Способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил])аденина

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, который заключается в алкилировании триметилсилилпроизводного аденина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном, отличающийся тем, что реакцию алкилирования проводят в присутствии три(2-триметилсилилоксиэтил)амина без растворителя при повышенной температуре. Технический результат: разработан новый способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, отличающийся высоким выходом целевого соединения. 2 пр.

 

Изобретение относится к области химии, к новому способу получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обладающему выраженной противовирусной и психотропной активностью:

9-[2-(4-Изопропилфенокси)этил]аденин относится к классу 9-арилоксиалкилпроизводных аденина, для которых ранее была выявлена высокая активность in vitro в отношении ВИЧ-1 и цитомегаловируса человека [Патент России №2233842 (2003) // Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Покровский В.И., Покровский В.В., Де Клерк Э., Бальзарини Я. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью (МПК C07D 473/34, A61K 31/52, А61Р 31/12)]. При проведении доклинических исследований данного соединения с целью создания на его основе противовирусного лекарственного средства была выявлена выраженная антидепрессантная активность и противострессорное действие [Патент России №2529817 (2013) // Петров В.И., Тюренков И.Н., Озеров А.А. 9-[2-(4-Изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием (МПК A61K 31/52, А61Р 25/24)].

Описан способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, заключающийся в алкилировании аденина-основания эквимолярным количеством 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана в среде безводного диметилформамида при температуре 105-110°С в присутствии калия карбоната. Выход целевого соединения составляет 55% после очистки методом перекристаллизации [Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Тюренков И.Н., Бугаева Л.И., Багметова В.В. Основные результаты доклинического изучения субстанции 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обладающего психотропной активностью // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №3; URL: www.science-education.ru/123-17334, дата размещения 11.02.2015]. Относительно невысокий выход 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина объясняется протеканием побочных реакций в высокополярной среде в присутствии калия карбоната, в частности, дегидробромирования 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана с образованием соответствующего винилфенилового эфира, а также конкурентным протеканием N7-замещения в пуриновом ядре, приводящим к изомерному продукту.

Использование в качестве алкилирующего агента n-толуолсульфоната 2-(4-изопропилфенокси)этанола в идентичных условиях позволяет повысить выход 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина до 67% [Патент России №2233842 (2003) // Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Покровский В.И., Покровский В.В., Де Клерк Э., Бальзарини Я. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью (МПК C07D 473/34, A61K 31/52, А61Р 31/12)], что, с учетом протекания реакции по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения, объясняется стерическими препятствиями со стороны экзоциклической аминогруппы аденина N7-алкилированию при использовании толуолсульфоната по сравнению с аналогичным бромидом.

Известно, что высокую селективность N9-алкилирования обеспечивает использование в качестве субстрата триметилсилилпроизводного аденина, однако в этом случае алкилирующие агенты должны обладать высокой реакционной способностью (α-галогенсахара, α-галогенэфиры), и реакцию проводят при относительно низких температурах в малополярной или неполярной среде [Alexander P., Synthesis of 9-(2-Р phosphinomethoxyethyl)adenine and related compounds // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - Vol. 59. - P. 1870-1878]. Такие реагенты, как первичные бромалканы или n-толуолсульфонаты первичных спиртов, обладающие средней реакционной способностью, в этих условиях не используются.

Целью изобретения является разработка нового способа получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обеспечивающего существенное повышение выхода целевого продукта.

Сущность изобретения заключается в селективном N9-алкилировании триметилсилилпроизводного аденина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном без растворителя при повышенной температуре в присутствии третичного амина - три(2-триметилсилилоксиэтил)амина.

Три(2-триметилсилилоксиэтил)амин легко образуется из триэтаноламина при кипячении его смеси с аденином-основанием в избытке гексаметилдисилазана. После отгонки избытка силилирующего агента к образовавшейся смеси триметилсилилпроизводного аденина и три(2-триметилсилилоксиэтил)амина добавляют 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этан и нагревают при температуре 175-180°С в течение 4 ч с защитой от влаги воздуха. После охлаждения реакционной массы ее гидролизуют 95% этиловым спиртом, твердые продукты реакции отделяют фильтрованием и целевой 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин очищают кристаллизацией из водного диметилформамида.

Предполагаемый механизм реакции включает первоначальное N-алкилирование (кватернизацию) три(2-триметилсилилоксиэтил)амина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном с образованием четвертичной аммониевой соли, которая далее подвергается нуклеофильной атаке триметилсилилпроизводным аденина. Очевидно, что существенные различия в электронных и стерических эффектах 2-триметилсилилоксиэтильного и 2-арилоксиэтильного заместителей при атоме азота в образовавшейся четвертичной аммониевой соли обеспечивают протекание реакции именно по 2-арилоксиэтильному фрагменту.

Поскольку триметилсилилпроизводное аденина представляет собой равновесную смесь 6-(триметилсилиламино)-9-триметилсилилпурина (1) и 6-(триметилсилиламино)-7-триметилсилилпурина (2), то легкость их взаимодействия с четвертичной аммониевой солью в значительной степени определяется стерическими факторами, и реакция с участием атома азота N9 изомера (2) является предпочтительной, что в итоге приводит к значительному повышению селективности алкилирования в целом.

Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.

Пример 1. Синтез 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина согласно изобретению.

Смесь 5,0 г (0,037 моль) аденина, 5,0 мл (0,038 моль) триэтаноламина и 0,05 г хлорида аммония кипятят в 50 мл (0,239 моль) гексаметилдисилазана с защитой от влаги воздуха до образования прозрачного раствора (2-3 ч). Избыток гексаметилдисилазана отгоняют в вакууме при температуре бани 90-95°С и остаточном давлении не менее 4 мм рт.ст., к остатку добавляют 9,0 г (0,037 моль) 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана и нагревают при температуре 175-180°С в течение 4 ч. Охлаждают, добавляют 50 мл 95% этилового спирта и 5 мл концентрированного гидроксида аммония, перемешивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 95% этиловым спиртом, водой, сушат на воздухе и кристаллизуют из смеси 100 мл диметилформамида и 10 мл воды. Получают 8,9 г светло-желтого кристаллического вещества, выход 81%, Т. пл. 231-233°С, Rf 0,56 (Sorbfil, метиленхлорид - метанол, 10:1).

Масс-спектр: М+ 297 (6%), 282 (2%), 254 (2%), 178 (9%), 163 (81%), 149 (84%), 134 (100%), 119 (30%), 107 (50%), 105 (47%), 92 (99%), 91 (80%).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1,24 д (7 Гц, 6 Н, СН3); 3,02 м (7 Гц, 1 Н, СН); 3,98-4,16 м (4 Н, СН2СН2); 6,62 уш. с (2 Н, NH2); 6,70-7,14 м (4 Н, С6Н4); 8,04 с (1 Н, Н8); 8,12 с (1 Н, Н2).

УФ-спектр 0,001% растворов в воде, 95% этиловом спирте и 0,1 M растворе хлористоводородной кислоты: λmax 264 нм; 0,001% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида: λmax 268 нм.

ИК-спектр (таблетка KBr), см-1: 797, 827 (ароматические циклы, деформационные колебания), 1041, 1175, 1238, 1298 (C-N), 1462, 1510 (ароматические С=С), 1506, 1560 (пуриновые С=С, C=N), 1659 (деформационные колебания N-H), 2883, 2958 (СН3), 3047 (пуриновые С-Н), 3033, 3076 (ароматические С-Н), 3352 (=N-H), 3433, 3499 (валентные колебания N-H).

Пример 2. Синтез 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина для сравнения.

Суспензию 5,0 г (0,037 моль) аденина и 6,3 г (0,045 моль) свежепрокаленного карбоната калия в 50 мл безводного диметилформамида перемешивают при температуре 105-110°С в течение 30 мин, добавляют раствор 9,0 г (0,037 моль) 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана в 25 мл диметилформамида и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Горячую реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с 50 мл холодной воды и выдерживают при температуре 0-5°С в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и кристаллизуют из смеси 100 мл ДМФА и 10 мл воды. Получают 6,1 г светло-желтого кристаллического вещества, выход 55%. Т. пл. 231-233°С.

Таким образом, нами разработан новый способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, позволяющий увеличить выход целевого продукта в 1,47 раза за счет повышения селективности реакции алкилирования.

Способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина формулы

алкилированием триметилсилилпроизводного аденина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном, отличающийся тем, что реакцию алкилирования проводят в присутствии три(2-триметилсилилоксиэтил)амина без растворителя при повышенной температуре.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному пиразола формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, способам ее получения и способам ее применения.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, или к его энантиомерам, или к его диастереоизомерам, или к их смеси, обладающему способность ингибировать фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I): в которой K представляет собой активную группу эфира карбоновой кислоты или -О-RM; где RM обозначает атом Н, метальную, этильную, бензильную или трет-бутильную группу; Pr представляет собой атом Н или аминозащитную группу; # обозначает асимметричный атом С; Е представляет собой аденинильную, цитозинильную, псевдо-изоцитозинильную, гуанинильную, тиминильную, урацилильную или фенильную группу, при необходимости замещенную защитной группой для нуклеотидного основания; R1 обозначает группу общей формулы (II): в которой R2 обозначает группу эфира фосфоновой кислоты или группу фосфоновой кислоты; R3 обозначает аминозащитную группу; m обозначает 1, 2, 3 или 4; и h обозначает 0, 1, 2 или 3; при условии что сумма m и h в общей формуле (II) находится в пределах: 2≤х≤5.

Изобретение относится к (6-{[(1S)-1(5-фтор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил]амино}-9Н-пурин-9-ил)метилацетату (соединение формулы I), обладающему свойством ингибитора p110δ - дельта-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению формулы (I), (II), (III), способу его получения, его применению и фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта-опосредованного заболевания или болезненного состояния, выбранного из артрита, астмы и обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или нарушений и онкологического заболевания.

Изобретение относится к тенофовира дизопроксила эдисилатной соли химической формулы 1, которая может использоваться в фармацевтической промышленности: .Предложены эффективная для лечения вирусных заболеваний тенофовира дизопроксила эдисилатная соль с улучшенной растворимостью и устойчивостью при хранении, ее кристаллические формы, фармацевтическая композиция на ее основе и способ лечения с ее использованием.

Настоящее изобретение относится к новому дейтерированному соединению хиназолинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора PI3К.

Изобретение относится к новым полиморфным формам соединения формулы (I), обладающим ингибирующим действием в отношении фосфоинозитид 3-киназы (PI3K). Соединения могут быть использованы для лечения рака, например лейкоза, лимфомы, воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I-A, обладающим свойствами ингибиторов киназ семейства фосфоинотизид-3-киназ mTOR и PI3K, для применения при лечении рака, а также для приготовления лекарственных средств для лечения рака.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-[2-этил]аденина, который заключается в алкилировании триметилсилилпроизводного аденина 1-бром-2-этаном, отличающийся тем, что реакцию алкилирования проводят в присутствии триамина без растворителя при повышенной температуре. Технический результат: разработан новый способ получения 9-[2-этил]аденина, отличающийся высоким выходом целевого соединения. 2 пр.

Наверх