 321, N. 6, pp. 406-412].

В этой связи разработка эффективной терапии нарушений сердечного ритма и поиск новых лекарственных препаратов с высокой антиаритмической активностью и лишенных нежелательных побочных эффектов являются одними из самых актуальных проблем современной кардиофармакологии.

Анализ литературы показывает, что из уровня техники [патент US 9670242 В2, дата публикации 06.06.2017] известны близкие по структуре соединения с формулой:

R'C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NR2

Однако вышеприведенные соединения не обладают антиаритмическими свойствами.

Задача настоящего изобретения состояла в синтезе соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью и перспективных для разработки на их основе лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма.

Технический результат настоящего изобретения заключается в расширении арсенала средств, обладающих высокой антиаритмической активностью и перспективных для разработки на их основе лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма.

Указанные задача и технический результат достигаются тем, что получен новый класс антиаритмических азотсодержащих соединений, представленных следующей общей формулой:

где

(при этом NC4H8 - пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино).

Заявляемые соединения получали по схеме:

Гидроксиэтоксиэтиламиды (3а-с) получали ацилированием 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) соответствующими хлорангидридами карбоновых кислот (2а-с) в среде хлористого метилена при перемешивании при комнатной температуре с последующей экстракцией и перекристаллизацией, получая продукты (3а-с) с выходами 72-80%.

Тозилоксиэтоксиэтиламиды (4а-с), необходимые для реакции амидоэтоксиэтилирования, синтезировали из соответствующих 2-гидроксиэтоксиэтиламидов (3а-с) реакцией последних в сухом пиридине при -16°С в течение 15-17 часов с n-толуолсульфохлоридом с последующим перемешиванием в воде в течение 1 часа до образования осадка. После фильтрования и высушивания получали тозилоксиэтоксиэтиламиды (4а-с) с выходами 67-75%.

Амидоэтоксиэтилирование вторичных аминов (5a-f) тозилоксиэтоксиэтиламидами (4а-с) проводили в кипящем пара-ксилоле (для моноаминов) или ацетонитриле в присутствии триэтиламина (для диаминов) при перемешивании в течение 20-70 часов с последующим осаждением гидрохлоридов полученных продуктов (6-19) в диэтиловом эфире с помощью раствора хлороводорода в диоксане, получая гидрохлориды N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамидов (6-19) с выходами 43-78%.

Строение соединений (3а-с), (4а-с), (6-19) подтверждено данными ИК-, ЯМР 1Н-, 13С-спектроскопии, а также масс-спектрометрии, состав - элементным анализом. Физико-химические характеристики предлагаемых соединений представлены в таблицах 1-2.

Пример 1. Смесь 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) (1,05 г, 0,01 моль) в 25 мл хлористого метилена и 8 мл водного раствора NaOH (10%) охлаждают до -6÷-4°С. К этому, интенсивно перемешиваемому раствору, добавляют по каплям раствор хлорангидрида бензойной кислоты (2а) (1,55 г, 0,011 моль) в 30 мл хлористого метилена. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Оставляют на сутки при комнатной температуре. Добавляют 15 мл воды и отделяют органический слой. Водный слой промывают хлористым метиленом (2×25 мл) и объединенные органические экстракты промывают раствором соляной кислоты (1:1, 30 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл) и высушивают над Na2SO4. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Выход N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]бензамида (3а) составил 1,51 г (72%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO+CCl4): δ 7.7 (m, 2Н); 7.35 (m, 3Н); 6.90 (brd 1Н); 3.60 (m, 8Н); 2.8 (brd 1H). Масс-спектр, m/z: 210 (4), 164 (43), 148 (70), 134 (78), 105 (100), 77(85).

Пример 2. К смеси 1,17 г (0,011 моль) 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) в 25 мл хлористого метилена и 8 мл 10% водного раствора NaOH при охлаждении до 0°С и интенсивном перемешивании по каплям добавляют раствор 1,71 г (0,01 моль) феноксиацетилхлорида (2b) в 30 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем добавляют 15 мл воды, отделяют органический слой, а водный слой промывают хлористым метиленом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают 30 мл раствора хлористого натрия и высушивают над Na2SO4. После удаления растворителя получают бесцветное масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 1,85 г (77%) N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]феноксиацетамида (3b). Спектр ЯМР 1H (DMSO+CCl4): δ 7.91 (brds, 1H, NH); 7.29 (t, 2Н, Hm, Ph); 6.95 (brd, 1Н, ОН); 6.95 (t, 1H, Нр, Ph); 6.92 (d, 2Н, Ho, Ph); 4.41 (s, 2Н, СН2СО); 3.50 (m, 2Н, СН2СН2); 3.48 (m, 2Н, СН2СН2); 3.32 (m, 2Н, СН2СН2); 3.23 (m, 2Н, СН2СН2). Спектр ЯМР 13С: 167.52 (СО); 157.64 (Ci); 129.25 (Cm); 121.07 (Ср); 114.64 (Co); 72.21 (СН2СО); 68.97 (СН2СН2); 66.91 (СН2СН2); 60.37 (СН2СН2); 38.98 (СН2СН2). Масс-спектр, m/z: 239 (9), 194 (12), 177 (66), 151 (72), 107 (77), 93 (60).

Пример 3. Раствор 2,39 г (0,01 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида (2с) в 30 мл хлористого метилена по каплям при охлаждении до 0°С и интенсивном перемешивании добавляют к смеси 1,17 г (0,011 моль) 2-(2-аминоэтокси)этанола (1) в 25 мл хлористого метилена и 8 мл 10% водного раствора NaOH. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем добавляют 15 мл воды, отделяют органический слой, а водный слой промывают хлористым метиленом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают 30 мл раствора хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя добавляют диэтиловый эфир. Выпавший осадок перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 2,46 г (80%) N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (3с). Спектр ЯМР 1Н (DMSO): δ 7.92 (brds, 1Н, NH); 7.59 (s, 1H, Hm, Ph); 7.54 (d, 1Н, Hm, Ph); 7.31 (d, 2H, Ho, Ph); 7.03 (brd, 1H, OH); 4.65 (s, 2H, CH2CO); 3.50 (t, 2H, CH2CH2); 3.48 (t, 2H, CH2CH2); 3.35 (m, 2H, CH2CH2); 3.30 (m, 2H, CH2CH2). Спектр ЯМР 13C: 161.53 (CO); 148.34 (Ci); 127.26, 126.09 (Cm); 123.44 (Cp-Cl); 121.06 (Co-Cl); 117.56 (Co); 75.12 (CH2CO); 72.06 (CH2CH2); 71.16 (CH2CH2); 64.25 (CH2CH2); 44.38 (CH2CH2). Масс-спектр, m/z: 307 (5), 272 (100), 246 (31), 175 (65), 145 (40).

Пример 4. К охлажденному до 0°С раствору N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]бензамида (3а) (3,00 г, 0,0144 моль) в 15 мл сухого пиридина добавляют охлажденный до 0°С раствор n-толуолсульфохлорида (5,49 г, 0,0288 моль) в 15 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают при - 18°С 3 суток. По окончании реакции (контроль по ТСХ, хлороформ) раствор аккуратно сливают с кристаллов в воду со льдом и перемешивают в течение 2 часов. Водный слой промывают эфиром, слои разделяют и органический слой промывают раствором соляной кислоты (1:1), 5% раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушивают над Na2SO4. После удаления растворителя получают 3,87 г (74%) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]бензамида (4а) в виде светло-желтого масла, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Спектр ЯМР 1Н (DMSO+CCl4): δ 8.35 (brds, 1Н, NH); 7.85, 7.4 (m, 5Н, Ph); 7.74 (d, 2Н, PhTs); 7.45 (d, 2Н, PhTs); 4.12 (t, 2H, CH2CH2); 3.61 (t, 2Н, СН2СН2); 3.48 (m, 2Н, СН2СН2); 3.40 (m, 2Н, СН2СН2); 2.45 (s, 3Н, CH3Ts). Спектр ЯМР 13С: 166.13 (СО); 154.95 (Ci); 144.55 (Ci-Ts); 130.74 (Cm); 129.89 (Cm-Ts); 127.90 (Co-Ts); 127.60 (Cp); 127.25 (Co); 95.70 (Ci-Ts); 69.48 (CH2CH2); 69.13 (CH2CH2); 67.76 (CH2CH2); 38.72 (CH2CH2); 21.25 (CH3). Масс-спектр, m/z: 363 (5), 199 (56), 164 (70), 155 (61), 148 (65), 134 (42), 105 (100), 91 (77), 77 (81).

Пример 5. К охлажденному до 0°С раствору N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]феноксиацетамида (3b) (3,00 г, 0,0125 моль) в 15 мл сухого пиридина добавляют охлажденный до 0°С раствор n-толуолсульфохлорида (4,77 г, 0,0251 моль) в 15 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают в морозильнике 2,5 суток. По окончании реакции (контроль по ТСХ, хлороформ) раствор аккуратно сливают с кристаллов в воду со льдом и перемешивают в течение 2 часов. Водный слой промывают эфиром, слои разделяют и органический слой промывают раствором соляной кислоты (1:1), 5% раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушивают над Na2SO4. После удаления растворителя получают 3,28 г (67%) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в виде светло-желтого масла, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Спектр ЯМР 1Н (DMSO+CCl4): δ 7.89 (t, 1H, NH); 7.75 (d, 2Н, PhTs); 7.45 (d, 2Н, PhTs); 7.25,6.93 (m, 5Н, Ph); 4.41 (s, 2H, CH2CO); 4.10 (t, 2Н, СН2СН2); 3.60 (t, 2Н, СН2СН2); 3.45 (t, 2Н, СН2СН2); 3.30 (m, 2Н, СН2СН2); 2.45 (s, 3Н, CH3Ts). Спектр ЯМР 13С: 167.44 (СО); 157.64 (Ci); 144.51 (Ci-Ts); 129.89 (Cm-Ts); 129.26 (Cm); 127.62 (Co-Ts); 121.04 (Cp); 114.66 (Co); 95.70 (Ci-Ts); 69.43 (CH2CO); 68.97 (CH2CH2); 67.72 (CH2CH2); 66.94 (CH2CH2); 38.08 (CH2CH2); 21.25 (CH3). Масс-спектр, m/z: 393 (15), 199 (65), 155 (82), 91 (93).

Пример 6. К охлажденному до 0°С раствору N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (3с) (3,08 г, 0,01 моль) в 15 мл сухого пиридина добавляют охлажденный до 0°С раствор n-толуолсульфохлорида (2,86 г, 0,015 моль) в 15 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают в морозильнике 2.5 суток. По окончании реакции (контроль по ТСХ, хлороформ) раствор аккуратно сливают с кристаллов в воду со льдом и перемешивают в течение 2 часов. Водный слой промывают эфиром, слои разделяют и органический слой промывают раствором соляной кислоты (1:1), 5% раствором NaHCO3 и водой. Органический слой высушивают над Na2SO4. После удаления растворителя получают 3,47 г (75%) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в виде белых кристаллов. Спектр ЯМР 1Н (DMSO): δ 7.92 (brds, 1H, NH); 7.80 (d, 2Н, PhTs); 7.59 (s, 1Н, Hm, Ph); 7.49 (d, 2H, PhTs); 7.35 (d, 1H, Hm, Ph); 7.05 (d, 1H, Ho, Ph); 4.62 (s, 2H, CH2CO); 4.11 (t, 2H, CH2CH2); 3.60 (t, 2H, CH2CH2); 3.40 (t, 2H, CH2CH2); 3.25 (t, 2H, CH2CH2); 2.4 (s, 3H, CH3Ts). Спектр ЯМР 13C: 166.96 (CO); 152.50 (Ci); 144.95 (Ci-Ts); 130.18 (Cm-Ts);129.38, 128.06 (Cm); 127.64 (Co-Ts); 125.23 (Cp-Cl); 122.63 (Co-Cl); 115.51 (Co); 95.70 (Ci-Ts); 72.19 (CH2CO); 69.93 (CH2CH2); 68.8 (CH2CH2); 67.91 (CH2CH2); 38.21 (CH2CH2); 21.13 (CH3). Масс-спектр, m/z: 461 (1), 462 (100), 175 (33), 155 (70).

Пример 7. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]бензамид (4a) (3,63 г, 0,01 моль) и пиперидин (5а) (4,25 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 35 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,60 (51%) N-(2-(2-пиперидиноэтокси)этил)бензамида гидрохлорида (6). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): δ 10.85 (brd s, 1H, HCl); 7.77 (brd s, 1H, NH); 7.29 (t, 2H, Hm, Ph); 7.01 (t, 1H, Hp, Ph); 6.89 (d, 2H, Ho, Ph); 3.85-3.80 (m, 4H, CH2CH2); 3.30-3.20 (m, 4H, CH2CH2); 2.94 (m, 4H, NC5H10); 1.97 (m, 4H, NC5H10); 1.56 (m, 2H, NC5H10). Спектр ЯМР 13C: 167.39 (CO); 149.09 (Ci); 136.27 (Cm); 124.56 (Cp); 117.05 (Co); 73.11 (CH2CH2); 69.05 (CH2CH2); 61.73 (CH2CH2); 56.18 (NC5H10); 44.90 (CH2CH2); 25.07 (NC5H10); 19.70 (NC5H10).

Пример 8. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]бензамид (4a) (3,63 г, 0,01 моль) и морфолин (5b) (4,35 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 30 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,76 (56%) N-(2-(2-морфолиноэтокси)этил)бензамида гидрохлорида (7). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): δ 10.93 (brds, 1Н, HCl); 7.54 (brds, 1Н, NH); 7.30 (t, 2Н, Hm, С6Н5); 6.99 (t, 2Н, Нр, С6Н5); 6.83 (d, 2Н, Но, С6Н5); 3.84 (m, 4Н, NC4H8O); 3.65 (m, 2Н, СН2СН2); 3.55 (m, 2Н, СН2СН2); 3.30 (m, 2Н, СН2СН2); 2.63 (m, 2Н, СН2СН2); 2.43 (m, 4Н, NC4H8O). Спектр ЯМР 13С: 169.37 (СО); 147.64 (Ci); 135.12 (Cm); 123.90 (Ср); 121.07 (Co); 72.19 (NC4H8O); 70.56 (СН2СН2); 70.08 (СН2СН2); 69.72 (СН2СН2); 62.80 (NC4H8O); 57.20 (СН2СН2).

Пример 9. Смесь 0,76 г (3,69 ммоль) N-бензил-2-диэтиламиноэтиламина (5с) и 1,44 г (3,66 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 35 мл ацетонитрила в присутствии 1,86 г (18,35 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 40 мл). Органический слой отделяют.Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×20 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (40 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,2 г (66%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(диэтиламино)этил)амино)этокси)этил)-феноксиацетамида в виде порошка (8). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.22 (т, 6Н, 2СН3, J=7.2); 3.11-3.24 (м, 4Н, 2CH2N); 3.34-3.80 (м, 12Н, 2CH2O+4CH2N); 4.45 (с, 2Н, NCH2Ph); 4.53 (с, 2Н, CH2O); 76.9 (м, 3Н, Ar); 7.28 (м, 2Н, Ar); 7.44 (м, 3Н, Ar); 7.74 (м, 2Н, Ar); 8.48 (т, 1Н, NH, J=5.2); 11.29 (с, 1Н, HN+); 11.62 (с, 1Н, HN+). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), 75МГц, δ (м.д.): 8.32 (2СН3); 38.07 (CH2N); 44.70 (CH2N); 46.61 (2CH2N, NEt2); 46.88 (CH2N); 50.76 (CH2N); 57.20 (CH2N); 63.96 (CH2O); 66.71 (CH2O); 69.18 (CH2O); 114.64 (2CH, Ar); 121.07 (CH, Ar); 128.79 (2CH, Ar); 129.43 (C+2CH, Ar); 129.55 (CH, Ar); 131.58 (2CH, Ar); 157.69 (C, Ar); 167.83 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 428.2888 [M-2Cl-H]+. C25H39N3O3Cl2. Вычислено M-2Cl-H=428.2913.

Пример 10. Смесь 0,280 г (1,38 ммоль) N-бензил-2-пирролидиноэтиламина (5d) и 0,54 г (1,38 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 20 мл ацетонитрила в присутствии 0,7 г (6,9 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 20 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×10 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (20 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 0,48 г (70%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(N'-пирролидино)этил)амино)этокси)-этил)феноксиацетамида в виде порошка (9). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300.13 МГц, δ (м.д.): 2.02 (м, 4Н, 2СН2); 2.82-3.65 (м, 16Н, CH2O+7CH2N); 4.55 (с, 4Н, 2CH2O); 6.98-7.04 (м, 3Н, Ar); 7.22-7.39 (м, 5Н, Ar); 7.74 (м, 2Н, Ar); 8.03 (с, 1H, NH); 11.88 (с, 1H, NH+); 12.06 (с, 1H, NH+). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75.47 МГц, δ (м.д.): 23.28 (2СН2); 38.83 (CH2N); 49.42 (CH2N); 50.37 (CH2N); 51.76 (CH2N); 54.50 (2CH2N); 59.79 (CH2N); 64.62 (CH2O); 67.36 (CH2O); 70.32 (CH2O); 114.89 (2CH, Ar); 121.82 (CH, Ar); 128.33 (C, Ar); 129.45 (2CH, Ar); 129.65 (2CH, Ar); 130.33 (CH, Ar); 131.56 (2CH, Ar); 157.47 (C, Ar); 168.72 (C=O).

Пример 11. Смесь 0,6 г (2,75 ммоль) N-бензил-2-пиперидиноэтиламина (5е) и 1,41 г (3,6 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 25 мл ацетонитрила в присутствии 1,39 г (13,76 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,05 г (75%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(N'-пиперидино)этил)амино)этокси)-этил)феноксиацетамида в виде порошка (10). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.38-1.77 (м, 6Н, Hβ+Hγ, NC5H10); 2.93 (с, 2Н, CH2N); 3.23 (с, 2Н, CH2N); 3.35-3.79 (м, 12Н, 2CH2O+4CH2N); 4.43 (с, 2Н, NCH2Ph); 4.53 (с, 2Н, CH2O); 6.95 (м, 3Н, 133 Ar); 7.29 (т, 2Н, Ar, J=7.9); 7.44 (м, 3Н, Ar); 7.72 (м, 2Н, Ar); 8.44 (т, 1Н, NH, J=5.4); 11.07 (с, 1Н, HN+); 11.40 (с, 1Н, HN+). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), 75МГц, δ (м.д.): 21.09 (Сγ, NC5H10); 22.22 (2Сβ, NC5H10); 38.08 (CH2N); 46.83 (CH2N); 49.58 (CH2N); 50.52 (CH2N); 52.36 (2Cα, NC5H10); 52.36 (2Cα, NC5H10); 57.22 (CH2N); 64.05 (CH2O); 66.75 (CH2O); 69.18 (CH2O); 114.66 (2CH, Ar); 121.09 (CH, Ar); 128.77 (2CH, Ar); 129.44 (С+3CH, Ar); 129.52 (CH, Ar); 131.62 (2CH, Ar); 157.69 (C, Ar); 167.84 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 440.2884 [M-2Cl-H]+. C26H39N3O3Cl2. Вычислено M-2Cl-H=440.2913.

Пример 12. Смесь 0,64 г (2,9 ммоль) N-бензил-2-морфолиноэтиламина (5f) и 1,13 г (2,9 ммоль) N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамида (4b) в 25 мл ацетонитрила в присутствии 1,47 г (14,56 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 0,64 г (43%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-морфолиноэтил)амино)этокси)этил)-феноксиацетамида в виде порошка (11). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75.47 МГц, δ (м.д.): 38.66 (CH2N); 48.08 (CH2N); 51.12 (CH2N); 51.90 (CH2N); 52.24 (2CH2N, NC4H8O); 59.32 (CH2N); 63.48 (2CH2O, NC4H8O); 64.54 (CH2O); 67.12 (CH2O); 70.07 (CH2O); 114.26 (2CH, Ar); 121.80 (CH, Ar); 128.62 (C, Ar); 129.29 (2CH, Ar); 129.61 (2CH, Ar); 130.19 (CH, Ar); 131.50 (2CH, Ar); 157.33 (C, Ar); 168.80 (C=O).

Пример 13. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]феноксиацетамид (4b) (3,93 г, 0,01 моль) и пиперидин (5а) (4,25 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 35 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,97 г (58%) гидрохлорида N-(2-(2-пиперидиноэтокси)этил)феноксиацетамида (12). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): δ 11.49 (brds, 1H, HCl); 7.81 (brds, 1Н, NH); 7.21 (t, 2H, Hm, Ph); 6.83 (t, 1Н, Hp, Ph); 6.80 (d, 2H, Ho, Ph); 4.45 (s, 2H, CH2CO); 3.54 (m, 2H, CH2CH2); 3.50 (m, 2H, CH2CH2); 3.43 (m, 2H, CH2CH2); 3.33 (m, 2H, CH2CH2); 2.32 (m, 4H, NC5H10); 1.80 (m, 2H, NC5H10). Спектр ЯМР 13C: 175.90 (CO); 161.78 (Ci); 133.19 (Cm); 125.63 (Cp); 118.97 (Co); 74.01 (CH2CO); 73.25 (CH2CH2); 71.89 (CH2CH2); 71.03 (CH2CH2); 62.80 (NC5H10); 57.59 (CH2CH2); 41.37 (NC5H10); 23.07 (NC5H10).

Пример 14. N-[2-(2-n-толуолсульфонил-этокси)этил]феноксиацетамид (4b) (3,93 г, 0,01 моль) и морфолин (5b) (4,35 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 28 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,17 г (63%) гидрохлорида N-(2-(2-морфолиноэтокси)этил)феноксиацетамида (13). Спектр ЯМР 1H (CDCl3): δ 11.50 (brd s, 1H, HCl); 7.84 (brd s, 1H, NH); 7.19 (t, 2Н, Hm, Ph); 6.83 (m, 3Н, Hp+Ho, Ph); 4.10 (s, 2H, CH2CO); 3.55 (m, 2Н, NC4H8O); 3.51 (m, 2H, CH2CH2); 3.45 (m, 2Н, СН2СН2); 3.32 (m, 2Н, СН2СН2); 2.46 (m, 2Н, СН2СН2); 2.40 (m, 2Н, NC4H8O). Спектр ЯМР 13С: 176.29 (СО); 164.10 (Ci); 134.31 (Cm); 124.97 (Ср); 119.72 (Co); 73.89 (СН2СО); 73.12 (NC4H8O); 72.58 (СН2СН2); 71.78 (СН2СН2); 71.43 (СН2СН2); 62.84 (СН2СН2); 58.93 (NC4H8O).

Пример 15. Смесь 0,76 г (3,69 ммоль) N-бензил-N-(2-диэтиламиноэтил)амина (5с) и 1,7 г (3,69 ммоль) N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 30 мл ацетонитрила в присутствии 1,87 г (18,5 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 40 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×20 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (40 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,64 г (78%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-(диэтиламино)этил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (14). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.35 (т, 6Н, 2СН3, J=5.4; 3.17 (м, 4Н, 2CH2N); 3.41-3.80 (м, 12Н, 2CH2O+4CH2N); 4.56 (м, 2Н, NCH2Ph); 4.65 (с, 2Н, CH2O); 6.95 (д, 1H, Н(6), Ar, 3 J=8.6); 7.17 (дд, 1Н, Н(5), Ar, 4 J=2.4, 3 J=8.6); 7.32 (д, 1H, Н(3), Ar, 4 J=2.4); 7.75 (м, 2Н, Ar); 7.40 (м, 3Н, Ar); 7.86 (с, 1Н, NH); 11.77 (с, 1H, HN+); 11.92 (с, 1H, HN+). Спектр ЯМР 13C(CDCl3), 75МГц, δ (м.д.): 8.74 (2СН3); 38.30 (CH2N); 46.90 (2CH2N, NEt2); 47.84 (CH2N); 49.09 (CH2N); 52.00 (CH2N); 59.77 (CH2N); 64.70 (CH2O); 68.54 (CH2O); 70.13 (CH2O); 115.34 (CH, Ar); 123.57 (C-Cl, Ar); 126.99 (C-Cl, Ar); 127.89 (CH, Ar); 129.38 (2CH, Ar); 129.89 (C+CH, Ar); 130.29 (CH, Ar); 131.47 (2CH, Ar); 152.10 (C, Ar); 167.80 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 496.2103 [M-2Cl-H]+. C25H37N3O3Cl4. Вычислено M-2Cl-H=496.2134.

Пример 16. Смесь 1,8 г (8,82 ммоль) N-бензил-N-(2-пирролидиноэтил)амина (5d) и 4,07 г (8,83 ммоль) N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 80 мл ацетонитрила в присутствии 4,46 г (44,15 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 80 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×40 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×40 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (80 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,43 г (49%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-пирролидиноэтил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (15). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 1.98 (м, 4Н, 2СН2, NC4H8); 3.05 (м, 2Н, CH2N); 3.24 (м, 2Н, CH2N); 3.33-3.67 (м, 12Н, 2CH2O + 4CH2N); 4.52 (м, 2Н, NCH2Ph); 4.72 (с, 2Н, CH2O); 7.08 (д, 1Н, Н(6), Ar, 3 J=9); 7.36 (дд, 1H, Н(5), Ar, 4 J=2.6, 3 J=9); 7.44 (м, 3Н, Ar); 7.57 (д, 1H, Н(3), Ar, 4 J=2.6); 7.72 (м, 2Н, Ar); 8.44 (т, 1H, NH, J=5.1); 11.44 (с, 2Н, 2HN+). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), 75МГц, δ (м.д.): 22.64 (2СН2, NC4H8); 38.21 (CH2N); 47.39 (CH2N); 47.97 (CH2N); 50.76 (CH2N); 53.05 (2CH2N, NC4H8); 57.19 (CH2N); 64.00 (CH2O); 67.63 (CH2O); 69.16 (CH2O); 115.31 (CH, Ar); 122.41 (C-Cl, Ar); 124.93 (C-Cl, Ar); 127.99 (CH, Ar); 128.79 (2CH, Ar); 129.29 (C+CH, Ar); 129.53 (CH, Ar); 131.55 (2CH, Ar); 152.55 (C, Ar); 167.03 (C=O). 135 HRMS, m/z: Найдено 494.1952 [M-2Cl-H]+. C25H35N3O3Cl4. Вычислено M-2Cl-H=494.1977.

Пример 17. Смесь 0,7 г (3,2 ммоль) N-бензил-N-(2-пиперидиноэтил)амина (5е) и 1,48 г (3,2 ммоль) N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 25 мл ацетонитрила в присутствии 1,62 г (16,0 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,3 г (70%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-пиперидино)этил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (16). Спектр ЯМР lH (CDCl3), 500 МГц, δ (м.д.) J (Гц): 1.40-2.07 (м, 6Н, Hβ+Hγ, NC5H10); 2.90 (шир.с, 2Н, Нα, NC5H10); 3.38-3.45 (м, 4Н, 2Нα в NC5H10+CH2N); 3.57-4.13 (с, 10Н, 2CH2O+3CH2N); 4.42-4.57 (м, 2Н, CH2Ph); 4.68 (д, 2Н, СН2СО); 6.98 (д, 1H, Н(6), Ar, 3 J=8.9), 7.20 (дд, 1H, Н(5), Ar, 4 J=2.5, 3 J=8.9); 7.35 (д, 1Н, Н(3), Ar, 4 J=2.5); 7.43 (м, 3Н, Ar); 7.73 (м, 2Н, Ar); 7.78 (с, 1H, NH); 11.78 (с, 1H, HN+); 12.01 (с, 1H, HN+). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 125МГц, δ (м.д.): 23.08 (Cr, NC5H10); 24.14 (2Сβ, NC5H10); 40.21 (CH2N); 50.04 (CH2N); 52.57 (CH2N); 53.39 (CH2N); 54.94 (2Сα, NC5H10); 61.30 (CH2Ph); 66.19 (CH2O); 70.19 (CH2O); 71.67 (CH2O); 117.03 (CH, Ar); 125.21 (C-Cl, Ar); 128.64 (C-Cl, Ar); 129.42 (CH, Ar); 130.91 (2CH, Ar); 131.43 (C+CH, Ar); 131.81 (CH, Ar); 132.93 (2CH, Ar); 153.63 (C, Ar); 169.31 (CO). MS/MS, m/z: 509.08 (100) [M-2Cl]+, 207 (21), 134 (8), 112 (10).

Пример 18. Смесь 0,71 г (3,2 ммоль) N-бензил-N-(2-морфолиноэтил)амина (5f) и 1,47 г (3,2 ммоль)N-[2-(2-n-толуол-сульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамида (4с) в 30 мл ацетонитрила в присутствии 1,62 г (16,0 ммоль) триэтиламина нагревают при кипении растворителя в течение 60 часов (контроль с ТСХ, этанол). Затем под вакуумом отгоняют растворитель и триэтиламин, к остатку добавляют смесь Et2O/H2O (1:1, 30 мл). Органический слой отделяют. Водный слой промывают диэтиловым эфиром (3×15 мл). Экстракты объединяются, промываются насыщенным раствором NaCl (3×15 мл) и сушатся над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток растворяют в диэтиловом эфире (30 мл) и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 1,3 г (72%) дигидрохлорида N-(2-(2-(бензил(2-морфолино)этил)амино)этокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида в виде порошка (17). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300.13 МГц, δ (м.д.), J (Гц): 3.01-3.97 (м, 20Н, 4CH2O+6CH2N); 4.56 (д, 2Н, NCH2Ph); 4.63 (с, 2Н, CH2O); 6.93 (д, 3 J=8.5, 136 1Н, Н(6), Ar); 7.18 (дд, 1H, Н(5), Ar, 4 J=2.15, 3 J=8.5); 7.32 (д, 1Н, Н(3), Ar, 4 J=2.1); 7.38 (м, 3Н, Ar); 7.71 (м, 3Н, NH+2H(Ar)); 11.63 (с, 1H, HN+); 12.27 (с, 1H, HN+). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75МГц, δ (м.д.): 38.71 (CH2N); 47.17 (CH2N); 47.65 (CH2N); 48.18 (CH2N); 52.05 (2CH2N, NC4H8O); 59.53 (CH2N); 63.54 (2CH2O, NC4H8O); 64.78 (CH2O); 68.55 (CH2O); 70.20 (CH2O); 115.33 (CH, Ar); 123.56 (C-Cl, Ar); 127.12 (C-Cl, Ar); 127.96 (CH, Ar); 129.37 (2CH, Ar); 129.93 (C+CH, Ar); 130.27 (CH, Ar); 131.53 (2CH, Ar); 151.92 (C, Ar); 167.88 (C=O). HRMS, m/z: Найдено 510.1893 [M-2Cl-H]+. C25H35N3O4Cl4. Вычислено M-2Cl-H=510.1926.

Пример 19. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]-2,4-дихлорфеноксиацетамид (4c) (4,62 г, 0,01 моль) и пиперидин (5а) (4,25 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 25 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,42 г (59%) гидрохлорида N-(2-(2-пиперидиноэтокси)этил)-2,4-дихлорфеноксиацетамида (18). Спектр ЯМР 1Н (DMSO+CCl4): δ 11.52 (brds, 1H, HCl); 7.75 (brds, 1H.NH); 7.41 (m, 1H, HmPh); 7.27 (m, 1H, HmPh); 7.05 (m, 1H, HoPh); 4.58 (s, 2H, CH2CO); 3.53 (m, 2H, CH2CH2); 3.50 (m, 2H, CH2CH2); 3.48 (m, 2H, CH2CH2); 3.35 (m, 2H, CH2CH2); 2.45 (m, 4H, NC5H10); 2.4 (m, 4H, NC5H10); 1.56 (m, 2H, NC5H10). Спектр ЯМР 13C: 166.48 (CO); 152.24 (Ci); 129.22, 127.78 (Cm); 125.50 (Cp-Cl); 122.80 (Co-Cl); 115.31 (Co); 68.88 (CH2CO); 68.21 (CH2CH2); 67.91 (CH2CH2); 58.00 (CH2CH2); 54.51 (NC5H10); 38.34 (CH2CH2); 25.48,23.94 (NC5H10).

Пример 20. N-[2-(2-n-толуолсульфонилэтокси)этил]2,4-дихлорфеноксиацетамид (4c) (4,62 г, 0,01 моль) и морфолин (5b) (4,35 г, 0,05 моль) кипятят в 50 мл ксилола в течение 37 часов до исчезновения исходного тозильного производного (контроль ТСХ, ацетон). Растворитель и исходный амин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 3N раствор HCl/диоксан до постоянного значения рН=2. Осадок промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме. Получают 2,76 г (67%) гидрохлорида N-(2-(2-морфолиноэтокси)этил)-2,4-дихлорфенокси-ацетамида (19). Спектр ЯМР 1Н (DMSO+CCl4): δ 11,50 (brs s, 1Н, HCl); 7.73 (brs s, 1H, NH); 7.48 (s, 1H, Hm, Ph); 7.33 (d, 1H, Hm, Ph); 7.10 (d, 1H, Ho, Ph); 4.50 (s, 2H, CH2CO); 3.60 (m, 2H, CH2CH2); 3.50 (m, 2H, CH2CH2); 3.47 (m, 2H, CH2CH2); 3.30 (m, 2H, CH2CH2); 2.56 (m, 4H, NC4H8O); 1.93 (m, 4H, NC4H8O). Спектр ЯМР 13C: 166.93 (CO); 152.48 (Ci); 129.35, 127.84 (Cm); 125.63 (Cp-Cl); 122.73 (Co-Cl); 115.20 (Co); 71.04 (CH2CO); 69.27 (NC4H8); 68.51 (CH2CH2); 67.23 (CH2CH2); 65.48 (CH2CH2); 38.34 (CH2CH2); 34.25 (NC4H8O).

Исследование антиаритмических свойств изучаемых соединений проведено в соответствии с руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М: Гриф и К, 2012. - 944 с.].

Антиаритмические свойства веществ оценивались параллельно на различных моделях нарушения сердечного ритма, в которых аритмии возникают и поддерживаются различными механизмами. В качестве моделей использовали аконитиновую (аконитина гидробромид в дозах 40-50 мкг/кг), хлоридкальциевую (CaCl2 в дозе 200-250 мг/кг) и хлоридбариевую (BaCl2 в дозе 25 мг/кг) аритмии у крыс Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г). Эффективность антиаритмического действия соединений характеризуется способностью предотвращать развитие аритмии или прекращать уже развившиеся аритмии, облегчать их течение и восстанавливать нормальный синусовый ритм.

Исследования токсичности и антиаритмической активности заявляемых соединений проведены на 380 мышах линии Balb/c (самцы и самки, масса тела 18-20 г), 760 крысах линии Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г).

Животных содержали в соответствии с нормами группового размещения в условиях естественного освещения с принудительной 16-ти кратной вентиляцией при температуре 18-20°С и относительной влажности 40-70%. Животные имели свободный доступ к питьевой воде и стандартному (ГОСТ Р50258-92) гранулированному корму ПК 120-1 (ООО «Лабораторснаб», Россия). Условия содержания животных соответствовали приказу МЗ РФ №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» от 01.04.2016 и этическим нормам, изложенным в Правилах лабораторной практики (GLP) Хельсинской декларации (2000). Все исследовательские работы с лабораторными животными выполнялись в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, которые соответствуют правилам, принятым Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей [European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes, Strasbourg, 18 March 1986].

Исследованию антиаритмических свойств впервые синтезированных соединений предшествовало изучение их острой токсичности на мышах линии Balb/c (самцы и самки, масса тела 18-22 г) при однократном внутрибрюшинном введении. На I этапе по методу [Deichmann W.B., LeBlanc T.J. Determination of the approximate lethal dose with about six animals / Journal of Industrial Hygiene and Toxicology, 1943, V. 25, pp. 415-417] на малом количестве животных (5-7) определяли показатели ориентировочной ЛД50. На втором этапе в развернутом эксперименте устанавливали точное значение параметров токсикометрии с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону (развернутый опыт на трех группах животных, по 5-6 животных в каждой, с дозами выше и ниже установленных ориентировочно ЛД50). Наблюдение за животными осуществляли на протяжении 14 дней после введения веществ. Регулярно фиксировали общее состояние, особенности поведения и двигательной активности, регистрировали сроки развития интоксикации и гибели животных. Показатели острой токсичности ЛД10, ЛД16, ЛД50±m, ЛД84 определяли с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону [Litchfield J.Т., Wilcoxon F.A simplified method of evaluating dose-effect experiments / Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1949, V. 96, N. 2, pp. 99-113; Беленький M.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / 2-е изд., перераб. и доп. - Ленинград: Медгиз, 1963. - 146 с.]. Как показали проведенные исследования, изучаемые соединения оказались малотоксичными при однократном внутрибрюшинном введении мышам линии BALB/c. При этом показатели ЛД50 находились в пределах 104-822 мг/кг. Результаты экспериментов представлены в таблице 3.

В качестве референтных препаратов использовали известные и широко применяемые в медицинской практике антиаритмические средства: амиодарон (Кордарон «Санофи-Авентис Франс»), пропранолол (Анаприлин «Татхимфармпрепараты»), верапамил (Алкалоид респ. Македония), новокаинамид (Мосхимфармпрепараты им. Н.А. Семашко).

Антиаритмическуюактивность соединений оценивали по величине среднеэффективной дозы (ЭД50), предотвращающей или снимающей нарушения сердечного ритма, антиаритмическому индексу (АИ) и индексу Шнейдера-Брокка (ЛД10/ЭД90). Последний позволяет более точно охарактеризовать фармакологическую активность препаратов, терапевтическую широту и перспективность создания на их основе лекарственных средств [Arzamastsev Е.V. The safety of drugs at the stage of screening and preclinical toxicological studies / Lab. Zhyvotnye, 1991, V. 1, N. 2, pp. 60-64]. Указанные параметры эффективности и токсичности устанавливали методом пробит-анализа по методу Литчфилду и Уилкоксона [Litchfield J.Т., Wilcoxon F.A simplified method of evaluating dose-effect experiments / Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1949, V. 96, N. 2, pp. 99-113].

Аконитиновая модель аритмии на крысах Wistar. Эксперименты по первичной оценке антиаритмической активности выполнены на модели аконитиновой аритмии на наркотизированных уретаном (в/б, 1300 мг/кг) крысах Wistar. Внутривенное введение аконитина гидробромида в дозе 40-50 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, мерцание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 90% случаев к гибели животных, и продолжается в случае отсутствия фибрилляции желудочков в среднем 49,3±10,4 мин. [Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhythmic agents / Progr. mPharmacol, 1979, V. 2, N. 4, pp. 25-31]. Электрокардиограмма представлена на фиг. 1A.

Наркотизированных животных (крысы Wistar, самцы и самки массой 180-240 г) (уретан 1300 мг/кг, в/б) фиксировали в положении на спине на операционном столе, катетеризировали бедренную вену для введения аконитина и изучаемых соединений. Перед началом эксперимента у животных регистрировали ЭКГ (II стандартное отведение, калибровочный сигнал 10 мм/мВ, скорость записи 25 мм/сек). В качестве регистратора использовали кардиограф CARDIOVITAT-1 VETSchiller (Швейцария). Затем подбирали дозу аконитина (n=10, в/в, болюсом), которая во всех экспериментах в пределах 1-2 мин после окончания его введения вызывает политопную предсердно-желудочковую экстрасистолию. Изучаемые соединения вводили в дозах 1/10-1/100 от ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном введении, препараты сравнения в эффективных антиаритмических дозах. Регистрацию ЭКГ проводили через 3, 5, 10, 15 и 20 минут после введения аконитина. Каждую дозу исследуемых соединений испытывали на 5-10 животных.

Эффективность антиаритмического действия соединений оценивали по величине латентного периода, по продолжительности аритмии или ее предотвращению. По окончании эксперимента рассчитывали среднеэффективную дозу соединения - ЭД50 методом пробит-анализа по Литчфиллду и Уилкоксону. Для оценки эффективности антиаритмического действия изучаемых соединений и препаратов сравнения использовали антиаритмический индекс (ЛД50/ЭД50) и индекс Шнейдера-Брокка (ЛД90/ЭД90). На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства различных доз изучаемых веществ, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли дозы, снимающие аритмию у 50 и 90% животных.

Введение исследуемых соединений в диапазоне испытанных доз 1/100-1/10 от ЛД50 (для мышей при внутрибрюшинном введении) приводило к 30-100% выживаемости животных на модели аконитиновой аритмии. Заявляемые соединения в испытанных дозах увеличивали длительность скрытого периода развития аконитиновой аритмии или полностью ее предотвращали. Кардиограммы представлены на фиг. 1-3.

Высокая антиаритмическая активность заявляемых соединений подтверждается другим использованным критерием - процентом снятых аритмий (таблица 4). Применение этого критерия свидетельствует о выраженных антиаритмических свойствах заявляемых соединений. На моделях аконитиновой аритмии у крыс ряд заявляемых соединений в дозах до 6 мг/кг (соединения (12), (6), (18)) в 50-100% случаев снимает аритмии, вызванные введением аконитина гидробромида. Наименьшими средними эффективными дозами (ЭД50) характеризуются соединения (12), (17), (18).

Выраженные антиаритмические свойства заявляемых соединений, выявленные на модели аконитиновой аритмии, были подтвержены также и на моделях хлоридбариевой и хлоридкальциевой аритмии. Электрокардиограммы представлены на фиг. 2, 3.

Хлоридбариевая модель аритмии на крысах Wistar. Внутривенное введение хлористого бария в дозе 25 мг/кг наркотизированным крысам (уретан 1300 мг/кг внутрибрюшинно) вызывает политопную желудочковую аритмию, обусловленную нарушением автоматизма сердца, изменением возбудимости миокарда и характеризующуюся тахиаритмией и желудочковой экстрасистолией. Аритмия возникает через 10-15 сек после введения хлористого бария и, по данным электрокардиографии, отмечается на протяжении 42,7±5,2 мин, после чего наблюдается восстановление синусового ритма или в 85% случаев отмечается гибель животных. Типичная электрокардиограмма представлена на фиг. 2А.

Хлоридкальциевая модель аритмии на крысах Wistar. Нарушения ритма сердца, индуцированные хлоридом кальция (200-250 мг/кг), получали при в/в введении его в виде 10% раствора. При этом через 30 сек - 1 мин возникала фибрилляция желудочков сердца. Исследуемые соединения и препарат сравнения (верапамил) вводили в/в за 1-2 мин до введения кальция хлорида. ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении, начиная с 1-й минуты, и далее через 5, 10, 15 и 20 мин после введения кальция хлорида. Исследование каждого соединения проводилось на 3-6 группах животных, в зависимости от количества исследуемых доз. Латентный период до появления аритмии составляет 7,5±1,2 сек, продолжительность аритмии 18±7 мин. Об антиаритмическом эффекте судили по уменьшению количества случаев летальной фибрилляции желудочков сердца.

Типичная электрокардиограмма представлена на фиг. 3А.

Такой показатель как антиаритмический индекс (соотношение ЛД50/ЭД50), характеризующий широту терапевтического действия лекарственных препаратов, для ряда заявляемых соединений превышает показатель 100 и составляет для соединений (12) и (17) величины 718 и 112 соответственно.

В качестве иллюстраций на графических изображениях (фиг. 1-3) представлены электрокардиограммы крыс с нарушениями сердечной деятельности, вызванных аконитином гидробромидом, хлористым барием и хлористым кальцием.

Впервые синтезированные N-(2-(2-(диалкиламино)этокси)этил)карбоксамиды и их гидрохлориды являются малотоксичными соединениями. Полученные в экспериментах данные свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах и заметных преимуществах заявленных соединений. По сравнению с известными антиаритмиками соединения обладают меньшей токсичностью, большими терапевтическими индексами (ЛД50/ЭД50 и ЛД10/ЭД90) - важнейшими показателями, необходимыми для дальнейшего изучения и перспективности клинических испытаний, и практического применения в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемые аминоамиды являются малотоксичными веществами, обладают выраженными антиаритмическими свойствами, не уступающим по эффективности действия применяемым в настоящее время известным лекарственным средствам амиодарону, верапамилу и пропранололу. Заявляемые соединения являются препаратами комбинированного действия и перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма.

1. Соединения, проявляющие антиаритмическую активность и представленные общей формулой

где когда R=С6Н5, а n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O;

когда R=С6Н5ОСН2, a n=1, то NR12=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O;

когда R=С6Н5ОСН2, a n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O;

когда R=2,4-Cl26Н3ОСН2, а n=1, то NR12=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O;

когда R=2,4-Cl26Н3ОСН2, а n=0, то NR12=NC5H10 или NC4H8O,

при этом NC4H8 - пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино.

2. Лекарственное средство, обладающее антиаритмической активностью, включающее в качестве активного агента соединения по п. 1.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, включающая в качестве активного агента соединения по п. 1 совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей из амина формулы (II) с использованием мочевины формулы (III) в качестве промежуточного соединения синтеза.

Изобретение относится к композиции для отбеливания пятен или загрязнений на текстильных материалах. Композиция содержит H2O2 или предшественник H2O2 и от 0,00001 до 1% мас., в пересчете на общую массу композиции, соединения формулы (1).

Изобретение относится к способу получения β-функционализированных сложных эфиров карбоновых кислот, соответствующих формуле (I), где R означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до восьми, R′ означает атом водорода или алкильную структурную единицу с числом атомов углерода от одного до восьми и n означает ноль или целое число от 1 до 20, и X означает группу Ph-R″, где R″ означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, или означает группу R″″-N-R′′′, где R′′′ и R″″ независимо друг от друга означают линейные или разветвленные или же циклические алкильные группы с числом атомов углерода от одного до восьми, где ненасыщенный сложный эфир, соответствующий общей формуле (II), где n, R и R′ имеют то же самое значение, что и в формуле (I), подвергают взаимодействию в одном реакторе с соединением бора формулы (III), где М означает анион, R″ принимает то же значение, что и в формуле (I), и Ar означает фенил, или с амином R″″-NH-R′′′ (IV), где R′′′ и R″″ имеют представленное выше значение, при этом реакцию проводят в растворителе в присутствии содержащего родий катализатора в бескислородной атмосфере при температурах от 80 до 120°C.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)-амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамиду (АВТ-263) в твердой кристаллической форме.

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к способу переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана. Предлагаемый способ заключается во взаимодействии α-аминонитрила с аминами при нагревании.

Изобретение относится к новому способу получения производных 2-амино-2-цианоадамантана указанной общей формулы, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных аминокислот, диаминов и гетероциклических соединений.

Изобретение относится к новому способу получения производных 2-амино-2-цианоадамантана указанной общей формулы, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных аминокислот, диаминов и гетероциклических соединений.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью связываться с амилоидными пептидами и/или амилоидами.

Изобретение относится к N-замещенным производным тиогидразидов оксаминовых кислот общей формулы: где R и R1, представляют собой Н, незамещенные или замещенные Het, фенил, Alk, при этом заместителями могут быть Alk, Hal, CF3, COOR3, SR 3, либо R+R1=C2H4OC 2H4; R2 представляет собой Н, Alk, OR3, Hal, где R3=Alk; Het представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, S.

Изобретение относится к соединениям указанной ниже формулы или их фармакологически приемлемым солям, которые могут найти применение для профилактического или терапевтического лечения фиброза почек и/или печени, для предотвращения, снижения степени или замедления отмирания клеток почечных канальцев, предотвращения, снижения степени или замедления накопления жира в печени или восстановления нормальной структуры ткани у субъекта.

Изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I). Способ характеризуется тем, что в реакцию вводят 7-метоксинафталин-2-ол формулы (II), в который в положение 1 соединения формулы (II) вводят группу -СН2-Х, в которой X представляет собой -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -СН2-ОН, -СН=СН2 или -CO-NH2, с получением соединения формулы (III), в которой X представляет собой группу -N(CH3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -СН2-ОН, -СН=СН2 или -CO-NH2.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, состоящей из фенила или пиридина, замещенных Qn, или конденсированных кольцевых структур, приведенных ниже; Q независимо выбран из галогена, алкила, гидрокси, амино и замещенного амино; n равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R1, R3 и R4 независимо представляют собой С, СН, CH2, О, N, NH или S, и R2 представляет собой С, СН, СН2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 или С=O; причем, если n равняется 1, Q не может представлять собой гидрокси; замещенный амино имеет формулу -NHW, где W выбран из -CN, -SO2(X)aY и -CO(X)aY, а равняется 0 или 1, X выбран из -NH- и -О-, и Y выбран из -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2СН2ОН, и где связи между R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 независимо представляют собой двойные или одинарные связи.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эффектами, снижающими артериальное давление, и/или противофиброзными эффектами, содержащей соединение по его изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически допустимым солям, где в формуле (1) R1 обозначает линейную или разветвленную C1-C8 алкильную группу, фенил или бензил; R2 обозначает водород или C1-C8 алкил-2-формамидацетатную группу; R3 обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, выбранную из групп 2,6-дихлорбензойной или 2,6-ди(трифторметил)бензойной кислоты.

Производные аминокислот по настоящему изобретению предоставляют новые соединения общей формулы (I), где значения радикалов указано в описании. Производные аминокислот по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, демонстрирующие превосходное анальгетическое действие не только в модели ноцицептивной боли на животных, но также и в модели нейропатической боли на животных, таким образом, производные аминокислот очень эффективны в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний, сопровождающихся болью.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Y выбран из -CRay=CRby- и -CHRay-CRby=CRcy-; каждый Ray, Rby и Rcy независимо выбран из атома водорода и незамещенного C1-C12 алкила; каждый R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбран из атома водорода и незамещенного C1-C12 алкила; R6 выбран из NR8R9 и OR10; W выбран из NR7; R7 представляет собой атом водорода; R8 представляет собой атом водорода; R10 представляет собой незамещенный C2-C12 алкенил; R9 представляет собой замещенный C2-C12 алкенил, который замещен в одной или более позициях галогеном, OR', OCONHR' и OH, защищенная простым силиловым эфиром, где R' представляет собой водород; каждый из R11, R12, R13, R14 и R15 независимо выбран из атома водорода, ORa, OSiRaRbRc; и каждый Ra, Rb и Rc независимо выбран из атома водорода и незамещенного C1-C12 алкила.

Изобретение относится к новым соединениям следующей общей формулы [Ia], в которой R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-C6алкильную группу, (3) C2-C6алкенильную группу, (4) C 2-C6алкинильную группу, (5) C1-C 6алкоксигруппу, (6) гидроксиC1-C6 алкильную группу, (7) C1-C6алкокси(C 1-C6)алкильную группу, (8) -CONR11 R12, в которой R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу, (9) фенильную группу или (10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода и которая может быть замещена C1-C6алкильной группой; R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-C6алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) C1-C6 алкоксигруппу; p равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой атом углерода или атом азота; m1 равно 0, 1 или 2; m2 равно 0 или 1; причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксигруппы, (2) C1-C6алкильной группы, (3) C1-C6алкоксигруппы и (4) оксогруппы; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4; n2 равно 1, 2, 3 или 4; n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом , обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой: , или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям указанной ниже общей формулы, которые проявляют антиаритмическую активность. В указанной формуле когда RС6Н5, а n0, то NR12NC5H10 или NC4H8O; когда RС6Н5ОСН2, a n1, то NR12N2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O; когда RС6Н5ОСН2, a n0, то NR12NC5H10 или NC4H8O; когда R2,4-Cl2-С6Н3ОСН2, а n1, то NR12N2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O; когда R2,4-Cl2-С6Н3ОСН2, а n0, то NR12NC5H10 или NC4H8O, при этом NC4H8 означает пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино. Изобретение относится также к лекарственному средству и фармацевтической композиции, которые включают указанные соединения. 3 н.п. ф-лы, 4 табл., 3 ил., 20 пр.

Наверх