Бициклические лактамы и способы их применения

Авторы патента:


Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему структуру (I(a)), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C1-C4 алкила; кольцо А выбрано из 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота; где кольцо А необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С16 алкила, С16 галогеналкила, С36 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора, С16 алкокси, фенила, изопропенила, С16 алкила, замещенного ОН, NH-CH2CH2-OCH3 или NH-CH2CF3, и СН2-(С36 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); где в случае замещения атома азота в кольце А заместитель представляет собой не атом галогена или не С16 алкокси; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из С46 гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного С(O)ОС(СН3)3, С5 гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, СН2-(С46 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора), СН2СН2-(С47 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); СН2СН2СН2-(С46 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из С16 алкила и С16 алкокси; или (с) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, С5 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, или С46 циклоалкил; Z1 выбран из группы, состоящей из: С и N, когда кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил; Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8; каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С16 алкила, С36 циклоалкила, СН236 циклоалкил), С16 галогеналкила, С16 алкокси, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и 5-6-членного гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из С16 алкила и СН236 циклоалкила); где Z1 представляет собой N, только если X представляет собой СН2; где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ; где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы; где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы, или включающую группу SO2; кольцо В представляет собой тетразолил или 5-9-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо В необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из С14 алкила; кольцо С выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, 3-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо С необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С16 алкила, С16 галогеналкила, С36 циклоалкила, С16 алкокси, циано и фенила; где в случае замещения атома азота в кольце С заместитель представляет собой не атом галогена, не С16 алкокси, не С16 галогеналкокси или не циано; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного С56 гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или (c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют С56 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, или С36 циклоалкил; L выбран из группы, состоящей из связи, О, (СН2)m, СН(СН3), или L отсутствует так, что кольцо В и кольцо С конденсированы; X выбран из группы, состоящей из О и СН2; m равно 1; и n равно 1 или 2; при условии, что, если кольцо В представляет собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из СН2, СН(СН3); и кольцо С представляет собой фенил. Изобретение также касается фармацевтической композиции, ингибирующей активность RIP1 киназы, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью RIP1 киназы. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 табл., 782 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка претендует на приоритет в соответствии со статьей 35 Свода законов США (U.S.C.) 119(e) в отношении предварительной заявки на патент США 62/188,153, поданной 2 июля 2015 г., и 62/387,295, поданной 23 декабря 2015 г. Полное содержание указанных выше заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам киназы RIP1, полезным для лечения заболеваний и расстройств, связанных с воспалением, клеточной смертью и прочим.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Взаимодействующая с рецептором протеинкиназа 1 (Receptor-interacting protein-1 (RIP1) kinase) относится к серин/треониновым протеинкиназам. RIP1 является регулятором клеточной передачи сигнала, который среди прочего вовлечен в качестве посредника в биохимические пути программируемой клеточной смерти, например некроптоза. Наиболее хорошо изученная форма некроптической клеточной смерти инициируется TNFα (фактором некроза опухоли), но некроптоз может также индуцировать передача сигнала другими представителями семейства лигандов TNFα (Fas и TRAIL/Apo2L), интерферонами, Toll-подобными рецепторами (TLR) и вирусная инфекция посредством сенсора ДНК DAI (ДНК-зависимого активатора регуляторного фактора интерферона) [1-3]. Связывание TNFα с TNFR1 (рецептором 1 TNF) стимулирует тримеризацию TNFR1 и образование внутриклеточного комплекса - комплекса I. Связанный с TNF-рецептором протеин домена смерти (TNF receptor associated death domain protein, TRADD) связывается с внутриклеточным доменом смерти TNFR1 и рекрутирует протеинкиназу RIP1 (receptor-interacting protein 1) посредством домена смерти, присутствующего в обоих белках [4]. После первоначального рекрутинга в TNFR1-ассоциированный комплекс передачи сигнала RIP1 перемещается во вторичный цитоплазматический комплекс-комплекс II [5-7]. Комплекс II формируется содержащим домен смерти белком FADD (Fas-ассоциированным белком), RIP1, каспазой-8 и cFLIP. В случае неполной активации или блокирования активности каспазы-8 протеинкиназа RIP3 рекрутируется в комплекс, формируя некросому, что приводит к инициации некроптической клеточной смерти [8-10]. Сразу после формирования некросомы RIP1 и RIP становятся задействованными в серии событий ауто- и перекрестного фосфорилирования, существенных для некроптической клеточной смерти. Некроптоз может быть полностью блокирован либо мутацией в любой из двух киназ, инактивирующей киназу, либо химическим путем посредством ингибиторов киназы RIP1 (некростатинов) или ингибиторов киназы RIP3 [11-13]. Фосфорилирование RIP3 допускает связывание и фосфорилирование псевдокиназы, представляющей собой доменоподобный белок киназу смешанной линии (mixed lineage kinase domain-like, MLKL), которая является ключевым компонентом некроптической клеточной смерти [14,15].

Некроптоз имеет критическую патофизиологическую связь с инфарктом миокарда, инсультом, атеросклерозом, ишемически-реперфузионным повреждением, воспалительными заболеваниями кишечника, ретинальной дегенерацией и рядом других распространенных клинических расстройств [16]. Поэтому селективные ингибиторы активности киназы RIP1 желательны в качестве потенциального терапевтического средства для лечения заболеваний, опосредованных этим биохимическим путем и ассоциированных с воспалением и/или некроптической клеточной смертью.

Ингибиторы киназы RIP1 описаны ранее. Первым опубликованным ингибитором активности киназы RIP1 был некростатин 1 (Nec-1) [17]. За этим первоначальным открытием последовали модифицированные варианты Nec-1, обладающие различной способностью к блокированию активности киназы RIP1 [11, 18]. Недавно описаны дополнительные ингибиторы киназы RIP1, структурно отличающиеся от соединений класса некростатинов [19, 20, 21].

Ссылки на цитируемые выше документы, каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки:

1) Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H. and Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the eхpanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews. Molecular cell biology. 15, 135-147.

2) Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends in cell biology. 25, 347-353.

3) de Almagro, M. C. and Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin Cell Dev Biol. 39, 56-62.

4) Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews. 246, 95-106.

5) O'Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C. and Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr Biol. 17, 418-424.

6) Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G. and Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Molecular cell. 43, 449-463.

7) Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J. and Barker, P. A. (2008) cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol Cell. 30, 689-700.

8) Wang, L., Du, F. and Wang, x. (2008) TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell. 133, 693-703.

9) He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L. and Wang, х. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell. 137, 1100-1111.

10) Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M. and Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 comple× regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell. 137, 1112-1123.

11) Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch'en, I. L., Korkina, O., Teng, х., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A. and Yuan, J. (2008) Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 4, 313-321.

12) Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S. and Diхit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science. 343, 1357-1360.

13) Kaiser, W.J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P.J., Sehon, C.A., Marquis, R.W., Bertin, J. and Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. The Journal of biological chemistry. 288, 31268-31279.

14) Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J. and Liu, Z. G. (2012) Miхed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 109, 5322-5327.

15) Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, х. and Wang, х. (2012) Miхed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell. 148, 213-227.

16) Linkermann, A. and Green, D. R. (2014) Necroptosis. The New England journal of medicine. 370, 455-465.

17) Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A. and Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 1, 112-119.

18) Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckх, W., DuHadaway, J.B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declercq, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J. and Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in eхperimental disease models. Cell Death Dis. 3, e437.

19) Harris, P.A., Bandyopadhyay, D., Berger, S.B., Campobasso, N., Capriotti, C.A., Coх, J.A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J.D., Nagilla, R., Nolte, R.T., Ouellette, M.T., Pao, C.S., Schaeffer, M.C., Smallwood, A., Sun, H.H., Swift, B. A., Totoritis, R.D., Ward, P., Marquis, R.W., Bertin, J. and Gough, P.J. (2013) Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS medicinal chemistry letters. 4, 1238-1243.

20) Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S.S., Thapa, R.J., Maki, J.L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P.J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G.D. and Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep.

21) International Patent Publication No. WO 2014/125444.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе предложены соединения формулы I:

(I)

или их фармацевтически приемлемые соли, где:

R1 выбран из группы, состоящей из H, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила;

кольцо A выбрано из группы, состоящей из циклопропила, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо A необязательно замещено:

a) заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C1-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце A заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;

b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C4-C6 гетероциклила, C5-C6 гетероарила, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2-(C5-C6 гетероарил), CH2CH2-(C5-C6 гетероарил); CH2CH2CH2-(C5-C6 гетероарил); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси и C1-C6 галогеналкокси; или

c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил;

кольцо B представляет собой тетразолил или 5-6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо B необязательно замещено заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4 алкила, C3-C4 циклоалкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галогеналкокси и циано; и где в случае замещения атома азота в кольце B заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;

кольцо C выбрано из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, 4-7-членного циклоалкила и 4-7-членного гетероциклила; где кольцо C необязательно замещено:

(a) заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце C заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;

(b) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил) и незамещенного C5-C6 гетероарила; или

(c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил;

L выбран из группы, состоящей из связи, O, S, NH, NCH3, (CH2)m, CH(CH3), C(CH3)2, CF2, CH2O, CH2S, CH(OH), CH2NH и CH2N(CH3), или L отсутствует так, что кольцо B и кольцо C конденсированы;

х выбран из группы, состоящей из O, S, SO, SO2, CH2, C(CH3)2, CF2 и CHCF3;

Z1 выбран из группы, состоящей из:

(i) C и N, когда кольцо A представляет собой 5- или 6-членный гетероарил,

(ii) C, когда кольцо A представляет собой 6-членный арил, и

(iii) CH, когда кольцо A представляет собой циклопропил;

m равно 1 или 4; и

n равно 1 или 2;

при условии, что, если кольцо A представляет собой 6-членный арил или 6-членный гетероарил, L отсутствует так, что кольцо B и кольцо C конденсированы;

при дополнительном условии, что, если кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 3 гетероатома, два из указанных гетероатомов должны представлять собой атомы азота;

при дополнительном условии, что, если кольцо A представляет собой незамещенный 6-членный арил, а L отсутствует, конденсированные кольца B и C представляют собой не незамещенный индолил или не индолил, замещенный одним или двумя атомами галогена; и

при дополнительном условии, что, если кольцо B представляют собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CF2; и кольцо C представляет собой фенил.

В последующем описании все ссылки на формулу I также включают в себя подвоплощения формулы I (т.е. формулы 1a, 1b и т.д.).

В настоящем документе также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более из фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Конкретные воплощения изобретения включают в себя фармацевтические композиции, приемлемые для внутривенной или пероральной доставки.

В настоящем документе также предложены пероральные лекарственные формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, приемлемых для пероральной доставки.

В настоящем документе также предложены парентеральные лекарственные формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, приемлемых для парентеральной доставки.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложены виды применения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний и расстройств. В некоторых воплощениях изобретения заболевания и расстройства, подлежащие лечению, выбраны из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство, подлежащее лечению, выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний кишечника (в том числе болезни Крона и язвенного колита), псориаза, отслоения сетчатки, пигментного ретинита, макулярной дегенерации, панкреатита, атопического дерматита, артрита (в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, спондилоартрита, подагры, ювенильного идиопатического артрита с системным началом (ЮИАСН), псориатического артрита), системной красной волчанки (СКВ), синдрома Шегрена, системной склеродермы, антифосфолипидного синдрома (АФС), васкулита, повреждения/заболеваний печени (неалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), ацетаминофеновой токсичности, гепатотоксичности), поражения/повреждения почек (нефрита, трансплантата почки, хирургического вмешательства, применения нефротоксических лекарственных средств, например цисплатина, острого повреждения почек (ОПП)), целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, отторжения трансплантата, ишемически-реперфузионного повреждения солидных органов, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), сердечно-сосудистой катастрофы (ССК, инсульта), инфаркта миокарда (ИМ), атеросклероза, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), спинальной мышечной атрофии (СМА), аллергических заболеваний (в том числе бронхиальной астмы и атопического дерматита), рассеянного склероза, диабета I типа, гранулематоза Вегенера, саркоидоза легких, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, связанного с интерлейкин-1-превращающим ферментом (ИПФ, также известным как каспаза-1), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, TRAPS), периодонтита, синдрома дефицита эссенциального гена-модулятора F-каппа-B (NEMO) (также известного как IKK гамма или IKKG)), синдрома дефицита убиквитинлигазы-1 окисленного гемом регуляторного железосвязывающего белка (HOIL-1) (также известной как RBCKl), синдрома дефицита комплекса сборки линейной цепи убиквитина (linear ubiquitin chain assembly compleх, LUBAC), гематологических и солидных органных злокачественных опухолей, бактериальных инфекций и вирусных инфекций (таких как туберкулез и грипп) и лизосомных болезней накопления (в частности, болезни Гоше и болезней, включающих в себя GM2-ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозаминурию, болезнь накопления холестерилового эфира, хроническую недостаточность гексозаминидазы A, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, GM1-ганглиозидоз, муколипидоз, детскую болезнь накопления свободной сиаловой кислоты, ювенильную недостаточность гексозаминидазы A, болезнь Краббе, дефицит лизосомной кислой липазы, метахроматическую лейкодистрофию, мукополисахаридозы, множественный дефицит сульфатазы, болезнь Ниманна-Пика, неврональный цероидный липофусциноз, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандхоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана).

В некоторых воплощениях изобретения заболевания и расстройства, подлежащие лечению, выбраны из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита и дегенеративных изменений сетчатки.

В некоторых воплощениях изобретения в настоящем документе предложены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства терапевтически эффективным количеством соединения формулы I или его терапевтически приемлемой соли, где заболевание или расстройство связано с воспалением и/или некроптозом. В некоторых воплощениях изобретения указанное заболевание или расстройство выбрано из конкретных заболеваний и расстройств, перечисленных в настоящем документе.

В некоторых воплощениях изобретения в настоящем документе предложены способы ингибирования активности киназы RIP1 посредством приведения клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Все предложенные в настоящем документе химические формулы и генерические химические структуры следует интерпретировать с точки зрения обеспечения правильной валентности и стабильных химических связей между атомами, как понятно обычным специалистам в данной области техники. В тех случаях, где это приемлемо, заместители могут быть связаны с более чем одним смежным атомом (например, алкил включает в себя метилен, в котором присутствует две связи).

В приведенных в настоящем документе химических формулах «атом галогена» или «галоген» относится к атому фтора, хлора и брома (т. е. F, Cl, Br).

Алкил, если конкретно не определено иное, относится к необязательно замещенной прямоцепочечной или разветвленной C1-C12 алкильной группе. В некоторых воплощениях изобретения алкил относится к C1-C6 алкильной группе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Замещенные алкильные группы, приведенные в настоящем документе, замещены одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, циано, трифторметила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, C3-C6 циклоалкила, фенила, OH, CO2H, CO2(C1-C4 алкил), NH2, NH(C1-C4 алкил), N(C1-C4 алкил)2, NH(C=O) C1-C4 алкила, (C=O)NH(C1-C4 алкил), (C=O)N(C1-C4 алкил)2, S(C1-C4 алкил), SO(C1-C4 алкил), SO2(C1-C4 алкил), SO2NH(C1-C4 алкил), SO2N(C1-C4 алкил)2 и NHSO2(C1-C4 алкил). В некоторых воплощениях изобретения замещенная алкильная группа имеет 1 или 2 заместителя. В некоторых воплощениях изобретения алкильная группа не замещена.

Циклоалкил, если конкретно не определено иное, относится к необязательно замещенной C3-C12 циклоалкильной группе и включает в себя конденсированные, спироциклические и мостиковые бициклические группы, где заместители выбраны из группы, состоящей из атома галогена, циано, трифторметила, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, C3-C6 циклоалкила, фенила, OH, CO2H, CO2(C1-C4 алкил), NH2, NH(C1-C4 алкил), N(C1-C4 алкил)2, NH(C=O) C1-C4 алкил, (C=O)NH(C1-C4 алкил), (C=O)N(C1-C4 алкил)2, S(C1-C4 алкил), SO(C1-C4 алкил), SO2(C1-C4 алкил), SO2NH(C1-C4 алкил), SO2N(C1-C4 алкил)2 и NHSO2(C1-C4 алкил). В некоторых воплощениях изобретения циклоалкил относится к C3-C6 циклоалкильной группе. В некоторых воплощениях изобретения C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена атомами галогена в количестве от 1 до трех. В некоторых воплощениях изобретения C3-C6 циклоалкильная группа необязательно замещена атомами фтора в количестве от 1 до трех. Примеры C3-C6 циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры C3-C12 циклоалкильных групп дополнительно включают бицикло[3.1.0]гексил, бицикло[2.1.1]гексил, циклогептил, бицикло[4.1.0]гептил, спиро[4.2]гептил, циклооктил, спиро[4.3]октил, спиро[5.2]октил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, адамантил, декалинил и спиро[5.4]деканил. В тех случаях, где это приемлемо, циклоалкильные группы могут быть конденсированы с другими группами так, что между циклоалкильной группой и другой кольцевой системой (например, кольцом C формулы I) существует более чем одна химическая связь. В некоторых воплощениях изобретения циклоалкильная группа не замещена.

Галогеналкил, если конкретно не определено иное, относится к прямоцепочечной или разветвленной C1-C12 алкильной группе, где один или более атомов водорода замещены атомом галогена. В некоторых воплощениях изобретения галогеналкил относится к C1-C6 галогеналкильной группе. В некоторых воплощениях изобретения от 1 до 3 атомов водорода галогеналкильной группы замещены атомом галогена. В некоторых воплощениях изобретения каждый атом водорода галогеналкильной группы замещен атомом галогена (например, трифторметил). В некоторых воплощениях изобретения галогеналкил является таким, как определено в настоящем документе, где атом галогена в каждом случае представляет собой атом фтора. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил и пентафторэтил.

Алкокси, если конкретно не определено иное, относится к прямоцепочечной или разветвленной C1-C12 алкильной группе, где в каждом случае между двумя атомами углерода присутствует один или более атомов кислорода. В некоторых воплощениях изобретения алкокси относится к C1-C6 алкоксигруппе. В некоторых воплощениях приведенные в настоящем документе C1-C12 алкоксигруппы имеют один атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OC(CH3)3, CH(CH3)OCH3, CH2CH(CH3)OCH3, CH(CH3)OCH2CH3, CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3 и CH2OCH2OCH2OCH3.

Циклоалкокси, если конкретно не определено иное, относится к C4-C10 или C4-C6 алкоксигруппе, как определено выше, где группа является циклической и содержит один атом кислорода. Примеры циклоалкоксигрупп включают оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.

Галогеналкокси, если конкретно не определено иное, относится к прямоцепочечной или разветвленной C1-C6 галогеналкильной группе, как определено выше, где в каждом случае между двумя атомами углерода присутствует один или более атомов кислорода. В некоторых воплощениях приведенные в настоящем документе C1-C6 галогеналкоксигруппы имеют один атом кислорода. Примеры галогеналкоксигрупп включают OCF3, OCHF2 и CH2OCF3.

Тиоалкил, если конкретно не определено иное, относится к C1-C12 или C1-C6 алкоксигруппе, как определено выше, где атом кислорода замещен атомом серы. В некоторых воплощениях изобретения тиоалкильные группы могут включать атомы серы, замещенные одним или двумя атомами кислорода (т.е. алкилсульфоны и алкилсульфоксиды). Примерами тиоалкильных групп являются группы, примеры которых приведены выше в определении алкокси, где в каждом случае каждый атом водорода замещен атомом серы.

Тиоциклоалкил, если конкретно не определено иное, относится к C4-C10 или C4-C6 тиоалкильной группе, как определено выше, где эта группа является циклической и содержит один атом серы. В некоторых воплощениях изобретения атом серы тиоциклоалкильной группы замещен одним или двумя атомами кислорода (т.е. циклический сульфон или сульфоксид). Примеры тиоциклоалкильных групп включают тиетанил, тиоланил, тианил, 1,1-диоксотиоланил и 1,1-диоксотианил.

Гетероциклил, если конкретно не определено иное, относится к отдельному насыщенному или частично ненасыщенному 4-8-членному кольцу, имеющему в кольце по меньшей мере один атом, отличающийся от атома углерода, где этот атом выбран из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы; этот термин также включает в себя множественные конденсированные кольцевые системы, имеющие по меньшей мере одно такое насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, при этом множественные конденсированные кольцевые системы имеют от 7 до 12 атомов и дополнительно описаны ниже. Таким образом, этот термин включает в себя отдельные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3, 4, 5, 6, 7 или 8-членные кольца) из атомов углерода в количестве от около 1 до 7 и гетероатомов в кольце в количестве от около 1 до 4, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы. Кольцо может быть C-разветвленным (т.е. замещенным C1-C4 алкилом). Кольцо может быть замещено одной или более (например, 1, 2 или 3) группами оксо, и атомы серы и азота могут также присутствовать в их окисленных формах. Примеры гетероциклов включают без ограничений азетидинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро- и мостиковых связей, допустимых правилами валентности. Должно быть понятно, что отдельные кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также должно быть понятно, что точка присоединения множественной конденсированной кольцевой системы (как определено выше для гетероцикла) может находиться в любом положении множественной конденсированной кольцевой системы. Также должно быть понятно, что точка присоединения гетероцикла или множественной гетероциклической кольцевой системы может находиться при любом подходящем атоме гетероциклильной группы, включая атом углерода и атом азота. Примеры гетероциклов включают без ограничений азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензоксазинил, дигидрооксазолил, хроманил, 1,2-дигидропиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, спиро[циклопропан-1,1'-изоиндолинил]-3'-он, изоиндолинил-1-он, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, имидазолидин-2-он, N-метилпиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, 1,4-диоксан, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиран, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан, 2-азаспиро[3.3]гептан, (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан, (1S,4 S)-2-азабицикло[2.2.2]октан, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан и пирролидин-2-он.

В некоторых воплощениях изобретения гетероциклил представляет собой C4-C10 гетероциклил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. В некоторых воплощениях изобретения гетероциклильная группа не является ни бициклической, ни спироциклической. В некоторых воплощениях изобретения гетероциклил представляет собой C5-C6 гетероциклил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, где в случае наличия 3 гетероатомов по меньшей мере 2 представляют собой атомы азота.

Арил, если конкретно не определено иное, относится к отдельному полностью углеродному кольцу или к множественной конденсированной, полностью углеродной кольцевой системе, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, и где арильная группа имеет от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода, от 6 до 12 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Арил включает в себя фенильный радикал. Арил также включает в себя множественные конденсированные кольцевые системы (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), имеющие от около 9 до 20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (т.е. карбоциклы). Такие множественные конденсированные кольцевые системы необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогрупп на любой карбоциклической части множественной конденсированной кольцевой системы. Кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро- и мостиковых связей, допустимых правилами валентности. Следует понимать, что точка присоединения множественной конденсированной кольцевой системы, как определено выше, может находиться в любом положении кольцевой системы, включая ароматическую или карбоциклическую часть кольца. Примеры арильных групп включают фенил, инденил, нафтил, 1, 2, 3, 4-тетрагидронафтил, антраценил и т. п.

Гетероарил, если конкретно не определено иное, относится к 5-6-членному ароматическому кольцу, имеющему в кольце по меньшей мере один атом, отличающийся от атома углерода, где этот атом выбран из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарил» также включает в себя множественные конденсированные кольцевые системы, имеющие от 8 до 12 атомов и имеющие по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо, и такие множественные конденсированные кольцевые системы дополнительно описаны ниже. Таким образом, «гетероарил» включает в себя отдельные ароматические кольца из атомов углерода в количестве от около 1 до 6 и около 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы. Атомы серы и азота могут также присутствовать в окисленной форме при условии, что кольцо является ароматическим. Примеры гетероарильных кольцевых систем включают без ограничений пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил. «Гетероарил» также включает множественные конденсированные кольцевые системы (например, кольцевые системы, содержащие 2 или 3 кольца), где гетероарильная группа, как определено выше, конденсирована с одним или более чем одним кольцом, выбранным из гетероарилов (с образованием, например, нафтиридинила, такого как 1,8-нафтиридинил), гетероциклов (с образованием, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтиридинила, такого как 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил), карбоциклов (с образованием, например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, имидазолила) с образованием множественной конденсированной кольцевой системы. Таким образом, гетероарил (отдельное ароматическое кольцо или множественная конденсированная кольцевая система) имеет от 1 до 15 атомов углерода и около 1-6 гетероатомов в пределах гетероарильного кольца. Такие множественные конденсированные кольцевые системы могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2, 3 или 4) оксогруппами на карбоциклической или гетероциклической части конденсированного кольца. Кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены друг с другом посредством конденсированных, спиро- и мостиковых связей, допустимых правилами валентности. Должно быть понятно, что отдельные кольца множественной конденсированной кольцевой системы могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также должно быть понятно, что точка присоединения множественной конденсированной кольцевой системы (как определено выше для гетероарила) может находиться в любом положении множественной конденсированной кольцевой системы, включая гетероарильную, гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть множественной конденсированной кольцевой системы. Также должно быть понятно, что точка присоединения гетероарила или множественной гетероарильной кольцевой системы может находиться при любом подходящем атоме гетероарила или гетероарильной множественной конденсированной кольцевой системы, включая атом углерода и гетероатом (например, атом азота). Примеры гетероарилов включают без ограничений пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, тиенил, индолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, хиноксалил, хиназолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, бензофуранил, бензимидазолил, тианафтенил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил-4(3H)-он, триазолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол и 3b,4,4a,5-тетрагидро-1H-циклопропан[3,4]цикло-пента[1,2-c]пиразол.

Используемый в настоящем документе термин «хиральный» относится к молекулам, обладающим свойством неналагаемости его двойника, представляющего собой его зеркальное отображение, при этом термин «ахиральный» относится к молекулам, налагаемым друг на друга с их двойником, представляющим собой его зеркальное отображение.

Используемый в настоящем документе термин «стереоизомеры» относится к соединениям, имеющим идентичный химический состав, но различающимся расположением атомов или групп в пространстве.

Используемая в настоящем документе волнистая линия «», пересекающая связь в химической структуре, указывает на точку присоединения связи, которую эта волнистая линия пересекает в химической структуре, к остальной части молекулы.

Используемый в настоящем документе термин «C-связанный» означает, что группа, описываемая этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода.

Используемый в настоящем документе термин «N-связанный» означает, что группа, описываемая этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома азота.

«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные свойства, и различную реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методик высокой разрешающей способности, таких как электрофорез и хроматография.

«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, представляющим собой не налагаемые друг на друга зеркальные отображения друг друга.

Стереохимические определения и правила, используемые в настоящем документе, по существу соответствуют определениям и правилам, описанным в руководствах S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереохимических формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включающие без ограничений диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, формируют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального (-ых) центра (-ов). Префиксы d и l или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер может также называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может образоваться в отсутствие стереоселективности или стереоспецифичности химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, не обладающей оптической активностью.

При изображении связи в формуле соединения не стереохимическим образом (например, на плоскости) атом, к которому присоединена связь, включает в себя все стереохимические возможности. Должно быть понятно, что при изображении связи в формуле соединения заданным стереохимическим образом (например, полужирным шрифтом, в виде «жирной» клиновидной связи, штриховой линии или штриховой клиновидной связи) атом, к которому присоединена стереохимическая связь, чаще всего находится в изображенной абсолютной стереоизомерной конфигурации, если особо не отмечено иное. В одном воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 51% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 80% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 90% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 95% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 97% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 98% изображенного абсолютного стереоизомера. В другом воплощении изобретения соединение может составлять по меньшей мере 99% изображенного абсолютного стереоизомера.

Используемый в настоящем документе термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимно превращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, например кето-енольной и имино-энаминной изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых из электронов связи.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают без ограничений воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является молекула воды.

Используемый в настоящем документе термин «защитная группа» относится к заместителю, обычно используемому для блокирования или защиты конкретной функциональной группы на соединении. Например, амино-защитная группа представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Приемлемые амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, «гидрокси-защитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, которая блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Приемлемые защитные группы включают ацетил и силил. «Карбокси-защитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Часто используемые карбокси-защитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и т.п. Общее описание защитных групп и их использования см. в кн. P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006.

Используемый в настоящем документе термин «млекопитающее» включает без ограничений людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» подразумевают как включающий в себя соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях, описанных в настоящем документе. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в приемлемом инертном растворителе. Примеры солей, образованных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, в том числе замещенных аминов, циклических аминов, природных аминов и т.п., таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в приемлемом инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодисто-водородная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая кислоты и т.п. Они также включают соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислые функциональные группы, которые позволяют преобразовывать соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.

Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным путем. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны исходной форме соединения.

В дополнение к солевым формам в настоящем изобретении предложены соединения, которые имеют форму пролекарства. Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к тем соединениям, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях с образованием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в окружающей среде eх vivo. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар трансдермального пластыря с приемлемым ферментом или химическим реагентом.

Пролекарства по изобретению включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, из двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединена посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидрокси- или карбоновокислотной группой соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают без ограничений 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин.

Этот термин также охватывает другие виды пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединения по изобретению может быть дериватизирована в виде амида или алкилэфира. В качестве другого примера соединения по данному изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть дериватизированы в виде пролекарств путем преобразования гидроксигруппы в группу, такую как, без ограничений, фосфатноэфирная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в публикации Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. В изобретение также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства, сложные эфиры сульфонаты и сложные эфиры сульфаты гидроксигрупп. Изобретение также охватывает дериватизацию гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкилэфир, необязательно замещенный группами, включающими без ограничений сложноэфирные, аминные и карбоновокислотные функциональные группы, или соединение, где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в публикации J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы такой группой, как (C1-6)алканоилоксиметил, 1-((C1-6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-6)алканоилокси)этил, (C1-6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-6)алканоил, альфа-амино(C1-4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая альфа-аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы полуацеталевой формы углевода).

Дополнительные примеры пролекарственных производных см., например, в документах: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Teхtbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждый из которых конкретно включен в настоящий документ посредством ссылки.

Дополнительно в настоящем изобретении предложены метаболиты соединений по изобретению. Используемый в настоящем документе «метаболит» относится к продукту, образованному посредством метаболизма указанного соединения или его соли в организме. Такие продукты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения.

Продукты, представляющие собой метаболиты, обычно идентифицируют путем получения радиоактивно меченного (например, 14C или 3H) изотопа соединения по изобретению, введения его парентерально в обнаружимой дозе (например, превышающей около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку с предоставлением достаточного времени для протекания метаболизма (обычно от около 30 секунд до 30 часов) и выделения продуктов его преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделяются, поскольку они являются мечеными (другие выделяют с использованием антител, способных к связыванию эпитопов, сохраняющихся в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным путем, например, с помощью анализа масс-спектра (МС), жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ/МС) или ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же путем, как при традиционных исследованиях метаболизма лекарственных средств, хорошо известных специалистам в данной области техники. Продукты, представляющие собой метаболиты, если они иначе не обнаруживаются in vivo, полезны при диагностических анализах определения терапевтической дозировки соединений по изобретению.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и предусмотрены для включения в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для видов применения, рассматриваемых настоящим изобретением, и предусмотрены для включения в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают асимметрическими атомами углерода (оптическими центрами) или двойными связями; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) предусмотрены для включения в объем настоящего изобретения.

Используемый в настоящем документе термин «композиция» предусмотрен для включения продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, образованного прямым или непрямым путем в результате комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах. Под «фармацевтически приемлемым» подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами лекарственной формы и не причинять вреда ее реципиенту.

Термины «лечить» и «лечение» относятся к обоим видам лечения - к терапевтическому лечению и/или к профилактическому лечению или превентивным мерам, где цель состоит в предотвращении или замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как, например, развитие или распространение рака. Для целей данного изобретения полезные или желательные клинические результаты включают без ограничений облегчение симптомов, понижение степени заболевания или расстройства, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания или расстройства, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния или расстройства и ремиссию (либо частичную, либо полную), обнаружимую или не обнаружимую. «Лечение» может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в отсутствие получения пациентом лечения. Нуждающиеся в лечении включают как тех, кто уже страдает заболеванием или расстройством, так и тех, кто имеет склонность к развитию заболевания или расстройства, либо тех, у кого необходимо предотвращать развитие заболевания или расстройства.

Выражение «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое приводит к (i) лечению или предотвращению конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослаблению, улучшению или устранению одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращению или задержке развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Для терапии рака эффективность можно определять количественно, например, путем оценки времени до прогрессирования (ВДП) заболевания и/или определения частоты ответа (ЧО).

Термин «биодоступность» относится к системной биодоступности (т.е. к концентрациям в крови/плазме крови) данного количества лекарственного средства, введенного пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, который указывает на количественное определение обоих показателей - времени (скорости) и общего количества (степени) достижения лекарственным средством общего кровообращения из введенной дозированной формы.

ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ RIP1

В настоящем изобретении предложены новые соединения, имеющие общую формулу I:

(I)

где R1, х, Z1, L, n, кольцо A, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе.

В некоторых воплощениях формулы (I) кольцо A выбрано из группы, состоящей из циклопропила, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо A необязательно замещено:

(a) заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце A заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;

(b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C4-C6 гетероциклила, C5-C6 гетероарила, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2-(C5-C6 гетероарил), CH2CH2-(C5-C6 гетероарил); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси и C1-C6 галогеналкокси; или

(c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил; и

кольцо C выбрано из группы, состоящей из фенила, 5-6-членного гетероарила, 5-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила; где кольцо C необязательно замещено:

(a) заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил); где в случае замещения атома азота в кольце C заместитель представляет собой не атом галогена, не циано или не C1-C6 алкокси, не C1-C6 галогеналкокси или не C1-C6 тиоалкил, в котором атом кислорода или серы связан непосредственно с атомом азота;

(b) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, CH2-(C4-C6 гетероциклил), CH2CH2-(C4-C6 гетероциклил) и незамещенного C5-C6 гетероарила; или

(c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, C5-C6 гетероарил, C4-C6 гетероциклил или C4-C6 циклоалкил.

В некоторых воплощениях изобретения R1 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила и изопропила. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H. В других воплощениях изобретения R1 представляет собой метил.

В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой CH2. В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой CF2. В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой O, и Z1 представляет собой C. В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой S, и Z1 представляет собой C.

В некоторых воплощениях изобретения х представляет собой O, Z1 представляет собой CH, и кольцо A представляет собой циклопропил.

В некоторых воплощениях изобретения L представляет собой (CH2)m, и m равно 1 или 2. В некоторых воплощениях изобретения L представляет собой (CH2)m, и m равно 1. В других воплощениях изобретения L отсутствует так, что кольцо B и кольцо C конденсированы.

В некоторых воплощениях изобретения n равно 1.

В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой незамещенный циклопропил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил, замещенный 1-2 C1-C4 алкильными группами. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-C4 алкила, фенила или бензила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой циклопропил, замещенный одним или двумя атомами галогена. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A является таким, как определено в этом параграфе, и n равно 1. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A является таким, как определено в этом параграфе, и х выбран из группы, состоящей из CH2, C(CH3)2, CF2 и CHCF3.

В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода или серы. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода или серы, где 5-членный гетероарил является незамещенным или замещен C1-C4 алкилом. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только 2 атома азота, где 5-членный гетероарил является незамещенным или замещен C1-C4 алкилом. В некоторых воплощениях изобретения, где кольцо A является таким, как определено в этом параграфе, х представляет собой CH2 или O.

В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой незамещенный 6-членный арил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 6-членный арил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-C4 алкила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 6-членный арил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и метила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой 6-членный арил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и метила.

В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 атомов азота в кольце. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, имеющий в качестве гетероатомов только от 1 до 2 атомов азота и от 0 до 1 атома кислорода или серы в кольце. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B выбрано из группы, состоящей из фуранила, пирролила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и триазолила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой пиразолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой имидазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой оксазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой тиазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой триазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой оксадиазолил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо B представляет собой пиридинил или пиримидинил. В некоторых воплощениях данного параграфа кольцо B является незамещенным.

В некоторых воплощениях изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. В одном воплощении изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. В других воплощениях изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой 5-7-членный циклоалкил. В других воплощениях изобретения, где L отсутствует так, что кольца B и C конденсированы, кольцо C представляет собой фенил. В некоторых воплощениях данного параграфа кольцо C является незамещенным.

В некоторых воплощениях изобретения, где L присутствует, кольцо C представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В других воплощениях изобретения, где L присутствует, кольцо C представляет собой незамещенный фенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a):

(I(a))

или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, х, Z1, L, n, кольцо A, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе, где

Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8;

каждый RZ независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CH2(C3-C6 циклоалкил), C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 тиоалкила, CH2(C4-C6 циклоалкокси), CH2(C4-C6 тиоциклоалкил), фенила, бензила, 4-6-членного гетероциклила; и 5-6-членного гетероарила;

каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CH2(C3-C6 циклоалкил), C1-C6 галогеналкила, CH2(C4-C6 циклоалкокси), CH2(C4-C6 тиоциклоалкил), фенила и бензила;

где Z1 представляет собой N только в случае, если х представляет собой CH2, CF2, CH(CH3), CH(CF3), C(CH3)2 или CH(OH);

где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ;

где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 6-членную гетероарильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу;

где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 6-членную гетероарильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу.

В некоторых воплощениях формулы I(a) R1 выбран из H и CH3. В некоторых воплощениях R1 представляет собой H. В других воплощениях R1 представляет собой CH3.

В некоторых воплощениях формулы I(a) x представляет собой CH2 или O; Z1 представляет собой C; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ, NH, NCH3. В некоторых воплощениях формулы I(а) х представляет собой CH2 или O; Z1 представляет собой C; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CH и NH.

В некоторых воплощениях формулы I(a) х представляет собой CH2; Z1 представляет собой N; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ, NH, NCH3, где по меньшей мере один из Z2, Z3 и Z4 представляет собой CRZ. В некоторых воплощениях формулы I(a) х представляет собой CH2; Z1 представляет собой N; и Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CH и NH, где по меньшей мере один из Z2, Z3 и Z4 представляет собой CH.

В некоторых воплощениях формулы I(a) n равно 1.

В некоторых воплощениях формулы I(a) соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:

где каждый из R9 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила, бензила, C4-C6 гетероциклила, CH2-(C3-C6 циклоалкил), CH2-(C3-C6 циклоалкил, замещенный 1-2 атомами фтора) и CH2-(C4-C6 гетероциклил).

В некоторых воплощениях каждый R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, CH2CH2OCH3, C3-C4 циклоалкила, C3-C4 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, CH2-(C3-C4 циклоалкил), CH2-(C3-C4 циклоалкил, замещенный 1-2 атомами фтора), и CH2-(C4 гетероциклил).

В некоторых воплощениях формулы I(a) соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:

В некоторых из описанных выше воплощений формулы I(a) R1 представляет собой H или метил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(b):

(I(b))

или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, х, L, n, кольцо A, кольцо B и кольцо C являются такими, как описано в настоящем документе, где

Z1 представляет собой CH; и

R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CO2(C1-C6 алкил), фенила, бензила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, -CH2(C3-C6 циклоалкил) и -CH2(C4-C6 гетероциклил); при условии, что каждый из R2 и R3 отличаются от H или галогена, и один должен представлять собой C1-C4 алкил.

В некоторых воплощениях формулы I(b) R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, атома фтора, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, CO2(C1-C6 алкил), фенила, бензила, 5-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, -CH2(C3-C6 циклоалкил) и -CH2(C4-C6 гетероциклил); при условии, что каждый из R2 и R3 отличается от H или галогена, и один должен представлять собой C1-C4 алкил.

В некоторых воплощениях формулы I(b) R2 и R3 каждый независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.

В некоторых воплощениях формулы I(b) R1 представляет собой H или метил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где

выбрано из группы, состоящей из:

где

Y выбран из группы, состоящей из O, S, SO и SO2;

х1, х2 и х3 каждый независимо представляет собой N или CH, где 1 или 2 из х1, х2 и х3 представляет собой N;

х4 и х5 каждый независимо представляет собой N или CH;

R5a и R5b каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, фенила, бензила, -CH2(C3-C6 циклоалкил); и 5-6-членного гетероарила; где R5a и R5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может образовать 3-5-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора, или 4-5-членный циклоалкокси;

R6a и R6b каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, фенила, моно- или дифторфенила, бензила, -CH2(C3-C6 циклоалкил); и 5-6-членного гетероарила; где R6a и R6b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, может образовать 3-5-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора, или 4-5-членный циклоалкокси;

где, когда R5a и R6a каждый представляет собой H, R5b и R6b могут вместе образовать 3- или 4-членный циклоалкил;

и где только два из R5a, R5b, R6a и R6b могут в каждом случае отличаться от H;

R7 выбран из группы, состоящей из H, незамещенного C1-C4 алкила, C3-C6 циклоалкила и C4-C6 циклоалкокси;

R10 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила, фенила и бензила; и

R11 выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, циано, C1-C4 алкила и C1-C4 галогеналкила.

В некоторых воплощениях изобретения Y представляет собой O.

В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H.

В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; и R6a и R6b каждый независимо представляет собой C1-C4 алкил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой H; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой H; и R6b представляет собой C1-C4 алкил или C1-C4 галогеналкил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой метил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил или C3-C4 циклоалкил. В некоторых воплощениях изобретения R5a и R5b каждый представляет собой H; R6a представляет собой метил; и R6b представляет собой фенил.

В некоторых воплощениях изобретения R5a и R6a каждый представляет собой H, и R5b и R6b вместе образуют циклопропил или циклобутил; и Y представляет собой O.

В некоторых воплощениях изобретения R7 представляет собой H или метил.

В некоторых воплощениях изобретения R10 выбран из группы, состоящей из H, C1-C4 алкила, C3-C4 циклоалкила, фенила и бензила.

В некоторых воплощениях изобретения R11 выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, метила и трифторметила.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где

выбрано из группы, состоящей из:

где R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R10 и R11 являются такими, как определено выше; и Y представляет собой O.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где

выбрано из группы, состоящей из:

где R6a и R11 являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения R6a представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения R11 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 галогеналкил или фенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где

представляет собой

где R6a и R6b являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения R6a и R6b каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила или фенила; при условии, что, если один из R6a и R6b представляет собой фенил, другой представляет собой H. В некоторых воплощениях изобретения R6a и R6b вместе образуют C3-C6 циклоалкил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I, I(a) и I(b), где

представляет собой

где R6a является таким, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения R6a выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 галогеналкила или фенила. В некоторых воплощениях изобретения R6a представляет собой фенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) или I(b), где

выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , и ; где

R12 выбран из группы, состоящей из атома галогена и метила; и

t равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях изобретения R12 представляет собой атом фтора, и t равно 1 или 2. В некоторых воплощениях изобретения t равно 0.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) или I(b), где

представляет собой;

где R12 и t являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 выбран из атомов фтора и хлора. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 представляет собой атом фтора, и t равно 1 или 2.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) или I(b), где

представляет собой ;

где R12 и t являются такими, как определено выше. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 выбран из атомов фтора и хлора. В некоторых воплощениях изобретения каждый R12 представляет собой атом фтора, и t равно 1 или 2.

В настоящем документе также предложены конкретные стереоизомеры соединений каждого из описанных выше воплощений формул I, I(a) и I(b):

(I)

(I(a))

(I(b))

и каждый из заместителей является таким, как определено выше.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где каждый из заместителей является таким, как определено выше.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где R1 представляет собой H, метил или этил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; R12 представляет собой F или Cl; и t представляет собой 0, 1, 2 или 3. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой метил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила и C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора; R12 представляет собой F; и t равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где каждый из заместителей является таким, как определено выше.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где R1 представляет собой H, метил или этил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; R12 представляет собой F или Cl; и t представляет собой 0, 1, 2 или 3. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой метил; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила и C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора; R12 представляет собой F; и t равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где R1, кольцо A, Z1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где R1, кольцо A, Z1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где R1, кольцо A, Z1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе, и Y представляет собой NH или O. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где каждый R13 представляет собой галоген или C1-C4 алкил, v равно 0-2; и R1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения каждый R13 представляет собой F или метил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где каждый R13 представляет собой галоген или C1-C4 алкил, v равно 0-2; и R1, х и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения каждый R13 представляет собой F или метил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где каждый R13 представляет собой галоген или C1-C4 алкил, v равно 0-2; Y представляет собой NH или O; и R1, х, и R6b являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H, метил или этил. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; х представляет собой CH2 или O; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R1 представляет собой H или метил; кольцо A представляет собой 6-членный арил или 5-членный гетероарил; Z1 представляет собой C или N; х представляет собой CH2 или O; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил. В некоторых воплощениях изобретения каждый R13 представляет собой F или метил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил или C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил). В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, фенил, фторфенил или дифторфенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил или C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил). В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, фенил, фторфенил или дифторфенил.

В некоторых воплощениях в настоящем документе предложено соединение формулы I(a) формулы:

где Y представляет собой NH или O; R9 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 циклоалкила, замещенного 1-2 атомами фтора, C1-C6 галогеналкила, (C1-C4 алкокси)-C1-C2 алкила, фенила и бензила; и R6b является таким, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил или C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил или фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 тиоалкила, циано, фенила, бензила, CH2-(C3-C6 циклоалкил) и CH2CH2-(C3-C6 циклоалкил). В некоторых воплощениях изобретения R9 представляет собой H, C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил; и R6b представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, фенил, фторфенил или дифторфенил.

В настоящем документе также предложены воплощения, соответствующие каждому из описанных выше, где каждый заместитель является незамещенным, если это явным образом не представлено в воплощении.

Конкретные соединения формул I, I(a), I(b) и II (которые далее в настоящем документе в совокупности обозначены как «формула I») включают в себя следующие соединения, где каждое соединение образовано в результате конденсации между «левосторонним» амином (left-hand side, LHS амином), приведенным в таблице A, и «правосторонней» карбоновой кислотой (right-hand side, RHS кислотой), приведенной в таблице A, с образованием амида формулы I. Для упрощения атомы водорода не показаны. Все возможные комбинации LHS амина с RHS кислотой рассмотрены и включены в объем изобретения.

Таблица A

LHS амин RHS кислота
1 1
2 2
3 3
4 4
5 5
6 6
7 7
8 8
9 9
10 10
11 11
12 12
13 13
14 14
15 15
16 16
17 17
18 18
19 19
20 20
21 21
22 22
23 23
24 24
25 25
26 26
27 27
28 28
29 29
30 30
31 31
32 32
33 33
34 34
35 35
36 36
37 37
38 38
39 39
40 40
41 41
42 42
43 43
44 44
45 45
46 46
47 47
48 48
49 49
50 50
51 51
52 52
53 53
54 54
55 55
56 56
57 57
58 58
59 59
60 60
61 61
62 62
63 63
64 64
65 65
66 66
67 67
68 68
69 69
70 70
71 71
72 72
73 73
74 74
75 75
76 76
77 77
78 78
79 79
80 80
81 81
82 82
83 83
84 84
85 85
86 86
87 87
88 88
89 89
90 90
91 91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165

В одном воплощении в настоящем документе предложено соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:

5a-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоксамида;

5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида;

N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамида;

6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-2-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида;

6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;

1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

(S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида;

(S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,6,7,8-гексагидроциклогепта[c]пиразол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

5-(трет-бутил)-N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамида;

(S)-N-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамида;

N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксамида;

(S)-6-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида;

(S)-N-(7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-3,4,5,5a,6,6a-гексагидроциклопропа[e]индазол-1-карбоксамида;

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-3,4,5,5a,6,6a-гексагидроциклопропа[e]индазол-1-карбоксамида;

(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(R)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-(трет-бутил)-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;

(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида:

1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида; и

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида.

В одном воплощении в настоящем документе предложено соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:

5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида;

5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

(S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

(R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

5-(трет-бутил)-N-((S)-7-хлор-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(R)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-(трет-бутил)-N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;

(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;

(R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамида;

1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида; и

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида.

В другом воплощении в настоящем документе предложено соединение, выбранное из соединений, представленных в таблицах 1, 2, 3, 4 и 5 ниже. В одном воплощении изобретения соединение представляет собой соединение таблицы 1. В другом воплощении изобретения соединение представляет собой соединение таблицы 2.

В одном воплощении в настоящем документе предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

5-этил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-метил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)бензо[d]изотиазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид;

1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамида;

(S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида;

(S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида;

(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида;

1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-хлор-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида;

1-бензил-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

1-бензил-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(9-метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-7-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(циклопентилметил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(R)-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

(S)-1-(циклопентилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(циклогексилметил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбенизл)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-((S)-1-фенилэтил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(R)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5-дигидро-2H,3'H-спиро[фуран-3,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-6'-карбоксамида;

(S)-1-(4-хлорбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиримидин-8-карбоксамида;

(S)-1-этил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида;

5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

5-(2,4-дифторфенил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида;

(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;

(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;

(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбенизл)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида;

1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,5-c]пиримидин-1-карбоксамида;

(S)-5-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

1-циклопропил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

N-((S)-2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(2,3-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-1-(2,4-дифторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(4-фторбензил)-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

1-(4-хлорбензил)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида;

(S)-1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-имидазо[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-3H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-1,4'-pyran]-6-карбоксамида;

(S)-5-бензил-N-(2,3,4-триметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,6-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,5-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-1-(2,5-дифторбензил)-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-7-propyl-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;

7-этил-7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида;

1-(2,3-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

1-(2,4-дифторбензил)-N-((R)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида;

1-(2,3-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

1-(3,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

1-(2,4-дифторбензил)-N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

N-((S)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(4-фторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида;

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,3-дифторбензил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида; и

(S)-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(4-фторбензил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида.

СИНТЕЗ

Соединения формулы I можно получить способами, проиллюстрированными на схемах ниже, или способами, известными обычным специалистам в данной области техники. На схеме 1 ниже приведен пример способа получения соединения формулы I, где «R» представляет собой «правосторонний» строительный блок, образованный из карбоновокислотных промежуточных соединений иллюстративных схем 2-14 и 26-35 (в случае отсутствия L формулы I), или представляет собой соединение, полученное в соответствии с методиками, описанными в документе WO 2014/125444 (в случае наличия L). На схемах 15-25 показаны иллюстративные способы получения «левосторонних» лактамовых строительных блоков соединений формул I, I(a) и I(b).

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема 8

Схема 9

Схема 10

Схема 11

Изотиазолы получают таким же путем, как показано на схеме 11, путем замены NH2-OH на NH2-SH.

Схема 12


2 ч

Схема 13

Схема 14

Схема 15

Схема 16

Схема 17

Схема 18

Схема 19

Схема 20

Схема 21


ТФУ

Схема 22

Схема 23

Схема 24

Схема 25

Схема 26

Схема 27

Схема 28

Схема 29

Схема 30

Схема 31

Схема 32

Схема 33

Схема 34

Схема 35

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ВВЕДЕНИЕ

В настоящем документе предложены фармацевтические композиции или лекарственные препараты, содержащие соединения по изобретению (или их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства) и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных препаратов. В одном примере соединения формулы I можно включать в лекарственные формы путем смешивания при температуре окружающей среды при приемлемом pH и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, нетоксичными для реципиентов при применяемых дозировках и концентрациях в галеновой форме введения. pH лекарственной формы зависит, в основном, от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно в любом случае находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы I включают в лекарственную форму в ацетатном буферном растворе при pH 5. В другом воплощении изобретения соединения формулы I являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированной лекарственной формы или в виде водного раствора.

Композиции готовят, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, область доставки агента, способ введения, режим введения и другие факторы, известные практикующим врачам. В некоторых воплощениях изобретения при определении «эффективного количества» соединения для введения руководствуются такими соображениями, и оно представляет собой минимальное количество, необходимое для ингибирования активности киназы RIP1 с целью получения терапевтического эффекта у млекопитающего, подлежащего лечению. В дополнение к этому такое эффективное количество может быть меньшим, чем количество, являющееся токсичным для нормальных клеток или для всего организма млекопитающего.

В одном примере фармацевтически эффективное количество вводимого внутривенно или парентерально соединения по изобретению на одну дозу будет находиться в диапазоне доз от около 0,01 до 100 мг/кг, альтернативно от около 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки или альтернативно от около 0,3 до 15 мг/кг/сутки.

В другом воплощении изобретения пероральные единичные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от около 1 до около 1000 мг (например, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг или 1000 мг) соединения по изобретению. Суточные дозы в определенных воплощениях изобретения вводят либо в виде однократной суточной дозы, либо в разделенных дозах от двух до шести раз в день, либо в форме пролонгированного высвобождения. В случае взрослого человека массой тела 70 кг суммарная суточная доза, как правило, будет составлять от около 7 мг до около 1400 мг. Эту схему применения можно регулировать, чтобы обеспечить максимальный терапевтический ответ. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один раз или два раза в день.

В некоторых воплощениях изобретения вводят низкую дозу соединения по изобретению, чтобы получить терапевтическую пользу, при этом сводя к минимуму или предотвращая нежелательные явления.

Соединения по изобретению можно вводить любыми приемлемыми средствами, включающими пероральное, местное (включая трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, интраперитонеальное, внутрилегочное, внутрикожное, подоболочечное, эпидуральное и интраназальное, и, если это желательно для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное или подкожное введение. В конкретных воплощениях изобретения соединение формулы I вводят перорально. В других конкретных воплощениях изобретения соединение формулы I вводят внутривенно.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и т.д. Такие композиции могут содержать ингредиенты, традиционные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные действующие вещества.

Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Приемлемые носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в кн. Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Eхcipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. В лекарственные формы можно также включать один или более буферных растворов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматических веществ, корригентов, разбавителей и других известных добавок, обеспечивающих элегантную форму представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или способствующих приготовлению фармацевтического препарата (т.е. лекарственного препарата).

Приемлемые носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как углеводы, различные виды воска, растворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которое применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбирают на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения млекопитающим. Как правило, безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода, и другие нетоксичные растворители, которые растворяются в воде или смешиваются с ней. Приемлемые водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. В лекарственные формы можно также включать один или более буферных растворов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, придающих скольжение, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматических веществ, корригентов и других известных добавок, обеспечивающих элегантную форму представления лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или способствующих производству фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).

Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях и включают буферные растворы, такие как фосфатный, цитратный и другие буферные растворы на основе органических кислот; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты, такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и мета-крезол; низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные ПАВ, такие как Твин™, Плюроники™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активный фармацевтический ингредиент по изобретению (например, соединение формулы I или любое его воплощение) может быть также заключен в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или путем полимеризации на границе раздела фаз, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметилметацилат) микрокапсулы, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в кн. Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA.

Можно готовить препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы I или любого его воплощения) пролонгированного высвобождения. Подходящие примеры препаратов пролонгированного высвобождения включают полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I или любое его воплощение, которые имеют вид формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриксов пролонгированного высвобождения включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США № 3,773,919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата (Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), неразлагаемые сополимеры этилена и винилацетата (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981), разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как препарат ЛЮПРОН ДЕПО™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и леупролида ацетата), и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (EP 133,988A). Композиции пролонгированного высвобождения также включают соединения, заключенные в липосомы, которые могут быть получены способами, которые сами по себе известны (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; патенты США №№ 4,485,045 и 4,544,545; и EP 102,324A). Обычно липосомы представляют собой липосомы малого (приблизительно 200-800 Ангстрем) однослойного типа, в которых содержание липидов выше, чем около 30 моль% холестерина, где выбранное отношение регулируют для оптимальной терапии.

В одном примере соединения формулы I или их воплощение можно включать в лекарственные формы путем смешивания при температуре окружающей среды при приемлемом pH и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, нетоксичными для реципиентов при применяемых дозировках и концентрациях с получением галеновой формы введения. pH лекарственной формы зависит, в основном, от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно в любом случае находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы I (или его воплощение) включают в лекарственную форму в ацетатном буферном растворе при pH 5. В другом воплощении изобретения соединения формулы I или их воплощения являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированной лекарственной формы или в виде водного раствора.

Примером приемлемой пероральной дозированной формы, предложенной в настоящем документе, является таблетка, содержащая от около 1 до около 500 мг (например, около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 30 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 150 мг, 250 мг, 300 мг и 500 мг) соединения по изобретению, объединенного с приемлемыми количествами безводной лактозы, кроскармеллозы натрия, поливинилпирролидона (ПВП) K30 и стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе, а затем смешивают с раствором ПВП. Полученную в результате композицию можно высушивать, гранулировать, смешивать со стеаратом магния и прессовать в форму таблетки, используя традиционное оборудование.

Лекарственные формы соединения по изобретению (например, соединения формулы I или его воплощения) могут иметь форму стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эту суспензию можно включать в лекарственную форму, как известно на уровне техники, используя упомянутые выше приемлемые диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть приготовлен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к этому в качестве растворителя или суспензионной среды можно традиционно применять стерильные нелетучие масла. С этой целью можно применять любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. В дополнение к этому при приготовлении инъекционных препаратов можно подобным образом использовать жирные кислоты, например олеиновую кислоту.

Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом-носителем для получения единичной дозированной формы, изменяется в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и от конкретного способа введения. Например, лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, объединенного с целесообразным и удобным количеством вещества-носителя, которое может изменяться от около 5 до около 95 масс. % от общего количества композиции. Фармацевтическую композицию можно готовить таким образом, чтобы обеспечить легко измеримые количества для введения. Например, для выполнения инфузии подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента.

Лекарственные формы, приемлемые для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предусмотренного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, в которые можно включать суспендирующие агенты и загустители.

Лекарственные формы могут быть упакованы в контейнеры, содержащие однократную дозу или множественные дозы, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные непосредственно перед применением, готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа.

Таким образом, одно воплощение изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В следующем воплощении изобретение включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В случае локализации мишени для связывания в головном мозге в некоторых воплощениях изобретения предложено соединение формулы I (или его воплощение), проходящее через гематоэнцефалический барьер. В этих воплощениях предложенные в настоящем документе соединения в качестве потенциальных терапевтических средств при неврологических заболеваниях проявляют достаточную проницаемость для гематоэнцефалического барьера. В некоторых воплощениях изобретения проницаемость для гематоэнцефалического барьера оценивают путем определения отношения количества свободного соединения в головном мозге/плазме крови (Bu/Pu), которое определяют количественно в фармакокинетических исследованиях in vivo у грызунов или другими способами, известными специалистам в данной области техники (см., например, Liu, х. et al., J. Pharmacol. Eхp. Therap., 325:349-56, 2008).

Некоторые неврологические заболевания связаны с увеличением проницаемости гематоэнцефалического барьера так, что соединение формулы I (или его воплощение) может быть легко введено в головной мозг. При сохранении интактного гематоэнцефалического барьера в данной области техники существует несколько подходов для транспортировки через него молекул, включающих без ограничений физические способы, способы, основанные на липидах, и способы, основанные на рецепторах и ионных каналах. Физические способы транспортировки соединения формулы I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений полный обход гематоэнцефалического барьера или создание отверстий в гематоэнцефалическом барьере.

Способы обхода включают прямое введение в головной мозг путем инъекции (см., например, Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002), интерстициальную инфузию/конвекционный метод доставки (см., например, Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 2076-2080, 1994) и имплантацию устройства доставки в головной мозг (см., например, Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; и Gliadel Wafers™, Guildford.

Способы создания отверстий в гематоэнцефалическом барьере включают без ограничений ультразвуковой метод (см., например, публикацию патента США 2002/0038086), создание осмотического давления (например, путем введения гипертонического раствора маннита (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)) и пермеабилизацию, например, брадикинином или пермеабилизатором A-7 (см., например, патенты США №№ 5,112,596, 5,268,164, 5,506,206 и 5,686,416).

Способы транспортировки соединения формулы I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер, основанные на липидах, включают без ограничений инкапсуляцию соединения формулы I или I-I (или его воплощения) в липосомы, объединенные путем сочетания со связывающими фрагментами антитела, которые связываются с рецепторами на эндотелии кровеносных сосудов гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию патента США № 2002/0025313), и включение соединения формулы I (или его воплощения) в частицы липопротеинов низкой плотности (см., например, публикацию патента США № 2004/0204354) или апопротеина E в виде покрытия (см., например, публикацию патента США № 2004/0131692).

Способы транспортировки соединения формулы I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений использование блокаторов глюкокортикоидов для повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (см., например, публикации заявок на патенты США №№ 2002/0065259, 2003/0162695 и 2005/0124533); активацию калиевых каналов (см., например, публикацию заявки на патент США № 2005/0089473), ингибирование ABC-переносчиков лекарственных средств (см., например, публикацию заявки на патент US № 2003/0073713); покрытие соединения формулы I-I или I (или его воплощения) трансферрином и модулирование активности одного или более рецепторов трансферрина (см., например, публикацию заявки на патент США № 2003/0129186) и катионизацию антител (см., например, патент США № 5,004,697).

Для интрацеребрального применения в определенных воплощениях изобретения соединения можно вводить непрерывно путем инфузии в резервуары текучей среды в ЦНС, хотя может быть приемлема болюсная инъекция. Ингибиторы можно вводить в желудочки головного мозга или вводить иным путем в ЦНС или в спинномозговую жидкость. Введение можно выполнять с помощью постоянного катетера и средств для непрерывного введения, например помпы, или его можно выполнять путем имплантации, например, интрацеребральной имплантации в инертном веществе пролонгированного высвобождения. Более конкретно инъекцию ингибиторов можно осуществлять с помощью постоянно имплантированных канюль или постоянной инфузии с помощью осмотических мини-помп. Существуют подкожные насосы, которые доставляют белки через небольшую трубку в желудочки головного мозга. Высокотехнологичные помпы можно повторно заполнять через кожу и устанавливать скорость доставки без хирургического вмешательства. Примерами подходящих протоколов введения и систем доставки, в которых задействовано устройство в виде подкожной помпы или непрерывная интрацеребровентрикулярная инфузия через полностью имплантированную систему доставки лекарственного средства, являются протоколы и системы, применяемые для введения дофамина, агонистов дофамина и холинергических агонистов пациентам с болезнью Альцгеймера и в биологических моделях болезни Паркинсона, как описано в публикациях Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; и DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987.

ПОКАЗАНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

Соединения по изобретению ингибируют активность киназы RIP1. Соответственно, соединения по изобретению полезны для лечения заболеваний и расстройств, опосредованных данным биохимическим путем и связанных с воспалением и/или некроптической клеточной смертью. Соединения по изобретению, таким образом, полезны для лечения или профилактики заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

В другом воплощении изобретения соединения по изобретению полезны для лечения одного или более симптомов описанных выше заболеваний и расстройств. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой расстройство, связанное с раздраженным кишечником. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой синдром раздраженного кишечника (СРК), болезнь Крона или язвенный колит. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой ишемически-реперфузионное повреждение почек, печени и легких. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой хроническое заболевание почек. В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В некоторых воплощениях изобретения заболевание или расстройство представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).

В некоторых воплощениях изобретения заболевания и расстройства, подлежащие лечению, выбраны из группы, состоящей из воспалительных заболеваний кишечника (в том числе болезни Крона и язвенного колита), псориаза, отслоения сетчатки, пигментного ретинита, макулярной дегенерации, панкреатита, атопического дерматита, артрита (в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, спондилоартрита, подагры, ювенильного идиопатического артрита с системным началом (ЮИАСН), псориатического артрита), системной красной волчанки (СКВ), синдрома Шегрена, системной склеродермы, антифосфолипидного синдрома (АФС), васкулита, повреждения/заболеваний печени (неалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний, первичного склерозирующего холангита (ПСХ), ацетаминофеновой токсичности, гепатотоксичности), поражения/повреждения почек (нефрита, трансплантата почки, хирургического вмешательства, применения нефротоксических лекарственных средств, например, цисплатина, острого повреждения почек (ОПП)), целиакии, аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, отторжения трансплантата, ишемически-реперфузионного повреждения солидных органов, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), сердечно-сосудистой катастрофы (ССК, инсульта), инфаркта миокарда (ИМ), атеросклероза, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), спинальной мышечной атрофии (СМА), аллергических заболеваний (в том числе бронхиальной астмы и атопического дерматита), рассеянного склероза, диабета I типа, гранулематоза Вегенера, саркоидоза легких, болезни Бехчета, лихорадочного синдрома, связанного с интерлейкин-1-превращающим ферментом (ИПФ, также называемым каспазой-1), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), периодонтита, синдрома дефицита NEMO (также известного как IKK гамма или IKKG)), синдрома дефицита HOIL-1 (также известного как RBCKl), синдрома дефицита комплекса сборки линейной цепи убиквитина (LUBAC), гематологических и солидных органных злокачественных опухолей, бактериальных инфекций и вирусных инфекций (таких как туберкулез и грипп) и лизосомных болезней накопления (в частности, болезни Гоше и включающих GM2-ганглиозидоз, альфа-маннозидоз, аспартилглюкозминурию, болезнь накопления холестерилового эфира, хроническую недостаточность гексозаминидазы A, цистиноз, болезнь Данона, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, фукозидоз, галактосиалидоз, GM1-ганглиозидоз, муколипидоз, детскую болезнь накопления свободной сиаловой кислоты, ювенильную недостаточность гексозаминидазы A, болезнь Краббе, дефицит лизосомной кислой липазы, метахроматическую лейкодистрофию, мукополисахаридозы, множественный дефицит сульфатазы, болезнь Ниманна-Пика, неврональный цероидный липофусциноз, болезнь Помпе, пикнодизостоз, болезнь Сандхоффа, болезнь Шиндлера, болезнь накопления сиаловой кислоты, болезнь Тея-Сакса и болезнь Вольмана).

В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению в терапии. В некоторых воплощениях изобретения в настоящем документе предложено применение соединения по изобретению для лечения или профилактики описанных выше заболеваний и расстройств. В настоящем документе также предложено применение соединения по изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики описанных выше заболеваний и расстройств.

В настоящем документе также предложен способ лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где заболевание или расстройство выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), где данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем документе также предложен способ лечения симптома заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где заболевание или расстройство выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона, язвенного колита, инфаркта миокарда, инсульта, травматического повреждения головного мозга, атеросклероза, ишемически-реперфузионного повреждения почек, печени и легких, индуцированного цисплатином повреждения почек, сепсиса, синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), панкреатита, псориаза, пигментного ретинита, дегенеративных изменений сетчатки, хронических заболеваний почек, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), где данный способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем документе также предложен способ лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где заболевание или расстройство выбранного из группы, состоящей из расстройств, связанных с раздраженным кишечником (РРК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), болезни Крона и язвенного колита, где данный способ включает пероральное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в виде фармацевтической композиции, приемлемой для перорального введения.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

При лечении приведенных в настоящем документе заболеваний и расстройств соединения по изобретению можно комбинировать с одним или более других соединений по изобретению или с одним или более других терапевтических средств в виде любой их комбинации. Например, соединение по изобретению можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с другими терапевтическими средствами, известными как полезные для лечения заболевания или расстройства, выбранного из перечисленных выше.

В некоторых воплощениях изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, можно комбинировать с другим терапевтически активным средством, приведенным в документе WO 2016/027253, содержание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. В таких воплощениях изобретения соединение, ингибирующее киназу RIP1, в комбинациях, приведенных в документе WO 2016/027253, заменяют соединением формулы I в соответствии с настоящим описанием.

Используемый в настоящем документе термин «комбинация» относится к любой смеси или сочетанию одного или более соединений по изобретению и одного или более других соединений по изобретению или одного или более других терапевтических средств. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать одновременную или последовательную доставку соединения по изобретению с одним или более других терапевтических средств. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать дозированные формы соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать пути введения соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Если в контексте явным образом не указано иное, «комбинация» может включать лекарственные формы соединения по изобретению с другим терапевтическим средством. Дозированные формы, пути введения и фармацевтические композиции включают без ограничений описанные в настоящем документе.

ПРИМЕРЫ

Изобретение будет понято более полно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Эти примеры служат для обеспечения руководства для специалиста в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов по изобретению. Хотя раскрыты конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения и модификации могут быть произведены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

Химические реакции в раскрытых примерах могут быть легко приспособлены к получению ряда других соединений по изобретению, и альтернативные способы получения соединений по данному изобретению считают включенными в объем данного изобретения. Например, синтез соединений, не приведенных в примерах согласно изобретению, может быть успешно выполнен с помощью модификаций, очевидных специалистам в данной области техники, например, путем соответствующей защиты взаимодействующих групп с использованием других приемлемых реагентов, известных в данной области техники, например, путем надлежащей защиты взаимодействующих групп с использованием других приемлемых реагентов, отличающихся от описанных в настоящем документе, и/или путем выполнения стандартных модификаций условий реакции.

В приведенных ниже примерах, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Имеющиеся в продаже реагенты были приобретены у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Описанные ниже реакции, как правило, проводили при положительном давлении азота или аргона или с помощью трубки для сушки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы были в характерном случае оборудованы резиновыми перегородками для ввода субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянная посуда была высушена в печи и/или путем нагревания. Спектры 1H ЯМР были получены в растворах в дейтерированных растворителях CDCl3, d6-ДМСО, CH3OD или d6-ацетоне (указаны в миллионных долях (млн-1)), используя в качестве стандартного образца пики триметилсилана (ТМС) или остаточного не дейтерированного растворителя. При указании мультиплетности пиков используют следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов). Постоянные взаимодействия, когда они приведены, представлены в Герц (Гц).

В приведенных ниже примерах способы жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХМС) выполняли в течение 10 или 30 минут в соответствии со следующими условиями:

Способ ЖХМС Agilent 10 мин: Эксперименты выполняли на устройстве для сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ) Agilent 1290, соединенном с масс-спектрометром Agilent MSD (6140), используя в качестве источника ионизации ионизацию электрораспылением (ИЭР (англ. ESI)). Разделение жидкостной хроматографией (ЖХ) выполняли с использованием колонки Phenomeneх хB-C18, 1,7 мм, 50 × 2,1 мм при скорости потока 0,4 мл/минута. Растворитель A представляет собой воду, содержащую 0,1% муравьиную кислоту (МК), а растворитель B представляет собой ацетонитрил, содержащий 0,1% МК. Градиент составлял 2-98% растворителя B в течение 7 мин и поддержание в 98% B в течение 1,5 мин с последующим уравновешиванием в течение 1,5 мин. Температура колонки ЖХ составляет 400C. Показания оптической плотности в УФ свете снимали при длине волны 220 нм и 254 нм, и в течение всего эксперимента выполняли полное сканирование масс-спектра.

Способ ЖХМС Agilent 30 мин: Эксперименты выполняли на устройстве для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Agilent 1100, соединенном с масс-спектрометром Agilent MSD, используя в качестве источника ионизации ИЭР. Разделение ЖХ выполняли с использованием колонки Agilent Eclipse хDB-C18, 3,5 мм, 100 × 3,0 мм при скорости потока 0,7 мл/минута. Растворитель A представляет собой воду, содержащую 0,1% МК, а растворитель B представляет собой ацетонитрил, содержащий 0,1% МК. Градиент составлял 2-98% растворителя B в течение 25,5 мин и поддержание в 98% B в течение 2,5 мин с последующим уравновешиванием в течение 1,5 мин. Показания оптической плотности в УФ свете снимали при длине волны 220 нм и 254 нм, и в течение всего эксперимента выполняли полное сканирование масс-спектра.

Все сокращения, используемые для описания реагентов, условий реакции или оборудования, соответствуют определениям, приведенным в следующем списке сокращений. Химические названия отдельных соединений по изобретению в характерном случае были получены с использованием элементов наименования структуры программы ChemDraw для наименования.

Сокращения

ACN Ацетонитрил
Boc трет-бутоксикарбонил
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ВЭЖХ Жидкостная хроматография высокого давления (высокоэффективная)
ЖХМС Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
ОФ Обращенная фаза
RT или RT Время удерживания
SEM 2-(триметилсилил)этоксиметил
ТГФ тетрагидрофуран

ПРЕПАРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ

Пример 1: Способ синтеза А

В соответствии со способом синтеза A получают 5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидропропа[f]индазол-3-карбоновую кислоту и подобные карбоново-кислотные системы в соответствии с приведенным ниже параграфом или с методиками, описанными в публикации J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816; и WO 2014023258 A1.

Стадия 1: 5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоновая кислота

К перемешанному раствору этил-5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксилата (200 мг, 0,907 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляли 2 M раствор LiOH (0,69 мл, 1,36 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, снова растворяли в воде и нейтрализовали 1 н. HCl. Полученное в результате выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 5a-метил-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 69% выход), которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 5a-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид

Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли 5a-метил-4,4a,5,6-тетрагидро-1H-циклопропа[f]индазол-3-карбоновую кислоту (20 мг, 0,104 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (51 мг, 0,1357 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (26 мг, 0,115 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,101 мл, 0,728 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5a-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида (12 мг, 31%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,98 мин, m/z составляет 367,2 (M+H)+.

Пример2: Способ А'

Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоксамид

К раствору 1'-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоновой кислоты (68 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,350 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (40 мг, 0,21 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (86 мг, 1,3527 ммоль) и триэтиламин (0,171 мл, 0,0012 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли 4 M раствор HCl в диоксане (0,135 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1',4',5',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,6'-индазол]-3'-карбоксамида (9 мг, 12% выход ): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 4,64 мин, m/z составляет 367,2 (M+H) +.

Пример 3: Способ B

В соответствии со способом синтеза B получают 5-(трет-бутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-тндазол-3-карбоновую кислоту и подобные карбоново-кислотные системы в соответствии с приведенным ниже параграфом или с методиками, описанными в публикации J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816; и WO 2014023258 A1.

5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (30 мг, 0,131 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (75 мг, 0,197 ммоль), 5-(трет-бутил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (35 мг, 0,157 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,127 мл, 0,918 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (9 мг, 14%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H). ЖХ-МС RT составляет 5,52 мин, m/z составляет 397,2 (M+H) +.

Пример 4: Способ B'

Стадия 1: N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамид

Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли 1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоновую кислоту (44 мг, 0,247 ммоль), 3-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[-3-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (127 мг, 0,3367 ммоль), (3S)-3-амино-3,5-дигидро-2H-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (40 мг, 0,225 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,094 мл, 0,673 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением N-((S)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,4a,5,5a,6-гексагидроциклопропа[f]индазол-3-карбоксамида (10,4 мг, 14%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,21 мин, m/z составляет 339,1 [M+H]+.

Пример 5: Способ C

В соответствии со способом синтеза C получают 5-трет-бутоксикарбонил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоновую кислоту и подобные карбоново-кислотные системы в соответствии с приведенным ниже параграфом или с методиками, описанными в публикации J. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816; и WO 2014023258 A1.

Стадия 1: трет-бутил-(S)-3-((5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)карбамоил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат

К раствору 5-трет-бутоксикарбонил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (455 мг, 1,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (200 мг, 1,0405 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (524,83 мг, 1,3527 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,27 мл, 7,2837 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанол в дихлорметане) с получением трет-бутил-(S)-3-((5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)карбамоил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (523 мг, 88%) в виде бесцветного масла: ЖХ-МС RT составляет 1,62 мин, m/z составляет 572,1 [M+H]+.

Стадия 2: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору трет-бутил-3-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (523 мг, 0,915 ммоль) в метаноле добавляли 4 M раствор HCl в диоксане (0,915 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорида (317 мг, 92%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС RT составляет 0,77 мин, m/z составляет 342,1 [M+H]+.

Стадия 3: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамид

К перемешанному раствору N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида гидрохлорида (30 мг, 0,07941 ммоль) в дихлорметане добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,0416 мл, 0,2382 ммоль). К реакционной смеси добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (24,70 мг, 0,1032 ммоль) и перемешивали при 35°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида (13 мг, 38%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 2.69 (t, J = 5.6 Гц, 2H).

Пример 6: Способ D

N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид

Стадия 1: трет-бутил-2-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-4,6,7,8 -тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5-карбоксилат

К раствору 5-трет-бутоксикарбонил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (376 мг, 1,96 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (288 мг, 2,13 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (409 мг, 2,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем разбавляли этилацетатом (15 мл). Раствор промывали водой (3 × 15 мл), раствором хлорида натрия (3 × 15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет-бутил-2-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-4,6,7,8 -тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5-карбоксилата (800 мг, 99% выход) в виде светло-желтого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456.

Стадия 2: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат

К раствору трет-бутил-2-[[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]карбамоил]-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-5-карбоксилата (780 мг, 1,71 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата (802 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,29 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 356.

Стадия 3: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид

К смеси N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,4]диазепин-2-карбоксамида 2,2,2-трифторацетата (197 мг, 0,42 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли ацетат меди(II) (8 мг, 0,04 ммоль), тетрадекановую кислоту (19 мг, 0,08 ммоль), 2,6-лутидин (45 мг, 0,42 ммоль) и фенилбороновую кислоту (77 мг, 0,63 ммоль) в атмосфере кислорода (15 psi (103,421 кПа)). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (0-40% ацетонитрила в воде и 0,1% гидроксида аммония) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-4,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,4] диазепин-2-карбоксамида (2,5 мг, 1,4% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.93 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Гц, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 434 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 2,45 мин, m/z составляет 432,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,45 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 432,2.

Пример 7: Способ E

и

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

и

7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 1:

Этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетат

К раствору этил-2-диазоацетата (8,0 г, 70,1 ммоль) и 2-метилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (5,0 г, 43,8 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли диизопропиламид лития (2 M раствор в тетрагидрофуране, 39,5 мл, 79,0 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (60 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2-метил-тетрагидропиран-4-ил)ацетата (4,0 г, 40% выход).

Стадия 2: этил-5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат и этил-7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат

К раствору этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2-метил-тетрагидропиран-4-ил)ацетата (3,0 г, 13,1 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли оксихлорид фосфора (8,06 г, 52,6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 15°C в течение 3 ч, а затем наливали в воду (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси региоизомеров, которую дополнительно очищали ОФ-ВЭЖХ (15-45% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением этил-5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (300 мг, 10,9% выход) и этил-7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (300 мг, 1,427 ммоль, 10,9% выход) в виде белых твердых веществ.

Стадия 3: 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5-метил-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,48 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (320 мг, 7,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (80 мг, 92,3% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: 5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (60 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (50 мг, 0,37 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (72 мг, 0,37 ммоль) и 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (63 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (28-58% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (55,7 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.0 Гц, 3H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 357,0.

Стадия 5: 7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,48 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3 мл) и воды (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (320 мг, 7,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (~80 мг, 92,3% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6: 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2,4,5,7-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (60 мг, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (50 мг, 0,37 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (72 мг, 0,37 ммоль) и 7-метил-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (63 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-48% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (39,8 мг, 35% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 357,0.

Пример 8: Способ F

и

(S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

и

(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-2,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетат

К раствору 2,2-диметил-тетрагидропиран-4-она (5,0 г, 39,0 ммоль) и этилдиазоацетата (7,1 г, 62,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли диизопропиламид лития (2 M раствор в тетрагидрофуране, 35,1 мл, 70,2 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (60 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2,2-диметил-тетрагидропиран-4-ил)ацетата (6,0 г, 63,5% выход) в виде желтого масла, которое использовали в том же виде в следующей стадии.

Стадия 2: этил-5,5-диметил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат и этил-7,7-диметил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат

К раствору этил-2-диазо-2-(4-гидрокси-2,2-диметил-тетрагидропиран-4-ил)ацетата (3,0 г, 12,38 ммоль) в пиридине (60 мл) добавляли оксихлорид фосфора (7,6 г, 49,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 3 ч, а затем наливали в воду (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата и этил-7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (1,0 г, 36% выход, смесь 1:1) в виде желтого масла, которое использовали в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,62 мин, m/z составляет 224,8 [M+H]+. ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,615 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 224,8.

Стадия 3: 5,5-диметил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота и 4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5,5-диметил-4,7-дигидро-2H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата и этил-7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (200 мг, 0,9 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (299 мг, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной смеси 5,5-диметил-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты и 7,7-диметил-4,5-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 68,6% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: (S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (100 мг, 0,52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли смесь 5,5-диметил-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты и 7,7-диметил-4,5-дигидро-2H- пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (118 мг, 0,60 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (83 мг, 0,62 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (99 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17-37% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением:

5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,7-дигидро-1H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (59 мг, 30,7% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.

7,7-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5-дигидро-2H-пирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 10,4% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 -2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.

Пример 9: Способ G

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат

К раствору 2-фенилтетрагидропиран-4-она (1,00 г, 5,68 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли этилдиазоацетат (0,32 г, 2,84 ммоль) и пирролидин (40,3 мг, 0,57 ммоль) в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную в результате смесь промывали водой (3 × 50 мл), раствором хлорида натрия (3 × 50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c] пиразол-3-карбоксилата (180 мг, 12% выход). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,70 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 273.

Стадия 2: 5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,37 ммоль) в смеси этанола (4 мл) и воды (4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (154 мг, 3,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), а затем доводили до pH равного 5 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (89 мг, 99% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,62 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 245.

Стадия 3: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (88,0 мг, 0,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (58 мг, 0,43 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (83 мг, 0,43 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (76 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (0-40% ацетонитрила в воде и 0,1% соляной кислоты) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-фенил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (24 мг, 16% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,88 мин, m/z составляет 419 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,88 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 419.

Пример 10: Способ H

6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамид

Стадия 1: (1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанол

К раствору (1H-имидазол-4-ил)метанола (5,0 г, 51,0 ммоль) и триэтиламина (15,5 г, 152,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) медленно добавляли (хлорметантриил)трибензол (15,6 г, 56,1 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем наливали в воду (300 мл). Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (2 × 100 мл) и перекристаллизовали диоксаном (300 мл) с получением (1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанола (9,8 г, 56% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.43 - 7.39 (m, 9H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (d, J = 5.6 Гц, 2H).

Стадия 2: этил-2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропаноат

К раствору (1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанола (6,0 г, 17,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (400 мл) добавляли порциями гидрид натрия (60%, 1,4 г, 35,2 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и добавляли этил-2-бромпропаноат (6,4 г, 35, 2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ еще в течение 15 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (300 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропаноата (2,0 г, 26% выход) в виде оранжевого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) RT составляет 0,81 мин, m/z составляет 449,1 [M - C2H5+CH3+Na]+.

Стадия 3: 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропан-1-ол

К раствору этил-2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропаноата (2,00 г, 4,54 ммоль) в метаноле (40 мл) небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (0,86 г, 22,70 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (40 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропан-1-ола (1,30 г, 72% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки:

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 421,1.

Стадия 4: 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфонат

К раствору 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропан-1-ола (1,3 г, 3,26 ммоль) и триэтиламина (1,0 г, 9,79 ммоль) в дихлорметане (20 мл) небольшими порциями добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (0,8 г, 3,91 ммоль). После добавления смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 × 15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,8 г, 99% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 553,1.

Стадия 5: 2-((1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната 2,2,2-трифторацетат

Смесь 2-((1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,8 г, 3,26 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 2-((1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,0 г, 99% выход) в виде красного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,64 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 310,9.

Стадия 6: 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин

Смесь 2-((1H-имидазол-4-ил)метокси)пропил-4-метилбензолсульфоната (1,0 г, 3,22 ммоль) и карбоната цезия (3,2 г, 9,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 80°C в течение 15 ч. После охлаждения смесь наливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазина (0,2 г, 46% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 139,1.

Стадия 7: этил-6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилат

К раствору 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазина (0,20 г, 1,45 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,70 г, 5,79 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при -40°C добавляли этилхлорформиат (0,24 г, 2,17 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (0,09 г, 30% выход) в виде бесцветного масла: ЖХМС RT составляет 1,52 мин, m/z составляет 211,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,52 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.

Стадия 8: литиевая соль 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата

К раствору этил-6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (90 мг, 0,43 ммоль) в смеси этанола (8 мл) и воды (4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (180 мг, 4,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением литиевой соли 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (71 мг, 90,7% выход) в виде белого твердого вещества, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 9: 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамид

К раствору литиевой соли 6-метил-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксилата (71 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (53 мг, 0,39 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (75 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (30-60% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-карбоксамида (37 мг, 39% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 1,21 мин, m/z составляет 357,2 [M+H]+. ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,21 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 357,2.

Пример 11: Способ I

6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-(((5-метилпиридин-2-ил)метил)амино)-2-оксоацетат

К раствору (5-метилпиридин-2-ил)метанамина (1,00 г, 8,19 ммоль) и триэтиламина (1,24 г, 12,28 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли этилоксалилхлорид (1,23 г, 9,00 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 10 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-[(5-метил-2-пиридил)метиламино]-2-оксо-ацетата (1,20 мг, 66% выход) в виде коричневого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (br., s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Гц, 2H), 4.35 (q, J =7.2 Гц, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Гц, 3H).

Стадия 2: этил-6-метилимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат

Смесь этил-2-[(5-метил-2-пиридил)метиламино]-2-оксо-ацетата (1,0 г, 4,5 ммоль) и оксихлорида фосфора (28,0 г, 182,6 ммоль) нагревали при 100°C в течение 10 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток наливали в воду (20 мл) и доводили до pH равного 8 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-6-метилимидазо[1,5a]пиридин-3-карбоксилата (250 мг, 27,2% выход) в виде коричневого твердого вещества: ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания: 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 204,8.

Стадия 3: этил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат

Раствор этил-6-метилимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 0,98 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали 10% палладием на углероде (200 мг, 0,19 ммоль). Смесь подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 20°C в течение 24 ч, а затем фильтровали через целлит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного этил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 98,1% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.8 Гц, 3H).

Стадия 4: 6-изопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид

К перемешанному раствору этил-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (300 мг, 1,4 ммоль) в смеси этанола (10 мл) и воды (5 мл) добавляли гидроксид лития (345 мг, 14,4 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния при давлении вакуума с получением неочищенной литиевой соли 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата.

К раствору неочищенной литиевой соли 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (70 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (53 мг, 0,39 ммоль) и N1-((этиламин)этилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (75 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (49% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (29 мг, 31,4% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1 H), 1.38 - 1.32 (m, 1 H), 0.99 (d, J = 6.4 Гц, 3 H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% NH4OH в течение 3 мин) время удерживания 1,90 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 355,2.

Пример 12: Способ J

N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат

К раствору 4-фенилциклогексанона (2,0 г, 11,48 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли пирролидин (40,8 мг, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин и добавляли этил-2-диазоацетат (654,8 мг, 5,74 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 15 ч, а затем разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 25% этилацетат в петролейном эфире) с получением этил-6-фенил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (830 мг, 53% выход) в виде коричневого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% бикарбоната аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 271,2.

Стадия 2: 6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (400 мг, 1,5 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (8 мл) и воды (8 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (354 мг, 14,8 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 22 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (10 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием с получением неочищенной 6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (320 мг, 89,3% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,67 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 242,9.

Стадия 3: N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К раствору 6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (189 мг, 0,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (105 мг, 0,78 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (100 мг, 0,52 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (150 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (40-70% ацетонитрила в воде и 0,05% гидрата аммиака) с получением N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (77 мг, 34% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 2,03 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,2.

Пример 13: Способ K

Стадия 1: этил-2-оксо-2-[2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил]ацетат

К раствору 4-(трифторметил)циклогексанона (15,0 г, 90,3 ммоль) в этаноле (45 мл) добавляли раствор этилата натрия (6,8 г, 100,0 ммоль) в этаноле (36 мл) с последующим добавлением диэтилоксалата (13,19 г, 90,29 ммоль) при 0°C. После добавления смесь оставляли для подогрева до 25°C и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного этил-2-оксо-2-[2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил]ацетата (33,0 г, 138% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,861 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 266,9.

Стадия 2: (R)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат и (S)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат

К раствору этил-2-оксо-2-[2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил]ацетата (33,0 г, 90,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (33 мл) добавляли гидрат гидразина (6,2 г, 124,0 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°C, а затем доводили до pH равного 8 водным раствором бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали смесью метанола и дихлорметана (3 × 300 мл, метанол/дихлорметан составляет 5:95). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением рацемического этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (5,0 г, 21% выход) в виде белого твердого вещества. В партии 500 мг энантиомеры разделяли с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) с получением произвольно заданных энантиомеров:

Пик 1 (время удерживания: 3,36 мин):

(R)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат (180 мг, 36% выход);

Пик 2 (время удерживания 3,66 мин):

(S)-этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат (132 мг, 26% выход).

Условия СКЖХ: Колонка: Luх Cellulose-2 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% диэтиламин (ДЭА)). Градиент: от 5% до 40% B в течение 5,5 мин и выдерживание при 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин Температура колонки: 40°C.

Пример 14: Способ L

(5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-2-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид

Стадия 3:

(R)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат и (R)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксилат

К раствору произвольно заданного этил-(R)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (180 мг, 0,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (104 мг, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли метилйодид (86 мг, 0,60 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (R)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,2, 72 мг, 37% выход) и (R)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,5, 53 мг, 28% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.38 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 0,835 мин, m/z составляет 276,9 [M+H]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,835 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 276,9, и время удерживания 0,895 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 276,9.

Стадия 4: (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновая кислота

К раствору произвольно заданного этил-(R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилата (72 мг, 0,26 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (73 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (52 мг, 80% выход) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,10 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.

Стадия 5: (5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К раствору (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (52 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (62 мг, 0,46 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (88 мг, 0,46 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (88 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (21 мг, 25% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.37- 4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,64 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,2.

Стадия 6: (R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-(R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксилата (53 мг, 0,19 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (62 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (53 мг, 99% выход) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,16 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.

Стадия 7: (5R)-2-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид

К раствору (5R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (53 мг, 0,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли метил-(3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (121 мг, 0,64 ммоль), 1-1H-бензо[d][-3,3]триазол-1-ол (86 мг, 0,64 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (122 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5R)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (33 мг, 37% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.77 -1.71(m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 6,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,1.

Пример 15: Способ M

(5S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5S)-2-метил-N-[(3S)- 5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид

и

Стадия 1: (S)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат и (S)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксилат

К раствору этил-(S)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (132 мг, 0,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (104 мг, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли метилйодид (86 мг, 0,60 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,2, 38 мг, 27,5% выход) и (S)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (Rf составляет 0,5, 86 мг, 62,3% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,83 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 276,9, и RT составляет 0,89 мин, m/z составляет 276,9 [M+H]+.

Стадия 2: (S)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновая кислота

К раствору (S)-этил-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (38 мг, 0,14 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (38 мг, 0,69 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением продукта (R)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (38 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,12 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.

Стадия 3: (5S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид

К раствору (S)-1-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли метил-(3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (88 мг, 0,46 ммоль), 1-1H-бензо[d][-3,3]триазол-1-ол (62 мг, 0,46 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (88 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5S)-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (31 мг, 52% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 6,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,2.

Стадия 4: (S)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновая кислота

К раствору (S)-этил-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (86 мг, 0,31 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и воды (2 мл) добавляли гидроксид калия (91 мг, 1,60 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (R)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (74 мг, 92% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,17 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 249,0.

Стадия 5: (5S)-2-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид

К раствору (S)-2-метил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоновой кислоты (74 мг, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли метил-(3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (121 мг, 0,64 ммоль), 1-1H-бензо[d][-3,3]триазол-1-ол (86 мг, 0,64 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (122 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (25-55% ацетонитрила в воде и 0,225% муравьиной кислоты) с получением (5S)-2-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (33 мг, 26% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H). ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 7 мин) время удерживания 6,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 423,2.

Пример 16: Способ N

(S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид

Стадия 1: 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол

К раствору 4-нитро-1H-пиразола (30,0 г, 265 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 15,9 г, 398 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (66,3 г, 398 ммоль) при 0°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (60,0 г, 93% выход), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол

К раствору 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (20,0 г, 82,2 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли бис(триметилсилил)азанид лития (1 M в тетрагидрофуране, 89,0 мл, 89,0 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям гексахлорэтан (21,3 г, 90,1 ммоль). После добавления смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (15,0 г, 66% выход) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 0.86 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 0.05 (s, 9H).

Стадия 3: (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановая кислота

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты (1,77 г, 8,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 691 мг, 17,28 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем добавляли 5-хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол (2,40 г, 8,64 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч и гасили добавлением 1 М раствора соляной кислоты (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановой кислоты (1,00 г, 26% выход) в виде желтого масла. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,99 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 469,1.

Стадия 4: (S)-3-((4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота

К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)пропановой кислоты (600 мг, 1,34 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (212 мг, 2,00 ммоль). Полученную в результате смесь подвергали гидрогенизации (50 psi (344,738 кПа)) при 20°C в течение 2 ч, а затем фильтровали через целлит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-3-((4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (500 мг, 89% выход) в виде желтого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,831 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,2.

Стадия 5: (S)-трет-бутил-(5-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамат

К раствору (S)-3-((4-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)окси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (500 мг, 1,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (275 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S)-трет-бутил-(5-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (300 мг, 63% выход) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Гц, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Гц, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Гц, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 1.48(s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Гц, 2H), 0.01 (s, 9H).

Стадия 6: (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетат

К раствору (S)-трет-бутил-(5-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)карбамата (100 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (565 мг, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70 мг, 99% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии.

Стадия 7: этил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоксилат

Смесь этил-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,4 г, 9,66 ммоль), 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола (1,0 г, 4,83 ммоль) и гидроксида калия (0,27 г, 4,83 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (1,2 г, 93% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,25 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 266,9.

Стадия 8: 1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота

К смеси этилметил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (1,2 г, 4,51 ммоль) в смеси этанола (40 мл) и воды (5 мл) добавляли гидроксид калия (2,5 г, 45,07 ммоль), перемешивали при 25°C в течение 13 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в воде (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,73 г, 68% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,07 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 238,9.

Стадия 9: (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3, 4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид

К раствору (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70,0 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3,4-дифторбензил)-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (71,4 мг, 0,30 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (40,5 мг, 0,30 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (57,3 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (18-48% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (5,9 мг, 6,1% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,74 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 389,0.

Пример 17: Способ O

1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-5-оксо-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил]имидазолe-4-карбоксамид

Стадия 1: метил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилат

Смесь 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола (10,0 г, 48,3 ммоль), 1H-имидазол-4-карбоксилата (12,2 г, 96,6 ммоль) и гидроксида калия (5,4 г, 96,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) нагревали при 70°C в течение 12 ч. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (5,0 г, 41% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,70 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 252,8.

Стадия 2: 1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоновая кислота

Смесь метил-1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоксилата (5,0 г, 19,07 ммоль) в смеси этанола (50 мл) и воды (5 мл) добавляли гидроксид калия (5,4 г, 95,34 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 13 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-3-карбоновой кислоты (4,5 г, 99,1% выход) в виде белого твердого вещества:

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 238,8.

Стадия 3: 1-[(3,4-дифторфенил)метил]-N-[(6S)-5-оксо-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил]имидазол-4-карбоксамид

К раствору (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3,4-дифторбензил)-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту (71 мг, 0,30 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41 мг, 0,30 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (57 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (17-47% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением (S)-1-(3,4-дифторбензил)-N-(5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1H-имидазол-3-карбоксамида (4,9 мг, 5,1% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% гидроксида аммония в течение 3 мин) время удерживания 1,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 389,1.

Пример 18: Способ Р

5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-оксоацетат

К раствору 4,4-диметилциклогексанона (2,5 г, 19,8 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли раствор этилата натрия (1,5 г, 21,8 ммоль) в этаноле (30 мл) с последующим добавлением диэтилоксалата (2,9 г, 19,8 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного (5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-оксоацетата (4,5 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-2-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-оксоацетата (4,47 г, 21,8 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли гидрат гидразина (0,18 г, 21,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем доводили до pH равного 8 добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали смесью метанола и дихлорметана (3 × 300 мл, метанол/дихлорметан составляет 5:95). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (700 мг). Указанное выше вещество растворяли в смеси ТГФ (10 мл) и воды (2 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (500 мг, 11,9 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (10 мл) и промывали этилацетатом (2 × 20 мл). Затем водный слой доводили до pH равного 3 добавлением 1 M HCl. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 2,5% выход за 2 стадии) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 195,1.

Стадия 3: 5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамид

К раствору 5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (76 мг, 0,56 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (108 мг, 0,56 ммоль) и N1-((этиламин)этилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (108 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (45-75% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5,5-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-3-карбоксамида (30 мг, 15,8% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.90 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.4 Гц, 2H), 0.88 (s, 6H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,04% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 369,0.

Пример 19: Способ Q

5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 1: 7-метилоксепан-4-он и 2-метилоксепан-4-он

К раствору 2-метилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (3,0 г, 26,68 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и фторида бора в этиловом эфире (8,1 мл, 48% этилового эфира) добавляли по каплям триметилсилилдиазометан (14,5 мл, 28,91 ммоль, 2 M раствор в гексане) при -30°C. После добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при -30°C и гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 7-метилоксепан-4-она и 2-метилоксепан-4-она (1,2 г, 35,1% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: этил-5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;

этил-7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;

этил-8-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат и

этил-6-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат

К раствору 7-метилоксепан-4-она и 2-метилоксепан-4-она (1,00 г, 7,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли этилдиазоацетат (1,07 г, 9,4 ммоль), пирролидин (0,11 г, 1,56 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч и разбавляли водой (20 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 25 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением:

этил-5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (120 мг, 6,9% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 6.8 Гц, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Гц, 3H);

этил-7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (120 мг, 6,9% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Гц, 3H);

этил-8-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 14,3% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Гц, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Гц, 3H) и

этил-6-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 14,3% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.92 (d, J = 14.4 Гц, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Гц, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Гц, 3H).

Стадия 3: 5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (110 мг, 0,49 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (118 мг, 4,91 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 196,9.

Стадия 4: 5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 5-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41,3 мг, 0,31 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (58,6 мг, 0,31 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (53,9 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (50-80% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (30,0 мг, 32% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.

7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 5: 7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (120 мг, 0,54 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (128 мг, 5,35 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 95% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197,0.

Стадия 6: 7-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 7-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41,3 мг, 0,31 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (58,6 мг, 0,31 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (53,9 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (50-80% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением 7-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (20 мг, 21% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Гц, 3H).

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.

8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 7: 8-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-8-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 1,11 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (267 мг, 11,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 8-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 91% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197,2.

Стадия 8: 8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 8-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (70,0 мг, 0,35 моль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (57,9 мг, 0,43 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (82,1 мг, 0,43 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (75,4 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (21-51% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением 8-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (65 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,0.

6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 9: 6-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-6-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 1,11 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (267 мг, 11,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 6-метил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (200 мг, 91% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 1,27 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197,2.

Стадия 10: 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 6-метил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (70,0 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (57,9 мг, 0,43 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (82,1 мг, 0,43 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (75,4 мг, 0,39 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (23-53% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением 6-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (62 мг, 47% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Гц, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Гц, 3H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 371,1.

Пример 20: Способ R

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия 1: 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол

К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (10,0 г, 64,0 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли боргидрид натрия (2,5 г, 66,1 ммоль) при 0°C. Смесь подогревали до 20°C в течение 3 ч, а затем наливали в воду (150 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 200 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через ватную пробку, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (7,0 г, 69% выход), используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.95 - 3.91 (m, 4H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 5H).

Стадия 2: 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил-4-метилбензолсульфонат

Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (7,0 г, 44,25 ммоль) в пиридине (70 мл) обрабатывали 4-метилбензолсульфонилхлоридом (10,1 г, 53,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч, а затем гасили добавлением раствора хлорида натрия (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические вещества промывали 0,5 M раствором HCl (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил-4-метилбензолсульфоната (10,0 г, 72,3% выход) в виде прозрачной жидкости, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.54 - 1.50 (m, 2H).

Стадия 3: 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразол

К смеси гидрида натрия (60%, 0,97 г, 24,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) медленно добавляли 1H-пиразол (1,65 г, 24,24 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил-4-метилбензолсульфонат (6,26 г, 20,03 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили добавлением воды (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1H-пиразола (2,0 г, 48% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.73 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 6.20 (t, J = 2.0 Гц, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.87 - 3.90 (m, 4H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H).

Стадия 4: 4-(1H-пиразол-1-ил)циклогексанон

Раствор 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразола (2,0 г, 9,60 ммоль) и 36% HCl (4,9 г, 48,02 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного 4-(1H-пиразол-1-ил)циклогексанона (1,5 г, 95% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.81 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 6.26 (t, J = 1.8 Гц, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H).

Стадия 5: этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(1H-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетат

К раствору 4-пиразол-1-илциклогексанона (1,2 г, 7,31 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли раствор этилата натрия в этаноле (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 10 мин и добавляли диэтилоксалат (1,1 г, 7,31 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-пиразол-1-ил-циклогексил)ацетата (2,0 г, более 100% выход) в виде желтого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6: этил-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат

К раствору этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-пиразол-1-ил-циклогексил)ацетата (1,90 г, 7,19 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли 50% раствор гидразина в воде (0,52 г, 8,04 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали смесью метанол/дихлорметан (3 × 50 мл, 1:10). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил-5-пиразол-1-ил-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индазол-3-карбоксилата (1,0 г, 53% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 260,9.

Стадия 7: 5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (200 мг, 0,77 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (92 мг, 3,83 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (10 мл), а затем доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 56% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 233,2.

Стадия 8: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К раствору 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (49 мг, 0,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (69 мг, 0,36 ммоль), 6,6-диметил-1,4,5,8-тетрагидрооксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (63 мг, 0,30 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (64 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (28-58% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(1H-пиразол-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (60 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.00 (br. s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,78 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 407,1.

Пример 21: Способ S

1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид и 1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид

Стадия 1: 4,6-дихлор-1-этил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-он

n-BuLi (2,5 M в гексане, 16 мл, 40 ммоль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (4,7 г, 46,5 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин, к реакционной смеси добавляли по каплям раствор 2,6-дихлорникотиновой кислоты (3 г, 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C, и полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям бутанон (10 г, 139 ммоль) при -78°C, и реакционную смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщенным раствором хлорида аммония до pH 7 и подкисляли 3 н. раствором HCl до pH 4. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 4). Объединенные органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 8:1 до 6:1 до 4:1 этилацетат : петролейный эфир) с получением 4,6-дихлор-1-этил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она в виде коричневого твердого вещества (1,3 г, 34% выход). ЖХМС: m/z составляет 246,0/248,1 [M+1]. Колонка: Merck RP18 (50-3). Подвижная фаза: H2O (0,01% ТФУ) (A)/ACN (0,01% ТФУ) (B). Программа элюции: градиент от 10 до 95% B в течение 1,8 мин при 2,0 мл/мин. Температура: 45°C. Продолжительность градиента 3 мин.

Стадия 2: 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол

К перемешанной суспензии 4,6-дихлор-1-этил-1-метилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (1,3 г, 5,28 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли диизобутилалюмогидрид (1 M в толуоле, 12 мл, 12 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч и гасили добавлением по каплям насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл) при -78°C. Смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 4:1 до 2:1 этилацетат : петролейный эфир) с получением 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (1 г, выход 76%) в виде бесцветного масла: ЖХМС: m/z составляет 248,0/250,1 [M+1]. Колонка: MERCK RP18 (50-3). Подвижная фаза: H2O (0,01% ТФУ) (A)/ACN (0,01% ТФУ) (B) Программа элюции: градиент от 10 до 95% B в течение 1,8 мин при 2,0 мл/мин. Температура: 45°C. Продолжительность градиента 3 мин.

Стадия 3: 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин

К перемешанному раствору 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (1 г, 4,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 20,1 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли по каплям триэтилсилан (2 мл, 12,55 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и доводили до pH равного 7 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 8:1 этилацетат : петролейный эфир) с получением 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (0,83 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: m/z составляет 232,1/234,1 [M+1]. Колонка: MERCK RP18 (50-3). Подвижная фаза: H2O (0,01% ТФУ) (A)/ACN (0,01% ТФУ) (B) Программа элюции: Градиент от 10 до 95% B в течение 1,8 мин при 2,0 мл/мин. Температура: 45°C. Продолжительность градиента 3 мин.

Стадия 1: метил-4-хлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат и метил-6-хлор-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат

К раствору 4,6-дихлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (0,50 г, 2,15 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (0,16 г, 0,22 ммоль) и триэтиламин (2,18 г, 21,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч в атмосфере монооксида углерода (25 psi (172,369 кПа)). После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-4-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата и метил-6-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (140 мг (смесь 3:1), 0,55 ммоль, 25,5% выход смеси) в виде светло-желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат и метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат

К раствору метил-4-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата и метил-6-хлор-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (140 мг, 0,55 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% палладий (437 мг, 0,41 ммоль) на углероде. Реакционную смесь подвергали гидрогенизации (15 psi (103,421 кПа)) при 20°C в течение 1 ч, а затем фильтровали через целлит. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением метил-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата и метил-1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (100 мг, 82,6% выход) в виде желтого масла: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,65 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 222.

Стадия 3: 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновая кислота и 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота

К раствору метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата и метил-1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (100 мг, 0,46 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (202 мг, 4,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты и 1-этил-1-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 50,5% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: 1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид и 1-этил-1-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид

К раствору 1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты и 1-этил-1-метил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоновой кислоты (смесь 3:1, 41 мг, 0,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (59 мг, 0,31 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (35 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (40-70% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением:

1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (15 мг, 20,7% выход) в виде белого твердого вещества и 1-этил-1-метил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида (7 мг, 9,6% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Гц, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2, 3H); ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) RT составляет 0,87 мин, m/z составляет382,0 [M+H]+ и 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 5.6 Гц, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Гц, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (t, J = 10.0 Гц, 1H), 4.41 (t, J = 9.6 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Гц, 3H); ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) RT составляет1,17 мин, m/z составляет 382,3 [M+H]+.

Пример 22: Способ T

(S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид

6-Хлор-1,1-диметилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-он и подобные исходные вещества для способа T приобретают коммерческим путем или получают в соответствии с примерами методик, приведенными в документах: WO 2005080342 A1; WO 2005074939 A1; и WO 2004029026 A1.

Стадия 1: 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол

Перемешанный раствор 6-хлор-1,1-диметилфуро[3,4-c]пиридин-3(1H)-она (18,5 г, 0,09362 моль) в безводном толуоле (300 мл) при КТ в атмосфере азота охлаждали до -70°C и добавляли по каплям диизобутилалюмогидрид лития (197,24 мл, 0,18724 моль, 1 M раствор в толуоле), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при -70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл), и объединенный органический слой промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ола (17,5 г, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.4 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.2- 6.40 br., s, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).

Стадия 2: 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин

6-Хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-3-ол (17,5 г, 0,0877 моль) растворяли в безводном дихлорметане и охлаждали до 0°C в атмосфере азота. К перемешанному раствору добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (32,66 мл, 0,438 моль) и перемешивали в течение 30 мин при 0°C. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (42,47 мл, 0,263 моль) при 0°C и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (2 × 200 мл). Объединенный органический слой промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (15,2 г, 94%): ЖХМС RT составляет1,55 мин, m/z составляет 184,04 [M+H]+. Колонка: Acquity UPLC BEH C-18 (2,1×50 мм) 1,7 мкм; подвижная фаза (ПФ): A: 0,05% МК в воде, B: 0,05% МК в ацетонитриле; T/%B: 0/10, 0,5/10, 1/35, 1,5/45, 2,3/90, 3,2/90, 3,6/10, 4/10; скорость потока: 0,55 мл/мин; растворитель: ACN+вода (70:30); температура колонки: 35°C.

Стадия 3: 1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-амин

К перемешанному раствору 6-хлор-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридина (15,0 г, 0,082 моль) в безводном тетрагидрофуране добавляли бензофенонимин (15,39 г, 0,085 моль) и карбонат цезия (39,92 г, 0,12254) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор дегазировали азотом в течение 10 мин и добавляли 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (1,88 г, 0,003 моль) и ацетат палладия(II) (0,440 г, 0,002 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 11 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали через целлит и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток растворяли в тетрагидрофуране, охлаждали до 0°C, добавляли к реакционной смеси 2 н. раствор HCl (30 мл) и перемешивали ее при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь наливали в воду, экстрагировали эфиром и доводили водный слой до pH равного 8 добавлением бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением 1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-амина (3 г, 29%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет1,09 мин, m/z составляет 165,11 [M+H]+.

Стадия 4: 6-бром-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин

К раствору 1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-амина (200 мг, 1,22 ммоль) в бромисто-водородной кислоте (0,06 мл, 1,22 ммоль) добавляли нитрит натрия (210 мг, 3,05 ммоль) в смеси воды (0,2 мл) и брома (0,12 мл, 2,44 ммоль) при -25°C. Реакционную смесь перемешивали при -25°C в течение 1 ч и подогревали до 15°C в течение 30 мин. Раствор разбавляли 5 M раствором гидроксида натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-бром-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (150 мг, 54% выход) в виде бесцветного масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5: метил-1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилат

К раствору 6-бром-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридина (150 мг, 0,66 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид (48 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламин (665 мг, 6,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 ч в атмосфере монооксида углерода (25 psi (172,369 кПа)). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (100 мг, 73,4% выход) в виде бледно-желтого масла: ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2,0 мин) время удерживания 0,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 208,2.

Стадия 6: 1,1-диметил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновая кислота

К раствору метил-1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксилата (100 мг, 0,48 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (202 мг, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 15 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 М раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 15 мл). Объединенные слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенной 1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (50 мг, 53,9% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 7: (S)-1,1-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид

К раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (50 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1-диметил-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоновую кислоту (56 мг, 0,29 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (60 мг, 0,31 ммоль) и 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (42 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (35-65% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением 1,1-диметил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-3H-фуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамида (18 мг, 18,8% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m 1H), 4.43 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (s, 6H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,84 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 368,0.

Пример 23: Способ U

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамид

Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамид

К раствору 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,45 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (96 мг, 0,50 ммоль), N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (104 мг, 0,54 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (73 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (0-40% ацетонитрила в воде и 0,1% гидроксида аммония) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамида (26 мг, 16,5% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.8 Гц, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,15 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 352,2.

Пример 24: Способ V

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-фенилциклогексил)ацетат

К раствору 4,4-диметилциклогексанона (2,50 г, 19,8 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли раствор этилата натрия (1,48 г, 21,8 ммоль) в этаноле (30 мл) с последующим добавлением диэтилоксалата (2,9 г, 19,8 ммоль) при 0°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-фенилциклогексил)ацетата (5,4 г, 99,4% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: этил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат

К раствору этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-фенилциклогексил)ацетата (5,4 г, 19,7 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли гидрат гидразина (1,09 г, 21,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем доводили до pH равного 8 добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием с получением неочищенного этил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (1,5 г, 28% выход), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (405 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и воде (4 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (621 мг, 14,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 25 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали с получением неочищенной 5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (330 мг, 90,9% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% муравьиной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 242,9.

Стадия 4: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (94 мг, 0,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50 мг, 0,26 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (53 мг, 0,39 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (75 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (42-72% ацетонитрила в воде и 0,05% гидроксида аммония) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (73 мг, 67,6% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m,1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H). ЖХМС (от 10 до 80% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 417,3.

Пример 25: Способ W

5-метил-N-((S)-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору (S)-6-амино-6,7-дигидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-5(4H)-она 2,2,2-трифторацетата (70 мг, 0,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (41 мг, 0,30 ммоль), 5-метил-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (55 мг, 0,30 ммоль) и N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (57 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (от 0 до 27% ацетонитрила в воде и 0,05% соляной кислоты) с получением 5-метил-N-((S)-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-b][1,4]оксазепин-6-ил)-1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (3,3 мг, 4%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (s, 1 H), 4.91 - 4.74 (m, 3 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 3.2 Гц, 3 H). ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,35 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 333,0.

Пример 26: Способ х

(S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

(S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

(S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

Стадия 1: 7,7-диметилоксепан-4-он и 2,2-диметилоксепан-4-он

К раствору 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она (10,4 г, 81,14 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и фторида бора в этиловом эфире (11,2 мл,48% этилового эфира) добавляли по каплям (диазометил)триметилсилан (48,0 мл, 96,0 ммоль, 2 M раствор в гексане) при -30°C. После добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч при -30°C, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 18% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси 7,7-диметилоксепан-4-она и 2,2-диметилоксепан-4-она (2,6 г, 22,5% выход, соотношение 1:1) в виде бледно-желтого масла.

Стадия 2: этил-5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;

этил-7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат;

этил-6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат

К раствору 7,7-диметилоксепан-4-она и 2,2-диметилоксепан-4-она (2,6 г, 18,3 ммоль) и пирролидина (85 мг, 1,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) медленно добавляли этилдиазоацетат (1,39 г, 12,2 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 16 ч и наливали в воду (30 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 30 мл) и раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 18% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси трех региоизомеров (900 мг, 20,6% выход) в желтого масла. Региоизомеры разделяли с помощью СКЖХ с получением:

пик 1 (время удерживания 3,31 мин), этил-5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат (200 мг): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.00 Гц, 2H), 1.37 (t, J = 6.00 Гц, 2H), 1.21 (s, 6H)

пик 2 (время удерживания 3,37 мин), этил-7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилат (150 мг) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.39 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.38 (t, J = 6.0 Гц, 3H), 1.23 (s, 6H)

пик 3 (время удерживания 6,30 мин), этил-6,6-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилат (150 мг) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.0 Гц, 3H), 1.33 (s, 6H).

Условия СКЖХ:

Колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% ДЭА). Градиент от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин.

Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.

Колонка: Chiralpak AY 150×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм. Подвижная фаза: A: CO2; B: изопропанол (0,05% ДЭА). Градиент: от 5% до 40% B в течение 5 мин и выдерживание при 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки: 35°C.

Стадия 3: 5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (200 мг, 0,84 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (100 мг, 4,20 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5,5-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (160 мг, 90,7% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.

Стадия 4: (S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 1-гидроксибензотриазола (54 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (77 мг, 0,40 ммоль), 5,5-диметил-1,4,7,8-тетрагидрооксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (70 мг, 0,33 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (70 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (26-56% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением (S)-5,5-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 74,9% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 1.04 (s, 6H). ЖХМС RT составляет0,80 мин, m/z составляет 385,1 [M+H]+. ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.

Стадия 5: 7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксилата (150 мг, 0,63 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (75 мг, 3,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (20 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 7,7-диметил-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (95 мг, 71,8% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет1,80 мин, m/z составляет 211,2 [M+H]+. ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.

Стадия 6: (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 1-гидроксибензотриазола (39,2 мг, 0,29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (55,6 мг, 0,29 ммоль), 7,7-диметил-1,4,5,8-тетрагидрооксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (50,0 мг, 0,24 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (50,3 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (26-56% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением (S)-7,7-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиразол-3-карбоксамида (65 мг, 70,5% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 0,79 мин, m/z составляет 385,1 [M+H]+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,79 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.

Стадия 7: 6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксилата (100 мг, 0,42 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и воды (1 мл) добавляли гидроксид лития (50 мг, 2,10 ммоль). Смесь перемешивали при 23°C в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой (20 мл) и доводили до pH равного 3 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 6,6-диметил-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновой кислоты (70 мг, 79,3% выход) в виде белого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 1,86 мин, m/z составляет 211,2 [M+H]+.

ЖХМС (от 0 до 60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 3 мин) время удерживания 1,86 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 211,2.

Стадия 8: (S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамид

К раствору 1-гидроксибензотриазола (54 мг, 0,40 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (77 мг, 0,40 ммоль), 6,6-диметил-1,4,5,8-тетрагидрооксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоновую кислоту (70 мг, 0,33 ммоль) и (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (70 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (55-85% ацетонитрила в воде и 0,05% аммиака) с получением (S)-6,6-диметил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,8-тетрагидро-1H-оксепино[3,4-c]пиразол-3-карбоксамида (95 мг, 74,9% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ12.93 (br. s, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.20 (s, 6H). ЖХМС RT составляет 0,81 мин, m/z составляет 385,1 [M+H]+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,03% трифторуксусной кислоты в течение 1,5 мин) время удерживания 0,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 385,1.

Пример 27: Способ Y

(S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и (R)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: N-(1H-пиразол-3-ил)формамид

Раствор 1H-пиразол-3-амина (2,5 г, 30,09 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 2 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% смеси 3:1 изопропилацетат:метанол в гептане) с получением N-(1H-пиразол-3-ил)формамида (2,75 г, 82%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,25 мин, m/z составляет 112 [M+H]+.

Стадия 2: N-метил-1H-пиразол-3-амин

К раствору N-(1H-пиразол-3-ил)формамида (2,75 г, 24,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 37,1 мл, 74,3 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N-метил-1H-пиразол-3-амина (1,97 г, 82% выход) в виде оранжевого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамид

К перемешанному раствору N-метил-1H-пиразол-5-амина (200 мг, 2,06 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,08 мл, 6,18 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (0,697 г, 4,94 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,025 г, 0,21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамида в виде бесцветного масла (0,450 г, 71%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,35 мин, m/z составляет 306 [M+H]+.

Стадия 4: 4-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)бутанамид

К перемешанному раствору 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилбутанамида (0,338 г, 1,10 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (1,10 мл, 1,10 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)бутанамида в виде белого твердого вещества (0,185 г, 83%), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,86 мин, m/z составляет 202 [M+H]+.

Стадия 5: 4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он

К раствору 4-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)бутанамида (0,185 г, 0,92 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат цезия (0,597 г, 1,83 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде вязкого бесцветного масла (0,123 г, 81%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,76 мин, m/z составляет 166 [M+H]+.

Стадия 6: 6-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он

К раствору 4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,123 г, 0,745 ммоль), охлажденному до -78°C, в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1 моль/л) в безводном тетрагидрофуране (2,23 мл, 2,23 ммоль) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин и добавляли N-бромсукцинимид (0,265 г, 1,49 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до безводного состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-желтого масла (0,083 г, 46%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,83 мин, m/z составляет 244 [M+H]+.

Стадия 7: 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он

К раствору 6-бром-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,083 г, 0,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли азид натрия (0,026 г, 0,41 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до безводного состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-оранжевого масла (0,067 г, 96%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,93 мин, m/z составляет 207 [M+H]+.

Стадия 8: 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он

К раствору 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,067 г, 0,32 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 10% Pd/C (0,069 г, 0,065 ммоль), баллон с водородом, и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде вязкого масла (0,055 г, 94%), используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,25 мин, m/z составляет 181 [M+H]+.

Стадия 9: 5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,055 г, 0,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,074 г, 0,37 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,182 г, 0,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,160 мл, 0,92 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 0 до 35% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,029 мг, 26%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,35 мин, m/z составляет 366,2 [M+H]+.

Стадия 10: (S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и (R)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

5-Бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка ID, 30% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция) с получением произвольно заданных энантиомеров (S)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,012 г, 11%) и (R)-5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,012 г, 11%) в виде белых твердых веществ.

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной S конфигурации): СКЖХ RT (колонка ID, способ: 30% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,545 мин, 100% энантиомерный избыток (эи): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,35 мин, m/z составляет 366,1 [M+H]+.

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R конфигурации): СКЖХ RT: 0,908 мин, 99% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,35 мин, m/z составляет 366,2 [M+H]+.

Пример 28: Способ Z

3:

5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)формамид

Раствор 5-метил-1H-пиразол-3-амина (1,8 г, 18,5 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,96 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,50 мин, m/z составляет 126 [M+H]+.

Стадия 2: N,5-диметил-1H-пиразол-3-амин

К раствору N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,96 г, 15,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 23,5 мл, 47,0 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,79 г, 103% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид

К перемешанному раствору N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,74 г, 15,7 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8,19 мл, 47,0 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (5,3 г, 37,6 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,191 г, 1,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,37 г, 47%) в виде оранжевого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,43 мин, m/z составляет 320 [M+H]+.

Стадия 4: 4-хлор-N-метил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамид

К перемешанному раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,37 г, 7,4 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (7,4 мл, 7,4 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,4 г, 88%) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 216 [M+H]+.

Стадия 5: 2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 4-хлор-N-метил-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,4 г, 6,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат цезия (3,2 г, 13,0 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,655 г, 56%) в виде вязкого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,91 мин, m/z составляет 180 [M+H]+.

Стадия 6: 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,655 г, 3,65 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (2,55 г, 22 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (4,4 г, 22 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (2,8 г, 11 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде коричневого твердого вещества (0,874 г, 78%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,03 мин, m/z составляет 306 [M+H]+.

Стадия 7: 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-йод-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,874 г, 2,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,223 г, 3,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-оранжевого масла (0,606 г, 96%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 221 [M+H]+.

Стадия 8: 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-азидо-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,606 г, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (2,75 г, нагрузка ~3 ммоль/г). Смесь перемешивали встряхиванием при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,500 г, 94%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,54 мин, m/z составляет 195 [M+H]+.

Стадия 9: 5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,029 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде белого твердого вещества (0,029 мг, 51%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Гц, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 3,58 мин, m/z составляет 380,2 [M+H]+.

Пример 29: Способ AA

5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)формамид

Раствор 5-циклопропил-1H-пиразол-3-амина (2,0 г, 16,2 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,74 г, 71%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,86 мин, m/z составляет 152 [M+H]+.

Стадия 2: 5-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-3-амин

К раствору N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,74 г, 11,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 17,3 мл, 34,5 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением 5-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-3-амина (1,70 г, 110% выход) в виде оранжевого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-циклопропил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид

К перемешанному раствору 5-циклопропил-N-метил-1H-пиразол-3-амина (0,760 г, 5,5 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,90 мл, 16,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (1,87 г, 13,3 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,068 г, 0,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-циклопропил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (1,18 г, 62%) в виде оранжевого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,50 мин, m/z составляет 346 [M+H]+.

Стадия 4: 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамид

К перемешанному раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-циклопропил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (1,18 г, 3,4 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (3,4 мл, 3,4 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамида (0,540 г, 66%) в виде бесцветного масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,08 мин, m/z составляет 242 [M+H]+.

Стадия 5: 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 4-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамида (0,540 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,46 г, 4,5 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,332 г, 72%) в виде розового масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,98 мин, m/z составляет 206 [M+H]+.

Стадия 6: 6-бром-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,332 г, 1,6 ммоль), охлажденному до -78°C, в безводном тетрагидрофуране (8 мл) добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1 моль/л) в безводном тетрагидрофуране (3,23 мл, 3,23 ммоль) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин и добавляли N-бромсукцинимид (0,432 г, 2,42 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до безводного состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 4% метанола в дихлорметане) с получением 6-бром-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бледно-желтого масла (0,210 г, 46%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,06 мин, m/z составляет 284 [M+H]+.

Стадия 7: 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-бром-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,210 г, 0,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли азид натрия (0,058 г, 0,89 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде желтого масла (0,109 г, 60%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,05 мин, m/z составляет 247 [M+H]+.

Стадия 8: 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,109 г, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли воду (0,4 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (0,44 г, нагрузка ~3 ммоль/г). Смесь перемешивали встряхиванием при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,096 г, 99%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,73 мин, m/z составляет 221 [M+H]+.

Стадия 9: 5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,033 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,038 г, 62%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 3,95 мин, m/z составляет 406,2 [M+H]+.

Пример 30: Способ BB

5-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]формамид

Раствор 5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амина (2,3 г, 15,2 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (2,15 г, 79%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,85 мин, m/z составляет 180 [M+H]+.

Стадия 2: N-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амин

К раствору N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (2,15 г, 12,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 18,0 мл, 36,0 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для постепенного подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода времени реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амина (2,3 г, 120% выход) в виде оранжевого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 4-хлор-N-метил-N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]бутанамид

К перемешанному раствору N-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-амина (2,3 г, 14 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (7,3 мл, 42,0 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (4,7 г, 33 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,170 г, 1,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]-бутанамида (1,03 г, 27%) в виде оранжевого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,18 мин, m/z составляет 270 [M+H]+.

Стадия 4: 4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 4-хлор-N-метил-N-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-3-ил]бутанамида (1,0 г, 3,8 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,5 г, 7,7 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением 4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,420 г, 47%) в виде желтого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,05 мин, m/z составляет 234 [M+H]+.

Стадия 5: 6-йод-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,420 г, 1,80 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до примерно -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,26 г, 10,8 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (2,2 г, 10,8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (1,4 г, 5,4 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 60% изопропилацетата в гептане) с получением 6-йод-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде белого твердого вещества (0,470 г, 73%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,25 мин, m/z составляет 360 [M+H]+.

Стадия 6: 6-азидо-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-йод-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,470 г, 1,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,102 г, 1,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде белого твердого вещества (0,330 г, 92%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,21 мин, m/z составляет 275 [M+H]+.

Стадия 7: 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-азидо-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,330 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (1,2 г, нагрузка около 3 ммоль/г). Смесь перемешивали встряхиванием при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,260 г, 87%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,89 мин, m/z составляет 249 [M+H]+.

Стадия 8: 5-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 6-амино-2,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,037 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-[4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,039 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,33 мин, m/z составляет 434,1 [M+H]+.

Пример 31: Способ CC

5-бензил-N-(2,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)формамид

Раствор 4-метил-1H-пиразол-3-амина (1,3 г, 13,4 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до 110°C в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. После этого периода времени реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,44 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,37 мин, m/z составляет 126 [M+H]+.

Стадия 2: N,4-диметил-1H-пиразол-3-амин

К раствору N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)формамида (1,44 г, 11,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°C в атмосфере азота, медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (2 M в тетрагидрофуране, 17,3 мл, 34,5 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли для подогрева до КТ и перемешивали в течение 16 ч. После этого периода реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия декагидратом и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную в результате смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали в вакууме с получением N,4-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,29 г, 101% выход) в виде желтого масла, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид

К перемешанному раствору N,4-диметил-1H-пиразол-3-амина (1,28 г, 11,5 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,03 мл, 34,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям 4-хлорбутаноилхлорида (3,9 г, 27,6 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,141 г, 1,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,2 г, 60%) в виде оранжевого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,32 мин, m/z составляет 320 [M+H]+.

Стадия 4: 4-хлор-N-метил-N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамид

К перемешанному раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4-метил-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (2,2 г, 6,9 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (6,9 мл, 6,9 ммоль), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-метил-N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,18 г, 80%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 216 [M+H]+.

Стадия 5: 3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 4-хлор-N-метил-N-(4-метил-1H-пиразол-3-ил)бутанамида (1,47 г, 6,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат цезия (8,9 г, 27,2 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,510 г, 42%) в виде вязкого белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,86 мин, m/z составляет 180 [M+H]+.

Стадия 6: 6-йод-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,450 г, 2,51 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до примерно -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,75 г, 15,1 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (3,0 г, 15,1 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (1,91 г, 7,5 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь гасили насыщенным раствором бисульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-йод-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде коричневого твердого вещества (0,420 г, 55%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,99 мин, m/z составляет 306 [M+H]+.

Стадия 7: 6-азидо-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-йод-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,420 г, 1,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,107 г, 1,65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 6-азидо-3,4-диметил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в виде бледно-оранжевого масла (0,289 г, 95%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,80 мин, m/z составляет 221 [M+H]+.

Стадия 8: 6-амино-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-азидо-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,289 г, 1,31 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полимере (1,31 г, нагрузка ~3 ммоль/г). Смесь перемешивали путем встряхивания при КТ в течение 20 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она в виде бесцветного масла (0,146 г, 57%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,65 мин, m/z составляет 195 [M+H]+.

Стадия 9: 5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору 6-амино-3,4-диметил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,029 г, 0,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,095 г, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,036 мг, 63%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 3,61 мин, m/z составляет 380,2 [M+H]+.

Пример 32: Способ DD

Стадия 1: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (0,025 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,026 г, 0,16 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,078 г, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,045 мл, 0,26 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,017 мг, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.3, 7.8 Гц, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 9.8 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H). ЖХ-МС RT составляет 4,21 мин, m/z составляет 341,2 [M+H]+.

Пример 33: Способ EE

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (0,025 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,026 г, 0,16 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,078 г, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,045 мл, 0,26 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (0,015 мг, 34%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 0.9 Гц, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.1 Гц, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 4,32 мин, m/z составляет 337,1 [M+H]+.

Пример 34: Способ FF

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил)ацетат

К перемешанному раствору этилата натрия (2,68 моль/л) в этаноле (2,7 мл, 7,2 ммоль), охлажденному до 0°C, добавляли по каплям раствор 4-(трифторметил)циклогексанона (1 г, 6 ммоль) в диэтилоксалате (1 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением водного 5% раствора лимонной кислоты (75 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил)ацетата в виде желтого масла (0,623 г, 39%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,34 мин, m/z составляет 267 [M+H]+.

Стадия 2: этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилат

К раствору этил-2-оксо-2-(2-оксо-5-(трифторметил)циклогексил)ацетата (0,623 г, 2,34 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) добавляли гидрат гидразина (300 мг, 4,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (0,425 г, 69%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,23 мин, m/z составляет 263 [M+H]+.

Стадия 3: 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновая кислота

К раствору этил-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксилата (0,425 г, 1,62 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (4,05 мл, 4,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После этого периода времени смесь концентрировали в вакууме, чтобы удалить метанол. Остаточный раствор добавляли к раствору соляной кислоты (1 моль/л) в воде (50 мл). Полученный в результате осадок собирали, промывали 1 M раствором соляной кислоты и тщательно высушивали с получением 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (0,164 г, 42% выход) в виде белого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,03 мин, m/z составляет 235 [M+H]+.

Стадия 4: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она (0,035 г, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,051 г, 0,22 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,109 г, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,095 мл, 0,55 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 20 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,037 г, 50%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 8.1 Гц, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.3, 10.7, 3.9 Гц, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.0, 7.7, 2.5 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 16.0, 4.4 Гц, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,95 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.

Стадия 5: (5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: Колонка: Regis Whelk O-1 (s,s), внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: Метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, Регулятор обратного давления (РОД): 120 бар) с получением произвольно заданных диастереомеров (5S)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,015 г, 20%) и (5R)-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,013 г, 17%) в виде белых твердых веществ:

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelk O-1 (S,S), способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,01 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.7 Гц, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 5.1 Гц, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,95 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT 1,13 мин, 98% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.1 Гц, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,95 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.

Пример 35: Способ GG

N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-оксо-2-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метиламино]ацетат

К раствору [5-(трифторметил)-2-пиридил]метанамина (1,0 г, 5,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране, охлажденному до 0°C, в атмосфере азота добавляли триэтиламин (1,19 мл, 8,5 ммоль) с последующим добавлением этил-2-хлор-2-оксо-ацетата (0,85 г, 6,25 ммоль). Реакционную смесь медленно подогревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и распределяли между изопропилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывали раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением этил-2-оксо-2-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метиламино]ацетата (1,2 г, 77%) в виде оранжевого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,05 мин, m/z составляет 277 [M+H]+.

Стадия 2: этил-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат

Суспензию этил-2-оксо-2-[[5-(трифторметил)-2-пиридил]метиламино]ацетата (1,2 г, 4,3 ммоль) в фосфорилхлориде (12 мл, 129 ммоль) нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, разбавляли смесью дихлорметан/метанол/триметиламин (85:5:10) и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (0,460 г, 32%) используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,26 мин, m/z составляет 259 [M+H]+.

Стадия 3: натриевая соль 6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата

К раствору этил-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилат (0,100 г, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (0,47 мл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества, используемого в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,93 мин, m/z составляет 231 [M+H]+.

Стадия 4: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид

К перемешанному раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (0,074 г, 0,32 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли натриевую соль 6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксилата (0,097 г, 0,39 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,210 г, 0,39 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,17 мл, 0,97 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно наносили на колонку для очистки колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,118 г, 91%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.66 (p, J = 1.2 Гц, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 0.9 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.8 Гц, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,64 мин, m/z составляет 405,1 [M+H]+.

Пример 36: Способ HH

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамид

К раствору N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-6-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (0,034 г, 0,084 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (нагрузка 10 масс.%, 0,020 г) с последующим присоединением баллона с водородом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-3-карбоксамида (34 мг, 99%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.35 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (ddd, J = 11.6, 9.8, 3.6 Гц, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.0 Гц, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 5,07 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.

Пример 37: Способ II

N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-амино-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетат

К перемешанной суспензии гидрида натрия (95%, 0,631 г, 25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл), охлажденной до 0°C, добавляли этил-2-(бензгидрилиденамино)ацетат (5,35 г, 20 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при 0°C добавляли 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин (4 г, 22 ммоль). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли раствор соляной кислоты (1 моль/л) в воде (50 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли изопропилацетатом (100 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали изопропилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением этил-2-амино-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетата (0,630 г, 13%), используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,93 мин, m/z составляет 249 [M+H]+.

Стадия 2: этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилат

К раствору этил-2-амино-2-[4-(трифторметил)-2-пиридил]ацетата (0,630 г, 0,254 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли N,N-диметилформамида диметилацеталь (0,44 мл, 3,3 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали до 80°C в герметично закрытом сосуде в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 5% метанола в дихлорметане) с получением этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (0,147 г, 22%) в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,19 мин, m/z составляет 259 [M+H]+.

Стадия 3: натриевая соль 7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата

К перемешанному раствору этил-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (0,147 г, 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1 моль/л) в воде (1,4 мл, 1,4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 50°C в течение 6 ч, концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением натриевой соли 7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 0,95 мин, m/z составляет 231 [M+H]+.

Стадия 4: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид

К перемешанному раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (0,052 г, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли натриевую соль 7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксилата (0,069 г, 0,27 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,148 г, 0,27 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,68 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 30 до 70% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида (0,067 г, 73%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Гц, 1H), 4.92 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.8 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.8, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,03 мин, m/z составляет 405,1 [M+H]+.

Пример 38: Способ JJ

N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамид

К раствору N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида (0,050 г, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (нагрузка 10 масс.%, 0,030 г) с последующим присоединением баллона с водородом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-7-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоксамида (31 мг, 61%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.81 (dt, J = 11.2, 7.9 Гц, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (tt, J = 12.4, 4.4 Гц, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,46 мин, m/z составляет 409,1 [M+H]+.

Пример 39: Способ KK

(5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия 1: (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он и (6R)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-азидо-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,500 г, 2,42 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (0,258 г, 0,242 ммоль), присоединяли баллон с водородом, и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 20% метанола в дихлорметане) с получением 6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она (0,210 г, 48%) в виде вязкого масла. Полученное в результате соединение дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка Chiralpak AD, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция 25% B в течение 6,0 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C; РОД (регулятор обратного давления): 100 бар) с получением произвольно заданных диастереомеров (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,074 г, 17%) и (6R)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,074 г, 17%) в виде вязких масел, используемых в том же виде в следующей стадии.

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной S конфигурации): СКЖХ RT (колонка AD, способ: 25% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,42 мин, 98% эи);

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной R конфигурации): СКЖХ RT составляет 0,69 мин, 97% эи.

Стадия 2: (5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (5R)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К перемешанному раствору (6S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,022 г, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,034 г, 0,15 ммоль), ((3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)три(пирролидин-1-ил)фосфония гексафторфосфат(V) (0,080 г, 0,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,064 мл, 0,37 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь непосредственно загружали для очистки на ОФ-ВЭЖХ (от 20 до 60% ацетонитрила в воде и 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,040 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

Полученное в результате соединение дополнительно очищали хиральной СКЖХ (условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-1, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм, подвижная фаза: A: CO2; B: Метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 20% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар) с получением произвольно заданных диастереомеров (5R)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,019 г, 38%) и (5S)-N-[(6S)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (0,019 г, 38%) в виде белых твердых веществ:

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Luх Cellulose-1, способ: 25% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,23 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 397,1 [M+H]+.

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT 1,59 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.1 Гц, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,95 мин, m/z составляет 397,1 [M+H]+.

Примеры 40-43: Хиральное разделение соединений

С целью получения хирального разделения стереоизомеров на отдельных соединениях по изобретению проводили сверхкритическую жидкостную хроматографию (СКЖХ). Условия СКЖХ являются такими, как описано ниже. Все изолированные пики были обозначены произвольно.

Пример 40:

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Препаративная хроматография:

Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 45% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(Пик 2: 4,5 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 45% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(Пик 1: 4,0 мин).

Аналитические данные:

Условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 1,200 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralcel Oх, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 1,031 мин).

Пример 41:

(S)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид и (R)-5-метил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазол-3-карбоксамид

Препаративная хроматография:

Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 25% B в течение 6,0 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 1: 2,6 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 25% B в течение 6,0 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 2: 3,0 мин).

Аналитические данные:

Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 20% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 0,862 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak AD 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 20% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 0,957 мин).

Пример 42:

(S)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид и (R)-5-(трет-бутил)-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Препаративная хроматография:

Условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-1, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 2: 2,5 мин) и условия СКЖХ: Колонка: Luх Cellulose-1, внутренний диаметр 150×21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 1: 2,0 мин).

Аналитические данные:

Условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-3, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 0,551 мин) и условия СКЖХ: колонка: Luх Cellulose-3, внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: метанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 15% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 0,0470 мин).

Пример 43

Препаративная хроматография:

Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 1: 2,0 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 40% B в течение 6 мин; скорость потока: 70 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:100 бар (10 000 000 Па)(пик 2: 3,25 мин).

Аналитические данные:

Условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 30% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 1: 0,888 мин) и условия СКЖХ: колонка: Chiralpak ID 50×4,6 мм (внутренний диаметр), 3 мкм; подвижная фаза: A: CO2; B: этанол (0,1% NH4OH); изократическая элюция: 30% B в течение 2,5 мин; скорость потока: 4 мл/мин; температура колонки: 40°C, РОД:120 бар (12 000 000 Па)(пик 2: 1,424 мин).

Примеры 44-82 были получены в соответствии с описанными выше методиками и схемами синтеза, как показано в таблице 1 ниже.

Пример 83

(S)-5-циано-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид

Способ B

(33 мг, 59% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,57 мин, m/z составляет 362,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,57 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 362,1.

Стадия 1: 6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоновая кислота

Во флаконе с завинчивающейся крышкой этил-6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат (70 мг, 0,259 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (0,2 мл). Затем к реакционной смеси добавляли гидроксид лития (0,20 мл, 0,388 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенной 6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (62 мг, 98% выход), используемой в том же виде в следующей стадии.

Стадия 2: (S)-6-бром-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид

Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли (S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазепин-4(5H)-он гидрохлорид (58 мг, 0,255 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (120 мг, 0,316 ммоль) и 6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоновую кислоту (62 мг, 0,243 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,136 мл, 0,973 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-6-бром-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (92 мг, 90% выход), используемого в том же виде в следующей стадии.

Пример 84

Стадия 3: (S)-6-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид

Во флакон для микроволновой печи добавляли (S)-6-бром-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид (92 мг, 0,221 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (68,9 мг, 0,442 ммоль), палладия(II) ацетат (4,96 мг, 0,022 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (12,51 мг, 0,0332 ммоль) и карбонат цезия (288,1 мг, 0,884 ммоль) и продували N2 в течение 2 мин. Затем во флакон добавляли толуол (4,42 мл, 41,8 ммоль) и воду (0,442 мл, 24,54 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 110°C на 18 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (S)-6-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (18 мг, 21% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.31 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 9.7, 1.0 Гц, 1H), 7.72 (dd, J = 9.7, 1.8 Гц, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 4,66 мин, m/z составляет 378,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,66 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 378,1.

Пример 85

Стадия 1: 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли 6-амино-4-метил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (74 мг, 0,298 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (158 мг, 0,417 ммоль), 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (76 мг, 0,358 ммоль) и растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). К реакционной смеси добавляли триметиламин (0,166 мл, 1,19 ммоль), флакон закрывали крышкой и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (77 мг, 59% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,34 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,34 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.

Пример 86

(S)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Способ B

(20 мг, 29% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,03 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,03 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.

Пример 87

(R)-N-((S)-6,8-дифтор-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Способ B

(12 мг, 17% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,01 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,01 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.

Пример 88

(S)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Способ B

(29 мг, 42% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,20 мин, m/z составляет 427,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 427,1.

Пример 89

(R)-N-((S)-6-фтор-8-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

Способ B

(19 мг, 27% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,19 мин, m/z составляет 427,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,19 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 427,1.

Пример 90

(S)-5-метил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)бензо[d]изотиазол-3-карбоксамид

Способ B

(24 мг, 24% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.89 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,97 мин, m/z составляет 368,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 368,1.

Пример 91

(S)-1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(35 мг, 27% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,63 мин, m/z составляет 434,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 434,1.

Пример 92

(S)-5-циклопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид

Способ B

(13,8 мг, 25% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.7, 1.7 Гц, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H). ЖХ-МС RT составляет 5,36 мин, m/z составляет 377,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,36 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 377,1.

Пример 93 (общий для всех 8-членных лактамов)

5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Все спектры ЯМР регистрировали в растворе ДМСО-d6/CD3OD/CDCl3 в пробирках внешнего диаметра 5 мм [пробирки Wilmad для ЯМР (Sigma-Aldrich), тонкостенные, 5 мм, длина 7''] при 300,0 K и снимали на спектрометре Bruker Avance NMRS-400 при 400 МГц для 1H. Химические сдвиги (δ) представляют собой сдвиги относительно CDCl3 (CDCl3 - 7,26 млн-1), d6-ДМСО (d6-ДМСО - 2,5 млн-1), CD3OD (CD3OD - 3,3 млн-1) и выражены в млн-1. Химические сдвиги в CDCl3, d6-ДМСО и CD3OD представляют собой сдвиги относительно тетраметилсилана (ТМС - 0,00 млн-1) и выражены в млн-1.

Все масс-спектры ЖХ-МС снимали с использованием следующих способов:

Колонка - ZORBA× E×T (4,6х50 мм, 5 мкм), (подвижная фаза: от 90% [10 мМ NH4OAc в воде] и 10% [CH3CN] до 70% [10 мМ NH4OAc в воде] и 30% [CH3CN] в течение 1,5 мин, далее до 10% [10 мМ NH4OAc в воде] и 90% [CH3CN] в течение 3,0 мин, удерживали этот состав подвижной фазы вплоть до 4,0 мин и, наконец, возвращали к исходному состоянию в течение 5,0 мин). Скорость потока составляет 1,2 мл/мин.

Колонка - Restek Ultra AQ C18 (30 × 2,1 мм, 3 мкм), (подвижная фаза: 98% [0,05% HCOOH в воде] и 2% [CH3CN] удерживали в течение 0,75 мин, затем до 90% [0,05% HCOOH в воде] и 10% [CH3CN] в течение 1,0 мин, далее доводили до 2% [0,05% HCOOH в воде] и 98% [CH3CN] в течение 2,0 мин, удерживали этот состав подвижной фазы в течение вплоть до 2,25 мин и, наконец, возвращали к исходному состоянию в течение 3,0 мин). Скорость потока составляет 1,5 мл/мин.

Стадия 1: 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамид

К перемешанному раствору N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (0,500 г, 5,15 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,0 мл, 15,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям 5-хлорпентаноилхлорида (1,65 мл, 12,9 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (33,0 мг, 0,515 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (2 × 125 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 × 100 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 20 до 30% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (1,3 г, 76%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8.36 (s, 1H); 6.8 (br. s, 1H); 3.69-3.64 (m, 5H); 3.31 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 2H); 2.55 (br. s, 1H); 1.80-1.62 (m, 8H). ЖХМС RT составляет 3,46 мин, m/z составляет 334 (M+H)+.

Стадия 2: 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамид

К перемешанному раствору 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (12,5 г, 37,4 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляли гидроксид натрия (1,5 г, 37,4 ммоль) в воде (37 мл), и смесь оставляли стоять при КТ в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Фильтрат промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 50 до 60% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамида (6 г, 74%) в виде желтого липкого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.76 (br. s, 1H); 7.75 (s, 1H); 6.22 (s, 1H); 3.55 (br. s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (br. s, 2H); 1.60 (br. s, 4H). ЖХМС RT составляет 2,45 мин, m/z составляет 216,3 (M+H)+.

Стадия 3: 4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он

К раствору 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамида (5,0 г, 23,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) добавляли карбонат цезия (15,11 г, 46,4 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2 × 200 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 40 до 50% этилацетата в гексане) с получением 4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (3,4 г, 82%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.49 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.33-4.28 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.30-2.24 (m, 1H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.38-1.42 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,64 мин, m/z составляет 180 (M+H)+.

Стадия 4: 6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он

К раствору 5-хлор-N-метил-N-(1H-пиразол-5-ил)пентанамида (3,4 г, 19,0 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (17,1 г, 113,8 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (15,8 мл, 113,8 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (14,44 г, 56,9 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором бисульфита натрия (1 × 150 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (5,5 г, 95%) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.54 (s, 1H); 6.39 (s, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 4.04-4.00 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.32-2.27 (m, 2H); 1.93-1.61 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 2,63 мин, m/z составляет 306 (M+H)+.

Стадия 5: 6-азидо-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он

К раствору 6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (1,3 г, 4,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (1,10 г, 17,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 30 до 50% этилацетата в гептане) с получением азидо-6-азидо-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (0,500 г, 53%) в виде желтого твердого вещества (0,606 г, 96%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.53 (s, 1H); 6.37 (s, 1H); 4.34-4.29 (m, 1H); 3.87-3.80 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.17-3.15 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 3H); 1.68-1.57 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,72 мин, m/z составляет 221,2 (M+H)+.

Стадия 6: 6-амино-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он

К раствору 6-азидо-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2,2 г, 9,98 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (1,0 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, кек промывали 5% метанолом в дихлорметане, и объединенный фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-амино-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (1,65 г, 85%) в виде вязкой коричневой жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.51 (s, 1H); 6.29 (s, 1H); 4.29-4.24 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.74-2.70 (m, 1H); 1.96-1.88 (m, 3H); 1.66-1.60 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 1,42 мин, m/z составляет 195,2 (M+H)+.

5-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(58 мг, 75% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,61 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,61 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.

Пример 94

1-бензил-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(104 мг, 80% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,72 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.

Пример 95

N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-5-(1-фенилэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(34 мг, 56% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (s, J = 2.4 Гц, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H). ЖХМС RT составляет 3,85 мин, m/z составляет 394,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,85 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 394,2.

Пример 96

5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(24 мг, 40% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,72 мин, m/z составляет 398,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,72 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 398,1.

Пример 97

5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид.

Способ B

(41 мг, 60% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,81 мин, m/z составляет 4,162 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.

Пример 98

(S)-5-(4-фторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(55 мг, 94% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,63 мин, m/z составляет 384,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,63 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 384,1.

Пример 99

(S)-5-(2,3-дифторбензил)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(42 мг, 80% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,71 мин, m/z составляет 402,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,71 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 402,1.

Пример 100

N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-(1-фенилэтил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(54 мг, 74% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 3,75 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,75 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.

Пример 101

(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4-феноксипиколинамид

Способ B

(22 мг, 35% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.92 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,59 мин, m/z составляет 378,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,59 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 378,2.

Пример 102

5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: N-(1H-имидазол-5-ил)формамид

Раствор 3H-имидазол-4-ил-амина (7,9 г, 96,2 ммоль) в муравьиной кислоте (32 мл) нагревали при 110°C в течение 2 ч в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток подвергали совместной перегонке с метанолом (3 × 60 мл) с получением N-(3H-имидазол-4-ил)-формамида (9,0 г, 84,18%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.38 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H).

Стадия 2: N-метил-1H-имидазол-5-амин

К перемешанному раствору N-(3H-имидазол-4-ил)-формамида (4,5 г, 40,5 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) в охлажденном во льду состоянии очень медленно добавляли алюмогидрид лития (2 M раствор в тетрагидрофуране, 61 мл, 121,6 ммоль) в атмосфере азота, и реакционную смесь оставляли для постепенного подогрева до КТ и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили твердым сульфатом натрия и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целлита, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением неочищенного N-метил-1H-имидазол-5-амина (3,17 г, 81%) в виде бесцветной жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии.

Стадия 3: 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-имидазол-5-ил)пентанамид

К перемешанному раствору N-метил-1H-имидазол-5-амина (6,1 г, 62,1 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (32,8 мл, 188,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям 5-хлорпентаноилхлорида (19,5 мл, 150,7 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,767 мг, 6,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 20 до 25% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-имидазол-5-ил)пентанамида (17,5 г, 83%) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 1,67 мин, m/z составляет 334,3 [M]+, 336,3 [M+2]+

Стадия 4: 5-хлор-N-(1H-имидазол-5-ил)пентанамид

К перемешанному раствору 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-1H-имидазол-5-ил)пентанамида (17,5 г, 52,4 ммоль) в этаноле (105 мл) добавляли гидроксид натрия (2,1 г, 52,4 ммоль) в воде (52,5 мл), и смесь оставляли стоять при КТ в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Фильтрат промывали водой, раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гексане) с получением 5-хлор-N-(1H-имидазол-5-ил)пентанамида (8,8 г, 78%) в виде желтого масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.60 (br. s, 4H). ЖХМС RT составляет 2,57 мин, m/z составляет 216,1 (M+H)+.

Стадия 5: 1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он

К раствору 5-хлор-N-(1H-имидазол-5-ил)пентанамида (8,8 г, 40,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (350 мл) добавляли карбонат цезия (26,6 г, 81,6 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гексане) с получением 1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (5,6 г, 77%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 14.09 Гц), 3.75 (t, J = 12.1 Гц, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H),1.44-1.38 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,90 мин, m/z составляет 180,2 (M+H)+.

Стадия 6: 3-йод-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он

К раствору 1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,730 мг, 4,1 ммоль) в безводном дихлорметане (65 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (6,5 мл, 24,4 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (3,5 мл, 24,4 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (3,1 г, 12,2 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором бисульфита натрия (1 × 150 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-йод-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (1,15 г, 93% выход неочищенного вещества) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.54 (s, 1H), 6.42 - 6.39 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 14.6, 3.9 Гц, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31-2.26 (s, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 2,54 мин, m/z составляет 306,1 (M+H)+.

Стадия 7: 3-азидо-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он

К раствору 3-йод-1-метил-3,4,5,6-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (1,1 г, 3,61 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли азид натрия (0,94 г, 14,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 25 до 30% этилацетата в гексане) с получением 3-азидо-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,600 г, 76%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (d, J = 14.7 Гц, 1H), 3.84 (t, J = 12.2 Гц, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,33 мин, m/z составляет 221,3 (M+H)+.

Стадия 8: 3-амино-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-он

К раствору 3-азидо-1-метил-3,4,5,6-тетрагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,400 мг, 1,82 ммоль) в метаноле (12 мл) добавляли 10% палладий на углероде (0,200 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, кек промывали метанолом, и объединенный фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-амино-1-метил-3,4,5,6-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-2(1H)-она (0,27 мг, 77%) в виде светло-желтой жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 7.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 14.4, 5.3 Гц, 1H), 3.75 (t, J = 11.3 Гц, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.661.47 (m, 3H). ЖХМС RT составляет 3,64 мин, m/z составляет 195,1 (M+H)+.

Стадия 9: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(19,6 мг, 25% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,46 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,46 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.

Пример 103

1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидроимидазо[1,5-a][1,3]диазоцин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(44 мг, 56% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,55 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,55 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.

Пример 104

1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамид

К перемешанному раствору N,5-диметил-1H-пиразол-3-амина (6 г, 43,7 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (22,8 мл, 131,2 ммоль) с последующим добавлением по каплям 5-хлорпентаноилхлорида (13,5 мл, 104,96 ммоль) в атмосфере азота. К полученной в результате смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (0,534 г, 4,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (1,3 г, 76%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: ЖХМС RT составляет 1,79 мин, m/z составляет 374,1 (M)+, 376,1(M+2)+

Стадия 2: 5-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамид

К перемешанному раствору 5-хлор-N-(1-(5-хлорпентаноил)-3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (21,5 г, неочищенный) в этаноле (115 мл) добавляли гидроксид натрия (2,29 г, 57,4 ммоль) в воде (57,6 мл), и смесь оставляли стоять при КТ на 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гептане) с получением 5-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (4,2 г, 34%) в виде желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 12.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (br. s, 2H), 1.87 (br.s, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6 Гц, 2H), 0.69 (br. s, 2H). ЖХМС RT составляет 1,49 мин, m/z составляет 256 (M)+, 258 (M+2)+

Стадия 3: 2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он

К раствору 5-хлор-N-(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)-N-метилпентанамида (4,2 г, 19,47 ммоль) в безводном ацетонитриле (200 мл) добавляли карбонат цезия (12,69 г, 38,95 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 45 до 50% этилацетата в гексане) с получением 2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (3,5 г, 82%) в виде беловатого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5.99 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 10.04 Гц), 3.64 (t, J = 12.32 Гц, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.69 (t, J = 11.8 Гц), 1.54-1.51 (m, 1H),1.39-1.33 (m, 1H) 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63 (br. S, 2H). ЖХМС RT составляет 1,39 мин, m/z составляет 220,0 (M+H)+.

Стадия 4: 2-циклопропил-6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он

К раствору 2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2,5 г, 11,4 ммоль) в безводном дихлорметане (65 мл) в атмосфере азота, охлажденному до ~ -10°C в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (18,2 мл, 68,4 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (9,7 мл, 68,4 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в солевой/ледяной бане в течение 1,5 ч, после чего добавляли йод (8,6 г, 34,2 ммоль). Смесь продолжали перемешивать в солевой/ледяной бане еще в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором бисульфита натрия (1 × 150 мл), водой (1 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 2-циклопропил-6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (4 г, выход неочищенного вещества) в виде светло-желтого масла, используемого в том же виде в следующей стадии.

Стадия 4: 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он.

К раствору 2-циклопропил-6-йод-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (4 г, 15,4 ммоль, неочищенный) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли азид натрия (3 г, 65,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (3 × 100 мл), раствором хлорида натрия (1 × 100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. . Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 25 до 30% этилацетата в гексане) с получением 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2 г, 66% за две стадии) в виде желтого твердого вещества (0,606 г, 96%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6.08 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.8, 5.2 Гц, 1H), 3.72 (dd, J = 14.8, 11.5 Гц, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Гц, 3H), 0.64 (dd, J = 7.4, 5.1 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 1,51 мин, m/z составляет 261,1 (M+H)+.

Стадия 5: 6-амино-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-он

К раствору 6-азидо-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (3 г, 11,5 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (1,5 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, кек промывали метанолом, и объединенный фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 6-амино-2-циклопропил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-5(4H)-она (2,2 г, 82%) в виде вязкой желтой жидкости, используемой в том же виде в следующей стадии: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6.00 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 14.2, 4.9 Гц, 1H), 3.64 (dd, J = 14.2, 11.4 Гц, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Гц, 2H), 0.63 (s, 2H). ЖХМС RT составляет 2,12 мин, m/z составляет 235,2 (M+H)+.

Стадия 6: 1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(29 мг, 65% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,11 мин, m/z составляет 420,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,11 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.

Пример 105

5-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидропиразоло[1,5-a][1,3]диазоцин-6-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(8,4 мг, 19% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.44 (s, 0H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 420,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,2.

Пример 106

1-метил-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-6-карбоксамид

Способ B

(50 мг, 71% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 4,22 мин, m/z составляет 424,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,22 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 424,1.

Пример 107

1-бензил-N-(3,4-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Способ B

(50 мг, 64% выход)

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 3,71 мин, m/z составляет 380,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 2 до 98% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,71 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 380,2.

Пример 108

5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1H-индазол-3-амина в соответствии со способом Z. выход конечной стадии: 0,057 г, 70%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Гц, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Гц, 1H), 4.61 (dd, J = 10.7, 4.1 Гц, 2H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.0 Гц, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 1.47 (d, J = 7.5 Гц, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,08 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.

Пример 109

Способ G2

5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: метил-4-[2-(метиламино)бензимидазол-1-ил]бутаноат

К раствору N-метил-1H-бензимидазол-2-амина (1,36 г, 9,24 ммоль, 1,00) в ацетонитриле (40 мл) добавляли карбонат цезия (12 г, 37,0 ммоль, 4 экв.) с последующим добавлением метил-4-бромбутаноата (1,40 мл, 2,01 г, 11,1 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением метил-4-[2-(метиламино)бензимидазол-1-ил]бутаноата (0,65 г, 28%) в виде оранжевого масла:

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,88 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 248.

Стадия 2: 1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он

К раствору метил-4-[2-(метиламино)бензимидазол-1-ил]бутаноата (0,650 г, 2,63 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,89 мл, 2,891 ммоль, 1,100 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли к ней N,N-диизопропилэтиламин (1,38 мл, 7,89 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфата (1,71 г, 3,15 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали 4 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (50 мл), затем промывали водой (50 мл) и раствором хлорида натрия (50 мл). Отделенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением продукта 1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,41 г, 72%) в виде желтого твердого вещества:

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,96 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 216.

Стадия 3: 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он

К раствору 1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,375 г, 1,74 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному в солевой/ледяной бане, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,58 мл, 10,45 ммоль, 6 экв.) с последующим добавлением йодтриметилсилана (1,491 мл, 10,45 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч in в солевой/ледяной бане, затем добавляли йод (1,33 г, 5,23 ммоль, 3 экв.), и смесь перемешивали в охлаждающей бане еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором сульфита натрия (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,445 г, 75% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,06 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 342.

Стадия 4: 3-азидо-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он

К раствору 3-йод-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,45 мг, 1,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли азид натрия (0,101 г, 1,57 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением 3-азидо-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0, 315 г, 94%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,04 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 257.

Стадия 5: 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-он

К раствору 3-азидо-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,315 г, 1,23 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли воду (1 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина, связанного на полистирольной смоле (1,23 г, нагрузка ~3 ммоль/г, 3,69 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали встряхиванием в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,197 г, 70%) в виде бесцветного масла.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,76 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 231.

Стадия 6: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она (0,028 г, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (0,037 г, 0,18 ммоль, 1,5 экв.), N,N-диизопропиламин (0,064 мл, 0,047 г, 0,36 ммоль, 3 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,076 мг, 0,14 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, разбавляли изопропилацетатом (25 мл), промывали водой (25 мл) и раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в H2O с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (0,014 г, 27%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 -7.19 (m, 7H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 11.5, 7.8 Гц, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.

Пример 110

1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 1H-индазол-3-амина в соответствии со способами Z и G1. Выход конечной стадии: 0,033 г, 52%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Гц, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Гц, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,26 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,26 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.

Пример 111

1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид был получен из 3-амино-1-метил-4,5-дигидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2-она в соответствии со способом G1. Выход: 0,011 г, 22%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.5, 7.7 Гц, 1H), 4.05 (ddd, J = 14.6, 12.8, 6.5 Гц, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,08 мин, m/z составляет 416,2 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,08 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 416,2.

Пример 112

Способ G3

(S)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

Стадия 1: 1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

К раствору 6-амино-2-циклопропил-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (0,029 г, 0,13 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-бензилтриазол-4-карбоновую кислоту (0,040 г, 0,20 ммоль, 1,5 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,069 мл, 0,40 ммоль, 3 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,082 г, 0,15 ммоль, 1,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли изопропилацетатом (25 мл), промывали водой (25 мл) и раствором хлорида натрия (25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (от 5 до 50% ацетонитрила в H2O с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением 1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (0,030 г, 56% выход) в виде белого твердого вещества:

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,46 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,2.

1-Бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка Whelk O-1, 40% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция) с получением произвольно заданных энантиомеров (R)-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (0,014 г, 26%) и (S)-5-1-бензил-N-(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (0,013 г, 24%) в виде белых твердых веществ:

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной R конфигурации): СКЖХ RT (колонка Whelk O-1, способ: 40% метанол с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 0,773 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.54 - 7.15 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.09 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.5 Гц, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Гц, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.58 (m, 2H) ЖХМС RT составляет 4,46 мин, m/z составляет 406,2 (M+H)+.

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S конфигурации): СКЖХ RT: 0,960 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Гц, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H). ЖХМС RT составляет 4,42 мин, m/z составляет 406,2 (M+H)+.

Пример 113

Способ G4

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: [5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразин

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (1,0 г, 5,5 ммоль) в этаноле (10 мл) в микроволновой печи большого объема добавляли гидрат гидразина (1,25 мл, 22 ммоль, 4 экв.). Флакон закрывали крышкой и нагревали в микроволновой печи до 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением [5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразина (0,95 г, 97%) в виде рыжеватого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 0,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 178.

Стадия 2: этил-2-оксо-2-[2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразино]ацетат

К раствору [5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразина (0,95 мг, 5,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл), охлажденному до 0°C, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,87 мл, 10,7 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением этил-2-хлор-2-оксо-ацетата (0,66 мл, 5,9 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь оставляли для медленного подогрева до КТ при перемешивании в течение 16 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-2-оксо-2-[2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразино]ацетата (0,63 г, 42%) в виде оранжевого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,15 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 278.

Стадия 3: этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат

Суспензию этил-2-оксо-2-[2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]гидразино]ацетата (0,63 г, 2,27 ммоль) в фосфорилхлориде (6 мл, 64,6 ммоль, 28,4 экв.) нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% iPrOAc в гептане) с получением этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,266 г, 45%) в виде беловатого твердого вещества:

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,23 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 260.

Стадия 4: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид

К раствору этил-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,266 г, 1,02 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (1,23 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,040 г, 0,18 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,092 мл, 0,067 г, 0,52 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,114 г, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,035 г, 49%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.49 - 9.40 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Гц, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.8 Гц, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 9.9 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,09 мин, m/z составляет 406,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 406,1.

Способ G5

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид

К раствору (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,046 г, 0,11 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (10 масс.%, 0,024 г, 0,017 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газа водорода из баллона в течение 16 ч при КТ, затем фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 10% метанола в дихлорметане) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,034 г, 73%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.4 Гц, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 10.4 Гц, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,56 мин, m/z составляет 410,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,56 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 410,1.

Пример 114

Способ G6

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилат

К раствору этил-6-хлор-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (0,2 г, 0,88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (1,​1,​2,​2,​2-​пентафторэтил)​(1,​10-​фенантролин-​κN1,​κN10)медь (0,384 г, 1,06 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 ч, затем разбавляли изопропилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза изопропилацетатом (2 × 25 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (0,031 г, 11%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,20 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 311.

Стадия 2: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксамид

К раствору этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-b]пиридазин-3-карбоксилата (0,031 г, 0,10 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,025 г, 0,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,057 мл, 0,33 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,071 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(трифторметил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,015 г, 30%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.30 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Гц, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 9.9 Гц, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,81 мин, m/z составляет 457,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,81 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 457,1.

Пример 115

Способ G7

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксамид

К раствору [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида (0,030 г, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (0,036 г, 0,16 ммоль, 1,2 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (0,046 мл, 0,26 ммоль, 2 экв.) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,078 г, 0,14 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (от 20 до 70% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксамида (0,036 мг, 67%) в виде светло-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.55 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.6, 7.8 Гц, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,43 мин, m/z составляет 405,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,43 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 405,1.

Пример 116

Способ G13

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат

К раствору этил-6-бром-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,100 г, 0,37 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (1,​1,​2,​2,​2-​пентафторэтил)​(1,​10-​фенантролин-​κN1,​κN10)медь (0,201 г, 0,56 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 ч, затем разбавляли изопропилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще два раза изопропилацетатом (2 × 25 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат (0,055 мг, 0,18 ммоль, 48%) в виде беловатого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,24 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 310.

Стадия 2: этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат

К раствору этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,055 г, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли гидроксид палладия (10 масс.%, 0,037 г, 0,027 ммоль, 0,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ в атмосфере водорода из баллона. Затем реакционную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилат (0,055 г, 98%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 314.

Стадия 3: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамид

К раствору этил-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксилата (0,055 г, 0,18 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,030 г, 0,13 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,069 мл, 0,39 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,086 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-6-(перфторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридин-3-карбоксамида (0,049 г, 81%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Гц, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Гц, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.3 Гц, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 5,00 мин, m/z составляет 460,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,00 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 460,1.

Пример 117

Способ G8

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: метил-5-бром-1-(2,4,6-триметилфенил)sulfonyl-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат

К суспензии метил-5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,500 г, 1,95 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триэтиламин (0,544 мл, 3,93 ммоль, 2 экв.), 2-мезитиленсульфонилхлорид (0,475 г, 2,15 ммоль, 1,1 экв.) и 4-(диметиламино)пиридин (0,024 мг, 0,20 ммоль, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением метил-5-бром-1-(2,4,6-трифторметилфенил)сульфонил-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки:

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,77 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 440.

Стадия 2: метил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат

К раствору метил-5-бром-1-(2,4,6-триметилфенил)сульфонил-пиразолo[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,855 г, 1,95 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне добавляли (1,​1,​2,​2,​2-​пентафторэтил)​(1,​10-​фенантролин-​κN1,​κN10)медь (0,990 г, 2,73 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 24 ч, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (75 мл) и раствором хлорида натрия (75 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 25% изопропилацетата в гептане) с получением метил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,020 г, 3%) в виде бледно-желтого масла.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,24 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 296.

Стадия 3: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид

К раствору метил-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (0,020 г, 0,07 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,135 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,030 г, 0,13 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,069 мл, 0,39 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,086 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-70% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид (0,005 г, 17%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.87 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 5,43 мин, m/z составляет 456,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 5,43 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 456,1.

Пример 118

Способ G9

(S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид

Стадия 1: этил-2-(8-азаспиро[4.4]нонан-7-илиден)-2-нитро-ацетат

К раствору 8-азаспиро[4.4]нонан-7-она (1,39 г, 10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли карбонат калия (4,15 г, 30 ммоль, 3 экв.) и триметилоксония тетрафторборат (2,96 г, 20 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем разбавляли водой (100 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще два раза дихлорметаном (2 × 75 мл). Объединенные органические вещества промывали раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилнитроацетате (4,45 мл, 40 ммоль, 4 экв.) и нагревали до 70°C в течение 7 ч. После охлаждения до кт смесь непосредственно очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением этил-2-(8-азаспиро[4.4]нонан-7-илиден)-2-нитро-ацетата (1,09 г, 43%) в виде желтого масла.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,25 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 255.

Стадия 2: этил-спиро[4,6-дигидропирроло[1,2-c]триазол-5,1'-циклопентан]-3-карбоксилат

К раствору этил-(2E)-2-(8-азаспиро[4.4]нонан-7-илиден)-2-нитро-ацетата (1,09 г, 4,29 ммоль) в уксусной кислоте (13,4 мл), охлажденному до 0°C, добавляли цинковую пыль (1,68 г, 25,7 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч. После этого периода времени смесь фильтровали через целлит, фильтрат охлаждали до 0°C и добавляли к нему трифторуксусную кислоту (1,13 мл, 15,0 ммоль, 3,5 экв.) с последующим добавлением трет-бутилнитрита (1,68 мл, 14,1 ммоль, 3,3 экв.). Реакционную смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. После этого периода времени добавляли воду (13,4 мл), а затем всю смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 70% изопропилацетата в гептане) с получением этил-спиро[4,6-дигидропирроло[1,2-c]триазол-5,1'-циклопентан]-3-карбоксилата (0,410 г, 47%).

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,18 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 236.

Стадия 3: (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид

К раствору этил-спиро[4,6-дигидропирроло[1,2-c]триазол-5,1'-циклопентан]-3-карбоксилата (0,105 г, 0,45 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0.893 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,035 г, 0,15 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,080 мл, 0,46 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,100 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-(перфторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (0,039 г, 66%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.9 Гц, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.7 Гц, 1H), 4.25 (d, J =0.9 Гц, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H). ЖХ-МС RT составляет 4,82 мин, m/z составляет 382,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,82 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 382,2.

(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид

(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид был получен из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она в соответствии со способом G9. Выход конечной стадии: 0,019 г, 30%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 1.0 Гц, 2H), 4.19 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.6 Гц, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Гц, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H). ЖХ-МС RT составляет 3,80 мин, m/z составляет 370,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,80 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 370,2.

Пример 119

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид был получен из 4-фенил-2-пирролидинона в соответствии со способом G9. Выход конечной стадии: 0,048 г, 78%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.45 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 11.6, 9.9, 1.5 Гц, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Гц, 1H). ЖХ-МС RT составляет 4,93 мин, m/z составляет 404,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,93 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 404,1.

Пример 120

(S)-N-(4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-4'H,6'H-спиро[циклопентан-1,5'-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол]-3'-карбоксамид был получен в соответствии со способом G9.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Гц, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Гц, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Гц, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,2.

Пример 121

N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид

N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-c][1,2,3]триазол-3-карбоксамид был получен из (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-она и 4-фенил-2-пирролидинона в соответствии со способом G9. Выход конечной стадии: 0,013 г, 19%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Гц, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Гц, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Гц, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Гц, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,97 мин, m/z составляет 392,2 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,97 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,2.

Пример 122

Способ G10

(S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид

Стадия 1: 6-хлор-1-изопропил-пиразоло[3,4-d]пиримидин

К раствору 6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (0,417 г, 2,70 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2 мл) добавляли карбонат калия (0,745 г, 5,40 ммоль, 2 экв.) и 2-йодпропан (0,540 г, 5,4 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°C, затем разбавляли дихлорметаном, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 6-хлор-1-изопропил-пиразоло[3,4-d]пиримидина (0,240 г, 45%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,11 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 197.

Стадия 2: 1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрил

К раствору цианида натрия (0,071 г, 1,46 ммоль, 1,2 экв.) в воде (1,5 мл) добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0,025 мл, 0,24 ммоль, 0,20000 экв.) с последующим добавлением раствора 6-хлор-1-изопропил-пиразоло[3,4-d]пиримидина (0,240 г, 1,2205 ммоль, 1 экв.) в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические вещества промывали раствором хлорида натрия (75 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 50% изопропилацетата в гептане) с получением 1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (0,036 г, 16%) в виде оранжевого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,14 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 188.

Стадия 3: (S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид

К суспензии 1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбонитрила (0,036 г, 0,19 ммоль) в воде (0,5 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (0,577 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорид (0,035 г, 0,15 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,080 мл, 0,46 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,100 г, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (5-50% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением (S)-1-изопропил-N-(5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида (0,028 г, 48%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.27 (p, J = 6.7 Гц, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.9 Гц, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.7, 0.8 Гц, 6H). ЖХ-МС RT составляет 4,44 мин, m/z составляет 381,1 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,44 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 381,1.

Пример 123

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазолo[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-5-фенил-5,6-дигидро-8H-[1,2,4]триазолo[5,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид был получен из 5-фенилморфолин-3-она и [(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]аммония хлорида в соответствии со способом G11. Выход конечной стадии: 0,025 г, 39%: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Гц, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Гц, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Гц, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). ЖХ-МС RT составляет 4,57 мин, m/z составляет 420,1 (M+H) +.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 4,57 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 420,1.

Пример 124

Способ G11

N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид

Стадия 1: 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-он

К раствору 5-фенилпирролидин-2-она (0,200 г, 1,24 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (8 мл) добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 0,099 г, 2,48 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, затем охлаждали до 0°C. К охлажденной смеси добавляли раствор O-мезитиленсульфонилгидроксиламина (0,610 г, 2,83 ммоль, 2,3 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл). Полученную в результате смесь подогревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (0,1 мл) и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 7,5% метаноле в изопропилацетате) с получением 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-она (0,195 г, 89%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,11 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 177.

Стадия 2: этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилат

К суспензии 1-амино-5-фенил-пирролидин-2-она (0,150 г, 0,85 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,15 мл, 2,6 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением этил-2-амино-2-тиоксо-ацетата (0,125 г, 0,94 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч. Смесь наносили непосредственно на силикагель и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 0 до 100% изопропилацетата в гептане) с получением этил-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (0,024 г, 11%) в виде бесцветного масла.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 2 мин) время удерживания 1,09 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 258.

Стадия 3: N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид

К раствору этил 5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксилата (0,024 г, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,187 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток ресуспендировали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли к нему (S)-6-амино-4-метил-7,8-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5(6H)-он (0,030 г, 0,17 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,087 мл, 0,50 ммоль) и (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,109 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, затем непосредственно очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (20-60% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты) с получением N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,023 г, 34%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.50 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 1.0 Гц, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Гц, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.1 Гц, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). ЖХ-МС RT составляет 3,73 мин, m/z составляет 392,2 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в течение 10 мин) время удерживания 3,73 мин, ИЭР+ обнаружено [M+H] равное 392,2.

Примеры 125 и 126

Способ G12

(R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид и (S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид (1:1)

N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамид дополнительно очищали хиральной СКЖХ (колонка Lu× Cellulose-4, 50% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция) с получением произвольно заданных диастереомеров (R)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,006 г, 9%) и (S)-N-((S)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-5-фенил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-карбоксамида (0,006 г, 9%) в виде белых твердых веществ:

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего первым (произвольно заданной R,S конфигурации): СКЖХ RT (колонка Lu× Cellulose-4, способ: 50% метанола с добавлением 0,1% гидроксида аммония, изократическая элюция, 2,5 мин): 1,14 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Гц, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Гц, 1H). ЖХМС RT составляет 3,76 мин, m/z составляет 392,2 (M+H)+.

Аналитические данные для энантиомера, элюирующего вторым (произвольно заданной S,S конфигурации): СКЖХ RT: 1,84 мин, 100% эи: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Гц, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,76 мин, m/z составляет 392,2 (M+H)+.

Пример 127

Способ C1

N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(2,2,2 трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид

Стадия 1: 6-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

Раствор 6-бром-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1,0 г, 5,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,2 мл) охлаждали до 0°C и добавляли гидрид натрия (60 масс.% в масле, 0,460 г, 11,5 ммоль). Через 5 мин добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (3,0 г, 12,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, а затем подогревали до КТ и перемешивали дополнительно в течение 18 ч. Реакционную смесь герметично закрывали крышкой желтого цвета и нагревали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли водой и изопропилацетатом. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом магния, концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 50% изопропилацетат - гептан) с получением 6-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридина (0,925 г, 3,30 ммоль, 65% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.47 (q, J = 8.8 Гц, 2H). ЖХМС RT составляет 1,25 мин, m/z составляет 281 [M+H]+.

Стадия 2: N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(2,2,2 трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид

Во флакон с завинчивающейся крышкой (не высушенный) добавляли ацетат палладия(II) (3,1 мг, 0,0134 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,9 мг, 0,0134 ммоль), 6-бром-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин (75 мг, 0,268 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (77,2 мг, 0,402 ммоль). Во флакон помещали перегородку и закрепляли электроизоляционной лентой. Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (0,53 мл) и добавляли триэтиламин (0,110 мл, 0,803 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 16 ч. (ПРИМЕЧАНИЕ: после нагревания в течение 16 ч растворителя не осталось). Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате и фильтровали через целлит. Неочищенный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 60% изопропилацетата в гептане) с получением N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-(2,2,2-трифторэтил)пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида (102,6 мг, 0,242 ммоль, 90% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.26 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt, J = 10.8, 8.0 Гц, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). ЖХМС RT составляет 5,04 мин, m/z составляет 420,1 (M+H)+.

Информация о препаративной ВЭЖХ:

Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)

Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)

Программа элюции

Градиент: от 20 до 60% B

Давление: 900 psi (6205,2816 кПа)

Скорость потока: 60 мл/мин

Температура колонки: 25°C

Длина волны: 220 нм

Пример 128

Способ C2

N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид

Стадия 1: 6-бром-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

Суспензию гидрида натрия (60 масс.% в масле, 0,480 г, 12,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,2 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 6-бром-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (1,0 г, 5,05 ммоль). Через 5 мин добавляли 3-бромтетрагидрофуран (1,80 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, подогревали до КТ и перемешивали дополнительно в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60 масс.% в масле, 0,230 г, 5,75 ммоль) и 3-бромтетрагидрофурана (0,90 г, 5,96 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали крышкой желтого цвета и нагревали при 60°C в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли водой и изопропилацетатом. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом магния, концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 50% изопропилацетат - гептан) с получением 6-бром-1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,579 г, 2,16 ммоль, 43% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.63 - 5.37 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.65 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,03 мин, m/z составляет 269 (M+H)+.

Стадия 2: N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамид

Во флакон с завинчивающейся крышкой (не высушенный) добавляли ацетат палладия(II) (2,6 мг, 0,0112 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (6,6 мг, 0,0112 ммоль), 6-бром-1-тетрагидрофуран-3-ил-пиразоло[4,3-c]пиридин (60 мг, 0,224 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (64,5 мг, 0,336 ммоль). Во флакон помещали перегородку и закрепляли электроизоляционной лентой. Затем флакон для реакций продували азотом в течение 15 мин. Твердые вещества растворяли в толуоле (0,45 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,095 мл, 0,671 ммоль). Флакон для реакций продували монооксидом углерода из баллона в течение 5 минут. Флакон с баллоном монооксида углерода помещали в нагревательный блок при 80°C и оставляли для перемешивания на 17 ч. (ПРИМЕЧАНИЕ: после нагревания в течение 17 ч растворителя не осталось). Неочищенный остаток растворяли в изопропилацетате, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 75% изопропилацетата в гептане) с получением N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-карбоксамида (55 мг, 60% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.20 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,49 мин, m/z составляет 408,2 (M+H)+.

Информация о препаративной ВЭЖХ:

Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)

Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)

Программа элюции

Градиент: от 20 до 60% B

Давление: 900 psi (6205,2816 кПа)

Скорость потока: 60 мл/мин

Температура колонки: 25°C

Длина волны: 230 нм

Пример 129 и 130

Способ С3

1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексановая кислота

((Бензилокси)карбонил)-L-лизин (150 г, 535 ммоль) растворяли в воде (1,5 л), и раствор подогревали до 60°C и доводили до pH равного 9,5 4 M NaOH, медленно добавляли пентациано(нитрозо)диферриат динатрия (168 г, 642 ммоль) при энергичном перемешивании в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 60°C и поддерживали pH равным 9,5 с помощью 4 н. NaOH в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, фильтрат осторожно подкисляли соляной кислотой до pH равного 1, а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 1000 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексановой кислоты (260 г, неочищанная) в виде коричневого масла, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии.

Стадия 2: бензил-(S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексаноат

Смесь (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексановой кислоты (130 г, 462 ммоль), карбонат цезия (75 г, 231 ммоль), бромметилбензол (79 г, 462 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 л), и смесь перемешивали при 10°C в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (5 л), водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 × 1 л). Объединенные органические вещества промывали раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, от 50:1 до 0:1 этилацетата в петролейном эфире) с получением бензил-(S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексаноатом (222 г, 65%) в виде белого масла, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии. ВЭЖХ RT составляет 3,16 мин

Стадия 3: (S)-2-амино-6-гидроксигексановая кислота

К раствору (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-гидроксигексаноата (222 г, 598 ммоль) в метаноле (1 л) добавляли 10% Pd/C (20 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме, и несколько раз продували водородом. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 psi (344,738 кПа)) при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (S)-2-амино-6-гидроксигексановой кислоты (85 г, 577 ммоль, 97% выход) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ТСХ (петролейный эфир/этилацетат составляет 2/1, Rf (от англ. retardation factor - коэффициент удерживания) составляет 0,45)

Стадия 4: (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидроксигексановая кислота

К смеси (S)-2-амино-6-гидроксигексановой кислоты (50 г, 340 ммоль), этил-1,3-диоксоизоиндолин-2-карбоксилата (74 г, 340 ммоль) добавляли раствор карбоната натрия (36 г, 340 ммоль) в воде (500 мл) и перемешивали при 10°C в течение 2 ч. Реакционную смесь доводили до pH равного 1 и экстрагировали этилацетатом (3 × 250 мл). Объединенные органические слои промывали раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток промывали 2-метокси-2-метилпропаном (300 мл) и высушивали с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидроксигексановой кислоты (47 г, 50%) в виде белого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки в следующей стадии: ВЭЖХ RT составляет 1,83 мин

Стадия 5: (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамид

Смесь (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидроксигексановой кислоты (32 г, 115 ммоль), 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина (33 г, 173 ммоль), бензотриазол-1-ола (16 г, 115 ммоль) и метанамина (2 M раствор в тетрагидрофуране, 144 мл, 287,5 ммоль) в тетрагидрофуране (320 мл) дегазировали и продували азотом, и реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 2 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные экстракты промывали раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 200:1, 50:1 метанол в дихлорметане) с получением (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамида (16,5 г, 49% выход), используемого в том же виде в следующей стадии.

Стадия 6: 2-((3S)-7-гидрокси-1-метил-2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

К раствору (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамида (13,8 г, 48 ммоль) в диметилсульфоксиде (84 мл) добавляли триэтиламин (24 г, 238 ммоль, 33 мл) и комплекс пиридина с триоксидом серы (38 г, 238 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при 10-20°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водой и обрабатывали 1 н. HCl, а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Органический слой промывали раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 2-((3S)-7-гидрокси-1-метил-2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (21,2 г, неочищенный) в виде беловатого масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: ТСХ (дихлорметан/метанол составляет 10/1, Rf составляет 0,43)

Стадия 7: (S)-2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион

Раствор (S)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-гидрокси-N-метилгексанамида (21,2 г, 73 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (839 мг, 4,4 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до КТ, после чего ее разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток промывали этилацетатом (10 мл) и высушивали с получением (S)-2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (4,6 г, 23%) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 5.52, 3.01 Гц, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 9.03, 1.51 Гц, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.79, 3.26 Гц, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.61 (s, 1H).

Стадия 1: 2-((4S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)изоиндолин-1,3-дион

Раствор хлордифторацетата натрия (1,42 г, 9,25 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (5,9 мл) добавляли по каплям к кипящему с обратным холодильником раствору 2-[(3S)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-азепин-3-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,250 г, 0,925 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (10 мл), в течение 25 минут. После добавления реакционную смесь оставляли для перемешивания дополнительно на 10 минут при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 70% изопропилацетата в гептане) с получением 2-[(4S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,270 г, 0,843 ммоль, 91% выход) в виде неразделимой смеси диастереомеров в соотношении около 6,8:1: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ (основной изомер) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 11.6, 8.0 Гц, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 1,29 мин, m/z составляет 321 (M+H)+.

Стадия 2: 1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Гидразин (0,087 мл, 2,72 ммоль) добавляли к раствору 2-[(4S)-8,8-дифтор-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил]изоиндолин-1,3-диона и (смесь диастереомеров в соотношении около 6,8:1, 0,290 г, 0,905 ммоль) в этаноле (9,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целлита, используя этанол. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением (4S)-4-амино-8,8-дифтор-6-метил-6-азабицикло[5.1.0]октан-5-она (88,9 мг, 0,467 ммоль, 51,6% выход). Неочищенный остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

(7-Азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,138 г, 0,254 ммоль) добавляли к раствору (4S)-4-амино-8,8-дифтор-6-метил-6-азабицикло[5.1.0]октан-5-она (44 мг, 0,231 ммоль), 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (58 мг, 0,289 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,120 мл, 0,694 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,3 мл). Смесь оставляли для перемешивания при КТ на 18 ч, после чего концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением произвольно заданных 1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (56,7 мг, 0,151 ммоль, 65% выход) и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (5,7 мг, 6,6%): 1-бензил-N-((1S,4S,7R)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (произвольно заданный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (dt, J = 10.8, 7.2 Гц, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,18 мин, m/z составляет 376,1 (M+H)+.

Информация о препаративной ВЭЖХ:

Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)

Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)

Программа элюции

Градиент: от 20 до 60% B

Давление: 800 psi (5515,8058 кПа)

Скорость потока: 60 мл/мин

Температура колонки: 25°C

Длина волны: 210 нм

и 1-бензил-N-((1R,4S,7S)-8,8-дифтор-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (произвольно заданный): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 3,90 мин, m/z составляет 376,1 (M+H)+.

Информация о препаративной ВЭЖХ:

Колонка: Phenomene× Gemini-N× C18 5 мкм, 110A (50 × 30 мм)

Подвижная фаза: 0,1% гидроксид аммония в воде (A)/ацетонитрил (B)

Программа элюции

Градиент: от 20 до 60% B

Давление: 800 psi (5515,8058 кПа)

Скорость потока: 60 мл/мин

Температура колонки: 25°C

Длина волны: 210 нм

Пример 131 и 132

Способ C3 и C4

этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат и этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат

Стадия 1: этил-(4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат

Раствор этилдиазоацетата (15 масс.% в толуоле, 1,3 мл, 1,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям к раствору 2-[(3S)-1-метил-2-оксо-4,5-дигидро-3H-азепин-3-ил]изоиндолин-1,3-диона (0,20 г, 0,74 ммоль) и ацетата родия(II) (6,9 мг, 0,030 ммоль) в дихлорметане (5,2 мл) в течение периода 4 ч. Затем реакционную смесь оставляли для дополнительного перемешивания на 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целлит, используя изопропилацетат. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, от 0% до 70% изопропилацетата в гептане) с получением этил-(4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (0,145 г, 0,407 ммоль, 55% выход). ЖХМС RT составляет 1,28 мин, m/z составляет 357 (M+H)+.

Стадия 2: этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат и этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат

Гидразин (0,087 мл, 2,72 ммоль) добавляли к раствору этил-(4S)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-6-метил-5-оксо-6-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (0,140 г, 0,393 ммоль) в этаноле (3,9 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целлита, используя этанол. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.

(7-Азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфония гексафторфосфат (0,235 г, 0,432 ммоль) добавляли к раствору неочищенного остатка, 1-бензил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (99,8 мг, 0,491 ммоль), и N,N-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,9 мл). Смесь оставляли для перемешивания при КТ на 18 ч, после чего концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением произвольно заданных этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (23,5 мг, 0,057 ммоль, 14,5% выход) и этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилата (15,6 мг, 0,038 ммоль, 9,7% выход).

этил-(1S,4S,7S,8R)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 10.8, 7.2 Гц, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 1H). ЖХМС RT составляет 4,19 мин, m/z составляет 412,2 (M+H)+.

Информация о препаративной ВЭЖХ:

Колонка: Es Industries Pyridyl Amide (150 × 30 мм)

Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/метанол/0,1 масс.% гидроксида аммония (B)

Программа элюции

Градиент: от 5 до 60% B

Давление: 2500 psi (17236,8932 кПа)

Скорость потока: 100 мл/мин

Температура колонки: 40 °C

Длина волны: 254 нм

этил-(1R,4S,7R,8S)-4-(1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамидо)-2-метил-3-оксо-2-азабицикло[5.1.0]октан-8-карбоксилат: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Гц, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Гц, 3H). ЖХМС RT составляет 4,22 мин, m/z составляет 412,2 (M+H)+.

Информация о препаративной ВЭЖХ:

Колонка: Es Industries Pyridyl Amide (150 × 30 мм)

Подвижная фаза: Диоксид углерода (A)/метанол/0,1 масс.% гидроксида аммония (B)

Программа элюции

Градиент: от 5 до 60% B

Давление: 2500 psi (17236,8932 кПа)

Скорость потока: 100 мл/мин

Температура колонки: 40°C

Длина волны: 254 нм

Пример 133

Способ х1

5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: 4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-амин

К раствору 2-оксоциклогексанкарбонитрила (1,71 г, 13,2 ммоль) в толуоле (23 мл) добавляли гидразин (0,485 мл, 14,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,80 мин; m/z составляет 138 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 2: N-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)формамид

3-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол (1,10 г, 7,7 ммоль) и муравьиную кислоту (4,7 мл, 120 ммоль) смешивали вместе, и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-15% метанола в дихлорметане) с получением N-(4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-ил)формамида (1,143 г, 90% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.85 (dd, J = 7.9, 3.4 Гц, 1H), 8.51 (d, J = 11.0 Гц, 0.55H), 8.08 (d, J = 1.7 Гц, 0.35H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (td, J = 6.0, 1.9 Гц, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), в ЯМР обнаружены таутомеры; ЖХМС RT составляет 1,43 мин; m/z составляет 166 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 3: N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-амин

К раствору N-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)формамида (2,08 г, 12,6 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли алюмогидрид лития (2 моль/л) в тетрагидрофуране (20,0 мл, 40,0 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целлит, и для промывания твердого вещества использовали этилацетат. Объединенную жидкость концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-амина (2,03 г, 106% выход) в виде бесцветного масла, используемого без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.83 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.64 (d, J = 5.3 Гц, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1.30 мин; m/z составляет 152 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 4: 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)-N-метилбутанамид

К раствору N-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-амина (2,03 г, 13,4 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (163,7 мг, 1,340 ммоль) в дихлорметане (53 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (5,84 мл) добавляли 4-хлорбутирилхлорид (3,462 мл, 30,82 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 25°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-40% этилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,44 г, 71% выход) в виде масла: ЖХМС RT составляет 3,11 мин; m/z составляет 360 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 5: 4-хлор-N-метил-N-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)бутанамид

К раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,44 г, 9,55 ммоль) в этаноле (17 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (9,5 мл, 9,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 2,10 мин; m/z составляет 256 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 6: 1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он

К раствору 4-хлор-N-метил-N-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил)бутанамида (2,81 г, 11,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (49 мл) добавляли карбонат цезия (5,37 г, 16,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-100% этилацетата в гептане) с получением 1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (2,03 г, 63% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.18 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 6.4, 5.6 Гц, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.13 - 4.04 (m, 2H), 2.73 (d, J = 0.6 Гц, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.9 Гц, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,78 мин; m/z составляет 220 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 7: 3-йод-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он

К раствору 1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (1,00 г, 3,42 ммоль) в дихлорметане (29 мл) добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (3,09 мл, 20,5 ммоль) при -10°C (солевая/ледяная баня 1/1) с последующим добавлением йодтриметилсилана (2,93 мл, 20,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в солевой/ледяной бане (при -10 ~ -15°C) в течение 1,5 ч. Добавляли йод (2,60 г, 10,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в солевой/ледяной бане (при -10 ~ -15°C) в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором сульфита натрия, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-70% этилацетата в дихлорметане) с получением 3-йод-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (0,87 г, 74% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.56 (dd, J = 9.3, 7.7 Гц, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.56 (dd, J = 8.7, 7.8 Гц, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,25 мин; m/z составляет 346 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 8: 3-азидо-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он

К раствору 3-йод-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (880 мг, 2,55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли азид натрия (222 мг, 3,3142 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 2,10 мин; m/z составляет 261 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 9: 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2(3H)-он

К раствору 3-азидо-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-она (330 мг, 1,27 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5,3 мл) и воды (1,2 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (7,61 ммоль), и полученную в результате суспензию перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,39 мин; m/z составляет 235 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 10: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (32 мг, 0,16 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (0,1 мл) и ацетонитрила (0,25 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (62 мг, 0,16 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (25 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (11 мг, 25% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.30 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 4,15 мин; m/z составляет 420,2 (M+H)+.

Пример 134

Способ x2

1-бензил-N-(2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамид

К раствору 5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-амина (1,01 г, 6,35 ммоль) в толуоле (9,40 мл) добавляли муравьиную кислоту (3,8 мл), и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-100% этилацетата в дихлорметане) с получением N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (420 мг, 35% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.47 (s, 0.70H), 10.10 (s, 0.30H), 8.62 (d, J = 11.0 Гц, 0.30H), 8.14 (d, J = 1.8 Гц, 0.80H), 6.39 (s, 0.70H), 5.90 (d, J = 1.9 Гц, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H); на ЯМР обнаружены таутомеры; ЖХМС RT составляет 1,18 мин; m/z составляет 188 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 2: 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амин

К раствору N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]формамида (787 мг, 4,2 ммоль) в тетрагидрофуране (37 мл) добавляли алюмогидрид лития (2 моль/л) в тетрагидрофуране (6,38 мл, 12,6 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целлит, и для промывания твердого вещества использовали этилацетат. Объединенную жидкость концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (950 мг) в виде бесцветного масла, используемого без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.45 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (d, J = 5.3 Гц, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 1,06 мин; m/z составляет 174 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 3: 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамид

К раствору 5-(2,2-дифторциклопропил)-N-метил-1H-пиразол-3-амина (810 мг, 4,7 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (57 мг, 0,47 ммоль) в смеси дихлорметана (19 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (2,0 мл, 12 ммоль) добавляли 4-хлорбутирилхлорид (1,2 мл, 10 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0~25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в гептане) с получением 4-хлор-N-(1-(4-хлорбутаноил)-5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамида (332 мг, 56% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.86 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Гц, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.3 Гц, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.87 (m, 6H), CH3 не виден на ЯМР, вероятно, перекрывается с пиком HDO при 3.30 млн-1; ЖХМС RT составляет 3,07 мин; m/z составляет 382 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 4: 4-хлор-N-(5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил)-N-метилбутанамид

К раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-5-(2,2-дифторциклопропил)пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (332 мг, 0,87 ммоль) в этаноле (1,4 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (0,87 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 2,03 мин; m/z составляет 278 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 5: 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 4-хлор-N-[5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (240 мг, 0,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,9 мл) добавляли карбонат цезия (422 мг, 1,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствором лимонной кислоты (10% водный раствор), и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-75% этилацетата в дихлорметане) с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (118 мг, 56% выход) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.18 - 6.13 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (td, J = 12.1, 8.0 Гц, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 1,70 мин; m/z составляет 242 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 6: 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (118 мг, 0,49 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл), охлажденному до -10°C в солевой/ледяной бане добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (0,44 мл, 2,9 ммоль) с последующим добавлением йодтриметилсилана (0,42 мл, 2,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 1,5 ч. Добавляли йод (372 мг, 1,47 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором сульфита натрия, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-70% этилацетат в гептане) с получением 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (53 мг, 29% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.95 (dd, J = 2.4, 1.1 Гц, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.2, 7.4, 4.7 Гц, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 2.15 мин; m/z составляет 368 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 7: 6-азидо-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 2-(2,2-дифторциклопропил)-6-йод-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (53 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,20 мл) добавляли азид натрия (11,6 мг, 0,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 2,06 мин; m/z составляет 283 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 8: 6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он

К раствору 6-азидо-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-она (41 мг, 0,14 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (0,5 мл) и воды (0,15 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (0,87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,19 мин; m/z составляет 257 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 9: 1-бензил-N-[2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (62 мг, 0,29 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (112 мг, 0,29 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 6-амино-2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-5-он (37 мг, 0,14 ммоль, 37 мг). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-[2-(2,2-дифторциклопропил)-4-метил-5-оксо-7,8-дигидро-6H-пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-6-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (36,5 мг, 57%) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d, J = 2.1 Гц, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H); ЖХМС RT составляет 4,36 мин; m/z составляет 442,2 (M+H)+.

Пример 135

Способ х3

Стадия 1: 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

К раствору 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (75 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (136 мг, 0,35 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (41 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (42 мг, 57% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 4,55 мин; m/z составляет 420,2 (M+H)+.

Пример 136

Стадия 1: 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-3-карбоновой кислоты (75 мг, 0,35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (136 мг, 0,35 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (41 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-гексагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (40 мг, 54% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 4,35 мин; m/z составляет 420,2 (M+H)+.

Пример 137

Способ х3

Стадия 1: (5S)-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамид

К раствору (S)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (61 мг, 0,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (136 мг, 0,35 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли 3-амино-1-метил-4,5,8,9,10,11-гексагидро-3H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-2-он (41 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением (5S)-N-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5,8,9,10,11-октагидро-1H-[1,3]диазепинo[1,2-b]индазол-3-ил)-5-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-карбоксамида (28,3 мг, 34% выход): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H); ЖХМС RT составляет 4,84 мин; m/z составляет 451,2 (M+H)+.

Пример 138

Способ х4

Стадия 1: 5-этокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

К раствору 5-этокси-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (76 мг, 0,19 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (25 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-этокси-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (11,5 мг, 23% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.90 (bs, 1H), 9.15 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 11.3, 9.8 Гц, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Гц, 3H); ЖХМС RT составляет 4,80 мин; m/z составляет 382,1 (M+H)+.

Пример 139

Способ х5

5-изопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: 5-изопропенил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

Бис(трициклогексилфосфин)палладий(0) (129 мг, 0,19 ммоль), 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (301 мг, 1,9 ммоль) и пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (471 мг, 2,66 ммоль) смешивали в смеси ацетонитрила (6,0 мл) и раствора карбоната натрия (2 моль/л) в воде (2,9 мл, 5,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором лимонной кислоты (5% в воде) до pH 9, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-изопропенил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (274 мг, 58% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.0 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.38 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 2.22 (dd, J = 1.5, 0.8 Гц, 3H); ЖХМС RT составляет 1,44 мин; m/z составляет 160 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 2: 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

К раствору 5-изопропенил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (201 мг, 0,82 ммоль) в смеси этилацетата (4,0 мл) и метанола (1,0 мл) добавляли палладий на активированном углероде (10 масс.%) (86 мг), и реакционную смесь перемешивали с баллоном H2 при 65°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь фильтровали через целлит, и целлит промывали этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток (244 мг) использовали без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 1.1 Гц, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.15 (hept, J = 6.9 Гц, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 1,18 мин; m/z составляет 162 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 3: 3-йод-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

К раствору 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (219 мг, 0,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4,85 мл) добавляли гидроксид калия (162 мг, 2,9 ммоль) с последующим добавлением йода (441 мг, 1,74 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч, а затем при 25°C в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором сульфита натрия до тех пор, пока цвет органического слоя не перестал меняться. Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-40% этилацетата в гептане) с получением 3-йод-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (192 мг, 69% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.60 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.18 (hept, J = 6.9 Гц, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 1,22 мин; m/z составляет 288 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 4: метил-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилат

3-Йод-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (110 мг, 0,38 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (44 мг, 0,076 ммоль) и ацетат палладия(II) (8,6 мг, 0,038 ммоль) смешивали в смеси триэтиламина (0,80 мл, 5,75 ммоль), метанола (1,6 мл) и N,N-диметилформамида (1,2 мл), и раствор желтого цвета перемешивали в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 60°C в течение 2 дней. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% этилацетата в дихлорметане) с получением метил 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (96 мг, 114% выход) в виде беловатого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.95 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (hept, J = 6.9 Гц, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 1,13 мин; m/z составляет 220 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 5: 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновая кислота

К раствору метил-5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (83 мг, 0,38 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (2,0 мл), воды (1,0 мл) и метанола (1,0 мл) добавляли гидроксид натрия (150 мг, 3,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Добавляли раствор соляной кислоты (1,0 M), и конечный pH составлял 3. Раствор концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,37 мин; m/z составляет 206 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 6: 5-изопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

К раствору 5-изопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (91 мг, 0,23412 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (25 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-изопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (43,2 мг, 87% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.88 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 11.3, 7.3 Гц, 1H), 4.66 (dd, J = 9.8, 7.4 Гц, 1H), 4.32 (dd, J = 11.3, 9.8 Гц, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Гц, 6H); ЖХМС RT составляет 4,92 мин; m/z составляет 380,2 (M+H)+.

Пример 140

Способ х6

1-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: 2,6-дигидро-4H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амин

К раствору 4-циано-3-тетрагидротиофенона (1,01 г, 7,78 ммоль) в толуоле (11,5 мл) добавляли гидразин (0,33 мл, 9,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,29 мин; m/z составляет 170 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 2: N-(4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)формамид

4,6-Дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амин (442 мг, 2,98 ммоль) и муравьиную кислоту (1,3 мл) смешивали вместе, и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (30 мл) и добавляли по каплям раствор гидроксида натрия (водный, 50 масс.%) при 0°C до изменения pH водного слоя до 7. Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток (2,68 г желтого твердого вещества) использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,39 мин; m/z составляет 170 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 3: N-метил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амин

К раствору N-(4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)формамида (2,68 г, 15,8 ммоль) в тетрагидрофуране (201 мл) добавляли алюмогидрид лития (2 моль/л) в тетрагидрофуране (23,8 мл, 47,5 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2,5 ч с получением в результате коричневого раствора. Добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целлит, и для промывания твердого вещества на целлите использовали этилацетат. Объединенную жидкость концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток (3,43 г) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,58 мин; m/z составляет 156 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 4: 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,6-дигидротиено[3,4-c]пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамид

К раствору N-метил-4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-амина (3,43 г, 22,1 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (270 мг, 2,21 ммоль) в смеси дихлорметана (88 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (7,71 мл, 44,2 ммоль) добавляли 4-хлорбутирилхлорид (4,47 мл, 39,8 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 25°C в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (350 мл) и промывали водой (конечный pH~7). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% этилацетат в гептане) с получением 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,6-дигидротиено[3,4-c]пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,785 г, 47% выход) в виде желтого масла: ЖХМС RT составляет 3,46 мин; m/z составляет 364 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 5: 4-хлор-N-(4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамид

К раствору 4-хлор-N-[1-(4-хлорбутаноил)-4,6-дигидротиено[3,4-c]пиразол-3-ил]-N-метил-бутанамида (3,78 г, 10,4 ммоль) в этаноле (16 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (10 мл, 10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество (3,40 г белого твердого вещества) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,87 мин; m/z составляет 260 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 6: 1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он

К раствору 4-хлор-N-(4,6-дигидро-1H-тиено[3,4-c]пиразол-3-ил)-N-метил-бутанамида (2,70 г, 10,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (47 мл) добавляли карбонат цезия (4,41 г, 13,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и лимонной кислотой до pH 8, и два слоя разделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-10% метанола в дихлорметане) с получением 1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (1,91 г, 62% выход) в виде желтоватого масла, которое кристаллизовалось при соскабливании или добавлении затравочных кристаллов: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.14 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 4H); 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 4.21 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,66 мин; m/z составляет 224 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 7: 3-йод-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он

К раствору 1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (1001 мг, 3,3621 ммоль, чистота 75 масс.%) в дихлорметане (28 мл) добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (4,05 мл, 27 ммоль) при -20°C (баня из смеси ацетона с сухим льдом) с последующим добавлением йодтриметилсилана (3,84 мл, 27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в бане из смеси ацетона с сухим льдом (-20 ~ -15°C) в течение 3 ч. Добавляли йод (3,41 г, 13,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в бане из смеси ацетона с сухим льдом (-15 ~ -10°C) в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором тиосульфата натрия (10% водный раствор, 10 мл), и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в гептане) с получением 3-йод-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (0,80 г, 68% выход) в виде беловатого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.65 (dd, J = 8.5, 7.6 Гц, 1H), 4.19 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.5 Гц, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 1,97 мин; m/z составляет 350 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 8: 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он

К раствору 3-йод-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (310 мг, 0,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,50 мл) добавляли азид натрия (89 мг, 1,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме и раЗбавляли этилацетатом и водой (pH~8). Два слоя разделяли. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество (436 мг) использовали без дополнительной очистки. ЖХМС RT составляет 1,07 мин; m/z составляет 265 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 9: 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид

К раствору 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (355 мг, 1,34 ммоль) в смеси уксусной кислоты (0,081 мл, 1,41 ммоль) и дихлорметана (11 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (722 мг, 3,22 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли вторую часть 3-хлорпероксибензойной кислоты (96 мг, 0,43 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-60% этилацетат в гептане) с получением 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксида (360 мг, 90% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 5H), 3.91 (dd, J = 10.6, 7.9 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (dddd, J = 13.5, 10.7, 6.6, 1.8 Гц, 1H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.53 (d, J = 14.7 Гц, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 5H), 4.13 (dd, J = 11.3, 7.9 Гц, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.17 (dddd, J = 13.2, 11.4, 6.1, 1.7 Гц, 1H); ЖХМС RT составляет 1,52 мин; m/z составляет 297 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 10: 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид

К суспензии 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксида (291 мг, 0,84 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6,9 мл) и воды (0,93 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (5,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, и твердое вещество на целлите дважды промывали метанолом в дихлорметане (10% об./об.). Растворы объединяли и концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенное вещество (284 мг) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,52 мин; m/z составляет 271 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 11: 1-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К суспензии 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (68 мг, 0,32 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,055 мл, 0,32 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (123 мг, 0,32 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора желтого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид (57 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (61 мг, 63% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,47 мин; m/z составляет 456,1 (M+H)+.

Пример 141

5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: 5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К суспензии 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (65 мг, 0,32 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,052 мл, 0,32 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (123 мг, 0,32 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора желтого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она 9,9-диоксид (57 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и остаток очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-бензил-N-(1-метил-9,9-диоксидо-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (61 мг, 8,3% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,42 мин; m/z составляет 456,1 (M+H)+.

Пример 142

Способ x7

1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-он

К раствору 3-азидо-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (235 мг, 0,89 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (3,0 мл) и воды (1,0 мл) добавляли трифенилфосфин, связанный на полимере (5,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, и твердое вещество на целлите дважды промывали метанолом в дихлорметане (10% об./об., 3 мл). Органические растворы объединяли и концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенное вещество (285 мг) использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 1,3 мин; m/z составляет 239 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 2: 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К суспензии 1-бензил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (71 мг, 0,33 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,0 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,050 мл, 0,29 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (129 мг, 0,33 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора желтого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (53 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 1-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (75 мг, 80% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Гц, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,99 мин; m/z составляет 424,1 (M+H)+.

Пример 143

Способ x8

5-хлор-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: 5-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

К раствору 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (501 мг, 3,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляли гидроксид калия (532 мг, 9,49 ммоль) с последующим добавлением йода (1,45 г, 5,70 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при 25°C в течение 30 мин и, наконец, при 50°C в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором сульфита натрия до тех пор, пока цвет органического слоя не перестал меняться. Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 5-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (770 мг, 87% выход), используемого без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Гц, 1H); ЖХМС RT составляет 1,92 мин; m/z составляет 280 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 2: метил-5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилат

5-Хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (250 мг, 0,85 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (49 мг, 0,085 ммоль) и ацетат палладия(II) (9,5 мг, 0,042 ммоль) смешивали в смеси триэтиламина (2,6 мл), метанола (2,6 мл) и N,N-диметилформамида (2,5 мл), и раствор желтого цвета перемешивали в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 70°C в течение 2 дней. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в дихлорметане) с получением метил-5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (0,12 г, 67% выход) в виде беловатого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H); ЖХМС RT составляет 1,48 мин; m/z составляет 212 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 3: 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновая кислота

К раствору метил-5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (30,0 мг, 0,142 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (1,0 мл) и метанола (0,25 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (1 моль/л) в воде (0,25 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч. Добавляли раствор соляной кислоты (1,0 M, 0,60 мл) с получением в результате прозрачного раствора pH ~6. Раствор концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки: ЖХМС RT составляет 0,91 мин; m/z составляет 198 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 4: 5-хлор-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

К раствору 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (70 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,042 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Добавляли (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-он (23 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-хлор-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (12 мг, 27% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.22 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 2.5 Гц, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.4 Гц, 1H), 4.59 (dd, J = 9.9, 7.5 Гц, 1H), 4.44 (dd, J = 11.4, 9.9 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H); ЖХМС RT составляет 4,37 мин; m/z составляет 372,1 (M+H)+.

Пример 144

Способ x9

5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

Стадия 1: 5-бром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

К суспензии 5-хлор-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (81 мг, 0,51 ммоль) в пропионитриле (0,51 мл) добавляли бромтриметилсилан (0,135 мл, 1,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Добавляли вторую часть бромтриметилсилана (0,14 мл, 1,0 ммоль), и суспензию перемешивали при 110°C в течение 6 ч. Неочищенную смесь гасили ледяной водой. Добавляли карбонат натрия для изменения pH до 9. Водный слой дважды экстрагировали раствором метанола в этилацетате (10% об./об.). Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество (189 мг бежевого твердого вещества) использовали без дополнительной очистки: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Гц, 1H); ЖХМС RT составляет 1,63 мин; m/z составляет 198 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 2: 5-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

К раствору 5-бром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (77 мг, 0,37 ммоль), ацетата палладия(II) (8,3 мг, 0,037 ммоль) и S-Phos (31 мг, 0,074 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли бромид циклопропилцинка (0,5 моль/л) в тетрагидрофуране (4 мл, 2,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и раствором лимонной кислоты (10% водный раствор), и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-50% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (33 мг, 56% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,06 мин; m/z составляет 160 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 3: 5-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

К раствору 5-циклопропил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (290 мг, 1,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,26 мл) добавляли гидроксид калия (307 мг, 5,52 ммоль) с последующим добавлением йода (832 мг, 3,3 ммоль) при 25°C, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором сульфида натрия до тех пор, пока цвет органического слоя не перестал меняться. Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали через целлит и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (122 мг, 23% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H); RT составляет 1,22 мин; m/z составляет 286 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 4: 5-циклопропил-3-йод-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин и 5-циклопропил-3-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин

К суспензии 5-циклопропил-3-йод-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (67 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли гидрат 4-метилбензолсульфонамида (4,45 мг, 0,023 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дигидро-2H-пирана (59 мг, 0,70 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч с получением в результате бесцветного раствора. Добавляли дополнительное количество 3,4-дигидро-2H-пирана (59 мг, 0,705 ммоль), и реАкционную смесь поддерживали при 40°C в течение 3,5 ч. Раствор концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-30% дихлорметана в гептане) с получением 5-циклопропил-3-йод-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридина (31 мг, 36% выход) и 5-циклопропил-3-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина (15 мг, 18% выход):

Аналитические данные для одного изомера: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.97 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,47 мин; m/z составляет 370 (M+H)+.

Аналитические данные для другого изомера: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.08 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 5.83 (dd, J = 9.7, 2.4 Гц, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.40 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 4H); ЖХМС RT составляет 1,62 мин; m/z составляет 370 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Примечание: в результате выполнения стадий 5 и 6 ниже получили оба изомера 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (т. е. конечного продукта).

Стадия 5: 5-циклопропил-N-((S)-5-метил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

5-Циклопропил-3-йод-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин (31 мг, 0,084 ммоль), (3S)-3-амино-5-метил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4-она гидрохлорид (29 мг, 0,13 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,3 мг, 0,013 ммоль) и ацетат палладия(II) (1,9 мг, 0,0084 ммоль) смешивали в смеси триэтиламина (0,076 мл), N,N-диметилформамида (0,10 мл) и толуола (5 мл), и раствор желтого цвета перемешивали в атмосфере монооксида углерода при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 80°C в течение 18 ч. Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме, и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100-200 меш, 0-40% этилацетата в дихлорметане) с получением 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 52% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества: ЖХМС RT составляет 3,30 мин; m/z составляет 462 (M+H)+.

ЖХМС (от 5 до 95% ацетонитрила в воде с добавлением 0,05% муравьиной кислоты в течение 5 мин)

Стадия 6: 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид

К раствору 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,043 ммоль) в смеси метанола (0,26 мл) и дихлорметана (0,50 мл) добавляли гидрохлорид (4 моль/л) в 1,4-диоксане (0,12 мл, 0,48 ммоль),и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,11 мл). Неочищенную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-циклопропил-N-[(3S)-5-метил-4-оксо-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-3-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-карбоксамида (13,2 мг, 81% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.50 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 11.3, 7.3 Гц, 1H, CHN), 4.64 (dd, J = 9.8, 7.4 Гц, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Гц, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H, Ar-CH), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H); ЖХМС RT составляет 4,73 мин; m/z составляет 378,2 (M+H)+.

Пример 145

5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия 1: 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 5-бензил-4H-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (113 мг, 0,556 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (1,5 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0776 мл, 0,44 ммоль) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (216 мг, 0,56 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин с получением в результате раствора коричневого цвета. Добавляли 3-амино-1-метил-1,4,5,10-тетрагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-2(3H)-она (53 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очищали ОФ-ВЭЖХ с получением 5-бензил-N-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидро-8H-тиено[3',4':3,4]пиразоло[1,5-a][1,3]диазепин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (54 мг, 57% выход) в виде белого порошка: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14.40 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Гц, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H); ЖХМС RT составляет 3,87 мин; m/z составляет 424,1 (M+H)+.

Примеры 146-170 были получены в соответствии с описанными выше способами и очищены в соответствии с приведенным ниже разделом «Способы хирального разделения». В таблице 2 приведены данные для этих соединений.

СПОСОБЫ ХИРАЛЬНОГО РАЗДЕЛЕНИЯ

Пример № Способ аналитической СКЖХ Способ препаративной СКЖХ
149 Условия СКЖХ:
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Условия СКЖХ:
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
147 Условия СКЖХ:
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Условия СКЖХ:
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH) Изократическая элюция: 25% B в течение 6 мин
Скорость потока: 70 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 100 бар
148 Условия СКЖХ:
Колонка: Chiralcel O× внутренний диаметр 50×4,6 мм, 3 мкм Подвижная фаза: A: CO2 B: метанол (0,1% NH4OH)
Градиент: 5-60% B в 2,5 мин Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C, РОД: 120 бар
Условия СКЖХ:
Колонка: ES Industries AD, внутренний диаметр 150 × 21,2 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: A: CO2 B: мет