Гербицидные пиридино-/пиримидинотиазолы

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Гербицидно активные пиридино-/пиримидинотиазольные производные, гербицидная композиция, содержащая такие производные, а также применение этих соединений и композиции в борьбе с ростом нежелательных растений и в борьбе с сорняками в культурах полезных растений. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл., 26 пр.

 

Настоящее изобретение относится к гербицидно активным пиридино-/пиримидинотиазольным производным, а также к способам и промежуточным продуктам, применяемым для получения таких производных. Настоящее изобретение дополнительно распространяется на гербицидные композиции, содержащие такие производные, а также на применение таких соединений и композиций в борьбе с ростом нежелательных растений, в частности, на применение в борьбе с сорняками в культурах полезных растений.

Гербицидные пиримидиноимидазолы известны из WO 2005/047281. Пиридино-/пиримидинотиазольные производные для применения в качестве акарицидных/инсектицидных/моллюскицидных/нематицидных средств или в борьбе с беспозвоночными вредителями описаны в WO 2010/129497, WO 2011/128304, WO 2013/186089 и WO 2014/007395.

Настоящее изобретение основано на обнаружении, что пиридинотиазольные и пиримидинотиазольные производные формулы (I), определенные в данном документе, проявляют удивительно хорошую гербицидную активность.

Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения предусматривается применение соединения формулы (I),

или его соли или N-оксида, где

X₁ представляет собой N или CR¹;

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкокси, C(O)OR⁶ или S(O)_n(С₁-С₆алкил), формил, гидроксил, -C(O)NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, бензилокси, C₁-С₆галогеналкокси или C₁-С₆галогеналкил;

R² представляет собой водород, галоген, циано, нитро, C₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, -C(O)OR⁶, S(O)_n(С₁-С₆алкил), C₁-С₆алкокси или С₁-С₆галогеналкокси;

n равняется 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород, циано, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₂-С₆галогеналкенил, C₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, С₃-С₁₀циклоалкил, NR⁶R⁷,

R⁴ представляет собой О, S или N(C₁-С₆алкил);

Х₂ представляет собой О, S или NR⁸;

R⁵ представляет собой водород, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкенил, С₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆галогеналкенил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, С₂-С₆алкинилокси, С₃-С₁₀циклоалкилокси, С₃-С₁₀циклоалкенилокси, С₂-С₆галогеналкенилокси, С₆-С₁₀арил или С₆-С₁₀арил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C₁-С₃алкила, С₁-С₃алкокси, С₁-С₃галогеналкила и С₁-С₃галогеналкокси; С₃-С₁₀гетероциклил или С₃-С₁₀гетероциклил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С₁-С₃алкила, С₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкила и C₁-С₃галогеналкокси, или NR⁶R⁷;

или R³ и R⁵ вместе с Х₂ и атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную 5-9-членную кольцевую систему, необязательно содержащую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или С₁-С₆алкила;

или R³ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную 5-9-членную кольцевую систему, необязательно содержащую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или C₁-С₆алкила;

или R⁴ и R⁵ вместе с Х₂ и атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную 5-9-членную кольцевую систему, необязательно содержащую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или C₁-С₆алкила;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил,

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или C₁-С₆алкила;

R⁸ представляет собой водород, циано, С₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, С₂-С₆алкинилокси, С₃-С₁₀циклоалкилокси, С₃-С₁₀циклоалкенилокси, С₂-С₆галогеналкенилокси;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное 3-9-членное кольцо, необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или C₁-С₆алкила, в качестве гербицида.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде различных геометрических изомеров или в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение охватывает применение всех таковых изомеров и таутомеров и их смесей во всех соотношениях, а также изотопных форм, таких как дейтерированные соединения.

Допускается, что соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических центров, что, таким образом, может привести к образованию оптических изомеров и диастереомеров. Несмотря на то, что настоящее изобретение представлено без учета стереохимии, оно охватывает применение всех таких оптических изомеров и диастереомеров, а также рацемических и разделенных, энантиомерно чистых R- и S-стереоизомеров, а также других смесей R- и S-стереоизомеров и их агрохимически приемлемых солей.

Каждый алкильный фрагмент либо сам по себе, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил и т.д.) может быть с прямой цепью или разветвленным. Как правило, алкил представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил или н-гексил. Алкильные группы обычно представляют собой C₁-С₆алкильные группы (за исключением случаев, когда уже определены более узко), но предпочтительно представляют собой С₁-С₄алкильные или С₁-С₃алкильные группы и более предпочтительно представляют собой С₁-С₂алкильные группы (такие как метил).

Алкенильные и алкинильные фрагменты могут находиться в форме прямых или разветвленных цепей, и алкенильные фрагменты, если необходимо, могут находиться либо в (E)-, либо в (Z)-конфигурации. Алкенильные и алкинильные фрагменты могут содержать одну или несколько двойных и/или тройных связей в любой комбинации; но предпочтительно они содержат только одну двойную связь (для алкенила) или только одну тройную связь (для алкинила).

Алкенильные и алкинильные фрагменты, как правило, представляют собой С₂-С₄алкенил или С₂-С₄алкинил, более конкретно этенил (винил), проп-2-енил (аллил), этинил, проп-2-инил (пропаргил) или проп-1-инил.

Термин циклоалкил предпочтительно относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу или циклогексилу.

В контексте данного описания термин ''арил'' предпочтительно означает фенил.

Гетероциклильные группы и гетероциклические кольца (либо сами по себе, либо как часть большей группы, такой как гетероциклил-алкил-) представляют собой кольцевые системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, и могут находиться в моно- или бициклической форме. Гетероциклильные группы предпочтительно будут содержать до двух гетероатомов, которые предпочтительно будут выбраны из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклических групп включают оксетанил, тиетанил, азетидинил и 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил. Гетероциклильные группы, содержащие один атом кислорода в качестве гетероатома, являются наиболее предпочтительными. Гетероциклильные группы предпочтительно представляют собой 3-8-членные, более предпочтительно 3-6-членные кольца.

Галоген (или галогенид) охватывает фтор, хлор, бром или йод. То же самое, соответственно, применимо к галогену в контексте других определений, таких как галогеналкил или галогенфенил.

Галогеналкильными группами с длиной цепи от 1 до 6 атомов углерода являются, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, пентафторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтил, 2,2,3,3-тетрафторэтил и 2,2,2-трихлорэтил, гептафтор-н-пропил и перфтор-н-гексил.

Алкоксигруппы предпочтительно характеризуются длиной цепи от 1 до 6 атомов углерода. Алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси или изомер пентилокси или гексилокси, предпочтительно метокси и этокси. Также следует понимать, что два алкокси-заместителя могут присутствовать на одном и том же атоме углерода.

Галогеналкокси представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трихлорэтокси, предпочтительно дифторметокси, 2-хлорэтокси или трифторметокси.

С₁-С₆алкил-S- (алкилтио) представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио или трет-бутилтио, предпочтительно метилтио или этилтио.

С₁-С₆алкил-S(O)- (алкилсульфинил) представляет собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил или трет-бутилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил или этилсульфинил.

С₁-С₆алкил-S(O)₂- (алкилсульфонил) представляет собой, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил или трет-бутилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил.

Соединения формулы (I) могут образовывать, и/или применяться в качестве таковых, приемлемые в сельском хозяйстве соли с аминами (например аммиаком, диметиламином и триэтиламином), основаниями щелочных металлов и щелочно-земельных металлов или четвертичными аммониевыми основаниями. Среди гидроксидов, оксидов, алкоксидов, и гидрокарбонатов, и карбонатов щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, применяемых в солеобразовании, особое внимание следует уделить гидроксидам, алкоксидам, оксидам и карбонатам лития, натрия, калия, магния и кальция, но особенно гидроксидам, алкоксидам, оксидам и карбонатам натрия, магния и кальция. Также можно применять соответствующую триметилсульфониевую соль.

Соединения формулы (I) также могут образовывать (и/или применяться в качестве таковых) приемлемые в сельском хозяйстве соли с различными органическими и/или неорганическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, соляной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и подобными известными приемлемыми кислотами, если соединение формулы (I) содержит основную функциональную группу.

Соединения формулы (I) также могут находиться в форме/применяться в качестве гидратов, которые могут быть образованы в ходе солеобразования.

Предпочтительные значения X₁, Х₂, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и n изложены ниже, а соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может содержать любую комбинацию указанных значений. Специалисту будет понятно, что значения для любой указанной группы вариантов осуществления можно комбинировать со значениями для любой другой группы вариантов осуществления, если такие комбинации не являются взаимно исключающими.

R¹ предпочтительно представляет собой водород, галоген, формил, циано, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкилсульфонил, С₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)NR⁶R⁷, NR⁶R⁷ или С₁-С₆галогеналкил. Более предпочтительно R¹ представляет собой водород, фтор, хлор, циано, трифторметил, метокси, дифторметокси, формил, метансульфонил, карбоксамид, метантиол или амино.

R² предпочтительно представляет собой галоген, циано, нитро, С₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил, С₁-С₆алкилсульфинил, C₁-С₆алкилсульфонил, C₁-С₆алкилтио, -C(O)OR⁶, С₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, С₃-С₆циклоалкил или С₂-С₆алкинил. Более предпочтительно R² представляет собой галоген, циано, С₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, С₃-С₆циклоалкил, -C(O)OR⁶ или С₂-С₆алкинил. Еще более предпочтительно R² представляет собой метил, трифторметил, хлор, бром, йод, фтор, винил, ацетиленил, метоксикарбонил, -СО₂Н или циклопропил;

R³ предпочтительно представляет собой C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₂-С₆галогеналкенил, С₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, С₃-С₁₀циклоалкил или NR⁶R⁷. Более предпочтительно R³ представляет собой водород или C₁-С₃алкил. Еще более предпочтительно R³ представляет собой метил или этил.

R⁴ предпочтительно представляет собой О.

Х₂ предпочтительно представляет собой О или NR⁸.

R⁵ предпочтительно представляет собой C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, C₁-С₆алогеналкил, С₂-С₆галогеналкенил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, С₂-С₆алкинилокси, С₃-С₁₀циклоалкилокси, С₃-С₁₀циклоалкенилокси, С₂-С₆галогеналкенилокси, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, C₁-С₃алкила, С₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкила и C₁-С₃галогеналкокси, С₃-С₁₀гетероциклил или NR⁶R⁷. В одной группе вариантов осуществления R⁵ предпочтительно представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил или трет-бутокси. В дополнительной группе вариантов осуществления R5 предпочтительно представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, нитро, циано, С₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, С₁-С₃ галогеналкила и C₁-С₃галогеналкокси, более предпочтительно фенил, замещенный один раз галогеном, нитро, циано, C₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкилом или C₁-С₃галогеналкокси.

В дополнительной группе вариантов осуществления R⁵ предпочтительно представляет собой С₂-С₆алкинил. Соединения формулы (I), где R⁵ представляет собой С₂-С₆алкинил, являются новыми и, таким образом, образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.

R⁸ предпочтительно представляет собой водород, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил. Более предпочтительно R⁸ представляет собой водород или метил. В одной группе вариантов осуществления R⁸ представляет собой водород. В дополнительной группе вариантов осуществления R⁸ представляет собой метил.

В вариантах осуществления, где R³ и R⁵ вместе с Х₂ и атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную 5-9-членную кольцевую систему, необязательно содержащую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или С₁-С₆алкила, предпочтительно, чтобы образовались следующие Q-группы:

где X² и R⁴ определены в данном документе, и А обозначает точку присоединения к пиридино-/пиримидинотиазольному фрагменту. В каждой из групп Q₁ и Q₂ R⁴ предпочтительно представляет собой О, а Х₂ представляет собой О или NR⁸. Еще более предпочтительно R⁴ представляет собой О, а Х₂ представляет собой О или NR⁸, при этом R⁸ представляет собой метил.

В нижеприведенных таблицах 1 и 2 представлен 91 конкретный пример гербицидных соединений формулы (I) для применения согласно настоящему изобретению.

Как указано выше в данном документе, соединения формулы (I), где R⁵ представляет собой С₂-С₆алкинил, являются новыми. Следовательно, в настоящем изобретении также предусмотрены соединения формулы (I)-(i), которые являются соединениями формулы (I), определенными в данном документе, где R⁵ представляет собой С₂-С₆алкинил. В соединениях формулы (I)-(i) предпочтительными заместителями для X₁, Х₂, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и n являются такие, что определены выше в данном документе в отношении соединений формулы (I).

Тем не менее, предпочтения касательно заместителей в особенно предпочтительных вариантах осуществления описаны ниже.

Если X₁ представляет собой CR¹, то R¹ предпочтительно представляет собой галоген, более предпочтительно фтор. R² предпочтительно представляет собой метил, трифторметил, хлор, бром, йод, фтор, винил, ацетиленил, метоксикарбонил, -СО₂Н или циклопропил, более предпочтительно метил. R³ предпочтительно представляет собой водород или С₁-С₃алкил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. R⁴ предпочтительно представляет собой кислород. Х₂ предпочтительно представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ предпочтительно представляет собой водород. R⁵ предпочтительно представляет собой С₃-С₅алкинил.

В одной особенно предпочтительной группе вариантов осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из 1-метил-проп-2-инила, 1,1-диметилпроп-2-инила и проп-2-инила. В нижеприведенной таблице 2 предоставлено 28 конкретных примеров соединений формулы (I)-(i) согласно настоящему изобретению.

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующим схемам, на которых заместители X₁, Х₂, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и n имеют (если явно не указано иное) определения, описанные в данном документе выше, с применением методик, известных специалисту в области органической химии. Общие способы получения соединений формулы (I) описаны ниже. Если в тексте не указано иное, то способы синтеза получены из WO 2013/186089 или W 2010/129497. Исходные материалы, применяемые для получения соединений по настоящему изобретению, можно приобрести у обычных коммерческих поставщиков или можно получить при помощи известных способов. Исходные материалы, а также промежуточные продукты можно очищать перед использованием на следующей стадии с помощью известных методик, таких как хроматография, кристаллизация, перегонка и фильтрация.

Во всем тексте используются следующие типичные сокращения:

Ac = ацетил

Bn = бензил

Bu = бутил

t-BuOH = трет-бутанол

DMAP = 4-диметиламинопиридин

DMF = N,N-диметилформамид

DMSO = диметилсульфоксид

DPPA = дифенилфосфорилазид

Et₃N = триэтиламин

Et₂O = простой диэтиловый эфир

EtOAc = этилацетат

EtOH = этанол

mCPBA = мета-хлорбензойная кислота

Me = метил

MeI = метилйодид

MeCN = ацетонитрил

NBS = N-бромсукцинимид

N-Boc = N-трет-бутоксикарбонил

NIS = N-йодсукцинимид

Ph = фенил

TFA = трифторуксусная кислота

THF = тетрагидрофуран

Схема реакции 1

Как показано на схеме реакции 1, соединения формулы (I) могут быть получены посредством трехстадийной последовательности, в которой подходяще замещенная 2-бром-тиазол-5-карбоновая кислота (II) может быть приведена в реакцию с образованием ацилазида с помощью подходящих реагентов, таких как дифенилфосфорилазид (DPPA), который может быть дополнительно превращен in-situ с помощью подходящего спирта, такого как трет-бутанол (трет-BuOH), с получением карбаматов формулы (III). Они могут быть дополнительно замещены с помощью алкилирующих средств, таких как MeI, при основных условиях (например, с применением NaH) в полярном растворителе (таком как DMF) с получением соединений формулы (IV). Такие соединения могут быть превращены в продукты формулы (I) с применением катализируемого палладием кросс-сочетания между подходящим производным бориновой кислоты формулы (V) и палладиевым катализатором, таким как Pd(PPh₃)₄, основанием, таким как карбонат калия, и растворителем, который может быть системой смешанных растворителей, таких как этанол, толуол и вода.

В качестве альтернативы (что также показано на схеме реакции 1), соединения формулы (I) могут быть получены посредством изменения трехстадийной последовательности, где подходяще замещенная 2-бром-тиазол-5-карбоновая кислота (II) может быть приведена в реакцию с образованием ацилазида с помощью подходящих реагентов, таких как дифенилфосфорилазид (DPPA), который может быть дополнительно превращен in-situ с помощью подходящего спирта, такого как трет-бутанол (трет-BuOH), с получением карбаматов формулы (III).

Такие соединения могут быть превращены в продукты формулы (Ia) с применением катализируемого палладием кросс-сочетания между подходящим производным бориновой кислоты формулы (V) и палладиевым катализатором, таким как Pd(PPh₃)₄, основанием, таким как карбонат калия, и растворителем, который может быть системой смешанных растворителей, таких как этанол, толуол и вода. Данные вещества могут быть дополнительно приведены в реакцию с алкилирующими средствами, такими как MeI, в основных условиях (например, с применением NaH) с полярным растворителем (таким как DMF) с получением соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) также могут быть получены посредством конденсации соответствующим образом замещенного тиоамида (VI) в присутствии соответствующим образом замещенного сложного 2-гало-β-кетоэфира (VII), например, если R²=алкил или трифторалкил, с получением соединений формулы (VIII), которые могут быть дополнительно обработаны посредством основного омыления, например, с помощью смесей из NaOH, воды и этанола. Полученная в результате карбоновая кислота (IX) может быть приведена в реакцию с образованием ацилазида с помощью подходящих реагентов, таких как дифенилфосфорилазид (DPPA), который может быть дополнительно превращен in-situ с помощью подходящего спирта, такого как трет-бутанол (трет-BuOH), с получением карбаматов формулы (Ia). Данные вещества могут быть дополнительно приведены в реакцию с алкилирующими средствами, такими как MeI, при основных условиях, например, с применением K₂СО₃ в полярном растворителе (таком как MeCN) с получением соединений формулы (I) (схема реакции 2).

Схема реакции 2

Схема реакции 3

Как показано на схеме реакции 3, если R⁴ представляет собой О, Х₂ представляет собой О и R⁵ представляет собой t-Bu, то полученная в результате группа N-Boc может быть удалена в слабокислых условиях, таких как создаются с помощью HCl в простом эфире, с получением соли амина, такой как соль HCl. Далее соединения формулы (X) могут быть дополнительно превращены в такие соединения, как (Iс), путем приведения в реакцию с подходящим хлорформиатом (таким как этилхлорформиат) и основанием, таким как пиридин.

В качестве альтернативы, соединения формулы (X) далее могут быть дополнительно превращены в такие соединения, как (Id), путем приведения в реакцию с подходящим изоцианатом (таким как трет-бутилизоцианат). Соединения формулы (Id) могут быть дополнительно алкилированы с помощью подходящей комбинации электрофила и основания (например MeI, K₂СО₃) с получением соединений такого типа, где Х₂=NR⁸ (Ie).

В качестве дополнительной альтернативы, соединения формулы (X) далее могут быть дополнительно превращены в соединения формулы (XI) путем приведения в реакцию с соединением формулы (XXX), где Lg представляет собой подходящую уходящую группу (такую как Cl), например, фосгеном или подходящим эквивалентом фосгена (таким как карбонилдиимидазол или 4-нитрофенилхлорформиат). За этим может следовать реакция со спиртом, амином или тиолом с получением соединений формулы (I).

Схема реакции 4

В случаях, если R² представляет собой Н, можно превратить соединения формулы (If) в соединения формулы (Ig) путем алкилирования азота с применением основания, такого как NaH, и электрофила, такого как MeI, в полярном растворителе, таком как DMF. Далее можно выполнить электрофильное замещение, чтобы ввести новые заместители R² в соединение (Ig). Для выполнения такого преобразования можно применить реагенты электрофильного галогенирования. Например, если R² представляет собой I, то N-йодсукцинимид в растворителе, таком как ацетонитрил, является подходящими условиями для получения соединения формулы (Ii). Если R² представляет собой Br, то N-бромсукцинимид в растворителе (к примеру, в ацетонитриле) является подходящим для получения соединения формулы (Ij), а если R² представляет собой Cl, то N-хлорсукцинимид в растворителе (к примеру, в ацетонитриле) может применяться для образования соединения формулы (Ik). Если R² представляет собой F, то Selectfluor^™ (1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан дитетрафторборат) в ацетонитриле является типичным очертанием условий реакции, чтобы выполнить преобразование для превращения соединения формулы (Ig) в соединение формулы (Ih) (схема реакции 4 выше по тексту).

Соединения формулы (I) также могут быть получены посредством конденсации соответствующим образом замещенного тиоамида (VI) в присутствии соответствующим образом замещенного 2-галогенкетона (XII) (к примеру, хлорацетона) с получением соединений формулы (XIII), которые могут быть дополнительно обработаны посредством галогенирования (например, с помощью NBS) с получением бромтиазола (XIV).

Схема реакции 5

Реакция соединений данного типа с азотсодержащим гетероциклическим соединением, таким как гидантоин, формулы (XV) в присутствии медного катализатора (к примеру, CuI) вместе с основанием (к примеру, K₂СО₃) и лигандом (к примеру, N,N'-диметилэтилендиамином (XVI)) в подходящем растворителе (к примеру, 1,4-диоксане) позволяет получить соединения формулы (Im). Это схематически показано на схеме реакции 5 (выше по тексту), а типичные способы такого преобразования изложены, например, в WO 2011/136292).

Соединения формулы (X) могут быть преобразованы в соединение формулы (In) путем обработки бифункциональным реагентом (XVII) (таким как 1-хлор-2-изотиоцианоэтан) в растворителе (таком как диоксан), как изложено в WO 2013/186089 (схема реакции 6).

Схема реакции 6

Ацилирование соединения формулы (Iа) с помощью бифункционального реагента (XVIII) (к примеру, хлорэтилхлорформиата) вместе с основанием (к примеру, гидридом натрия) в простом эфирном растворителе (к примеру, THF) позволяет получить соединения формулы (Iо). Группа N-Boc может быть удалена при мягких условиях с помощью таких реагентов, как TFA в CH₂Cl₂, с получением (Ip).

Схема реакции 7

Следующие соединения формулы (Ip) могут быть подвержены циклизации путем депротонирования с помощью подходящего основания (такого как NaH) в полярном растворителе (DMF в подходящем растворителе для этой стадии) с получением соединения формулы (Iq) (схема реакции 7).

Йодированные соединения формулы (Ir) сами по себе могут быть полезным структурным элементом, обеспечивающим простое получение соединений формул (Is) - (Iх) (схема реакции 8). Соединение (Is) может быть получено путем обмена йод-литий (с применением такого реагента, как н-BuLi) с последующим гашением СО₂ в эфирном растворителе (таком как THF).

Схема реакции 8

Соединения формулы (It) могут быть получены путем обмена йод-литий (с применением такого реагента, как н-BuLi) с последующим гашением хлорформиатом (таким как метилхлорформиат) в эфирном растворителе (таком как THF).

Соединения формулы (Iu) могут быть получены посредством кросс-сочетания Стилла с помощью Pd-го катализатора (такого как Pd(PPh₃)₂Cl₂) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) с подходящим станнаном (таким как (XIX)).

Соединения формулы (Iv) могут быть получены посредством кросс-сочетания по Стилле с помощью Pd-го катализатора (такого как Pd(PPh₃)₂Cl₂) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) с подходящим станнаном (таким как (XX)).

Соединения формулы (Iw) могут быть получены посредством кросс-сочетания Сузуки с помощью Pd-го предкатализатора (такого как Pd(OAc)₂) вместе с подходящим лигандом (таким как Р(с-гексил)₃) и основанием (таким как K₃PO₄) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, с подходящей бориновой кислотой (такой как (XXI)).

Посредством реакции соединений формулы (X) с дисульфидом углерода в растворителе, таком как этанол, и основании, таком как K₂СО₃, с последующим добавлением электрофила, такого как алкилиодид, получали соединения формулы (Iaa) (схема реакции 9).

Схема реакции 9

Соединения формулы (Iab), где Х₂ представляет собой О, a R⁵ представляет собой алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или галогеналкенил, могут быть получены посредством образования in-situ изоцианата из ангидрида гидроксамовой кислоты (XXV) (например, N-boc-O-тозилгидроксиламина, где R⁴ представляет собой О, Х₂ представляет собой О и R⁵ представляет собой t-Bu) в присутствии основания (например, K₂СO₃) посредством перегруппировки Лоссена (как изложено в Thambidurai et al., Tetrahedron Letters, 2012, 53, 2292, и Tetrahedron Letters, 2014, 55, 2014), при последующей реакции которого с аминогетероциклическим соединением формулы (X) образуется замещенное соединение мочевины (Iab) (схема реакции 10).

Схема реакции 10

Более того, N-оксиды формулы (Iac) могут быть получены путем окисления (I) таким окисляющим средством, как мета-хлорпербензойная кислота (mСРВА), или другими подходящими окислителями в подходящем растворителе (например, CH₂Cl₂) (схема реакции 11).

Схема реакции 11

Из общих способов, описанных выше по тексту, а также из конкретных примеров видно, что некоторые соединения формулы (I) полезны как таковые не только в качестве гербицидов per se, но также могут быть применимы в качестве промежуточных соединений при получении дополнительных гербицидных соединений формулы (I). Это, в частности, касается соединений формулы (I), где R³ представляет собой водород, и/или R² представляет собой йод.

Соединения формулы (I), описанные в данном документе, можно сами по себе применять в качестве гербицидов, но обычно их составляют в гербицидные композиции с применением вспомогательных средств для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные средства (SFA). Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает гербицидную композицию, содержащую гербицидное соединение, описанное в данном документе, и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления. Композиция может быть представлена в форме концентратов, которые разводят перед применением, хотя также можно получать готовые к применению композиции. Конечное разведение обычно выполняют с помощью воды, но его также можно выполнять с использованием вместо воды или помимо воды, например, жидких удобрений, питательных микроэлементов, биологических организмов, масла или растворителей.

Такие гербицидные композиции, как правило, содержат от 0,1 до 99 вес. %, в частности, от 0,1 до 95 вес. % соединений формулы (I) и от 1 до 99,9 вес. % вспомогательного средства для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25 вес. % поверхностно-активного вещества.

Композиции могут быть выбраны из множества типов составов, многие из которых известны из Руководства по разработке и применению спецификаций FAO касательно препаратов для защиты растений (Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5-е издание, 1999 г). Таковые включают распыляемые порошки (DP), растворимые порошки (SP), растворимые в воде гранулы (SG), диспергируемые в воде гранулы (WG), смачиваемые порошки (WP), гранулы (GR) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (SL), смешиваемые с маслом жидкости (OL), жидкости, применяемые в сверхнизком объеме (UL), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (DC), эмульсии (как ''масло в воде'' (EW), так и ''вода в масле'' (ЕО)), микроэмульсии (ME), суспензионные концентраты (SC), аэрозоли, капсульные суспензии (CS) и составы для обработки семян. Выбранный тип состава в любом случае будет зависеть от конкретного предусматриваемого назначения, а также физических, химических и биологических свойств соединения формулы (I).

Распыляемые порошки (DP) можно получать путем смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, глиноземом, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовыми землями, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, тонкодисперсными порошками, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механического измельчения смеси в мелкий порошок.

Растворимые порошки (SP) можно получать путем смешивания соединения формулы (I) с одной или несколькими растворимыми в воде неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одним или несколькими растворимыми в воде органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и необязательно с одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Затем смесь измельчают до мелкодисперсного порошка. Подобные композиции можно также гранулировать с образованием растворимых в воде гранул (SG).

Смачиваемые порошки (WP) можно получать путем смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами и предпочтительно одним или несколькими диспергирующими средствами, а также необязательно с одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения диспергирования в жидкостях. Затем смесь измельчают до мелкодисперсного порошка. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (WG).

Гранулы (GR) могут быть образованы либо путем гранулирования смеси соединения формулы (I) и одного или нескольких порошкообразных твердых разбавителей или носителей, либо из предварительно образованных пустых гранул путем абсорбирования соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) пористым гранулированным материалом (таким как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова земля, кизельгур, диатомовые земли или измельченные кукурузные початки) или путем адсорбирования соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) твердым зернистым материалом (таким как пески, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и высушивания в случае необходимости. Средства, которые обычно применяют для облегчения абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и средства, способствующие прилипанию (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулы также можно включать одну или несколько других добавок (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).

Диспергируемые концентраты (DC) можно получать путем растворения соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или гликолевый эфир. Эти растворы могут содержать поверхностно-активное средство (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в резервуаре опрыскивателя).

Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии ''масло-в-воде'' (EW) можно получать путем растворения соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Подходящие органические растворители для применения в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, к примеру SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 и SOLVESSO 200; SOLVESSO является зарегистрированной торговой маркой), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), N-алкилпирролидоны (такие как N-метилпирролидон или N-октилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид С₈-С₁₀жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. ЕС-продукт может самопроизвольно эмульгироваться при добавлении в воду с получением эмульсии с достаточной стабильностью и возможностью внесения опрыскиванием посредством подходящего оборудования.

Получение EW включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если оно не является жидкостью при комнатной температуре, его можно расплавить при допустимой температуре, как правило, ниже 70°С), либо в растворе (путем растворения его в соответствующем растворителе), а затем эмульгирование полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или несколько SFA, с большим сдвиговым усилием с получением эмульсии. Подходящие растворители для применения в EW включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкил нафталины) и другие соответствующие органические растворители, которые характеризуются низкой растворимостью в воде.

Микроэмульсии (ME) можно получать путем смешивания воды со смесью одного или нескольких растворителей с одним или несколькими SFA с самопроизвольным образованием термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение формулы (I) изначально присутствует либо в воде, либо в смеси растворитель/SFA. Подходящие растворители для применения в ME включают растворители, описанные в данном документе выше для применения в ЕС или в EW. ME может быть системой либо ''масло-вводе'', либо ''вода-в-масле'' (присутствующая система может быть определена путем измерений электрической проводимости) и может быть подходящей для смешивания растворимых в воде и растворимых в масле пестицидов в этом же составе. ME является подходящей для разведения в воде, при этом она либо остается в виде микроэмульсии, либо образует обычную эмульсию ''масло-вводе''.

Суспензионные концентраты (SC) могут содержать водные или неводные суспензии мелкоизмельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). SC можно получать путем размалывания в шаровой или бисерной мельнице твердого соединения формулы (I) в подходящей среде, необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами с получением тонкодисперсной суспензии соединения. В композицию можно включать одно или несколько смачивающих средств, а также можно включать суспендирующее средство для снижения скорости оседания частиц. Альтернативно, соединение формулы (I) можно подвергать сухому помолу и добавлять в воду, содержащую средства, описанные в данном документе выше, с получением необходимого конечного продукта.

Аэрозольные составы содержат соединение формулы (I) и подходящий газ-вытеснитель (например, н-бутан). Соединение формулы (I) также можно растворять или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или в смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) с получением композиций для применения в работающих при нормальном давлении насосах для опрыскивания с ручным управлением.

Капсульные суспензии (CS) можно получать аналогичным для получения составов EW образом, но с дополнительной стадией полимеризации с получением водной дисперсии капель масла, в которой каждая капля масла инкапсулируется полимерной оболочкой и содержит соединение формулы (I) и необязательно его носитель или разбавитель. Полимерную оболочку можно получать либо при помощи проведения реакции межфазной поликонденсации, либо при помощи процедуры коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения формулы (I), и их можно применять для обработки семян. Соединение формулы (I) также может быть составлено в биоразлагаемую полимерную матрицу для обеспечения медленного контролируемого высвобождения соединения.

Композиция может включать одну или несколько добавок для улучшения биологического действия композиции, например, путем улучшения смачивания, удержания на поверхностях или распределения по поверхностям; устойчивости к смыванию дождем с обработанных поверхностей или же поглощения или подвижности соединения формулы (I). Такие добавки включают поверхностно-активные средства (SFA), добавки для опрыскивания на основе масел, например, определенные минеральные масла или природные растительные масла (такие как соевое и рапсовое масло), и их смеси с другими биоусиливающими вспомогательными средствами (ингредиентами, которые могут содействовать или модифицировать действие соединения формулы (I)).

Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующие средства могут представлять собой SFA катионного, анионного, амфотерного или неионного типа.

Подходящие SFA катионного типа включают соединения четвертичного аммония (например, цетилтриметиламмония бромид), имидазолины и соли аминов.

Подходящие анионные SFA включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических сложных моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфонированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталин сульфонат и смеси диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), эфирсульфаты, эфирсульфаты спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), эфиркарбоксилаты (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), сложные эфиры фосфорной кислоты (продукты реакции между одним или несколькими жирными спиртами и фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или пентаоксидом фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, при реакции между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, парафин- или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.

Подходящие SFA амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.

Подходящие SFA неионного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); неполные сложные эфиры, полученные из длинноцепочечных жирных кислот или ангидридов гексита; продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом; блок-сополимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; простые сложные эфиры (например, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля); аминоксиды (например, лаурилдиметиламиноксид) и лецитины.

Подходящие суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза натрия) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).

Гербицидные композиции, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный пестицид. Например, соединения формулы (I) также можно применять в комбинации с другими гербицидами или регуляторами роста растений. В предпочтительном варианте осуществления дополнительным пестицидом является гербицид и/или антидот гербицида. Примерами таких смесей, в которых представляет соединение формулы (I), являются: I + ацетохлор, I + ацифлуорфен, I + ацифлуорфен-натрий, I + аклонифен, I + акролеин, I + алахлор, I + аллоксидим, I + аметрин, I + амикарбазон, I + амидосульфурон, I + аминопиралид, I + амитрол, I + анилофос, I + асулам, I + атразин, I + азафенидин, I + азимсульфурон, I + ВСРС, I + бефлубутамид, I + беназолин, I + бенкарбазон, I + бенфлуралин, I + бенфуресат, I + бенсульфурон, I + бенсульфурон-метил, I + бенсулид, I + бентазон, I + бензфендизон, I + бензобициклон, I + бензофенап, I + бициклопирон, I + бифенокс, I + биланафос, I + биспирибак, I + биспирибак-натрий, I + бура, I + бромацил, I + бромобутид, I + бромоксинил, I + бутахлор, I + бутамифос, I + бутралин, I + бутроксидим, I + бутилат, I + какодиловая кислота, I + хлорат кальция, I + кафенстрол, I + карбетамид, I + карфентразон, I + карфентразон-этил, I + хлорфлуренол, I + хлорфлуренол-метил, I + хлоридазон, I + хлоримурон, I + хлоримурон-этил, I + хлоруксусная кислота, I + хлоротолурон, I + хлорпрофам, I + хлорсульфурон, I + хлортал, I + хлортал-диметил, I + цинидон-этил, I + цинметилин, I + циносульфурон, I + цисанилид, I + клетодим, I + клодинафоп, I + клодинафоп-пропаргил, I + кломазон, I + кломепроп, I + клопиралид, I + клорансулам, I + клорансулам-метил, I + цианазин, I + циклоат, I + циклосульфамурон, I + циклоксидим, I + цигалофоп, I + цигалофоп-бутил, I + 2,4-D, I + даймурон, I + далапон, I + дазомет, I + 2,4-DB, I + I + десмедифам, I + дикамба, I + дихлобенил, I + дихлорпроп, I + дихлорпроп-Р, I + диклофоп, I + диклофоп-метил, I + диклосулам, I + дифензокват, I + дифензокват метилсульфат, I + дифлуфеникан, I + дифлуфензопир, I + димефурон, I + димепиперат, I + диметахлор, I + диметаметрин, I + диметенамид, I + диметенамид-Р, I + диметипин, I + диметиларсиновая кислота, I + динитрамин, I + динотерб, I + дифенамид, I + дипропетрин, I + дикват, I + дикват дибромид, I + дитиопир, I + диурон, I + эндотал, I + ЕРТС, I + эспрокарб, I + эталфлуралин, I + этаметсульфурон, I + этаметсульфурон-метил, I + этефон, I + этофумезат, I + этоксифен, I + этоксисульфурон, I + этобензанид, I + феноксапроп-Р, I + феноксапроп-Р-этил, I + фентразамид, I + сульфат железа, I + флампроп-М, I + флазасульфурон, I + флорасулам, I + флуазифоп, I + флуазифоп-бутил, I + флуазифоп-Р, I + флуазифоп-Р-бутил, I + флуазолат, I + флукарбазон, I + флукарбазон-натрий, I + флуцетосульфурон, I + флухлоралин, I + флуфенацет, I + флуфенпир, I + флуфенпир-этил, I + флуметралин, I + флуметсулам, I + флумиклорак, I + флумиклорак-пентил, I + флумиоксазин, I + флумипропин, I + флуометурон, I + флуорогликофен, I + флуорогликофен-этил, I + флуоксапроп, I + флупоксам, I + флупропацил, I + флупропанат, I + флупирсульфурон, I + флупирсульфурон-метил-натрий, I + флуренол, I + флуридон, I + флурохлоридон, I + флуроксипир, I + флуртамон, I + флутиацет, I + флутиацет-метил, I + фомесафен, I + форамсульфурон, I + фосамин, I + глуфосинат, I + глуфосинат-аммоний, I + глифосат, I + галоксифен, I + галосульфурон, I + галосульфурон-метил, I + галоксифоп, I + галоксифоп-Р, I + гексазинон, I + имазаметабенз, I + имазаметабенз-метил, I + имазамокс, I + имазапик, I + имазапир, I + имазаквин, I + имазетапир, I + имазосульфурон, I + инданофан, I + индазифлам, I + йодметан, I + йодосульфурон, I + йодосульфурон-метил-натрий, I + иоксинил, I + изопротурон, I + изоурон, I + изоксабен, I + изоксахлортол, I + изоксафлутол, I + изоксапирифоп, I + карбутилат, I + лактофен, I + ленацил, I + линурон, I + мекопроп, I + мекопроп-Р, I + мефенацет, I + мефлуидид, I + мезосульфурон, I + мезосульфурон-метил, I + мезотрион, I + метам, I + метамифоп, I + метамитрон, I + метазахлор, I + метабензтиазурон, I + метазол, I + метиларсиновая кислота, I + метилдимрон, I + метилизотиоцианат, I + метолахлор, I + S-метолахлор, I + метосулам, I + метоксурон, I + метрибузин, I + метсульфурон, I + метсульфурон-метил, I + молинат, I + монолинурон, I + напроанилид, I + напропамид, I + напталам, I + небурон, I + никосульфурон, I + н-метилглифосат, I + нонановая кислота, I + норфлуразон, I + олеиновая кислота (жирные кислоты), I + орбенкарб, I + ортосульфамурон, I + оризалин, I + оксадиаргил, I + оксадиазон, I + оксасульфурон, I + оксазикломефон, I + оксифлуорфен, I + паракват, I + паракват дихлорид, I + пебулат, I + пендиметалин, I + пеноксулам, I + пентахлорфенол, I + пентанохлор, I + пентоксазон, I + петоксамид, I + фенмедифам, I + пиклорам, I + пиколинафен, I + пиноксаден, I + пиперофос, I + претилахлор, I + примисульфурон, I + примисульфурон-метил, I + продиамин, I + профоксидим, I + прогексадион-кальций, I + прометон, I + прометрин, I + пропахлор, I + пропанил, I + пропаквизафоп, I + пропазин, I + профам, I + пропизохлор, I + пропоксикарбазон, I + пропоксикарбазон-натрий, I + пропизамид, I + просульфокарб, I + просульфурон, I + пираклонил, I + пирафлуфен, I + пирафлуфен-этил, I + пирасульфотол, I + пиразолинат, I + пиразосульфурон, I + пиразосульфурон-этил, I + пиразоксифен, I + пирибензоксим, I + пирибутикарб, I + пиридафол, I + пиридат, I + пирифталид, I + пириминобак, I + пириминобак-метил, I + пиримисульфан, I + пиритиобак, I + пиритиобак-натрий, I + пироксасульфон, I + пироксулам, I + квинклорак, I + квинмерак, I + квинокламин, I + квизалофоп, I + квизалофоп-Р, I + римсульфурон, I + сафлуфенацил, I + сетоксидим, I + сидурон, I + симазин, I + симетрин, I + хлорат натрия, I + сулькотрион, I + сульфентразон, I + сульфометурон, I + сульфометурон-метил, I + сульфосат, I + сульфосульфурон, I + серная кислота, I + тебутиурон, I + тефурилтрион, I + темботрион, I + тепралоксидим, I + тербацил, I + тербуметон, I + тербутилазин, I + тербутрин, I + тенилхлор, I + тиазопир, I + тифенсульфурон, I + тиенкарбазон, I + тифенсульфурон-метил, I + тиобенкарб, I + топрамезон, I + тралкоксидим, I + триаллат, I + триасульфурон, I + триазифлам, I + трибенурон, I + трибенурон-метил, I + триклопир, I + триэтазин, I + трифлоксисульфурон, I + трифлоксисульфурон-натрий, I + трифлуралин, I + трифлусульфурон, I + трифлусульфурон-метил, I + тригидрокситриазин, I + тринексапак-этил, I + тритосульфурон, I + сложный этиловый эфир [3-[2-хлор-4-фтор-5-(1-метил-6-трифторметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил)фенокси]-2-пиридилокси]уксусной кислоты (CAS RN 353292-31-6). Соединения формулы (I) и/или композиции по настоящему изобретению также можно комбинировать с гербицидными соединениями, раскрытыми в WO 06/024820 и/или WO 07/096576.

Смешиваемые компоненты соединения формулы (I) могут также находиться в форме сложных эфиров или солей, как упоминается, к примеру, в The Pesticide Manual, шестнадцатое издание, British Crop Protection Council, 2012.

Соединение формулы (I) также можно применять в смесях с другими агрохимическими средствами, такими как фунгициды, нематоциды или инсектициды, примеры которых приведены в The Pesticide Manual (выше по тексту).

Соотношение в смеси соединения формулы (I) и смешиваемого компонента предпочтительно составляет от 1:100 до 1000:1.

Смеси преимущественно можно применять в упомянутых выше составах (в случае чего ''активный ингредиент'' относится к соответствующей смеси соединения формулы I со смешиваемым компонентом).

Соединения формулы (I), описанные в данном документе, можно также применять в комбинации с одним или несколькими антидотами. Аналогично, смеси соединения формулы (I), описанные в данном документе, с одним или несколькими дополнительными гербицидами также можно применять в комбинации с одним или несколькими антидотами. Антидотами могут быть AD 67 (MON 4660), беноксакор, клоквинтосет-мексил, ципросульфамид (CAS RN 221667-31-8), дихлормид, фенхлоразол-этил, фенклорим, флуксофеним, фурилазол и соответствующий R-изомер, изоксадифен-этил, мефенпир-диэтил, оксабетринил, N-изопропил-4-(2-метоксибензоилсульфамоил)бензамид (CAS RN 221668-34-4). Другие возможные варианты включают соединения-антидоты, раскрытые, например, в ЕР0365484, например, N-(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид. Особенно предпочтительными являются смеси соединения формулы I с ципросульфамидом, изоксадифен-этилом, клоквинтосет-мексилом и/или N-(2-метоксибензоил)-4-[(метил-аминокарбонил)амино]бензолсульфонамидом.

Антидоты соединения формулы (I) могут также находиться в форме сложных эфиров или солей, как упоминается, к примеру, в The Pesticide Manual (выше по тексту). Ссылка на клоквинтосет-мексил также относится к его соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа, аммония, четвертичного аммония, сульфония или фосфония, как раскрыто в WO 02/34048, а ссылка на фенхлоразол-этил также относится к фенхлоразолу и т.д.

Предпочтительно соотношение в смеси соединения формулы (I) и антидота составляет от 100:1 до 1:10, в частности, от 20:1 до 1:1.

Смеси преимущественно можно применять в вышеупомянутых составах (в случае чего выражение ''активный ингредиент'' относится к соответствующей смеси соединения формулы (I) с антидотом).

Как описано выше по тексту, соединения формулы (I) и/или композиции, содержащие такие соединения, можно применять в способах контроля роста нежелательных растений и, в частности, в борьбе с ростом нежелательных растений в культурах полезных растений. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ избирательного контроля сорняков в месте произрастания культурных растений и сорняков, при этом способ включает применение по отношению к месту произрастания достаточного для борьбы с сорняками количества соединения формулы (I) или композиции, описанной в данном документе. ''Контроль'' означает уничтожение, сокращение или замедление роста или предупреждение или сокращение прорастания. Обычно растениями, с которыми необходимо бороться, являются нежелательные растения (сорняки). ''Место произрастания'' означает территорию, на которой растения произрастают или будут произрастать.

Нормы внесения соединений формулы (I) могут варьировать в широких пределах и зависят от характера почвы, способа внесения (до или после появления всходов; протравливание семян; внесение в борозду для семян; внесение при беспахотной обработке и т.д.), культурного растения, сорняка(сорняков), с которым(-и) необходимо бороться, преобладающих климатических условий и других факторов, согласно которым регулируют способ внесения, время внесения и целевую культуру. Соединения формулы I согласно настоящему изобретению обычно применяют при норме от 10 до 2000 г/га, в частности, от 50 до 1000 г/га.

Внесение обычно осуществляют путем распыления композиции, как правило, при помощи установленного на тракторе опрыскивателя для больших территорий, но также можно применять другие способы, такие как опыление (для порошков), капельный полив или орошение.

Полезные растения, по отношению к которым можно применять композицию согласно настоящему изобретению, включают сельскохозяйственные культуры, такие как зерновые, например, ячмень и пшеница, хлопчатник, масличный рапс, подсолнечник, маис, рис, соя, сахарная свекла, сахарный тростник и дерновой покров.

Культурные растения могут также включать деревья, такие как плодовые деревья, пальмовые деревья, кокосовые пальмы или другие орехи. Также включены вьющиеся растения, такие как виноград, плодовые кустарники, фруктовые растения и овощи.

Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры также включают те сельскохозяйственные культуры, которым придали выносливость к гербицидам или классам гербицидов (например, ALS-, GS-, EPSPS-, РРО-, АССаза- и HPPD-ингибиторы) при помощи традиционных способов селекции или при помощи генной инженерии. Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали выносливость к имидазолинонам, например, имазамоксу, при помощи традиционных способов селекции, является сурепица Clearfield® (канола). Примеры культур, которым придали выносливость к гербицидам при помощи методов генной инженерии, включают, к примеру, устойчивые к глифосату и глуфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под торговыми марками RoundupReady® и LibertyLink®, а также культурное растение, которое создано для сверхэкспрессии гомогентизатсоланезилтрансферазы, как изложено, например, в WO 2010/029311.

Под сельскохозяйственными культурами также следует понимать те, которым при помощи способов генной инженерии придали устойчивость к вредным насекомым, например, Bt-маис (устойчивый к мотыльку кукурузному), Bt-хлопчатник (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также разновидности Bt-картофеля (устойчивые к колорадскому жуку). Примерами Bt-маиса являются гибриды маиса Bt 176 NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt представляет собой белок, который в природе образуют почвенные бактерии Bacillus thuringiensis. Примеры токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451878, ЕР-А-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 и ЕР-А-427529. Примерами трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, кодирующих устойчивость к насекомым и экспрессирующих один или несколько токсинов, являются KnockOut® (маис), Yield Gard® (маис), NuCOTIN33B® (хлопчатник), Bollgard® (хлопчатник), NewLeaf® (разновидности картофеля), NatureGard® и Protexcta®. Как сельскохозяйственные культуры, так и их посевной материал могут быть устойчивыми к гербицидам и, в то же время, устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные объекты с ''пакетированными'' генами). Например, семя может обладать способностью экспрессировать инсектицидный белок Cry3, в то же время будучи выносливым к глифосату.

Также следует понимать, что сельскохозяйственные культуры включают те, которые получены традиционными способами селекции или генной инженерии и обладают так называемыми привнесенными признаками (например, улучшенной стабильностью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенным вкусом).

Другие полезные растения включают газонную траву, например, на гольф-площадках, лужайках, в парках и на обочинах дороги или коммерчески выращиваемую для газона, и декоративные растения, такие как цветы или кустарники.

Композиции можно применять для борьбы с нежелательными растениями (обобщенно ''сорняками''). Сорняки, с которыми необходимо бороться, включают как однодольные (к примеру, травянистые) виды, например, Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria и Sorghum, так и двудольные виды, например, Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola и Xanthium. Сорняки также могут включать растения, которые можно считать культурными растениями, но которые произрастают за пределами посевной площади (''беглецы''), или которые произрастают из семян, оставшихся от предыдущего посева другой сельскохозяйственной культуры (''растения-самосевы''). Такие растения-самосевы или беглецы могут быть выносливыми в отношении некоторых других гербицидов.

Предпочтительно сорняки, с которыми необходимо бороться и/или чей рост необходимо ингибировать, включают однодольные сорняки, более предпочтительно травянистые однодольные сорняки, в частности, сорняки следующих родов: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus (род осок), Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Fimbristylis (род осок), Juncus (род тростников), Leptochloa, Lolium, Monochoria, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus (род осок), Setaria и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис); в частности: Alopecurus myosuroides (ALOMY, русское название ''лисохвост мышехвостниковидный''), Apera spica-venti, Avena fatua (AVEFA, русское название ''дикие виды овса''), Avena ludoviciana, Avena sterilis, Avena sativa (русское название ''виды овса'' (самосевные)), Brachiaria decumbens, Brachiaria plantaginea, Brachiaria platyphylla (BRAPP), Bromus tectorum, Digitaria horizontalis, Digitaria insularis, Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa crus-galli (русское название ''ежовник обыкновенный'', ECHCG), Echinochloa oryzoides, Echinochloa colona или colonum, Eleusine indica, Eriochloa villosa (русское название ''шерстняк мохнатый''), Leptochloa chinensis, Leptochloa panicoides, Lolium perenne (LOLPE, русское название ''райграсе пастбищный''), Lolium multiflorum (LOLMU, русское название ''райграсе итальянский''), Lolium persicum (русское название ''плевел персидский''), Lolium rigidum, Panicum dichotomiflorum (PANDI), Panicum miliaceum (русское название ''дикое просо обыкновенное''), Phalaris minor, Phalaris paradoxa, Poa annua (POAAN, русское название ''мятлик однолетний''), Scirpus mahtimus, Scirpus juncoides, Setaria viridis (SETVI, русское название ''щетинник зеленый''), Setaria faberi (SETFA, русское название ''лисохвост высокий''), Setaria glauca, Setaria lutescens (русское название ''щетинник желтый''), Sorghum bicolor, и/или Sorghum halepense (русское название ''джонсонова трава''), и/или Sorghum vulgare; и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис).

В одном варианте осуществления травянистые однодольные сорняки, с которыми необходимо бороться, включают сорняки рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис); в частности: сорняки рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria, и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис).

В дополнительном варианте осуществления травянистые однодольные сорняки представляют собой ''вегетирующие в теплый сезон'' (для теплого климата) травянистые сорняки; в таком случае они предпочтительно включают (к примеру, являются такими) сорняки рода Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Rottboellia, Setaria и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис). Более предпочтительно травянистые однодольные сорняки, к примеру, с которыми необходимо бороться и/или чей рост необходимо ингибировать, представляют собой ''вегетирующие в теплый сезон'' (для теплого климата) травянистые сорняки, включающие (к примеру, являющиеся такими) сорняки рода Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Panicum, Setaria и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис).

В другом конкретном варианте осуществления травянистые однодольные сорняки представляют собой ''вегетирующие в прохладный сезон'' (для холодного климата) травянистые сорняки; в таком случае они, как правило, включают сорняки рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Bromus, Lolium и/или Poa.

Различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения далее будут более подробно проиллюстрированы в качестве примера. Следует понимать, что можно осуществлять модификацию некоторых подробностей без отступления от объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Во всех следующих примерах спектры 1Н ЯМР регистрировали при 400 МГц или 500 МГц, если не указано иное, либо на приборе Varian Unity Inova, либо на приборе Bruker AVANCE - II.

Используются следующие сокращения: s = синглет; d = дуплет; dd = двойной дуплет; t = триплет, q = квартет; m = мультиплет. Термин арр. используется для явного сигнала, а br. обозначает более широкий сигнал.

Молекулам даются их известные названия или же их называют согласно программам присвоения названия в Accelrys Draw 4.0 или Symyx Notebook 6.6. Если с помощью таких программ молекуле не может быть присвоено название, то молекуле дают название с применением утвержденных соглашений о наименованиях.

ПРИМЕР 1 Получение соединения А1 (трет-бутил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата)

1.1 Получение сложного этилового эфира 4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-карбоксилата (соединение 1.1001)

В колбу, наполненную тионикотинамидом (10 г, 72,3 ммоля), добавляли этил-2-хлорацетоацетат (11,9 г, 72,4 ммоля) и нагревали с обратным холодильником в этаноле (100 мл) в течение ночи. На следующее утро растворитель удаляли in vacuo, а остаток разделяли между EtOAc и насыщ. водн. раствором NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали двумя дополнительными порциями EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, затем сушили над MgSO₄ и концентрировали in vacuo. Полученную в результате смесь очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/изогексан, с получением необходимого соединения (сложного этилового эфира 4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-карбоксилата, 11,9 г) в виде светло-коричневого масла, которое медленно затвердевало.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,17 (1Н, m), 8,69 (1Н, dd), 8,24 (1Н, m), 7,40 (1Н, m), 4,37 (2Н, q), 2,80 (3Н, s), 1,40 (3Н, t)

1.2 Получение 4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-карбоновой кислоты (1.2001)

Раствор сложного этилового эфира 4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-карбоксилата (соединение 1.1001; 35,2 г, 142 ммоль) в метаноле (462 мл) охлаждали во льде/воде, а затем медленно при перемешивании добавляли раствор NaOH (17,0 г, 425 ммоль) в воде (214 мл) и перемешивали без охлаждения в течение одного часа.

Медленно при перемешивании и охлаждении льдом/водой добавляли 2М HCl (216 мл). Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением необходимого соединения (4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-карбоновой кислоты, 28,1 г) в виде грязно-белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ=13,54 (1Н, br. s.), 9,16 (1Н, d), 8,72 (1Н, dd), 8,35 (1Н, m), 7,56 (1Н, dd) 2,70 (3Н, s)

1.3 Получение трет-бутил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (1.3001)

К суспензии 4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение 1.2001; 22,4 г, 101,7 ммоля) в 2-метилпропан-2-оле (448 мл) и толуоле (448 мл) добавляли Et₃N (14,2 мл, 101 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение пяти минут при комнатной температуре, до того как медленно добавляли DPPA (27,8 г, 101 ммоль) при перемешивании и охлаждении для поддержания температуры ниже комнатной. Реакционную смесь постепенно нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем давали остыть в течение ночи до комнатной температуры.

Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента EtOAc/изогексан, с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата, 25,8 г) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,09 (1Н, s), 8,59 (1Н, d), 8,16 (1Н, dd), 7,36 (1Н, m), 6,72 (1Н, br. s), 2,37 (3Н, s), 1,49 (9Н, br. s.)

1.4 Получение трет-бутил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (А1)

Раствор трет-бутил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (соединение 1.3001; 21,2 г, 72,7 ммоля) в безводном DMF (245 мл) охлаждали во льде/воде и порциями при перемешивании добавляли 60% вес/вес NaH (3,49 г, 87,3 ммоля), затем нагревали до комнатной температуры в течение 5 минут. Смесь повторно охлаждали во льде/воде, а затем по капле добавляли раствор MeI (11,35 г, 80,0 ммоль) в сухом DMF (5 мл) при перемешивании и охлаждении в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем осторожно гасили водой (1000 мл) и 2М HCl (7,29 мл). Реакционную смесь экстрагировали трижды с помощью ЕtOАс, объединенные органические экстракты промывали дважды солевым раствором, а затем сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата, 25,1 г) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,08 (1Н, d), 8,63 (1Н, dd), 8,17 (1Н, d), 7,36 (1Н, dd), 3,22 (3Н, s), 2,33 (3H, s), 1,44 (9H, br.s.)

ПРИМЕР 2 Получение трет-бутил-N-метил-N-(4-метил-2-пиримидин-5-ил-тиазол-5-ил)карбамата (А2)

В колбу, наполненную пиримидин-5-ил-бориновой кислотой (150,0 мг, 1,21 ммоля), добавляли ЕtOН (2,7 мл) и толуол (5,3 мл), а затем добавляли 2М водн. K₂СО₃ (1,2 мл, 2,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали и добавляли трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)-N-метил-карбамат (409 мг, 1,33 ммоля), а затем Pd(PPh₃)₄ (70 мг, 0,06 ммоля). Смесь нагревали при 90°С в течение двух часов, а затем давали остыть в течение ночи до комнатной температуры.

Смесь разбавляли с помощью ЕtOАс и промывали дважды солевым раствором. Объединенные водные смывы снова экстрагировали с помощью ЕtOАс и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, а затем сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-метил-N-(4-метил-2-пиримидин-5-ил-тиазол-5-ил)карбамата, 170 мг) в виде смолистого вещества цвета соломы.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,23 (1Н, s), 9,18 (2H, s), 3,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,45 (9H, br.s.)

ПРИМЕР 3 Получение трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (A3)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)-N-метил-карбаматом (8,78 г, 27,8 ммоля) и (5-фтор-3-пиридил)бориновой кислотой (4,71 г, 33,4 ммоля), добавляли этанол (55,7 мл) и толуол (111,6 мл). Добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,50 г, 1,30 ммоля) и смесь энергично перемешивали. Добавляли 2М водн. K₂СО₃ (25,5 мл, 51,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 часов, затем оставляли остывать до комнатной температуры в течение ночи.

Растворитель удаляли in vacuo, а неочищенное вещество повторно растворяли в CHCl₃ и промывали водой. Органическую фазу концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOAс/изогексан с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата, 6,92 г) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,85-8,89 (1Н, m), 8,49 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 3,23 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,45 (9H, br.s).

ПРИМЕР 4 Получение трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбамата (А35)

4.1 Получение соединения А35

В колбу, наполненную трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)карбаматом (11,31 г, 38,6 ммоля) и (5-фтор-3-пиридил)бориновой кислотой (6,52 г, 46,3 ммоля), добавляли толуол (151 мл) и этанол (75 мл). Добавляли Pd(PPh₃)₄ (2,20 г, 1,90 ммоля), а затем 2М водн. K₂СO₃ (38,6 мл, 77,2 ммоля). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение пяти с половиной часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo для удаления органических веществ. Смесь разбавляли CHCl₃ и промывали водой. Органическую фазу концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбамата, 10,2 г) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,87 (1Н, m), 8,44 (1Н, d), 7,94-7,87 (1Н, m), 6,73 (1Н, br. s), 2,39 (3Н, s), 1,55 (9Н, s)

4.2 Альтернативное получение трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (A3)

Соединение А35 можно также применять в качестве промежуточного соединения в альтернативном способе получения соединения A3.

В круглодонную колбу, наполненную трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбаматом (800 мг, 2,59 ммоля) и K₂СО₃ (429 мг, 3,10 ммоля), добавляли йодметан (807 мг, 5,69 ммоля) в виде раствора в MeCN (20 мл) и смесь энергично перемешивали. Через 5 минут реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов.

При охлаждении смесь фильтровали через целит и концентрировали in vacuo. Полученное в результате полужидкое вещество очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата, 449 мг) в виде желтого смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,85-8,89 (1Н, m), 8,49 (1Н, d), 7,93 (1Н, dd), 3,23 (3Н, s), 2,33 (3Н, s), 1,45 (9Н, br.s.)

ПРИМЕР 5 Получение трет-бутил-N-[2-[5-(дифторметокси)-3-пиридил]-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А16)

5.1 Получение трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)карбамата (соединение 5.1001)

В колбу, наполненную 2-бром-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислотой (5,0 г, 22,5 ммоля) и Et₃N (3,14 мл, 22,5 ммоля), добавляли трет-BuOH (193 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником. В течение ок. 15 минут по капле добавляли DPPA (4,89 мл, 22,5 ммоля), затем перемешивали с обратным холодильником в течение дополнительных 6,5 часов, а потом давали остыть в течение ночи.

Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток разбавляли ЕtOАс (95 мл) и промывали водой (140 мл). Водную фазу еще два раза экстрагировали с помощью ЕtOАс и объединенные органические вещества промывали солевым раствором и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)карбамата, 5,4 г) в виде непрозрачного смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) 6,32 (1Н, br. s), 2,29 (3Н, s), 1,51 (9Н, s)

5.2 Получение трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)-N-метил-карбамата (5.2001)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)карбаматом (32,0 г, 109,12 ммоля), добавляли DMF (130 мл), реакционную смесь охлаждали в ледяной бане ипорциями добавляли 60% вес/вес NaH (4,8 г, 120 ммоль) при перемешивании и охлаждении для поддержания температуры в диапазоне 5-10°С. Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры за ок. 40 минут. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане, затем медленно добавляли йодметан (16,27 г, 114,6 ммоля) в DMF (100 мл) при перемешивании и охлаждении для поддержания температуры в диапазоне 5-10°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение следующих 5 часов. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и гасили осторожным добавлением воды (920 мл).

Реакционную смесь три раза экстрагировали с помощью ЕtOАс и объединенные органические вещества промывали солевым раствором и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, при этом получали необходимое соединение (трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)-N-метил-карбамат, 33,2 г) в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=1,43 (9Н, br. s.), 2,24 (3Н, s), 3,16 (3Н, s)

5.3 Получение 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (5.3001)

В колбу, наполненную 3-бром-5-(дифторметокси)пиридином (4,50 г, 20,1 ммоля), добавляли биспинаколатодиборон (7,65 г, 30,1 ммоля), дихлор[1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(ii) дихлорметан аддукт (837 мг, 1,00 ммоль) и KОАс (6,5 г, 64,0 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (95 мл) и смесь продували сухим N₂ и нагревали при 100°С в течение 1 часа.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением густого черного масла, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 3,95 г) в виде масла цвета соломы, которое кристаллизовалось при отстаивании.

11Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,80 (1Н, d), 8,54 (1Н, d), 7,82 (1Н, m), 6,76-6,36 (1H, t), 1,36 (12Н, s)

5.4 Получение трет-бутил-N-[2-[5-(дифторметокси)-3-пиридил]-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А16)

В сосуд для микроволновой обработки, наполненный трет-бутил-N-(2-бром-4-метил-тиазол-5-ил)-N-метил-карбаматом (500 мг, 1,59 ммоля) и 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (430 мг, 1,59 ммоля), добавляли ЕtOН (2 мл) и толуол (4 мл). Добавляли Pd(PPh₃)₄ (85,3 мг, 0,074 ммоля), а затем 2М K₂СO₃ (1,45 мл, 2,90 ммоля) и пробирку закупоривали. Смесь нагревали до 130°С в течение 30 минут при микроволновом излучении.

После охлаждения растворитель удаляли in vacuo, а остаток разделяли между CHCl₃ и водой. Органическую фазу концентрировали in vacuo с получением черного смолистого вещества, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением трет-бутил-N-[2-[5-(дифторметокси)-3-пиридил]-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата с примесями. Это вещество дополнительно очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на колонке с обращенной фазой C₁₈ с использованием градиента вода (0,1% модификатор муравьиной кислоты)/MeCN (0,1% модификатор муравьиной кислоты), с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-[2-[5-(дифторметокси)-3-пиридил]-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата, 352 мг).

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,91 (1Н, d), 8,50 (1Н, d), 7,99 (1Н, s), 6,82-6,41 (1Н, t), 3,23 (3Н, s), 2,33 (3Н, s), 1,45 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 6 Получение этил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (А19)

В колбу, наполненную N,4-диметил-2-(3-пиридил)тиазол-5-амином (300,0 мг, 1,46 ммоля), растворенным в CH₂Cl₂ (4 мл), добавляли пиридин (173,4 мг, 2,192 ммоля) и DMAP (17,9 мг, 0,147 ммоля). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и по капле добавляли раствор этилхлорформиата (206 мг, 1,90 ммоля) в CH₂Cl₂ (1 мл). Через один час при комнатной температуре растворитель удаляли in vacuo. Остаток разделяли между водой и ЕtOАс и органическую фазу один раз промывали солевым раствором, а затем сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан в качестве элюента, с получением целевого соединения (этил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата, 280 мг) в качестве смолистого вещества цвета соломы.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,08 (1Н, d), 8,64 (1Н, dd), 8,17 (1Н, m), 7,37 (1Н, dd), 4,20 (2Н, q), 3,27 (3Н, s), 2,33 (3Н, s), 1,24 (3Н, кажущийся, br. s)

ПРИМЕР 7 Получение 3-трет-бутил-1-метил-1-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]мочевины (А21)

7.1 Получение 2-(5-фтор-3-пиридил)-N,4-диметил-тиазол-5-амина гидрохлорида (7.1001)

В раствор трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (4,23 г, 13,1 ммоля) в CH₂Cl₂ (66 мл), охлажденный с помощью ледяной бани, медленно добавляли 2М хлороводород в Et₂O (65,4 мл, 130,7 ммоля) при перемешивании. Смесь перемешивали в ледяной бане в течение дополнительных 5 минут, а затем давали отстояться в течение ночи и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 дней. Концентрирование in vacuo дало необходимое соединение (2-(5-фтор-3-пиридил)-N,4-диметил-тиазол-5-амина гидрохлорид, 3,84 г) в виде оранжевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ=8,79 (1Н, m), 8,51 (1Н, d), 8,01 (1Н, m), 2,85 (3Н, s), 2,25 (3Н, s)

7.2 Получение 3-трет-бутил-1-метил-1-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]мочевины (А21)

Раствор N,4-диметил-2-(3-пиридил)тиазол-5-амина гидрохлорида (600,0 мг, 2,92 ммоля) в CH₂Cl₂ (9 мл) охлаждали в ледяной бане и по капле добавляли раствор трет-бутилизоцианата (348 мг, 3,51 ммоля) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 3 дней.

Растворитель удаляли in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом СН₂Сl₂/EtOАс, при этом получали необходимое соединение (3-трет-бутил-1-метил-1-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]мочевины, 300 мг) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,12 (1Н, d), 8,67 (1Н, dd), 8,19 (1Н, m), 7,39 (1Н, dd), 4,48 (1Н, br. s), 3,20 (3Н, s), 2,35 (3Н, s), 1,30 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 8 Получение S-трет-бутил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамотиоата (А22)

В колбу, наполненную N,4-диметил-2-(3-пиридил)тиазол-5-амина гидрохлоридом (300,0 мг, 1,46 ммоля), добавляли CH₂Cl₂ (4 мл), пиридин (173,4 мг, 2,19 ммоля) и DMAP (17,9 мг, 0,15 ммоля). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и по капле добавляли раствор S-трет-бутил хлортиоформиата (290 мг, 1,90 ммоля) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение одного часа.

Растворитель удаляли in vacuo, а остаток разделяли между водой и ЕtOAс. Органическую фазу промывали солевым раствором, а затем сушили (MgSO₄). Концентрирование in vacuo дало густой остаток, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (S-трет-бутил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамотиоата, 290 мг) в виде светло-желтого смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,12 (1Н, d), 8,66 (1Н, dd), 8,20 (1Н, m), 7,38 (1Н, dd), 3,25 (3Н, s), 2,35 (3Н, s), 1,47 (9Н, m)

ПРИМЕР 9 Получение трет-бутил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамодитиоата (А23)

В колбу, наполненную N,4-диметил-2-(3-пиридил)тиазол-5-амина гидрохлоридом (300,0 мг, 1,47 ммоля), добавляли ЕtOН (1,0 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли дисульфид углерода (127 мкл, 2,11 ммоля), а затем K₂СО₃ (235 мг, 1,68 ммоля). Смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры в течение ночи.

Добавляли 2-йод-2-метил-пропан (194 мкл, 1,47 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток разделяли между водой и ЕtOАс. Органическую фазу один раз промывали солевым раствором и концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамодитиоата, 37 мг) в виде светло-желтого смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,14 (1Н, d), 8,68 (1Н, dd), 8,25 (1Н, m), 7,44 (1Н, m), 3,65 (3Н, s), 2,32 (3Н, s), 1,59 (9Н, s)

ПРИМЕР 10 Получение трет-бутил-N-[2-(5-метокси-3-пиридил)-4-(трифторметил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А28)

В пробирку для микроволновой обработки, наполненную трет-бутил-N-[2-бром-4-(трифторметил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбаматом (200 мг, 0,55 ммоля) и 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (131 мг, 0,56 ммоля), добавляли этанол (1,2 мл) и толуол (2,4 мл), а далее 2М K₂СО₃ (549 мкл, 1,1 ммоля), затем Pd(PPh₃)₄ (33 мг, 0,03 ммоля). Пробирку закупоривали и реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 20 минут при микроволновом излучении.

После охлаждения растворитель удаляли in vacuo, а остаток растворяли в СНСl₃ и промывали водой. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением темно-коричневого смолистого вещества, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-[2-(5-метокси-3-пиридил)-4-(трифторметил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата, 92 мг) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (500МГц, CDCl₃) δ=8,64 (1Н, d), 8,40 (1Н, d), 7,77 (1Н, br. s), 3,95 (3Н, s), 3,26 (3Н, s), 1,43 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 11 Получение трет-бутил-N-[4-бром-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А30)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-метил-N-[2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбаматом (150 мг, 0,52 ммоля), добавляли MeCN (3,0 мл), смесь продували сухим N₂, затем одной порцией добавляли NBS (183 мг, 1,03 ммоля). Смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, а затем оставляли отстаиваться в течение 4 дней.

Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, при этом получали необходимое соединение (трет-бутил-N-[4-бром-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамат, 110 мг) в виде бесцветного смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,08 (1Н, d), 8,70-8,64 (1Н, m), 8,20 (1Н, m), 7,42-7,37 (1Н, m), 3,25 (3Н, s), 1,46 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 12 Получение трет-бутил-N-[4-йод-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А31)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-метил-N-[2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбаматом (1,1 г, 3,8 ммоля), добавляли MeCN (33 мл), реакционную смесь охлаждали во льде, продували сухим N₂, затем одной порцией добавляли NIS (1,78 г, 7,91 ммоля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 7 дней.

Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, при этом получали необходимое соединение (трет-бутил-N-[4-йод-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамат, 1,02 г) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,08 (1Н, d), 8,67 (1Н, dd), 8,22 (1Н, m), 7,40 (1Н, dd), 3,24 (3Н, s), 1,46 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 13 Получение трет-бутил-N-[4-фтор-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А32)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-метил-N-[2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбаматом (150 мг, 0,51 ммоля), растворенным в MeCN (6,1 мл) и продутым сухим N₂, одной порцией добавляли SelectFluor® (364,7 мг, 1,03 ммоля). Реакционную смесь вновь продували сухим N₂, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли воду (15 мл), а затем смесь три раза экстрагировали с помощью ЕtOАс. Объединенные органические вещества сушили (MgSO₄), а растворитель концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, при этом получали необходимое соединение (трет-бутил-N-[4-фтор-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамат, 60 мг) в виде смолистого вещества цвета соломы.

1Н ЯМР (500МГц, CDCl₃) δ=9,06 (1Н, d), 8,65 (1Н, d), 8,13 (1Н, d), 7,38 (1Н, dd), 3,30 (3Н, br. s), 1,50 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 14 Получение 3-метил-1-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]имидазолидин-2,4-диона (А33)

14.1 Получение 4-метил-2-(3-пиридил)тиазола (14.1001)

В колбу, наполненную тионикотинамидом (50 г, 361,8 ммоля), добавляли ЕtOН (300 мл), а затем хлорацетон (40 г, 432,3 ммоля) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи.

После охлаждения растворитель удаляли in vacuo, а остаток растворяли в воде (400 мл) и подщелачивали с помощью МаНСО₃. Данную смесь три раза экстрагировали с помощью ЕtOАс и объединенные органические вещества промывали один раз солевым раствором, а затем сушили (MgSO₄). Органические вещества концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (4-метил-2-(3-пиридил)тиазола, 38,8 г) в виде масла цвета соломы.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,15 (1Н, d), 8,63 (1Н, dd), 8,22 (1Н, m), 7,36 (1Н, m), 6,95 (1H, s), 2,53 (3Н, s)

14.2 Получение 5-бром-4-метил-2-(3-пиридил)тиазола (14.2001)

4-Метил-2-(3-пиридил)тиазол (10,0 г, 56,7 ммоля) растворяли в DMF (100 мл) и добавляли NBS (11,1 г, 62,4 ммоля) при охлаждении для поддержания температуры ниже комнатной. Реакционную смесь нагревали при 50°С ок. 3 часов и оставляли остывать в течение ночи.

Реакционную смесь гасили водой (400 мл) и три раза экстрагировали с помощью ЕtOАс. Объединенные органические вещества промывали три раза солевым раствором и сушили (MgSO₄). Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением 5-бром-4-метил-2-(3-пиридил)тиазола (13,24 г, 51,9 ммоля) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,06 (1Н, m) 8,66 (1Н, dd) 8,15 (1Н, s) 7,35-7,41 (1Н, m) 2,48 (3Н, s)

14.3 Получение 3-метил-1-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]имидазолидин-2,4-диона (А33)

В пробирку для микроволновой обработки, наполненную 5-бром-4-метил-2-(3-пиридил)тиазолом (136 мг, 0,53 ммоля), добавляли 3-метилимидазолидин-2,4-дион (121,6 мг, 1,07 ммоля) и N,N'-диметилэтилендиамин (4,7 мг, 0,05 ммоля), растворенный в 1,4-диоксане (3,2 мл). Добавляли CuI (10,2 мг, 0,05 ммоля) и K₂СО₃ (295 мг, 2,13 ммоля), пробирку закупоривали, смесь нагревали при 160°С в течение 1 часа при микроволновом излучении.

Растворитель удаляли in vacuo, а остаток разделяли между водой и ЕtOАс, фильтровали для удаления оставшегося твердого вещества и разделяли. Водную фазу экстрагировали двумя дополнительными порциями ЕtOАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии с обращенной фазой C₁₈, с элюированием градиентом воды и MeCN, при этом получали необходимое соединение (3-метил-1-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]имидазолидин-2,4-дион, 21 мг) в виде белого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,08 (1Н, d), 8,66 (1Н, dd), 8,17 (1Н, m), 7,39 (1Н, m), 4,28 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,43 (3Н, s)

ПРИМЕР 15 Получение 3-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]оксазолидин-2-она (А38)

15.1 Получение 2-хлорэтил N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбамата (16.1001)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбаматом (800 мг, 2,59 ммоля), добавляли сухой THF (7 мл). Реакционную смесь охлаждали во льду, затем порциями добавляли 60% вес/вес гидрида натрия (114 мг, 2,85 ммоля) при перемешивании и в течение 10 минут; за это время реакционная смесь застывала. После отстаивания при комнатной температуре в течение 20 минут, добавляли раствор хлорэтилхлорформиата (407 мг, 2,85 ммоля) в THF (0,3 мл). После дополнительного взбалтывания в течение 10 минут получали мутный раствор, который перемешивали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре.

Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и 2М HCl (528 мкл), а затем концентрировали in vacuo, повторно растворяли в CH₃Cl и разделяли с помощью воды. Органический растворитель концентрировали in vacuo с выходом светло-оранжевого смолистого вещества, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (2-хлорэтил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбамата, 520 мг) в виде бесцветного смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,90 (1Н, m), 8,52 (1Н, d), 7,96 (1Н, m), 4,46 (2Н, m), 3,68 (2Н, m), 2,33 (3Н, s), 1,48 (9Н, s)

15.2 Получение 2-хлорэтил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбамата (16.2001)

Колбу, наполненную 2-хлорэтил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбаматом (625 мг, 1,50 ммоля) и CH₂Cl₂ (6 мл), охлаждали в ледяной бане и медленно добавляли TFA (3 мл) при перемешивании в течение 5 минут, затем оставляли при комнатной температуре на 1 час 45 минут.

Растворитель удаляли in vacuo с получением смолистого вещества, которое растворяли в CHCl₃, встряхивали с водой и пропускали через картридж для разделения гидрофобной фазы. Водную фазу нейтрализовали насыщ. водн. NаНСО₃, экстрагировали CHCl₃ и пропускали через картридж для разделения гидрофобной фазы. Объединенные органические вещества концентрировали in vacuo с получением необходимого соединения (2-хлорэтил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбамата, 393 мг).

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,88 (1Н, m), 8,47 (1Н, d), 7,94 (1Н, m), 6,93 (1Н, br. s), 4,50 (2Н, m), 3,77 (2Н, m), 2,41 (3Н, s)

15.3 Получение 3-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]оксазолидин-2-она (А38)

Колбу, наполненную 2-хлорэтил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]карбаматом (202 мг, 0,64 ммоля) и DMF (1,45 мл), охлаждали в соляной/ледяной бане, затем одной порцией добавляли 60% вес/вес гидрида натрия (30,7 мг, 0,768 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении в течение 20 минут, а затем при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов.

Реакционную смесь охлаждали во льде, а затем гасили водой (5,8 мл) и 2М HCl (63 мкл). Реакционную смесь трижды экстрагировали с помощью ЕtOАс и объединенные органические вещества один раз промывали солевым раствором и сушили (MgSO₄), затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕtOАс/изогексан, с получением необходимого соединения (3-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]оксазолидин-2-она, 120 мг).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ=8,87 (1Н, m), 8,51 (1Н, d), 7,96-7,90 (1Н, m), 4,64-4,53 (2Н, m), 4,06-3,97 (2Н, m), 2,52 (3Н, s)

ПРИМЕР 16 Получение метил-5-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]-2-(3-пиридил)тиазол-4-карбоксилата (А39)

В колбу, наполненную раствором трет-бутил-N-[4-йод-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (0,19 г, 0,44 ммоля) в THF (1 мл), охлаждали до -78°С, по капле в течение 5 мин. добавляли H-BuLi (1,6 М) в гексанах (0,55 мл, 0,89 ммоля). После 30-минутного перемешивания при -78°С добавляли метилхлорформиат (0,07 мл, 0,89 ммоля). Смесь перемешивали при -78°С в течение одного часа, прежде чем ей давали нагреться до комнатной температуры.

Реакционную смесь гасили при комнатной температуре путем добавления насыщ. водн. раствора NH₄Cl и экстрагировали тремя порциями CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, а затем дополнительно очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением необходимого соединения (метил 5-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]-2-(3-пиридил)тиазол-4-карбоксилата, 4,7 мг).

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,23 (1Н, br. s), 8,80 (1Н, d), 8,64 (1Н, d), 7,74 (1Н, dd), 3,98 (3Н, s), 3,31 (3Н, s), 1,65-1,32 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 17 Получение трет-бутил-N-метил-N-[2-(3-пиридил)-4-винил-тиазол-5-ил]карбамата (А40)

В пробирку для микроволновой обработки, наполненную трет-бутил-N-[4-йод-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбаматом (80 мг, 0,19 ммоля), трибутил(винил)станнаном (0,122 г, 0,38 ммоля) и PdCl₂(PPh₃)₂ (0,14 мг, 0,02 ммоля), добавляли 1,4-диоксан (1 мл). Пробирку закупоривали и нагревали при 140°С в течение 30 мин. при микроволновом излучении.

Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, при этом получали необходимое соединение (трет-бутил-N-метил-N-[2-(3-пиридил)-4-винил-тиазол-5-ил]карбамат, 41,4 мг) в виде коричневого смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,08-9,01 (1Н, m), 8,58 (1Н, dd), 8,16 (1Н, dd), 7,31 (1Н, m), 6,50 (1Н, dd), 6,16 (1Н, dd), 5,42 (1Н, dd), 3,17 (3Н, s), 1,36 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 18 Получение трет-бутил-N-[4-этинил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А41)

В пробирку для микроволновой обработки, наполненную трет-бутил-N-[4-йод-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбаматом (100 мг, 0,24 ммоля), трибутил(этинил)станнаном (150 мг, 0,45 ммоля) и PdCl₂(PPh₃)₂ (17 мг, 0,024 ммоля), добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и пробирку закупоривали. Реакционную смесь закупоривали и нагревали до 140°С в течение 30 мин. при микроволновом излучении.

Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, при этом получали необходимое соединение (трет-бутил-N-[4-этинил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамат, 37 мг) в виде коричневого смолистого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,09 (1Н, d), 8,66 (1Н, dd), 8,22 (1Н, m), 7,38 (1Н, dd), 3,43 (3Н, s), 1,81 (1Н, s), 1,51 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 19 Получение трет-бутил-N-[4-циклопропил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А43)

В пробирку для микроволновой обработки, наполненную трет-бутил-N-[4-йод-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбаматом (100 мг, 0,24 ммоля), циклопропилбориновой кислотой (27 мг, 0,31 ммоля), трициклогексилфосфином (6,7 мг, 0,024 ммоля) и K₃РО₄ (180 мг, 0,84 ммоля), добавляли толуол (0,72 мл) и воду (50 мкл). Раствор дегазировали под вакуумом и продували Ar, добавляли Pd(OAc)₂ (2,6 мг, 0,012 ммоля) и реакционную смесь закупоривали и нагревали до 120°С в течение 35 мин. при микроволновом излучении.

Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали тремя порциями CH₂Cl₂. Объединенные органические вещества сушили (MgSO₄) и концентрировали in vacuo с получением коричневого смолистого вещества, которое очищали посредством препаративной обращенно-фазовой HPLC с получением необходимого соединения (трет-бутил-N-[4-циклопропил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата, 1,6 мг).

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,01 (1Н, s), 8,60 (1Н, d), 8,14 (1Н, m), 7,32 (1Н, dd), 3,20 (3Н, s), 1,89-1,63 (5Н, m), 1,39 (9Н, br. s)

ПРИМЕР 20 Получение 5-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]-2-(3-пиридил)тиазол-4-карбоновой кислоты (А44)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-[4-йод-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]-N-метил-карбаматом (0,1 г, 0,24 ммоля), добавляли THF (1 мл, 12,3 ммоля) и реакционную смесь охлаждали до -78°С. Затем в течение 5 мин. по капле добавляли н-бутиллитий (1,6М) в гексанах (0,30 мл, 0,48 ммоля). После 30-минутного перемешивания при -78°С реакционную смесь барботировали углекислым газом в течение 10 минут после сублимации сухого льда. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем гасили путем добавления насыщ. водного NH₄Cl и полученную в результате смесь экстрагировали тремя порциями СН₂Сl₂. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали in vacuo с получением коричневого смолистого вещества, которое очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением необходимого соединения (5-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]-2-(3-пиридил)тиазол-4-карбоновой кислоты, 5,9 мг).

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,37 (1Н, кажущийся, br. s), 8,78 (1Н, кажущийся, br.s), 8,43 (1Н, d), 7,68 (1Н, кажущийся, br. s), 3,37 (3Н, s), 1,46 (9Н, br.s)

ПРИМЕР 21 Получение 3-трет-бутокси-1-метил-1-(4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил)мочевины (А45)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбаматом (93 мг, 0,45 ммоля), растворенным в DMF (2 мл), добавляли K₂СО₃ (82,0 мг, 0,59 ммоля) и реакционную смесь охлаждали до ок. 10°С. Затем добавляли (трет-бутоксикарбониламино)-4-метилбензолсульфонат (полученный согласно процедуре Thambidurai с соавт., Synlett 2011, 1993) (156,2 мг, 0,54 ммоля). Полученную в результате оранжевую реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре.

Растворитель удаляли in vacuo, а остаток растворяли в ЕtOАс, промывали водой и водную фазу снова три раза экстрагировали с помощью ЕtOАс. Объединенные органические вещества сушили (Na₂SO₄), концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом CH₂Сl₂/метанол, при этом получали необходимое соединение (3-трет-бутокси-1-метил-1-(4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил)мочевину, 93 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,12 (1Н, s), 8,58 (1Н, d), 8,18 (1Н, d), 7,43 (1Н, dd), 6,96 (1Н, br. s), 3,28 (3Н, s), 2,41 (3Н, s), 1,23 (9Н, s)

ПРИМЕР 22 Получение (4-нитрофенил) N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (А61)

N,4-диметил-2-(3-пиридил)тиазол-5-амин (5,19 г, 23,0 ммоля) и пиридин (2,73 г, 34,5 ммоля) плюс DMAP (287 мг, 2,30 ммоля) растворяли в CH₂Cl₂ (75 мл), охлаждали в ледяной бане и по капле при перемешивании добавляли раствор (4-нитрофенил)хлорформиата (6,03 г, 29,9 ммоля) в CH₂Cl₂ (25 мл). Колбе давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 дней. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток разделяли между водой и ЕtOАс. Водную фазу снова экстрагировали с помощью ЕtOАс. Объединенные органические экстракты объединяли, один раз промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и элюировали градиентом СН₂Сl₂/ЕtOАс с получением необходимого соединения ((4-нитрофенил)-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата, 7,51 г, ок. 92% чистота) в виде бежевого твердого вещества.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,14 (1Н, s), 8,67 (1Н, dd), 8,33-8,26 (3Н, m), 7,39 (1Н, dd), 7,23-2,33 (2Н, m), 3,40 (3Н, s), 2,46 (3Н, s)

ПРИМЕР 23 Получение 1,1-диметилпроп-2-инил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (В3)

В колбу, наполненную 2-метилбут-3-ин-2-олом (84 мг, 1,00 ммоль), растворенным в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и охлажденным во льду, добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, вес/вес) (44 мг, 1,10 ммоля). Колбу убирали из ледяной бани и перемешивали в течение 15 минут, затем повторно охлаждали на льде/воде. (4-Нитрофенил)-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамат (200 мг, 0,497 ммоля) добавляли при перемешивании и охлаждении. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующего часа. Реакционную смесь гасили водой (6 мл), экстрагировали три раза ЕtOАс и органические экстракты промывали солевым раствором. Объединенные экстракты органических веществ сушили над MgSO₄ и удаляли растворитель in vacuo. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с обращенной фазой C₁₈, применяя кварцевую колонку и градиент вода/ацетонитрил, с получением необходимого соединения (1,1-диметилпроп-2-инил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата, 81 мг).

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,09 (1Н, d), 8,64 (1Н, dd), 8,18 (1Н, d), 7,37 (1Н, dd), 3,27 (3Н, s), 2,59 (1Н, s), 2,5 (3Н, s), 1,81-1,53 (6Н, br. s)

ПРИМЕР 24 Получение 1-метил проп-2-инил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (В2)

В колбу, наполненную бут-3-ин-2-олом (70 мг, 1,00 ммоль), растворенным в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и охлажденным во льде, добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, вес/вес) (44 мг, 1,10 ммоля). Колбу убирали из ледяной бани и перемешивали в течение 15 минут, затем повторно охлаждали при помощи ледяной бани. Добавляли (4-нитрофенил)-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамат (200 мг, 0,50 ммоля) при перемешивании и охлаждении. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующего часа.

Реакционную смесь гасили водой (6 мл) и экстрагировали три раза ЕtOАс, затем органические экстракты промывали солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄ и удаляли растворитель in vacuo. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с обращенной фазой C₁₈, применяя кварцевую колонку и градиент вода/ацетонитрил, с получением необходимого соединения (1-метилпроп-2-инил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата, 96 мг) в виде смолистого вещества цвета соломы.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,09 (1Н, d), 8,65 (1Н, dd), 8,18 (1Н, d), 7,38 (1Н, dd), 5,43 (1Н, br.s), 3,30 (3Н, s), 2,51 (1Н, br. s), 2,35 (3Н, s), 1,45 (3Н, br. s)

ПРИМЕР 25 Получение проп-2-инил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата (В1)

В колбу, наполненную пропаргиловым спиртом (55,7 мг, 1,00 ммоль), растворенным в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и охлажденным во льде, добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, вес/вес) (44 мг, 1,10 ммоля). Колбу убирали из ледяной бани и перемешивали в течение 15 минут, затем повторно охлаждали при помощи ледяной бани. Добавляли (4-нитрофенил)-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамат (200 мг, 0,50 ммоля) при перемешивании и охлаждении. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующего часа.

Реакционную смесь гасили водой (6 мл) и экстрагировали три раза ЕtOАс, затем органические экстракты один раз промывали солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с обращенной фазой C₁₈, применяя кварцевую колонку и градиент вода/ацетонитрил, с получением необходимого соединения (проп-2-инил-N-метил-N-[4-метил-2-(3-пиридил)тиазол-5-ил]карбамата, 78 мг) в виде смолистого вещества цвета соломы.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=9,08 (1Н, d), 8,65 (1Н, dd), 8,18 (1Н, m), 7,38 (1Н, dd), 4,72 (2Н, br. s), 3,31 (3Н, s), 2,51 (1Н, br. s), 2,35 (3Н, s)

ПРИМЕР 26 Получение трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил-N-оксид)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамата (А62)

В колбу, наполненную трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбаматом (A3) (250 мг, 0,77 ммоля), добавляли CH₂Cl₂ (25 мл) и смесь энергично перемешивали при 0°С (ледяная баня). Добавляли mСРВА (382 мг, 1,55 ммоля) в виде одной порции, смеси давали нагреться до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи.

Реакционную смесь гасили путем добавления раствора матабисульфита натрия (10% вес/вес, 100 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу тестировали на наличие пероксида (100 тест-полосок Quantofix® Peroxide, изготовленных Machery-Nagel) и обнаружили, что она не содержала остаточного пероксида.

Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием градиентом ЕtOАс/изогексан, при этом получали необходимое соединение (трет-бутил-N-[2-(5-фтор-3-пиридил N-оксид)-4-метил-тиазол-5-ил]-N-метил-карбамат (А62), 14 мг) в виде бесцветного стекла.

1Н ЯМР (400МГц, CDCl₃) δ=8,55 (1Н, s), 8,12 (1Н, d), 7,54 (1Н, dd), 3,21 (3Н, s), 2,32 (3Н, s), 1,46 (9Н, br. s)

В нижеприведенных таблицах 3 и 4 показаны соединения формулы (I), полученные с применением описанных выше по тексту способов или аналогичные соединениям, описанным в примерах 1-25.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

B1 Довсходовая гербицидная активность

Семена сортов тестируемых видов высеивали в стандартную почву в горшках: Triticum aestivium (TRZAW), Oryza sativa (ORYSA), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Lolium perenne (LOLPE), Zea Mays (ZEAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) и Setaria faberi (SETFA). После культивирования в течение 1 дня (до появления всходов) при контролируемых условиях в теплице (24/16°С, день/ночь, 14-часовой световой период, 65% влажность) растения опрыскивали водным раствором для опрыскивания, полученным из состава технического активного ингредиента в растворе ацетон/вода (50:50), содержащем 0,5% Tween 20 (полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, CAS RN 9005-64-5). Затем растения для тестирования выращивали в теплице при контролируемых условиях (24/16°С, день/ночь, 14-часовой световой период, 65% влажность) и поливали дважды в день. Через 13 дней осуществляли оценку результатов тестирования (5 = повреждение всего растения; 0 = повреждение растения отсутствует). Результаты представлены в таблицах 5 и 6.

B2 Послевсходовая гербицидная активность

Семена сортов тестируемых видов высеивали в стандартную почву в горшках: Triticum aestivium (TRZAW), Oryza sativa (ORYSA), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Lolium perenne (LOLPE), Zea Mays (ZEAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) и Setaria faberi (SETFA). После культивирования в течение 8 дней (после появления всходов) при контролируемых условиях в теплице (24/16°С, день/ночь, 14-часовой световой период, 65% влажность) растения опрыскивали водным раствором для опрыскивания, полученным из состава технического активного ингредиента в растворе ацетон/вода (50:50), содержащем 0,5% Tween 20 (полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, CAS RN 9005-64-5). Затем растения для тестирования выращивали в теплице при контролируемых условиях (24/16°С, день/ночь, 14-часовой световой период, 65% влажность) и поливали дважды в день. Через 13 дней осуществляли оценку результатов тестирования (5 = повреждение всего растения; 0 = повреждение растения отсутствует). Результаты представлены в таблицах 7 и 8.

1. Соединение формулы (I)

или его соль или N-оксид, где

X₁ представляет собой N или CR¹;

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкокси, -C(O)OR⁶ или S(O)_n(C₁-С₆алкил), формил, гидроксил, -C(O)NR⁶R⁷, NR⁶R⁷, бензилокси, C₁-С₆галогеналкокси или C₁-С₆галогеналкил;

R² представляет собой водород, галоген, циано, нитро, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, -C(O)OR⁶, S(O)_n(C₁-С₆алкил), С₁-С₆алкокси или C₁-С₆галогеналкокси;

n равняется 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород, циано, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₂-С₆галогеналкенил, С₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, С₃-С₁₀циклоалкил, NR⁶R⁷;

R⁴ представляет собой О, S или N(C₁-С₆алкил);

Х₂ представляет собой О, S или NR⁸;

R⁵ представляет собой С₂-С₆алкинил;

или R³ и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную 5-9-членную кольцевую систему, необязательно содержащую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или C₁-С₆алкила;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой водород, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное 3-6-членное кольцо, необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или С₁-С₆алкила;

R⁸ представляет собой водород, циано, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, C₂-С₆алкинилокси, С₃-С₁₀циклоалкилокси, С₃-С₁₀циклоалкенилокси, С₂-С₆галогеналкенилокси;

или R⁷ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное 3-9-членное кольцо, необязательно содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из S, О и N, и необязательно замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из галогена или C₁-С₆алкила.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, где R¹ представляет собой водород, галоген, формил, циано, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилсульфонил, С₁-С₆алкилтио, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)NR⁶R⁷, NR⁶R⁷ или C₁-С₆галогеналкил.

3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где R² представляет собой галоген, циано, нитро, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆алкенил, C₁-С₆алкилсульфинил, C₁-С₆алкилсульфонил, C₁-С₆алкилтио, -C(O)OR⁶, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси, С₃-С₆циклоалкил или С₂-С₆алкинил.

4. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, где R³ представляет собой C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₂-С₆галогеналкенил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, С₂-С₆алкенилокси, С₃-С₁₀циклоалкил или NR⁶R⁷.

5. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, где R⁴ представляет собой О.

6. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, где Х₂ представляет собой О или NR⁸.

7. Гербицидная композиция, содержащая от 0,1 до 99 вес.% соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 и от 1 до 99,9 вес.% вспомогательного средства для составления, где вспомогательное средство для составления содержит от 0 до 25 вес.% поверхностно-активного вещества.

8. Гербицидная композиция по п. 7, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный пестицид, выбранный из гербицида или антидота гербицида.

9. Способ контроля роста нежелательных растений, включающий применение либо (i) соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6, либо (ii) гербицидной композиции по п. 7 или 8 по отношению к нежелательным растениям или к месту их произрастания.

10. Способ избирательного контроля сорняков в месте произрастания культурных растений и сорняков, при этом способ включает применение по отношению к месту произрастания достаточного для борьбы с сорняками количества (i) соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 или (ii) композиции по п. 7 или 8.